ES2214137B1 - Compuestos trans de platino (ii) de formula trans- (ptcl2 (amina) ( dimetilamina)), con actividad antitumoral. - Google Patents
Compuestos trans de platino (ii) de formula trans- (ptcl2 (amina) ( dimetilamina)), con actividad antitumoral.Info
- Publication number
- ES2214137B1 ES2214137B1 ES200300430A ES200300430A ES2214137B1 ES 2214137 B1 ES2214137 B1 ES 2214137B1 ES 200300430 A ES200300430 A ES 200300430A ES 200300430 A ES200300430 A ES 200300430A ES 2214137 B1 ES2214137 B1 ES 2214137B1
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- trans
- formula
- ptcl2
- dimethylamine
- compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 34
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title claims abstract description 14
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 title description 3
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical group [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229910019032 PtCl2 Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- -1 aliphatic amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 2
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 9
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 abstract description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 abstract 1
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 abstract 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102220497176 Small vasohibin-binding protein_T47D_mutation Human genes 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 210000004924 lung microvascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical group NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000004294 195Pt NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005918 in vitro anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- NDBYXKQCPYUOMI-UHFFFAOYSA-N platinum(4+) Chemical class [Pt+4] NDBYXKQCPYUOMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/282—Platinum compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0013—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group without a metal-carbon linkage
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Compuestos trans de platino (II) de fórmula trans-[PtCl{sub,2} (amina) (dimetilamina)], con actividad antitumoral, con fórmula general PtX{sub,2}L{sup,1}L{sup,2} En esta fórmula X es un halógeno, preferentemente cloro y L{sup,1} y L{sup,2} son ligandos amina. De estos ligandos L{sup,1} es preferentemente dimetilamina y L{sup,2} son preferentemente aminas alifáticas R- NH{sub,2} en las que R es un grupo alquilo de cadena lineal o cíclina. Estos compuestos son activos frente a células cancerígenas.
Description
Compuestos trans de platino (II) de fórmula
trans-[PtCl_{2}(amina)(dimetilamina)], con actividad
antitumoral.
La presente memoria descriptiva se refiere a una
solicitud de una Patente de Invención, correspondiente a compuestos
trans de platino (II) de fórmula
trans-[PtCl_{2}(amina)(dimetilamina)], con actividad
antitumoral, cuya finalidad estriba en configurarse como
compuestos activos que pueden ser administrados en composiciones
farmacéuticas de acuerdo a principios ya conocidos, e incorporando
el compuesto en combinación con el diluyente o "portador"
farmacéutico adecuado, pudiendo estas composiciones presentarse en
forma de solución o suspensión para inyecciones, o estar en
cápsulas, tabletas, pastillas u otra composición sólida, o como una
suspensión o solución para la administración oral.
También podría ser deseable para formular una
composición para administración tópica.
Estos compuestos se pueden administrar solos o
en combinación con otros agentes quimioterapeúticos, como el
cisplatino, como tratamiento simple, en el curso de un tratamiento
o parte de una terapia combinada con otros fármacos para superar o
disminuir los efectos laterales, o en combinación con otras
terapias como la radioterapia.
Esta invención tiene su aplicación dentro de la
preparación de los compuestos trans de Pt(II), y más
concretamente, los compuestos de fórmula general
trans-[PtCl_{2}(amina)(dimetilamina)] con actividad
antitumoral, el método de preparación y a las composiciones
farmacéuticas que los contienen.
Los compuestos de coordinación que contienen
platino han sido la principal fuente de tratamiento del cáncer
durante más de 25 años (Platinum-Based Drugs in
Cancer Therapy, Kelland, L. R.; Farrell, N. Eds in Cancer Drug
Discovery and Development, Teicher, B. A., Ed. Humana Press
(2000)). El cisplatino (cis-diaminodicloroplatino
(II)) fue introducido en la práctica oncológica en 1978 y desde
entonces ha sido la piedra angular en el tratamiento del cáncer de
testículo y ovario (Lebwohl, D.; Canetta, R. Eur. J. Cancer, 1998,
34, 1522.). Esta droga, sin embargo, presenta dos limitaciones, su
fuerte nefro y neurotoxicidad y su inactividad frente a algunos de
los tumores humanos más frecuentes como el cáncer de colon. Además
manifiesta resistencia inherente o adquirida en gran proporción de
los pacientes tratados (Kelland, L. R., Crit. Rev. Oncol. Hematol.,
1993, 15, 191. E. R. Jamieson y S. J. Lippard, Chemical Reviews
1999, 99, 2467-2498).
