FI90875C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,2-bis(aminometyyli)syklobutaani-platinakompleksien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,2-bis(aminometyyli)syklobutaani-platinakompleksien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90875C FI90875C FI890068A FI890068A FI90875C FI 90875 C FI90875 C FI 90875C FI 890068 A FI890068 A FI 890068A FI 890068 A FI890068 A FI 890068A FI 90875 C FI90875 C FI 90875C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- platinum
- acid
- phenyl
- formula
- compound
- Prior art date
Links
- YMROGCZEFPUVLJ-UHFFFAOYSA-N [2-(aminomethyl)cyclobutyl]methanamine;platinum Chemical class [Pt].NCC1CCC1CN YMROGCZEFPUVLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 35
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- -1 platinum (II) halide Chemical class 0.000 claims description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 9
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 101100516563 Caenorhabditis elegans nhr-6 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 101100516554 Caenorhabditis elegans nhr-5 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 claims description 2
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 claims 4
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 claims 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 2
- 241000277284 Salvelinus fontinalis Species 0.000 claims 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical group OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical group OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 6
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical class CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 5
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 5
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DJIPJILVQHPWOQ-UHFFFAOYSA-N [Pt+2].NCC1(Cl)CCC1(Cl)CN Chemical compound [Pt+2].NCC1(Cl)CCC1(Cl)CN DJIPJILVQHPWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- YDSWCNNOKPMOTP-UHFFFAOYSA-N mellitic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C(O)=O)C(C(O)=O)=C(C(O)=O)C(C(O)=O)=C1C(O)=O YDSWCNNOKPMOTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PNVLWFYAPWAQMU-CIUDSAMLSA-N Val-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C PNVLWFYAPWAQMU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- ZBLACDIKXKCJGF-UHFFFAOYSA-N [2-(aminomethyl)cyclobutyl]methanamine Chemical compound NCC1CCC1CN ZBLACDIKXKCJGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- IQVLXQGNLCPZCL-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 2,6-bis[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCCC(NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)ON1C(=O)CCC1=O IQVLXQGNLCPZCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical class CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- QNSOHXTZPUMONC-UHFFFAOYSA-N benzene pentacarboxylic acid Natural products OC(=O)C1=CC(C(O)=O)=C(C(O)=O)C(C(O)=O)=C1C(O)=O QNSOHXTZPUMONC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- SUSAGCZZQKACKE-UHFFFAOYSA-N cyclobutane-1,2-dicarboxylic acid Chemical class OC(=O)C1CCC1C(O)=O SUSAGCZZQKACKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid group Chemical group C(C=1C(C(=O)O)=CC=CC1)(=O)O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- NDBYXKQCPYUOMI-UHFFFAOYSA-N platinum(4+) Chemical class [Pt+4] NDBYXKQCPYUOMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- JMSVCTWVEWCHDZ-UHFFFAOYSA-N syringic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC(OC)=C1O JMSVCTWVEWCHDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARCGXLSVLAOJQL-UHFFFAOYSA-N trimellitic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C(C(O)=O)=C1 ARCGXLSVLAOJQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- ZZKNRXZVGOYGJT-VKHMYHEASA-N (2s)-2-[(2-phosphonoacetyl)amino]butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CP(O)(O)=O ZZKNRXZVGOYGJT-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N -2,3-Dihydroxypropanoic acid Natural products OCC(O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PXFBZOLANLWPMH-UHFFFAOYSA-N 16-Epiaffinine Natural products C1C(C2=CC=CC=C2N2)=C2C(=O)CC2C(=CC)CN(C)C1C2CO PXFBZOLANLWPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URHOXPCWJXGVHQ-UHFFFAOYSA-N 2-(methylcarbamoyl)cyclobutane-1-carboxylic acid Chemical compound CNC(=O)C1C(CC1)C(=O)O URHOXPCWJXGVHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-N D-glyceric acid Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- ODBLHEXUDAPZAU-ZAFYKAAXSA-N D-threo-isocitric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O ODBLHEXUDAPZAU-ZAFYKAAXSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYZZKVRWGOWVGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol-phosphate Chemical class OP(O)(O)=O.OCC(O)CO XYZZKVRWGOWVGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ODBLHEXUDAPZAU-FONMRSAGSA-N Isocitric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](C(O)=O)CC(O)=O ODBLHEXUDAPZAU-FONMRSAGSA-N 0.000 description 1
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 240000008415 Lactuca sativa Species 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTHDTJVBEPMMGL-VKHMYHEASA-N N-acetyl-L-alanine Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(C)=O KTHDTJVBEPMMGL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910018944 PtBr2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910019032 PtCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 101150057615 Syn gene Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000270708 Testudinidae Species 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- OBEQILXWAPILBH-UHFFFAOYSA-N [1-(aminomethyl)cyclobutyl]methanamine Chemical compound NCC1(CN)CCC1 OBEQILXWAPILBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REWUIENSUQDXKY-UHFFFAOYSA-L [2-(aminomethyl)cyclobutyl]methanamine oxalate platinum(2+) Chemical class [Pt+2].[O-]C(=O)C([O-])=O.NCC1CCC1CN REWUIENSUQDXKY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MPFMIGQXJCCKNL-UHFFFAOYSA-N [Pt+2].CNCC1(Cl)CCC1(Cl)CNC Chemical compound [Pt+2].CNCC1(Cl)CCC1(Cl)CNC MPFMIGQXJCCKNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUUULNZMJOPGHX-UHFFFAOYSA-N [Pt+2].NCC1CCC1CN Chemical compound [Pt+2].NCC1CCC1CN NUUULNZMJOPGHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOKNFORGQZKDLK-UHFFFAOYSA-N [Pt+4].NCC1C(CC1)CN Chemical compound [Pt+4].NCC1C(CC1)CN UOKNFORGQZKDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- VFRROHXSMXFLSN-KCDKBNATSA-N aldehydo-D-galactose 6-phosphate Chemical compound OP(=O)(O)OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O VFRROHXSMXFLSN-KCDKBNATSA-N 0.000 description 1
- PPQRONHOSHZGFQ-LMVFSUKVSA-N aldehydo-D-ribose 5-phosphate Chemical compound OP(=O)(O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PPQRONHOSHZGFQ-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 150000001323 aldoses Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- JINBYESILADKFW-UHFFFAOYSA-N aminomalonic acid Chemical group OC(=O)C(N)C(O)=O JINBYESILADKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- GCAIEATUVJFSMC-UHFFFAOYSA-N benzene-1,2,3,4-tetracarboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C(C(O)=O)=C1C(O)=O GCAIEATUVJFSMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJMDYLWCYJJYMO-UHFFFAOYSA-N benzene-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1C(O)=O UJMDYLWCYJJYMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M chloroacetate Chemical compound [O-]C(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPLUOCTUPJSIZ-UHFFFAOYSA-N cyclobutane-1,2-dicarbonitrile Chemical compound N#CC1CCC1C#N CZPLUOCTUPJSIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKHMRFDNOROHOX-UHFFFAOYSA-N cyclobutane-1,2-dicarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCC1C(Cl)=O UKHMRFDNOROHOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- FYAQQULBLMNGAH-UHFFFAOYSA-N hexane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCCCS(O)(=O)=O FYAQQULBLMNGAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014705 isoleucine Nutrition 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- GSXOAOHZAIYLCY-HSUXUTPPSA-N keto-D-fructose 6-phosphate Chemical compound OCC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)COP(O)(O)=O GSXOAOHZAIYLCY-HSUXUTPPSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003956 methylamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URWBQRIUQNUJHE-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-[2-(methylaminomethyl)cyclobutyl]methanamine Chemical compound CNCC1CCC1CNC URWBQRIUQNUJHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100001095 no nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- KGRJUMGAEQQVFK-UHFFFAOYSA-L platinum(2+);dibromide Chemical compound Br[Pt]Br KGRJUMGAEQQVFK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N rubidium atom Chemical compound [Rb] IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012045 salad Nutrition 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003378 silver Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- PWEBUXCTKOWPCW-UHFFFAOYSA-N squaric acid Chemical compound OC1=C(O)C(=O)C1=O PWEBUXCTKOWPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YIBXWXOYFGZLRU-UHFFFAOYSA-N syringic aldehyde Natural products CC12CCC(C3(CCC(=O)C(C)(C)C3CC=3)C)C=3C1(C)CCC2C1COC(C)(C)C(O)C(O)C1 YIBXWXOYFGZLRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- ODBLHEXUDAPZAU-UHFFFAOYSA-N threo-D-isocitric acid Natural products OC(=O)C(O)C(C(O)=O)CC(O)=O ODBLHEXUDAPZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N uranium Chemical compound [U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U] DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
Description
i 90875
MenetelmS terapeuttisesti kSyttbkelpoisten 1,2-bis(amino-metyyli)syklobutaani-platinakompleksien valmistamiseksi GB-patenttihakemuksesta 2 024 823 ovat tunnettuja 5 esimerkiksi 1, l-bis( aminometyyli )syklobutaanin platinakom-pleksit. NSita yhdisteita suositellaan sybpSsairauksien hoitoon.
Keksinnbn mukaisilla yhdisteilia (ks. patenttivaa-timus on hyva kasvaimia torjuva vaikutus (esimerkiksi in 10 vitro kysymyksen ollessa AH 135 -kasvaimesta, B 16 -melanoomasta ja Colon 115:sta; in vivo esimerkiksi kysymyksen ollessa hiiren P 388 -leukemiasta). Keksinnbn mukaiset yhdisteet osoittavat lisaksi vain vahaista myrkyl-lisyytta, erityisesti niilia ei ole lainkaan kumulatiivis-15 ta myrkyllisyytta eika mitaan myrkkyvaikutUsta munuaisiin.
Sita paitsi myrkkyvaikutus luuytimeen on vahainen eika peiattya verihiutaleniukkuutta esiinny.
Lisaksi ovat keksinnbn mukaiset yhdisteet yliattaen hyvin vesiliukoisia.
20 Seuraavat tiedot koskevat keksinnbn edullisia to- teutusmuotoja:
Kysymykseen tulevat g-alkyyliryhmat, alkoksiryh-mat ja C2_g-alkanoyylioksiryhmat voivat olla suoria tai haarautuneita. Alkyyli- vastaavasti alkoksiryhmissa on 25 edullisesti 1-4 C-atomia, alkanoyylioksiryhmissa edul-lisesti 2-4 C-atomia. Sama patee mytts, jos C^_g-alkyyli-ryhmat ovat muiden funktionaalisten ryhmien aineosana. Alkanoyylioksiryhmana tulee kysymykseen erityisesti ase-toksiryhma. Halogeenisubstituentteina tulevat kysymykseen 30 erityisesti bromi, kloori ja/tai fluori. Kysymyksen olles sa fenyyli-C1_g-alkyyliryhmasta, alkyyliosassa on edullisesti yksi, kaksi tai kolme C-atomia, edullisesti on kysy-mys bentsyyliryhmasta tai l-fenyylietyyliryhmSsta, jolloin fenyyliosa voi mahdollisesti olla kulloinkin substituoitu 35 ilmoitetulla tavalla.
2
Kyseiset fenyylitShteet voivat olla substituoituja 1-, 2- tai 3-kertaisesti ilmoitetuilla tåhteilia, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, esimerkiksi vox tdllainen fenyylitShde sisåltåé yhden tai kaksi halogeeni-5 atomia (kuten klooria), edullisesti 2- ja/tai 6-asemassa samoin kuin lisSksi hydroksiryhnrån (edullisesti 4-asemas-sa).
Erityisen edullinen vaikutus on sellaisilla kaavan 1' tai I" mukaisilla yhdisteillS, joissa kaikki tåhteet 10 Rx - R6 tarkoittavat vetyå tai jossa tåhteet Rj - R4 ovat vetyjå ja toinen tai molemmat tahteista R5 ja/tai R6 tarkoittavat C^_£-alkyyliryhjnaa, erityisesti metyyliryhmåa.
Tahteet X, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat 1- tai moniarvoisten happojen tunnet-15 tuja ja tavallisia fysiologisesti siedettavia ja farma-seuttisesti kayttOkelpoisia anioneja tai myds hydroksi-anionia (OH'1. Siina tapauksessa, etta tailaisissa hapois-sa on asymmetrisia C-atomeja, voivat nama esiintya rase-maatteina, optisesti puhtaina muotoina tai vastaavien 20 diastereomeerien muodossa. Erityisesti tulevat kysymykseen esimerkiksi seuraavien happojen anionit: HBr, HC1, HI, HN03, H2S04 (S04 ); H3P04 (HP04 ); H2C03, (C03 ); HSCN; kamferisulfonihappo, alifaattiset tai aromaattiset sulfo-nihapot, esimerkiksi Cj.j-alkyylisulfonihapot (esimerkiksi 25 metaanisulfonihappo, etaani-, propaani- tai heksaanisul- fonihappo), bentseeni- tai naftaleenisulfonihappo, jotka on mahdollisesti substituoitu 1- tai 2-kertaisesti metyy-liryhmaiia (tolueenisulfonihappo, erityisesti o- tai p-tolueenisulfonihappo), alifaattiset C1_20-monokar':,o^syy^^-30 hapot, erityisesti C^_1g-monokarboksyylihapot, jotka on mahdollisesti substituoitu 1-, 2- tai 3-kertaisesti halo-geeniatomilla (erityisesti Cl, F) (esimerkiksi muurahais-happo, etikkahappo, propionihappo, palmitiinihappo, stea-riinihappo, kloorietikkahappo, dikloorietikkahappo, tri-35 fluorietikkahappo, trikloorietikkahappo); alifaattiset 3 90875 C2_1^-dikarboksyylihapot, jotka siséltavét mahdollisesti kaksoissidoksen (esimerkiksi oksaalihappo, malonihappo, 2-aminomalonihappo, malonihappo, joka on 2-asemassa subs-tituoitu bentsyyliryhmaiia tai yhdelia tai kahdella 5 alkyyliryhmaiia, maleiinihappo, fumaarihappo, meripihka-happo); alifaattiset monohydroksi- ja dihydroksi-monokar-boksyylihapot, joissa on 2 - 8, erityisesti 2-6 hiili-atomia, jolloin kysymyksessa ovat edullisesti a-monohyd-roksikarboksihapot, kuten maitohappo, glyserolihappo tai 10 glykolihappo; di- tai trikarboksyylihapot, joissa on 3-8 hiiliatomia, erityisesti 3-6 hiiliatomia (esimerkiksi omehappo, viinihappo, malonihappo), jotka voivat my6s olla substituoituja C-atomin kohdalla hydroksiryhmaiia ja/tai mahdollisesti C^_^-alkyyliryhmaiia (isositruunahappo, 15 sitruunahappo); ftaalihappo, joka on mahdollisesti subs- tituoitu karboksiryhmaiia (erityisesti 4-asemassa); gluko-nihappo; glukuronihappo; atsetidiinikarboksyylihappo; kvadraattihappo (3,4-dihydroksi-3-syklobuteeni-l, 2-dioni); luonnon α-aminohapot (esimerkiksi L-asparagiinihappo); 20 1,1-syklobutaanidikarboksyylihappo; orgaaniset fosforiha- pot, kuten aldoosi- ja ketoosifosforihapot (esimerkiksi vastaavat mono- ja difosforihapot) esimerkiksi aldoosi-6-fosforihapot, kuten D- tai L-glukoosi-6-fosforihappo, α-D-glukoosi-1-fosforihappo, D-fruktoosi-6-fosforihappo, 25 D-galaktoosi-6-fosforihappo, D-riboosi-5-fosforihappo, D-fruktoosi-1,6-difosforihapot; glyserolifosforihapot (jolloin fosforihappotShde on sitoutunut paateasemassa tai keskisessB asemassa olevaan glyserolin happiatomiin), kuten α-D, L-glyseroli-fosforihappo, fJ-glyserolif osf orihappo; 30 N-fosfono-asetyyli-asparagiinihappo.
X tarkoittaa edullisesti kulloinkin klooria, bro-mia, jodia tai ryhmaa -SCN (rodanidi) tai anioni X on joh-dettu hydroksikarboksyylihaposta, jolla on rakenne R5-CH-(0H)-(CH2)n-C02H, jolloin symbolilla n voi olla arvot 0, 35 1, 2, 3 tai 4 ja R, tarkoittaa vetyS, halogeenia, hydrok- 4 sia, C2_g-alkanoyylioksia, C^_g-alkoksia, C1_g-alkyyliå tai fenyylia, joka on mahdollisesti substituoitu halogee-nilla, hydroksilla, C^g-alkoksilla, C1_6-alkyylilia tai C1_g-alkanoyylioksilla.
5 Kysymyksen ollessa tailaisesta oksikarboksyyliha- posta, on kompleksin osalla seuraava rakenne 10 0
II
\ /° " c\ y?t c CH-) ^ X / 2 π 15 0 - Ch'
RS
X on edullisesti johdettu maitohaposta tai glykolihaposta (kulloinkin rasemaatti, D-muoto, L-rauoto).
20 Anionien X happoina tulevat lisaksi kysymykseen: aromaattiset karboksyylihapot, jotka sisaitavMt yhden tai useampia karboksiryhmia samoin kuin lisaksi viela yhden tai useampia (esimerkiksi yksi, kaksi, kolme, nelja tai viisi) C1_4~alkoksiryhmia ja/tai hydroksiryhmia. Siinå 25 tapauksessa, etta aromaattisessa tahteessa (esimerkiksi bentseenirenkaassa) on useampia karboksiryhmia, on ainakin kaksi karboksiryhmaa edullisesti toisiinsa nahden vierek-kaisissa asemissa. Siina tapauksessa, etta bentseenirengas sisaitaa esimerkiksi nelja tai viisi karboksiryhmaa, voi 30 syntya komplekseja, jotka sisaltavat yhta moolia kohti bentseenikarboksyylihappoanionia kaksi moolia platinakom-ponenttia. Kaksi vierekkaista karboksiryhmaa neutraloi kumpikin yhden moolin platinakomponenttia, joten kysymyksen ollessa bentseenipentakarboksyylihaposta, 1- ja 2-ase-35 massa olevat samoin kuin 4- ja 5-asemassa olevat karbok-
II
90875 5 siryhmdt tyydyttdvdt kumpikin yhden moolin platinakompo-nenttia (yhteensd siis 2 mol), kun taas vapaa 3-asemassa oleva karboksiryhma on vapaana tai suolan muodossa fysiologisesti siedettdvdn kationin kanssa (esimerkiksi alkali-5 kationi, erityisesti natriumkationi). Tdmå pdtee varsin yleisesti, jos anioneilla X on vieid lisdksi happofunk-tioita, joita ei tarvita platinan tyydyttamiseen. Santa pdtee analogisesti kysymyksen ollessa bentseeniheksakar-boksyylihaposta, jolloin tdssd voi mahdollisesti yksi moo-10 li tatd happoa tyydyttaa kolme moolia platinakomponenttia.
Es inter kkejd tailaisista hapoista ovat: bentseenimo-nokarboksyylihappo, bentseenikarboksyylihapot, bentseeni-trikarboksyylihapot (esimerkiksi trimelliittihappo), bent-seenitetrakarboksyylihapot, bentseenipentakarboksyylihap-15 po, bentseeniheksakarboksyylihappo; syringahappo, orotii-nihappo.