En general se acepta que los complejos de
platino, como el cisplatino, deben su actividad biológica a
interacciones covalentes con el ADN. El cisplatino induce la
formación de una gran cantidad de aductos, entre los que se
incluyen aductos monodentados, bidentados y dentro de éstos, en una
menor proporción, también da lugar a aductos intercatenarios y a
uniones ADN-proteína (Rahmouni et al.,
Biochemistry, 1987, 26, 7229-7234).
Durante años y debido a los estudios que se
realizaron en la década de los 70 sobre las relaciones
estructura-actividad, en las que se mostraban que el
trans-diclorodiaminoplatino (II), que es el
estereoisómero de cisplatino, así como otros análogos de él, eran
inactivos como agentes antitumorales (Connors, T. A.; Cleare, M.
J.; Harrap, K. R., Cancer Treat. Rep. 1979, 63, 1499), el esfuerzo
en el diseño de nuevos fármacos se encaminó hacia la síntesis de
compuestos de platino (II) y platino (IV) con geometría cis y
fórmula general cis-[PtX_{2}(Am)_{2}] o
cis-[PtX_{2}Y_{2}(Am) _{2}] donde X es un buen grupo
saliente y Am es una amina inerte con al menos un grupo
N-H (Wong, E.; Giandomenico, C. M., Chemical Rev.
1999, 99(9), 2451).
En la década de los 90 el principal objetivo en
el tratamiento del cáncer fue el descubrimiento de nuevos análogos
del platino capaces de superar la resistencia al cisplatino. Como
el isómero trans forma diferentes aductos Pt-ADN
que los análogos del cisplatino (Ciccarelli, R. B.; Solmon, M. J.;
Varshavsky, A.; Lippard, S. J. Biochemistry 1985, 24, 7533. Brabec,
N. V.; Leng, M. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1993, 90, 5345) era
de esperar que los complejos trans pudieran superar la resistencia
al cis-Pt en cierto tipo de tumores. En estas
investigaciones se ha puesto de manifiesto, en contra de las
anteriores relaciones estructura-actividad, que una
modificación adecuada de la geometría trans podía producir
compuestos biológicamente activos (Farrell, N. Metals Ions in Biol.
Sys., 1996, 32, 603).
Los compuestos trans de platino (II) de fórmula
trans- [PtCl_{2}(amina)(dimetilamina)], con actividad
antitumoral, se configuran como complejos antitumorales de
trans-Pt que comprenden cuatro tipos
estructurales:
1. Complejos
trans-Pt(II)Cl_{2} con aminas
planas (Farrell, N.; Ha, T. T. B.; Souchard, J. P.; Wimmer, F. L.;
Cros, S.; Jonson, N. P. J. Med. Chem. 1989, 32, 2240. Farrell, N.;
Kelland, L. R.; Roberts, J. D.; Van Beusichem, M. Cancer Res. 1992,
52, 5065. Kelland, L. R.; Barnard, C. F. J.; Mellish, K. J.;
Jones, M.; Goddard, P. M.; Valenti, M.; Bryant, A.; Murrer, B. A.;
Harrap, K. R. Cancer Res. 1994, 54, 5618).
2. Complejos
trans-Pt(II)Cl_{2} con iminoéteres
(Coluccia, M.; Nassi, A.; Boccarelli, A.; Maraggio, M. A.;
Giordano, D.; Intini, F. P.; Caputo, P.; Natile, G: J. Med.
Chem. 1993, 36, 510. Coluccia, M.; Boccarelli, A.;
Maraggio, M.A.; Cardellicchio, N.; Caputo, P. Intini, F. P.;
Natile, G. Chem. Biol. Interact. 1995, 98, 251).
3. Complejos trans-Pt(IV)
(Kelland, L. R.; Barnard, C. F.; Evans, I. G.; Murrer, B. A.;
Theobald, B. R.; Wyer, S. B.; Goddard, P. M.; Jones, M.; Valenti,
M.; Bryant, A. J. Med. Chem. 1995, 38, 3016. Goddard, P. M.; Orr,
R. M.; Valenti, M. R.; Barnard, C. F.; Murrer, B. A.; Kelland, L.
R.; Harrap, K. R. Anticancer Res. 1996, 16, 33. Pérez, J. M.;
Camazón, M. J.; Álvarez-Valdés, A.; Kelland, L. R.;
Quiroga, A. G.; Alonso, C.; Navarro-Ranninger, C.,
Chem. Biol. Interaction, 1999, 117, 99).
4. Compuestos polinucleares con dos y tres
átomos de Pt(II) y ligandos diamina actuando como puente
entre los átomos de platino (Farrell, N.; Qu, Y.; Feng, L.; Van
Houten, B. Biochemisty 1990, 29, 9522. Qu, Y.; Rauter, H.; Soares
Fontes, A. P.; Bandarage, R.; Kelland, L. R.; Farrell, N., J. Med.