Samoin tulevat kysymykseen happoina, jotka muodos-tavat anionit X, aminohapot tai vastaavasti aminohappojoh-dannaiset, joiden emdksinen aminoryhma on suojattu happo-20 ryhmaiia. Tdlldin ovat kysymyksessd esimerkiksi aminohapot, joilla on seuraava rakenne: R' - CH - C0,H I 2 nh2 25 jossa R' tarkoittaa vetyd, fenyylitahdetta, indolyyli- (3)-metyylitahdetta, imidatsolyyli-(4)-metyylitahdetta, C^_^Q-alkyyliryhmåa tai C^^Q-alkyyliryhmdå, joka on sub-stituoitu hydroksiryhmdlia, karboksiryhmålia, C1_g-alkok-30 siryhmdlld, merkaptoryhmaiia, C^_g-alkyylitioryhmaiia, fenyyliryhmdlld, hydroksifenyyliryhmaiia, C2_g-alkanoyyli-aminoryhmdlld tai C^_g-alkoksikarbonyyliryhmdlia.
Emdksinen aminoryhma 2-asemassa on tailOin suojattu (asyloitu) tavallisella aminohapposuojaryhmaiia, esimer-35 kiksi C2_g-alkanolitdhteelia tai butyylioksikarbonyylitah- teelld.
6
Siinå tapauksessa, ettå edellå olevassa kaavassa R' on alkyyliryhmå, on kysymyksesså edullisesti g-alkyyli-ryhmå, joka sisåltåå esimerkiksi 2-, 3-, 4-, 5- tai 6-ase-massa (laskenta alkaa siita kohdasta, jossa alkyylitahde 5 on liittynyt muuhun molekyyliin) C2_g-alkanoyyliaminoryh-mån, imidatsolyyli-(4)-metyylitahteen tai indolyyli-(3)-metyylitahteen. Yksittaisia esimerkkeja tailaisista amino-hapoista ovat: leusiini (edullisesti D- tai L-muoto), va-liini (edullisesti D- tai L-muoto), fenyylialaniini (edul-10 lisesti D- tai L-muoto), fenyyliglysiini (edullisesti D-tai L-muoto), alaniini (edullisesti D- tai L-muoto), iso-leusiini (edullisesti D- tai L-muoto), asparagiini (edullisesti D- tai L-muoto), lysiini (edullisesti D- tai L-muoto), tryptofaani (edullisesti D- tai L-muoto), tyro-15 siini (edullisesti D- tai L-muoto), ornitiini (edullisesti D- tai L-muoto), tyrosiini (edullisesti D- tai L-muoto).
Tållbin ovat emåksiset aminoryhmåt suojatut taval-lisella asyyliaminosuojaryhmålia, edullisesti asetyyliryh-maiia, klooriasetyyliryhmaiia tai butyylioksikarbonyyli-20 ryhmaiia.
Mahdollisesti voidaån valmistaa my6s vastaavia hap-poadditiosuoloja kayttamaiia fysiologisesti siedettavia happoja siinå tapauksessa, etta vaihdettavat ryhmåt X si-såltåvåt emåksisiå ryhmia (esimerkiksi aminoryhmiå).
25 Siinå tapauksessa, etta X tarkoittaa vesimolekyy- lia, tulevat platina-atomin positiivisen varauksen neutra-loimiseksi kysymykseen mainitut hapot, erityisesti voimak-kaat hapot, edullisesti H2S04.
Kaava 1' tai I" kasittaa mybs mahdolliset enantio-30 meerit ja diastereomeerit. Siinå tapauksessa, ettå yhdis-teet ovat rasemaatteja, voidaan nåmå lohkoa sinånså tun-netulla tavalla, esimerkiksi optisesti aktiivisen hapon tai kiraalisten faasien avulla optisesti aktiivisiksi iso-meereiksi. On myOs mahdollista kayttåå heti alusta pitåen 35 enantiomeerejå tai mahdollisesti mybs diastereomeerejå ti 90875 7 lahtbaineina, jolloin lopputuotteena saadaan vastaava puh-das, optisesti aktiivinen tai diastereomeerinen yhdiste. Riippumatta tShteiden X rakenteesta, asymmetriset hiili-atomit ovat mahdollisia myOs syklobutaaniosassa, ja se voi 5 tamSn vuoksi esiintya rasemaattimuodossa tai optisesti aktiivisessa muodossa tai diastereomeerisisså muodoissa.
Lisåmuotoja syntyy stereokemian johdosta syklobu-taanin kohdalla, jossa molemmat aminometyyliryhmSt samoin kuin tahteet Rx - R4 voivat olla cis- tai trans-asemissa.
10 Lisaksi voi syntya lisamuotoja tahteiden X erilaisten enantiomeeristen tai diastereomeeristen muotojen johdosta.
Platina-atomin suhteen ovat kaavan I' tai I" mu-kaisten, keksinnbn yhdisteiden yhteydessa . kysymyksessa erityisesti cis-yhdisteet.
15 LahtOaineamiinia II kaytetaan esimerkiksi rasemaat- tina, puhtaana oikealle tai vasemmalle kiertavana muotona cis- tai trans-muotona (suhteessa aminometyyliryhmien ase-maan) tai jossakin muussa diastereomeerisessa muodossa.
Nama konfiguraatiot sailyvat platinakompleksin val-20 mistuksen yhteydessa.
Menetelma keksinnOn mukaisten yhdisteiden valmis-tamiseksi suoritetaan liuottimessa lampOtiloissa, jotka ovat vaiilia 10 - 80eC, edullisesti vaiillå 20 - 40°C, erityisesti vaiilia 25 - 30°C. Liuottimena tulevat kysy-25 mykseen esimerkiksi seuraavat: vesi, C^_g-alkanolit (metanoli, etanoli, tert-butanoli), sykliset eetterit, kuten tetrahydrofuraani, dioksaani, 1- tai moniarvoisten alkoho-lien tyydyttyneet eetterit, kuten etyleeniglykolidimetyy-lieetteri, dietyleeniglykolidimetyylieetteri, alemmat tyy-30 dyttyneet ketonit (asetoni, metyylietyyliketoni), aproot-tiset aineet, kuten dimetyylisulfoksidi tai alempien ali-faattisten karboksyylihappojen (muurahaishappo, etikkahap-po), joissa on C^_g-alkyylitahteita, dialkyyliamidit, kuten dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi samoin kuin 35 naiden liuottimien seokset, erityisesti seokset veden kanssa.
8
Kumpaakin reaktiokoraponenttia (platinayhdiste ja yhdiste II) kaytetaan edullisesti ekvimolaarisissa mSåris-sé. Reaktioliuoksen pH-arvon tulee olla vålilia 6-9, edullisesti pH-arvossa 8. pH-arvon saataminen suoritetaan 5 erityisesti lisaamaiia alkalia, edullisesti NaOH:n tai KOH:n vesiliuosta tai esimerkiksi myOs natriumkarbonaatin avulla tai lisaamaiia happoja, edullisesti suolahapon vesiliuosta. pH-arvon saataminen voidaan suorittaa myOs ioninvaihtajien avulla.
10 Tetrahalogeeni-platina(II)yhdisteina (happoina sa- moin kuin kompleksisuoloina) tulevat kysymykseen vastaavat tetrakloori-, tetrabromi- ja tetrajodiyhdisteet. Siina tapauksessa, etta platina(II)halogenidia kaytetaan lahtd-ainekomponenttina, tulevat kysymykseen samat halogeenato-15 mit.
Yksiarvoina kationeina tulevat kysymykseen: alkali-ionit, erityisesti natrium ja kalium; voidaan kayttaa mydskin litiumia, rubidiumia ja cesiumia, samoin kuin NH/, NR4*, PR4* tai AsR4*, joissa R on C1_g-alkyylitahde tai fe-20 nyylitahde. Kaksiarvoisina kationeina voi olla: maa-alka-li-ionit, erityisesti Mg2* ja Ca2+, mutta myds Zn2*. Plati-na( II)halogenideina tulevat kysymykseen esimerkiksi PtCl2, PtBr2 ja PtJ2.
Yhdistetta II kaytetaan joko diamiinin muodossa tai 25 happoadditiosuolan muodossa: esimerkiksi monohydrokloridi- na tai dihydrokloridina, mono- tai dihydrobromidina, mono-tai dihydrojodidina tai jonkin muun tavallisen epaorgaani-sen tai orgaanisen hapon kanssa muodostettuna suolana. Kysymykseen tulevat erityisesti myds hapot, joiden anioni-30 tahteet X muodostavat. Lisaksi voidaan diamiinia kayttaa asetaatin tai diasetaatin muodossa, jolloin lisåtaan mah-dollisesti ennen reaktiokomponenttien sekoittamista ka-liumkloridia (esimerkiksi 2 mol yhta moolia kohti yhdis-tetta II). Samoin voidaan diamiini II kayttaa esimerkiksi 35 hydrokloridin, karbonaatin, oksalaatin tai malonaatin muo dossa.
90875 9
Menetelma kaavan I" mukaisten platina(IV)komplek-sien valmistamiseksi suoritetaan esimerkiksi samoissa ai-neissa, kuten menetelmassa kaavan 1' mukaisten platina- (IV)kompleksien muodostamiseksi. N&na reagoittamiset suo-5 ritetaan téllOin lMmpOtila-alueella, joka on vaiilia 20 -100®C, edullisesti vaiilia 40 - 80eC. Hapetusaineena tule-vat kysymykseen: halogeenit, kuten kloorikaasu, bromi, jodi, vetyperoksidi (esimerkiksi 3 - 60-%:inen; edullisesti 10 - 40-%:inen, erityisesti 35-%:inen), dirodaani (kaa-10 sumainen), halogeenivetyhapot (HC1, HBr, HJ). SiinS ta-pauksessa, etta hapetus suoritetaan halogeenilla, dirodaa-nilla tai halogeenivetyhapoilla, ei yhdisteen HX lasnåolo ole lisaksi mahdollisesti tarpeen.
Ligandien X vaihtaminen muihin ligandeihin voidaan 15 suorittaa esimerkiksi hopeahalogenidisaostuksen avulla.
TailOin reagoitetaan esimerkiksi kaavan I' mukainen diha-logeeni-1,2-bis(aminometyyli )syklobutaani-platina( II )yh-diste tai mahdollisesti mytts kaavan I” mukainen yhdiste, jossa X tarkoittaa halogeenia (kloori, bromi tai jodi), 20 liuottimessa tai suspendoimisaineessa lamptttiloissa, jotka ovat vaiilia 0 - 90eC, edullisesti vaiilia 10 - 50°C, erityisesti vaiilia 30 - 40eC, edullisesti 40°C:ssa, jonkin muun hapon hopeasuolojen kanssa, joka happo vastaa merki-tysta X. TailOin voidaan hopeasuolana kayttaa my5s hopea-25 nitraattia (esimerkiksi hopeanitraatin vesiliuosta) ja tailOin saadaan (jos yhdiste 1' on lahtOaineena) ionisoi-tuva diakvokompleksi, jolla on kaava •3 + 10 R R- 2 \_7 2 5 CH, CH7
2 I
R,HN .NHR, 2 x NO, \ / /Pt H20 ^Η20
Tasta kompleksista voidaan heikosti sltoutunut li-gandln vesi syrjayttaa helposti affiinisten anionien (esi- 15 merkiksi Cl"· Br' NaCl:n, KCl:n, NaBr:n, KBr:n muodossa, 2- (-) 2-malonaatti , klooriasetaatti , oksalaatti , 1,1-syk- 2- lobutaanidikarboksyylihappoanioni ) samoin kuin mulden ilmoitettujen happotahteiden X avulla, kaytettyna happojen tal niiden suolojen muodossa, erityisesti niiden alkali- 20 suoloina.
Samoja yhdisteita voidaan valmistaa myiis seuraaval-la tavalla: edelia mainitun diakvo-nitraattikompleksin kasitteleminen hydroksimuodossa olevalla anioninvaihtaj alla (esimerkiksi Dowex 1-8X), jolloin kaksi molekyylia vet-25 ta korvautuu OH-ryhmilia, ja saadun kompleksiyhdisteen (X = kulloinkin OH) reagoittaminen sen jaikeen ekvimolaa-risen maaran kanssa HX, jolloin X on fysiologisesti sie-dettava happoanioni.
2-
LahtOaineryhman (esimerkiksi S04 , vastaavasti ok- 2- 30 salaattianioni ) vaihtaminen on mahdollista kysymyksen ollessa sulfaatto- tai oksalaatto-1,2-bis(aminometyyli)-syklobutaani-platina(II)yhdisteista myds reagoittamalla maa-alkalisuolojen kanssa, jotka sisaitavat toivotun (X = ligandin (esimerkiksi glyserolihapon), sikali kuin syn-35 tyva kompleksi on vesiliukoinen ja siten sallii vaikeasti li 90875 11 veteen liukevan maa-alkalisulfaatin tai -oksalaatin erot-tamisen. Tahan menetelmaan soveltuvia X-ligandeja ovat edullisesti hydroksikarboksyylihappojen, sulfonihappojen, halogeenletlkkahappojen ja typpihapon anionit.
5 Liuottimet, vastaavastl suspendoimisaineet, jotka esltettlln yhdlstelden 1 valmistusmenetelmån yhteydessa, tulevat kysymykseen myOs vaihtoreaktiossa (erityisesti soveltuvia ovat vesi, dimetyyliformamidi, dimetyyliaset-amidi, dimetyylisulfoksidi, raetanoli, etanoli, tert-buta-10 noli, asetoni ja metyylietyyliketoni). Vaihtoreaktio suo-ritetaan esimerkiksi valilia 3-9 olevalla pH-alueella.
Kaavan II mukaisten, ei-tunnettujen lahtOaineamii-nien valmistus voidaan suorittaa esimerkiksi siten kuin esimerkin 1 yhteydessa on selostettu vastaavista tunne-15 tuista syklobutaani-1,2-dikarboksyylihapoista (joissa substituentit Rx ja R2 ovat 3-asemassa samoin kuin R3 ja R4 4-asemassa).
Syklobutaanirenkaassa tåhteilia Rlf R2, R3 ja R4 sub-stituoitu syklobutaani-1,2-dikarboksyylihappo reagoitetaan 20 vastaavan happodihalogenidin (kloridi, bromidi) kautta am-moniakin tai amiinin NHR5, vastaavasti NHR6 avulla tunne-tulla tavalla vastaavaksi amidiksi ja tama pelkistetaan sen jalkeen tahan tarkoitukseen tunnetulla tavalla hydraa-malla (esimerkiksi katalyyttinen hydraus tai kayttamaiia 25 kompleksisia hydrideja, kuten LiAlH4) kaavan II mukaiseksi diamiiniksi.
Tailaisten lahtOaineamiinien valmistus on lisaksi mahdollista seuraavien menetelmien mukaan: vastaavien di-syaaniyhdisteiden katalyyttinen hydraus tahan tarkoituk-30 seen tavallisten metallikatalysaattorien lasnå ollessa GB-patenttijulkaisun 1 121 413 mukaan; pelkistaminen litium-alumiinihydridilia dietyylieetterisså tai tetrahydrofuraa-nissa; muuttaminen vastaaviksi happoamideiksi muurahais-happo/HCl-seoksen avulla ja pelkistaminen sen jalkeen li-35 tiumalumiinihydridin avulla tetrahydrofuraanissa; vastaa- 12 vien happoatsidien hajottaminen Curtius-menetelman mukaan; hajottaminen K.F. Schmidt'in menetelman mukaan (ks. esi-merkiksi julkaisua J. Am. Sex:. 64 (1942) sivut 259 - 298).
Aminosubstituentit R5 ja/tai R6 tuodaan yhdistee-5 seen alkamalla diamiinien II synteesi vastaavien amino-substituenttien kanssa. Asian valaisemiseksi lahemmin vii-tataan eraiden kaavan II mukaisten lahtOyhdisteiden val-mistukseen esimerkeissa.
KeksinnOn mukaiset yhdisteet osoittavat hyvaa kas-10 vaimia torjuvaa vaikutusta esimerkiksi hiiren P388-leuke-miassa.
Esimerkiksi edelia mainitussa koestusmenetelmassa, kaytettaessa laaketta intraperitoneaalisena annoksena 10-20 mg/kg hiiren kehon painoa, saavutetaan 77 %:n suurui-15 nen elossapysymisajan piteneminen. Alin jo vaikuttava an-nos edelia mainitussa eldinkokeessa on esimerkiksi 2 mg/kg oraalisesti 0,5 mg/kg intraperitoneaalisesti 0,5 mg/kg intravenbbsisesti 20 YleisinM annostusalueina vaikutusta vårten (eldin- koe kuten edelia) tulevat kysymykseen esimerkiksi seuraa-vat: 2-2 000 mg/kg oraalisesti, erityisesti 50 - 200 mg/kg 0,5 - 1 000 mg/kg intraperitoneaalisesti, erityisesti 2-25 100 mg/kg 0,5 - 1 000 mg/kg intravenbOsisesti, erityisesti 2 - 100 mg/kg
KeksinnOn mukaisten yhdisteiden vaikutussuunta on vertailukelpoinen tunnetun laakevaikutusaineen cis-plati-30 nan vaikutuksen kanssa, joskin tahan nahden ovat olemassa seuraavat eroavaisuudet: parempi vaikutus, toinen vaiku-tusspektri, myrkkyvaikutus munuaisiin lahes olematon.
Indikaationa keksinnOn mukaisille yhdisteille voi-vat tulla kysymykseen: pahanlaatuisten sairauksien (syO-35 vMn) kemoterapia.
90875 13
Farmaseuttiset valmisteet sisaitavat yleensa 1-2 000, edulllsestl 10-1 000 mg keksinnbn mukaista aktii-vista komponenttia (komponentteja).
Laakkeenanto voi tapahtua esimerkiksl tablettien, 5 kapselien, pillerien, rakelden, laakepuikkojen, salvojen, hyytelOidn, kermojen, puuterin, sirottelujauheen, aerosollen muodossa tal nestemaisessa muodossa. Nestemaisina kayttdmuotoina tulevat kysymykseen esimerkiksl: bljy- tai alkoholi- vastaavasti vesiliuokset samoin kuin suspensiot 10 ja emulsiot. Edullisia kayttOmuotoja ovat tabletit, jotka sisaitavat 100 - 1 OOO mg aktlivista ainetta tai lyofili-saatit (esimerkiksl liuosten valmistamiseksi), jotka sisaitavat 10 - 200 mg aktlivista ainetta.
Yksittaisannos. keksinnbn mukaista aktlivista ainet-15 ta voi olla esimerkiksi a) oraalisissa laakemuodoissa vaiilia 10-2 000 mg, edullisesti vaiilia 10-1 000 mg; b) parenteraalisissa laakemuodoissa (esimerkiksi intravenOdsisissa, intramuskulaarisissa) vaiilia 1- 20 1 000, edullisesti vaiilia 5 - 200 mg.
Voidaan suositella otettavaksi esimerkiksi kolmasti paivassa 1 - 4 tablettia, jotka sisaitavat 10 - 500 mg vaikuttavaa ainetta tai esimerkiksi suonensisaista injek-tiota kaytettaessa 1-4 kertaa paivassa ampulli, joka 25 sisaltaa 1 - 200 mg ainetta. Laaketta oraalisesti annet- taessa on paivittainen minimiannos esimerkiksi 1 mg; pai-vittainen maksimiannos laaketta oraalisesti annettaessa ei saa ylittaa 2 000 mg.
Koiria ja kissoja hoidettaessa on oraalinen yksit-30 taisannos yleensa vaiilia noin 10 - 500 mg/kg kehonpainoa; parenteraalinen annos on suunnilleen vaiilia 1 - 500 mg/kg kehonpainoa.
Hevosia ja nautoja hoidettaessa on oraalinen yksittaisannos yleensa vaiilia noin 10 - 500 mg/kg; parente- 14 raalinen yksittaisannos on suunnilleen vålilia 1 - 500 mg/kg kehonpainoa.
KeksinnOn mukaisten yhdisteiden akuuttinen myrkyl-lisyys hiirelle (ilmaistuna suureena LD 50 mg/kg; Miller-5 in ja Tainter'in menetelmSn mukaan: Proc. Soc. Exper.