Chem. 2000, 43, 3189).
5. Complejos
trans-Pt(II)Cl_{2} con aminas
alifáticas asimétricas (Montero, E. I.; Díaz, S.;
González-Vadillo, A. M.; Pérez, J. M.; Alonso, C.;
Navarro-Ranninger, C., J. Med. Chem., 1999, 42,
4264) sintetizados en nuestro grupo de investigación.
Los resultados citotóxicos obtenidos con estos
compuestos son prometedores porque, en general, no tienen
resistencia cruzada con el cis-platino en las
líneas celulares investigadas. Mientras la actividad antitumoral
in vivo es limitada en comparación con los análogos del
cis-DDP, los resultados obtenidos indican que
ciertos complejos trans-Pt pueden ser considerados
como potenciales agentes anticancerígenos con una actividad
complementaria al cisplatino (Pérez, J. M.; Fuertes, M. A.; Alonso,
C.; Navarro-Ranninger, C., Clin. Rev. Oncol.
Hematol. 2000, 35,109).
Los compuestos trans de platino (II) de fórmula
trans-[PtCl_{2}(amina)(dimetilamina)], con actividad
antitumoral, que consisten en complejos sólidos de color amarillo,
sintetizados por primera vez en nuestro laboratorio modificando el
método descrito anteriormente por Montero y col. (Montero, E. I.;
Díaz, S.; González-Vadillo, A. M.; Pérez, J. M.;
Alonso, C.; Navarro-Ranninger, C., J. Med. Chem.,
1999, 42, 4264) para la síntesis de compuestos de platino (II) con
diferentes aminas alifáticas dispuestas en geometría trans.
La presente invención comprende la síntesis de
compuestos trans de platino (II) de fórmula general I.
IPtX_{2}L^{1}L^{2}
En esta fórmula X es un halógeno,
preferentemente cloro y L^{1} y L^{2} son ligandos amina. De
estos ligandos L^{1} es preferentemente dimetilamina y L^{2}
son preferentemente aminas alifáticas R-NH^{2} en
las que R es un grupo alquilo de cadena lineal o cíclica. El
compuesto presenta un átomo de platino con geometría plano cuadrada
en la cual los dos sustituyentes L^{1} y L^{2}, así como los
dos halógenos, se encuentran en disposición trans uno respecto al
otro.
Los compuestos de esta invención se preparan en
un proceso en dos etapas que comprende la reacción del compuesto
cis de platino (II) de fórmula II,
IICis-[PtX_{2}L^{1}_{2}]
en el cual los grupos L^{1} y X
se han definido anteriormente, con un exceso de ligando L^{2} y
posterior tratamiento con ácido
clorhídrico.
Todo el procedimiento se lleva a cabo en medio
acuoso con los compuestos de platino en suspensión o disolución y
calentando a unos 70°C. El sólido obtenido se filtra, se lava con
agua fría y se seca al aire. La estructura del compuesto se
confirma por las técnicas habituales ^{1}H-RMN,
^{13}C-RMN, ^{195}Pt-RMN, IR y
análisis elemental.
Los métodos de síntesis presentan variantes
dependiendo del tipo de compuesto y en cada caso se optimizarán los
rendimientos variando las condiciones de reacción, tiempos de
reacción y temperaturas.
Como ya se ha mencionado, los compuestos de
fórmula I poseen actividad antitumoral in vitro, por lo que
podrían estar indicados en el tratamiento del cáncer.
Los compuestos de esta invención podrían ser
utilizados como componentes activos en composiciones farmacéuticas
que contengan los compuestos de fórmula I. La invención también
incluye el uso de los compuestos de fórmula I para la preparación
de compuestos para el tratamiento del cáncer.
Los compuestos activos se podrían administrar en
composiciones farmacéuticas de acuerdo a principios ya conocidos e
incorporando el compuesto en combinación con el diluyente o
"portador" farmacéutico adecuado. Estas composiciones podrían
estar en forma de solución o suspensión para inyecciones, o estar
en cápsulas, tabletas, pastillas, o otra composición sólida, o como
una suspensión o solución para la administración oral. También
podría ser deseable para formular una composición para
administración tópica.
Estos compuestos se podrían administrar solos o
en combinación con otros agentes quimioterapeúticos, como el
cisplatino, como tratamiento simple, en el curso de un tratamiento
o parte de una terapia combinada con otros fármacos para superar o
disminuir los efectos laterales, o en combinación con otras
terapias como la radioterapia.