Biol. a. Med. 57 (1944) 261) on esimerkiksi laaketta int-raperitoneaalisesti annettaessa vaiilia 5-1 000 mg/kg.
Laakeaineita voidaan antaa ihmislåaketieteesså, elainiaåketieteessa samoln kuln maataloudessa yksinaan tal 10 seoksena mulden farmakologisesti aktilvlsten aineiden kanssa.
KeksinnOn mukaiset alneet soveltuvat farmaseuttls-ten koosturnusten valmistukseen. Farmaseuttisst koostumuk-set tal laakeaineet voivat sisaitaa yhta tai useampia kek-15 sinnOn mukalsla yhdlstelta tal myOs nåiden seoksla mulden farmaseuttlsesti valkuttavlen aineiden kanssa. Farmaseut-tisten valmisteiden valmlstamlseen voidaan kayttåa taval-llsla farmaseuttlsla kantaja- ja apuainelta. Laakkeita voidaan kayttaa esimerkiksi enteraalisesti, parenteraall-20 sesti (esimerkiksi IntravenOOslsestl, intramuskulaarlses- ti, intraperitoneaalisesti, subkutaanisesti) tai oraali-sesti. Laakkeenanto vol tapahtua esimerkiksi tablettien, kapselien, pillerien, rakeiden tai laakepuikkojen muodos-sa. Nesteina tulevat kysymykseen esimerkiksi: 01jy- tai 25 vesiliuokset tai suspensiot (esimerkiksi seesami- tai oliiviOljy), emulsiot, injektoitavat vesi- ja Oljyliuokset tai suspensiot. Lisaksi voidaan valmistaa esimerkiksi kui-va-ampulleja, jotka sisaitavat vaikutusaineena keksinnOn mukaista yhdistetta I, jolloin ennen kayttoa liuotetaan 30 tailaisten kuiva-ampullien sisåltO esimerkiksi fysiologi- seen keittosuolaliuokseen tai fysiologisen keittosuola-liuoksen ja esimerkiksi dimetyylisulfoksidin seoksiin.
li 90875 15
Eslmerkkl 1
Dikloori-1,2-bis( aminometyyli)syklobutaani-plati-na(II) (transmuoto) 5 r—/cl
Pt ^Cl 10 Liuokseen, joka sisaitaa 3,05 g (0,0073 mol) ka- llumtetraklooriplatinaattia 10 mltssa vetta, lisataan 0,81 g (0,014 mol) KOH ja 1,5 g (0,0073 mol) l,2-bis(ami-nometyyli)syklobutaania 50°C:n lampGtilassa ja seosta se-koltetaan kolme tuntia. HuoneeniampOtilaan jaahdyttamisen 15 jaikeen tuote erotetaan imusuodattimella, peståan vedelia ja asetoni/dietyylieetteri(1:1)seoksella. Saanto 1,0 g.
Sp. 225 - 226°C (hajoaa).
LShtOaineamiinin II valmistus A) 5 g (0,028 mol) trans-syklobutaani-1,2-dikarbok-20 syylihappodikloridia lisataan tipoittain seokseen, jossa on 50 ml vakevaa ammoniakkiliuosta ja 50 ml jaita. Lisåyk-sen jaikeen sekoitetaan viela tunnin ajan, jonka jaikeen sakka (happoamidi) erotetaan imusuodattimella, pestaån vedelia ja kiteytetaan uudelleen 150 ml:sta etanolia 25 (saanto: 2,5 g). Sp. 231 - 233eC.
Nain saatu happoamidi pelkistetaan tamån jaikeen litiumalumiinihydridin avulla diamiini Ilrksi.
8 g (0,21 mol) litiumalumiinihydridia suspendoiaan typpiatmosfaarin alaisena 200 ml:aan vedetOnta tetrahydro-30 £uraania. 0eC:n lamptttilassa lisataan varovaisesti annok-sittain 5 g (0,035 mol) amidia. Lisayksen jaikeen sekoitetaan viela tunnin ajan huoneeniampdtilassa ja kuumenne-taan nelja tuntia palautustislausolosuhteissa. YOn yli seisotuksen jaikeen lisataan ensiksi etikkaesteria, sen 35 jaikeen vetta ja erotetaan sakasta suodattamalla. Suodos 16 kuivataan magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutetaan kier-tohaihduttimella. jaannOs otetaan isopropyylialkoholiin ja suola saostetaan kayttamaiia 7 g (0,07 mol) oksaalihappoa ja kiteytetaSn uudelleen etanolista (saanto: 4,7 g). Diok-5 salaatti sulaa 160°C:ssa samalla hajoten.
B) Seokseen, joka sisaitaa 115 g (3 mol) LiAlH4 1 500 ml:ssa dietyylieetteria ja jonka lampdtila on -10eC, lisåtaan liuos, joka sisaitaa 53 g (0,5 mol) 1,2-disyaani-syklobutaania (liuotettuna 500 mlraan dietyylieetteria). 10 Seoksen annetaan seista yOn yli ja se hydrolysoidaan kayt-tamaiia 185 ml etikkaesteria ja 350 ml vetta. Sakka erote-taan imusuodattimella, pestaan eetterilia ja suodos haihdutetaan kuiviin kiertohaihduttimella. Tålldin saadaan 38 g 1,2-bis(aminometyyli)syklobutaania, joka liuotetaan 15 550 ml:aan etanolia ja tahan liuokseen .lisataån 50,4 g oksaalihappoa. Sakka erotetaan imusuodattimella ja pestaan pienelia maaraiia eetteria. Tailttin saadaan 68 g dioksa-laattia. Sp. 160°C (hajoaa).
Laktaattokompleksin valmistus (esimerkki la) 20 ) —r^NH2 / 0— ^Pt ^ \ - NH^ ^ 0--CH3 25 3,8 g (0,01 mol) kloorikompleksia suspendoidaan 20 ml:aan vetta ja lammitetaan 40°C:seen. 3,39 g (0,02 mol) hopeanitraattia lisataan ja seosta sekoitetaan 1,5 tun-tia. Sen jalkeen kun seos on jaahdytetty jaakaapissa, ero-30 tetaan hopeakloridisakka imusuodattimella ja pestaan 10 ml:11a vetta. Suodos saatetaan kulkemaan pylvaan lapi, joka kasittaa 100 ml emaksista ioninvaihtajaa ja lisataan tipoittain 1 g:aan (0,01 mol) L-maitohappoa. Kolme tuntia kestaneen, huoneeniampOtilassa tapahtuneen sekoituksen 35 jalkeen seos haihdutetaan, jaannOs liuotetaan metanoliin ti 90875 17 ja sekoitetaan samalla lisåten aktiivihiilta. Suodatuksen jaikeen lisataan dietyylieetteria samentumispisteeseen asti ja annetaan kiteytyå jååkaapissa yOn yli. Sintrattua lasia olevalla imusuodattimella kootut kiteet peståån di-5 etyylieetterillå ja kuivataan 40°C:ssa. Saanto: 1,2 g. Sp. 220°C (hajoaa).
Esimerkkejå 1,2-bis(aminometyyli)syklobutaani-pla-tina(II):n muista komplekseista, joissa on erilainen anio-ni X.
10 Yleinen valmistusmenetelmå 3,8 g (0,01 mol) dikloori-1,2-bis(aminometyyli)syk-lobutaani-platina(II) suspendoidaan 20 ml:aan vetta, johon on lisåtty 1 ml etanolia ja joukkoon lisataan 3,39 g (0,02 mol) AgNOj. 40°C:seen lammittamisen jaikeen sekoite-15 taan noin viisi tuntia mainitussa lampdtilassa. 15eC:seen jaahdyttamisen jaikeen (jaakaappi) erotetaan saostunut AgCl suodattamalla ja jaannds pestaan 10 ml:11a vetta. Suodoksen annetaan tipoittain perkoloitua pylvaan lapi, jonka muodostaa 100 ml emaksista ioninvaihtajaa (OH-tyyp-20 pia), jonka jaikeen sen annetaan juosta liuokseen, jossa on 0,01 mol uutta lahtdaineryhmaa (X) 5 mlrssa vetta. Nain saatua seosta sekoitetaan yOn yli, sen jaikeen haihdute-taan ja puhdistetaan pylvaskromatografian avulla kayttaen piihappogeelia ja asetoni/vesiseosta.
25 Saadut kompleksit on esitetty taulukossa 1: 18
!"H
0 c_> <-> ^ % - £ s IC i to i i i Q> QJ d) oj 0) O £> Λ > χ: q x £ ^ S3 ^ 3 N 0 00 Ί Π3 ·Η (0 «3 Q.
n "J C '1 ' · -ri · t0 s. o a α c o +> cm cm Q r Q) dj Q.
C iø m C c
•Η £ (C ·Η -H
0 5 0 O
a -π λ; λ;
Ή | iH r-H H
(0 <D rfl ro > K (1) > >
Cn o o, α (0
X
•Η •Η α ιΗ ο χ Λ! 3
rH
3 (0 Εη Ο σ> σ> °» σι go* σί ό ^ w ο
Dr α <0 ο Λ Dr -Η Or ο ra
> X
Η ·Η Ο Ή Ο Or 3 >ι > Ο, -^0 >ι ·Η ^ (0
Or 4-> .Η χ
Dr ο >·, ΙΟΙ ο <ο ε _ρ >. ΙΛ->) 4-ι X X JC I 5 4-1 Ή \ / ro ιό ^ I C I Π3 £ > 5 5 ·Η Χ™ f χ4 -Η /χ - Υ js ^ 7 a \-—α ζ ο --ρ= ο ρ <->--ρ=ο 'Η I F° ο* I >ι ιβ Γ ^ tn ίο c
tn ta T3 χ | | χ 1 D
o c Λ ' >i oo° o o -η o o 14-| otti Ο o X \ ^ \ / -i \ / Λ c 4J \ / t \ / T3 \ / O V' 7
c tn '4/ c\j h >, £ a £ A
M u ft i A f Λ Λ * ~ t\ A
Sir -r * ς * *
II
90875 19 <_> t—l
O
o iH LD iH
Od " , "
i -H 'T
κι tn
O -H <L) -H
Od W > W
* ro O) *r ^ oo ^ α to > -η “ > tn· ' ^ o 1-1 ' ^
° -Η O O -H
CG o c c >0 > 05 0 0
3d -P 3d O, > +J
03 O <0 O 3d <D
, tn i 3d oj tn
>f- 03 M- O, > fC
ce ^ £
Η -Η *H
•—I i—I i—I
O O O
Q) 0) 03 &>&>&>
O O O
CU Qi Ot
Cu Cu Q* 03 03 (0 Λ Λ Λ
-Η "rd *H
Ή ·Η ·Η α α o, ο £ ο. σ. 01 S ο °1 ^ ^ w ^ (0 Od od 03 •r-ι Ο
S
X X 5 Α-§ ο V 2 s* α. ηι \ X Λ η 7\ V—*“ ο -Η S ο ο .5 F=L & ο 0;τ—ΐ° & 5 « I— 2 0_ι π° = 0_ι Γ° & I js SS I,, I Ί> Γ 2 ίli 5 ο 9 s S » \ / I V - V 2 V 3 “ £ «{ ft .3 Λ “ α α C _j cn ε j= ε 0 20 U o o o <r o m CO O «Λ O , r\i o ro i oo i ^
O I Kl I
co in m oo pj fv_ I\J oo • · · · di di d d in tn cn cn o _ cn σι o m c oo ro Ί *“
P V V v V
P (M m ro (M
m (0 cn o d d
IC
Λ
•H
•H
>1 £•"1 in (C ^ .2, o κι κι O ja i a: d ^ o o -·
d mm IC <_j o C
x x 5 X X * X x -H
, -C G o X-HZZ-H
\ / i i O ro i-, I I c 2 > ί ^ & ? * Ji 2n « Λ X \ ° > > 5 s g s S 7 tn tod ^ ^ C / \ d V V d.
0 g / \ £ OO.h S S £ i i >1 fli P λ q IC q o ,rl i I P o o >1
g (C °. ° £ °°+J o od O O 4J
1 S £ 5 £5 ε 3 £ 3 I s - /\ t s /\ a a ^ 9/n i ti 90875 21 o o o o Ο ΙΛ oo 'i
T- (M
ri- ό oo <r T- ro å a tn in ° O) D) C CO 00 (0 \ v (0 CO r-
W
O
a a (0 a
•H
r—I >1 >1 O in cx λ: a o iC J3
to A M
•no Ή Π3 a c Λί
Q. (0 -H
US Π3 Ό A T « \ I Λ ^ a I γ_>! ^ (0 I o / \ (0 o c ° .° -a ° ° -p <U (0 \ / >, \ / 3
C -P \ f A \ / A
c in 4-> i f o <D 3 .°r 7 .°Γ Ή
Pi a c a o in 22
Kompleksin valmistus kohdan m) mukaan tapahtuu tål-10in seuraavan ohjeen mukaan: 2,9 g dikloori-1,2-bis(aminometyyli)syklobutaani-platina(II) suspendoidaan 50 ml:aan vetta ja joukkoon li-5 sataan 2,6 g hopeanitraattia. Seosta sekoitetaan nel ja tuntia 50eC:ssa, jonka jalkeen hopeakloridisakka erotetaan imusuodattimella, varittOmaan suodokseen lisataan 2 g N-asetyyli-alaniinia ja 0,85 g KOH ja seosta sekoitetaan sen jalkeen viisi tuntia 30eC:ssa Reaktioseos kuivataan jaå-10 dyttamaiia ja jaannOs kiteytetaan uudelleen etanolista. Esimerkki 2
Dikloori-1,2-bis( metyyliamino-metyyli )syklobutaani-platina(II) 15 CH, I 3
□CH- - NHL CH- - NH^ CL
CH, 20 3 1/79 g (0,0043 mol) kaliumtetraklooriplatinaat-ti(II) liuotetaan 5 ml:aan vetta 50°C:ssa ja liuokseen 25 lisataan 0,5 g (0,0086 mol) KOH ja 1 g (0,0043 mol) 1,2-bis(metyyliamino-metyyli)syklobutaania. Kaksi tuntia kes-taneen sekoituksen jalkeen jaahdytetaan huoneenlampoti-laan ja suodatetaan imusuodattimella. Saanto: 0,53 g.
LahtOaineamiinia voidaan saada esim. seuraavalla 30 tavalla: 10 g syklobutaani-1,2-dikarboksyylihappodikloridia lisataan tipoittain samalla jailia jaahdyttaen 200 ml:aan kyliastettya metyyliamiiniliuosta. Nelja tuntia kestaneen, huoneeniampOtilassa tapahtuneen sekoituksen jalkeen haih-35 dutetaan kiertohaihduttimella ja jaannOs kiteytetaan li 90875 23 uudelleen 900 ml:sta etikkaesteria. Tailbin saadaan 5,6 g syklobutaani-1,2-dikarboksyylihappo-metyyliamidia. Sp.
180 - 181eC.
Seokseen, joka sisaitaa 7,06 g (0,186 mol) LiAlH4 5 173 ml:ssa tetrahydrofuraania (jaahdytetty jaakylvyssa), lisataan plenlna annokslna 5,3 g (0,031 mol) nain saatua amldia. Sen jaikeen kun on sekoitettu tunnin ajan ja li-saksl lisatty 93 ml tetrahydrofuraania, keitetaan palau-tustislausolosuhteissa. Y6n yli seisottamisen jålkeen li-10 sataan joukkoon samalla jailia jaahdyttaen ensiksi etik-kaesteria ja sen jaikeen vetta. Tunnin kestaneen sekoituk-sen jaikeen suodatetaan ja kuivataan K2C03:n avulla ja haihdutetaan kiertohaihduttimella. jaannOs otetaan etano-liin ja joukkoon lisataan 6,5 g oksaalihappoa (liuotettuna 15 20 ml:aan vetta). Saostunut tuote kiteytetaån kertaalleen uudestaan etanolista. Oksalaatti (2 mol oksaalihappoa yhta moolia kohti amiinia) sulaa vMlilia 145 - 147eC (1,3 g).
Eslmerkki 3 [Pt(IV)kompleksi]
Dikloori-dihydroksi [ 1,2-bis(aminometyyli)syklobu-20 taani]platina(IV)
CH2 OH
_/ ^nh2 25 \ I ^C1 ch2x oh 0,5 g (0,0013 mol) dikloori-l,2-bis(aminometyyli)-syklobutaani-platina(II) suspendoidaan 10 ml:aan vetta 30 70eC:ssa ja joukkoon lisataan tipoittain 5 ml H202n (35-%:inen liuos). Seosta sekoitetaan nelja tuntia 70°C:ssa (pH 4) ja sailytetaan yOn yli kylmassa. Oranssinkeltainen sakka erotetaan imusuodattimella ja pestaan pienelia maa-rana vetta. Ei-kuluneen vetyperoksidin poistamiseksi li-35 sataan suodokseen 200 mg platina/aktiivihiilikatalysaat- 24 toria ja sekoitetaan kolme tuntia huoneenlSmpbtilassa, jonka jaikeen platina/aktiivihiilikatalysaattori erotetaan imusuodattimella. Suodos haihdutetaan kuiviin. Saanto: 200 mg keltaista jauhetta.
5 Esimerkkl 4 [Pt(IV)kompleks!]
Tetrakloori[1,2-bis(aminometyyli)syklobutaani]platina (IV) .CH2 Cl
10 { Xnh2 I
\ /NH2^ I ^C1 ch2/ Cl 15 2 g (0,0053 mol) dikloori-1,2-bis(aminometyyli)syk-1obutaani-platina(II) suspendoidaan 250 ml:aan vetta ja reagoitetaan huoneeniampOtilassa kloorikaasun kanssa. Joukkoon johdetaan neljan tunnin ajan kloorikaasua; tai-20 lOin syntyy liuos, josta reaktion jatkuessa saostuu orans-sinkeltaista tuotetta, joka erotetaan imusuodattimella, pestaan vedelia ja kuivataan 40eC:ssa tyhjOssa. Saanto: 0,85 g.
Esimerkkl 5 [Pt(IV)kompleks!] 25 Dihydroksi-laktato[ 1,2-bis (aminometyyli) syklobutaa ni] platina( IV) ,CH2 oh ^ 0 _/ ^NH2 j ^ 30 pt \
\ /NH2 I —L
ch2" oh ^ch3 0,5 g laktato[l,2-bis(aminometyyli)syklobutaani]-35 platina(II) liuotetaan 10 ml:aan vetta 70eC:ssa ja liuok-
II
90875 25 seen lisataan 5 ml H202-liuosta (35-%:inen). Sen jaikeen kun seosta on sekoitettu nelja tuntia 70°C:ssa (pH 5), pidetaan se kylmassa yiin yli. Ylimaarainen H202 hajotetaan platina/aktiivihiilikatalysaattorin avulla, aktiivihiili 5 erotetaan imusuodatt Intel la ja suodos halhdutetaan kuiviin. Saanto: 200 mg keltaista jauhetta.
Esimerkkeja farmaseuttlslsta valmlstelsta Eslmerkkl kapseleista 1 kg esimerkin la mukaista laktaattokompleksia, 10 625 g mlkrokltelsta selluloosaa ja 11 g korkeadispersista plldloksldla seulotaan slhdln lapi, jonka silmasuuruus on 0,8 mm ja homogen!soidaan. Taman jaikeen lisataan tahån seokseen 39 g magnesiumstearaattia (seulottu, silmasuuruus 0,8 mm) ja sekoitetaan vieia minuutin ajan. Kapselien val-15 mistamiseksi taytetaan kapselimassa tunnetulla tavalla suuruusnumeroa 00 olevilla formaattiosilla varustetulla kapseloimiskoneella kovagelatiinikapseleihin, joiden suu-ruusnumero on 00. TayttOmaara kapselia kohti on 670 mg, mika vastaa 400 mg vaikutusainetta.
20 Eslmerkkl lyofilisaatista 900 ml:aan injektiotarkoituksiin tarkoitettua vetta liuotetaan 20 g esimerkin la mukaista 1aktatokompleksia samalla hammentaen. Tilavuus taytetaan injektiotarkoituksiin soveltuvalla vedelia 1 litraksi. Liuos suodatetaan 25 steriilisti aseptisissa olosuhteissa kalvosuodattimen la-pi, jonka huokoshalkaisija on 0,22 pm ja taytetaan 2 ml:n suuruisina erina 10 ml:n suuruisiin, hydrolyyttista luok-kaa I oleviin injektiopulloihin. Pullot varustetaan jaady-tys-kuivaustulpilla ja lyofilisoidaan sopivassa laitokses-30 sa. Kuivauksen jaikeen kaasutetaan steriililia, kuivatulla typelia ja pullot suljetaan laitoksessa. Tulpat varmiste-taan laipoitetulla suojuskannella. Suonensisaista kayttoa vårten lyofilisaatti liuotetaan 4 ml:aan injektiotarkoi-tukseen soveltuvaa vetta. Yksi injektiopullo sisaitaa 40 35 mg esimerkin la mukaista yhdistetta, 1 ml liuosta sisaitaa 10 mg vaikutusainetta.
Claims (5)
- 26 Patervttivaatimus Menetelma terapeuttisesti kayttOkelpoisten, kaavan (I*) tai (I") mukaisten 1,2-bis(aminometyyli)syklobutaani-5 platinakompleksien ja niiden suolojen valmistamiseksi, *2 r1--rCH? " NHRs /' \/ 10 __l / \ r3^] ch2 - NHR6x X R4 15 R2 ri^~-rCH2 - NHR5v J X \l / I·· Pt /I
- 20 R3---^CH2 - NHR£ X X R4 joissa tahteet Rw R2, R3, R4, R5 ja R( ovat samanlaisia tai erilaisia ja tarkoittavat vetya, C^g-alkyylia, fenyylia, 25 fenyyli-C^_g-alkyylia, C^g-alkyylia, joka on substituoitu halogeenilla, hydroksilla, C2_g-alkanoyylioksilla tai C1_g-alkoksilla, fenyylia, joka on substituoitu halogeenilla, hydroksilla, C2_g-alkanoyylioksilla tai C^_g-alkok-silla, tai fenyyli-C1_g-alkyylia, jonka fenyyliosa on sub-30 stituoitu halogeenilla, hydroksilla, C2_g-alkanoyyliok- silla tai g-alkoksilla, ja X tarkoittaa fysiologisesti siedettavan anionin ekvivalenttia, tai X voi myOs tarkoittaa vesimolekyylia, jolloin platina-atomin positiivinen varaus on myOs fysiologisesti siedettavan anionin tyydyt-35 tama, tunnettu siita, etta II 90875 27 (a) tetrahalogeeni-platina(11)happo, tetrahalogee-ni-platina(II)kompleksisuola, jossa on kaksi yksiarvoista tai yksl kaksiarvoinen kationi, tai platina(II)halogenidi saatetaan reagolmaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 5 R2 R1---TCH2 ” NHR5 II
- 10 R3 ^ch2 - NHR6 ra tai yhdisteen (II) suolan kanssa, jossa on fysiologisesti siedettava vastaioni·, tai yhdisteen (II) happoadditio- 15 suolan kanssa, jolloin tahteilia Rx - R6 on edelia ilmoite-tut merkitykset, jolloin saadaan kaavan (I') mukainen yh-diste, tai (b) hapetetaan kaavan (I') mukainen platinakomplek-siyhdiste, jossa symboleilla Rx - R6 ja X on edelia ilmoi- 20 tetut merkitykset, mahdollisesti yhdisteen HX lasnaolles-sa, jolloin saadaan kaavan (I") mukainen yhdiste, ja (c) nain saadussa kaavan (I1) tai (II") mukaisessa yhdisteessa muutetaan mahdollisesti yksi tai useampi tahde X muiksi fysiologisesti siedettaviksi anioneiksi ja/tai 25 (d) saadut yhdisteet muutetaan mahdollisesti suo- loiksi fysiologisesti siedettavien anionien tai kationien kanssa. 28 FGrfarande fOr framstailning av terapeutiskt an-vSndbara 1,2-bis(aminometyl)cyklobutan-platinakomplex med 5 formeln (I') eller (I") och salter darav *2 R*--rCH - NHR j. X \ / /P\
- 10 R3 " ^0Η2 - NHR^ X R4 15 l!2 R.,---r*CH? " nhr ς x \|/ Pt __ /Ί \x
- 20 R3" ^CH2 - NHR6 X R4 dSr res terna R2, R2, R3, R4, Rs och R6 ar lika eller olika och betecknar vate, C^j-alkyl, fenyl, fenyl-C1.6-alkyl, Cx.j-alkyl, som ar substituerad med halogen, hydroxi, C2_6-25 alkanoyloxi eller Ci_6-alkoxi, fenyl, som ar substituerad med halogen, hydroxi, C2_6-alkanoyloxi eller C^-alkoxi, eller fenyl-C1.6-alkyl, som i fenyldelen 3r substituerad med halogen, hydroxi, C2_6-alkanoyloxi eller C^-alkoxi, och X betecknar en ekvivalent av en fysiologiskt fGrdragbar an-30 jon, eller X kan aven beteckna en vattenmolekyl, varvid platinaatomens positiva laddning ar aven måttad med en fysiologiskt fGrdragbar anjon, kannetecknat darav, att a) en tetrahalogen-platina(II)syra, ett tetrahalo-35 gen-platina(II)komplexsalt, som innehåller två envarda katjoner eller en tvåvard katjon, eller en platina(II)ha- 11 90875 29 logenid omsåtts med en fOrening, som har formeln R2 R1--— CH2 - NHR5 5 11 Rj ''l ^CH2 - NHR6 R4 10 eller med ett salt av foreningen med formeln (II), som in-nehåller en fysiologiskt godtagbar motjon, eller med ett syraadditionssalt av foreningen med formeln (II), varvid resterna Rx - R6 betecknar samma som ovan, varvid erhålls en forening med formeln (I’ ), eller 15 (b) en platinakomplexfOrening med formeln (I’), dSr symbolerna Rx - R6 och X betecknar samma som ovan, oxideras, eventuellt i nårvaro av en forening HX, varvid erhålls en forening med formeln (I"), och (c) i den så erhållna foreningen med formeln (I’) 20 eller (I") eventuellt omvandlas en eller flera av resterna X till andra fysiologiskt fOrdragbara anjoner och/eller (d) de erhållna fOreningarna eventuellt omvandlas till salter med fysiologiskt fOrdragbara anjoner eller katjoner. 25
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3800415 | 1988-01-09 | ||
| DE3800415 | 1988-01-09 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI890068A0 FI890068A0 (fi) | 1989-01-06 |
| FI890068A FI890068A (fi) | 1989-07-10 |
| FI90875B FI90875B (fi) | 1993-12-31 |
| FI90875C true FI90875C (fi) | 1994-04-11 |
Family
ID=6344991
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI890068A FI90875C (fi) | 1988-01-09 | 1989-01-06 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,2-bis(aminometyyli)syklobutaani-platinakompleksien valmistamiseksi |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5023335A (fi) |
| EP (1) | EP0324154B1 (fi) |
| JP (1) | JP2710654B2 (fi) |
| AT (1) | ATE86967T1 (fi) |
| AU (1) | AU611749B2 (fi) |
| CA (1) | CA1316177C (fi) |
| DE (3) | DE3843571A1 (fi) |
| DK (1) | DK174981B1 (fi) |
| EG (1) | EG19357A (fi) |
| ES (1) | ES2054778T3 (fi) |
| FI (1) | FI90875C (fi) |
| GR (1) | GR3007408T3 (fi) |
| HK (1) | HK67694A (fi) |
| HU (1) | HU203361B (fi) |
| IE (1) | IE63527B1 (fi) |
| IL (1) | IL88898A (fi) |
| MC (1) | MC2001A1 (fi) |
| NO (1) | NO173390C (fi) |
| NZ (1) | NZ227549A (fi) |
| PT (1) | PT89408B (fi) |
| YU (2) | YU47548B (fi) |
| ZA (1) | ZA89136B (fi) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2056721B1 (es) * | 1991-06-05 | 1995-05-01 | Ferrer Int | Mejoras en el objeto de la patente de invencion n{ 9101355 que se refiere a procedimiento de obtencion de nuevos derivados de platino con aminopirrolidinas. |
| ES2042364B1 (es) * | 1991-06-05 | 1994-07-16 | Ferrer Int | Procedimiento de obtencion de nuevos derivados de platino con aminopirrolidinas. |
| DE4415263C1 (de) * | 1994-04-15 | 1995-11-30 | Asta Medica Ag | Cis-[trans-1,2-Cyclobutanbis(methylamin)-N,N']-[(2S)-lactato-O·1·, O·2·]-platin(II)-trihydrat (Lobaplatin-Trihydrat), seine Herstellung und arzneiliche Verwendung |
| WO2000003718A1 (fr) * | 1997-01-14 | 2000-01-27 | Toray Industries, Inc. | Preparations lyophilisees et procede de production |
| FR2772616B1 (fr) * | 1997-12-24 | 2000-02-25 | Caster | Composition depigmentante |
| US20100197890A1 (en) * | 2009-01-31 | 2010-08-05 | Mctavish Hugh | Anti-cancer protein-platinum conjugates |
| CN102093226B (zh) * | 2010-11-24 | 2013-12-04 | 贵州益佰制药股份有限公司 | 二氨甲基环丁烷草酸盐的制备方法 |
| CN102020679B (zh) * | 2010-11-24 | 2013-12-25 | 贵州益佰制药股份有限公司 | 一种以草酸盐制备洛铂三水合物的方法 |
| WO2013083058A1 (zh) * | 2011-12-07 | 2013-06-13 | 北京市丰硕维康技术开发有限责任公司 | 一类离去基团是含氨基或烷氨基的羟基酸衍生物的铂类化合物及其制备方法和应用 |
| CN103467528B (zh) * | 2013-08-21 | 2016-06-08 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 一种洛铂的制备方法 |
| SG10201809379UA (en) | 2014-04-25 | 2018-11-29 | Bluebird Bio Inc | Mnd promoter chimeric antigen receptors |
| US10479975B2 (en) | 2014-06-06 | 2019-11-19 | Bluebird Bio, Inc. | Methods of making T cell compositions |
| CN105198933B (zh) * | 2014-06-20 | 2018-08-14 | 贵州益佰制药股份有限公司 | 一种洛铂晶体、制备方法及药物应用 |
| CN105440083B (zh) * | 2014-06-20 | 2018-08-14 | 贵州益佰制药股份有限公司 | 一种洛铂晶体、制备方法及药物应用 |
| CN105218587B (zh) * | 2014-06-20 | 2018-08-14 | 贵州益佰制药股份有限公司 | 一种洛铂晶体、制备方法及药物应用 |
| CN105198932B (zh) * | 2014-06-20 | 2018-09-21 | 贵州益佰制药股份有限公司 | 洛铂二水合物、制备方法及药物应用 |
| CN105330702B (zh) * | 2014-06-20 | 2018-08-14 | 贵州益佰制药股份有限公司 | 一种洛铂晶体、制备方法及药物应用 |
| SG11201609948YA (en) * | 2014-06-20 | 2017-01-27 | Guizhou Yibai Pharmaceutical | Lobaplatin crystal, preparation method and pharmaceutical application |
| CN105440082B (zh) * | 2014-06-20 | 2018-08-14 | 贵州益佰制药股份有限公司 | 一种洛铂晶体、制备方法及药物应用 |
| CN106795217B (zh) | 2014-07-24 | 2021-08-06 | 蓝鸟生物公司 | Bcma嵌合抗原受体 |
| SG11201704727WA (en) | 2014-12-12 | 2017-07-28 | Bluebird Bio Inc | Bcma chimeric antigen receptors |
| US11479755B2 (en) | 2015-12-07 | 2022-10-25 | 2Seventy Bio, Inc. | T cell compositions |
| MX2019005277A (es) | 2016-11-04 | 2019-09-27 | Bluebird Bio Inc | Composiciones de celulas t con car anti-bcma. |
| CN108047277A (zh) * | 2018-01-04 | 2018-05-18 | 昆明贵研药业有限公司 | 具有抗肿瘤活性的脂溶性铂配合物的制备方法 |
| CN111718377A (zh) * | 2019-03-19 | 2020-09-29 | 海南长安国际制药有限公司 | 具有结构式h1、h2的铂类物质、制备及其应用 |
| CN111718378B (zh) * | 2019-03-19 | 2024-01-30 | 海南长安国际制药有限公司 | 具有式(k)结构的铂类化合物、制备及其检测方法 |
| CN111718373A (zh) * | 2019-03-19 | 2020-09-29 | 海南长安国际制药有限公司 | 具有式（i）结构的铂类化合物、制备及其应用 |
| CN111721842B (zh) * | 2019-03-19 | 2022-07-12 | 海南长安国际制药有限公司 | 洛铂中有关物质的检测方法 |
| CN111718375A (zh) * | 2019-03-19 | 2020-09-29 | 海南长安国际制药有限公司 | 具有g1和g2结构的铂类物质及其制备方法和应用 |
| CN111721840B (zh) * | 2019-03-19 | 2022-07-12 | 海南长安国际制药有限公司 | 洛铂中有关物质的检测 |
| CN113173953B (zh) * | 2021-04-12 | 2022-06-10 | 昆明贵研药业有限公司 | 用于制备抗肿瘤药物的高纯洛铂三水合物的提纯方法 |
| WO2024092045A1 (en) * | 2022-10-25 | 2024-05-02 | University Of Massachusetts | Platinum(ii)-based anticancer agents, targeted conjugates, and method of synthesizing thereof |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1121413A (en) * | 1966-04-08 | 1968-07-24 | Asahi Chemical Ind | Process for producing 1,2-diaminomethyl cyclobutane |
| GB1432562A (en) * | 1972-04-10 | 1976-04-22 | Rustenburg Platinum Mines Ltd | Platinum co-ordination compounds |
| NL7807334A (nl) * | 1978-07-06 | 1980-01-08 | Tno | Platina-diaminecomplexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een genees- middel met toepassing van een dergelijk platina-dia- minecomplex voor de behandeling van kanker, alsmede al- dus verkregen gevormd geneesmiddel. |
| NL181434C (nl) * | 1980-01-03 | 1987-08-17 | Tno | Platina(iv)-diamine-complexen, alsmede hun bereiding en toepassing. |
| US4322362A (en) * | 1980-07-28 | 1982-03-30 | Bristol-Myers Company | Salts of 2-hydroxymalonate platinum complexes |
| JPS5716895A (en) * | 1980-07-05 | 1982-01-28 | Otsuka Chem Co Ltd | Platinum 2 complex and antitumor agent containing the same as active principle |
| JPS617283A (ja) * | 1984-06-20 | 1986-01-13 | Shionogi & Co Ltd | 新規白金錯体および抗悪性腫瘍剤 |
| ES8801168A1 (es) * | 1984-11-02 | 1987-02-16 | Johnson Matthey Plc | Procedimiento para la obtencion de un compuesto de platino para utilizar en quimioterapia del cancer. |
| ATE49214T1 (de) * | 1984-12-17 | 1990-01-15 | American Cyanamid Co | Platinkomplexe von aliphatischen tricarbonsaeuren. |
| JPS62207283A (ja) * | 1986-03-07 | 1987-09-11 | Yoshinori Kitani | 新規な白金錯体 |
| EP0290169A3 (en) * | 1987-05-04 | 1990-08-01 | Engelhard Corporation | Diamineplatinum complexes with phosphonocarboxylate and substituted phosphonocarboxylate ligands as antitumor agents |
-
1988
- 1988-12-23 ES ES88121568T patent/ES2054778T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-23 AT AT88121568T patent/ATE86967T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-23 DE DE3843571A patent/DE3843571A1/de not_active Withdrawn
- 1988-12-23 DE DE8817132U patent/DE8817132U1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-23 EP EP88121568A patent/EP0324154B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-23 DE DE8888121568T patent/DE3879453D1/de not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-01-04 MC MC892024A patent/MC2001A1/xx unknown
- 1989-01-05 EG EG289A patent/EG19357A/xx active
- 1989-01-06 CA CA000587664A patent/CA1316177C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-06 NO NO890059A patent/NO173390C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-01-06 FI FI890068A patent/FI90875C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-01-06 IL IL88898A patent/IL88898A/xx unknown
- 1989-01-06 IE IE4189A patent/IE63527B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-01-06 DK DK198900056A patent/DK174981B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-01-06 AU AU27796/89A patent/AU611749B2/en not_active Expired
- 1989-01-06 ZA ZA89136A patent/ZA89136B/xx unknown
- 1989-01-06 YU YU1689A patent/YU47548B/sh unknown
- 1989-01-06 HU HU8953A patent/HU203361B/hu unknown
- 1989-01-06 PT PT89408A patent/PT89408B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-01-06 NZ NZ227549A patent/NZ227549A/xx unknown
- 1989-01-09 JP JP1001405A patent/JP2710654B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-09-25 US US07/590,610 patent/US5023335A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-03-18 GR GR930400597T patent/GR3007408T3/el unknown
-
1994
- 1994-07-14 HK HK67694A patent/HK67694A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-12-15 YU YU73894A patent/YU49211B/sh unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI90875C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,2-bis(aminometyyli)syklobutaani-platinakompleksien valmistamiseksi | |
| EP0219936B1 (en) | Novel platinum complexes | |
| US20110172199A1 (en) | Platinum-n-heterocyclic carbene derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof | |
| US4704464A (en) | Tumor retarding (1-benzyl-ethylenediamine)-platin (II)-complexes | |
| EP0282672A1 (en) | Novel platinum complexes | |
| DK167764B1 (da) | (1,2-diphenyl-ethylendiamin)-platin(ii)-kompleksforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling heraf, laegemiddel indeholdende en saadan forbindelse, fremgangsmaade til fremstilling af laegemidlet, samt anvendelse af forbindelserne | |
| EP0457921B1 (en) | Novel platinum (ii) complex and drug for treating malignant tumor | |
| JP2004536132A (ja) | 新規なｅｔ−７４３の抗腫瘍性誘導体 | |
| US5130308A (en) | Method of treating hormone dependent tumors with diamine-platinum (ii) complex compounds | |
| US4730068A (en) | Tumor retarding (1,2-diphenyl-ethylenediamine)-platinum(II)-complexes | |
| JP2003506332A (ja) | 経口投与活性のあるビス白金錯体 | |
| WO2011104409A1 (es) | Complejos de platino con geometría trans que comprenden un ligando sulfonamida con actividad antitumoral | |
| JPH02138186A (ja) | カンプトテシン類縁体 | |
| ES2214137B1 (es) | Compuestos trans de platino (ii) de formula trans- (ptcl2 (amina) ( dimetilamina)), con actividad antitumoral. | |
| SI8910016A (sl) | Postopek za proizvodnjo 1,2-bis (aminometil) ciklobutan-platina kompleksov | |
| KR910009822B1 (ko) | 백금 착화합물의 제조방법 | |
| JPH0194A (ja) | 新規有機白金錯体 | |
| EP2404925A1 (en) | New all trans platinum (IV) complexes, their preparation and their use as antitumor agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: ZENTARIS GMBH |
|
| MA | Patent expired |