Una suspensión de
cis-{PtCl_{2}[(CH_{3})_{2}NH]} (60 mg, 0.168 mmoles)
en 1.5 ml de agua, se trata con exceso de ciclohexilamina
(c-C_{6}H_{11}NH_{2} 76.6 \mul, 0.673
mmoles). La mezcla se mantuvo con agitación a temperatura de 70°C
durante 1h. Transcurrido este tiempo se obtuvo una disolución
incolora que se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se
filtró. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo
sólido resultante
cis-[Pt(dimetilamina)_{2}(ciclohexilami-
na)_{2}]Cl_{2} se redisolvió en 2 ml de agua y posteriormente se añade ácido clorhídrico concentrado (165 \mul, 1.85 mmol). Se calienta la mezcla durante 24h a 80°C y transcurrido este tiempo se enfría en un baño de hielo y el producto precipitado se filtró lavó repetidas veces con H_{2}O fría, obteniéndose un rendimiento del 61%.
na)_{2}]Cl_{2} se redisolvió en 2 ml de agua y posteriormente se añade ácido clorhídrico concentrado (165 \mul, 1.85 mmol). Se calienta la mezcla durante 24h a 80°C y transcurrido este tiempo se enfría en un baño de hielo y el producto precipitado se filtró lavó repetidas veces con H_{2}O fría, obteniéndose un rendimiento del 61%.
El compuesto
trans-{PtCl_{2}[(CH_{3})_{2}NH]
(c_{6}H_{11}NH_{2})} se confirmó, como se ha dicho
anteriormente, por las técnicas habituales.
| C | H | N | |
| Calculado | 23.42 | 4.91 | 6.83 |
| Encontrado | 23.62 | 4.89 | 6.86 |
Se usa el procedimiento descrito para el ejemplo
1 pero usando propilamina en lugar de ciclohexilamina. Rendimiento
28%. El compuesto
trans-{PtCl_{2}[(CH_{3})_{2}NH](CH_{3}CH_{2}CH_{2}NH_{2})}
se confirmó, como se ha dicho anteriormente, por las técnicas
habituales.
| C | H | N | |
| Calculado | 16.26 | 4.37 | 7.59 |
| Encontrado | 16.22 | 4.35 | 7.57 |
Se usa el procedimiento descrito para el ejemplo
1 pero usando n-butilamina en lugar de
ciclohexilamina. Rendimiento 36%. El compuesto
trans-{PtCl_{2}[(CH_{3})_{2}NH](CH_{3}CH_{2}CH_{2}
CH_{2}NH_{2})} se confirmó, como se ha dicho anteriormente,
por las técnicas habituales.
| C | H | N | |
| Calculado | 18.74 | 4.72 | 7.28 |
| Encontrado | 18.76 | 4.69 | 7.32 |
Los espectros de ^{195}Pt RMN en CDCl_{3}
muestran una señal en torno a -2200 ppm referida al
K_{2}PtCl_{6} que corresponde a un estado de oxidación
Pt(II) y que está de acuerdo con un entorno
PtCl_{2}N_{2}.
Los compuestos de la presente invención presentan
actividad citotóxica in vitro. Estos compuestos se
investigaron en las líneas celulares siguientes:
Wi38 son fibroblastos primarios.
HUVEC y HMVEC células endoteliales primarias
SR2103 y RS0306 sarcomas.
HBL-100 y T47D carcinomas de
mama.
PC-3 carcinoma prostático.
A375 melanoma.
En la tabla se muestran los valores de IC_{50},
(concentración de compuesto a la que se produce un 50% de muerte
celular) de estos compuestos en \muM.
| 1 | 2 | 3 | |
| Wi38 | 2 | 82 | 72 |
| HUVEC | 12 | 20 | 28 |
| HMVEC | 24 | 24 | 28 |
| SR2103 | 5 | 10 | 8 |
| RS0306 | 1-5 | 1-5 | 10 |
| HBL-100 | 10 | 13 | 12.5 |
| T47D | 5 | 10 | 13 |
| PC-3 | 1 | 5 | 7.5 |
| A375 | 10 | 17 | 26 |
Claims (8)
1. Compuestos trans de platino (II) de fórmula
trans-[PtCl_{2}(amina)(dimetilamina)], con actividad
antitumoral, caracterizados por presentar una fórmula
general
PtX_{2}L^{1}L^{2}
en el cual L^{1} y L^{2} son
ligandos amina y se encuentran en una disposición trans alrededor
del átomo de platino y X es un
halógeno.
2. Compuestos trans de platino (II) de fórmula
trans-[PtCl_{2}(amina)(dimetilamina)], con actividad
antitumoral, según la primera reivindicación, caracterizados
porque X es cloro.
3. Compuestos trans de platino (II) de fórmula
trans-[PtCl_{2}(amina)(dimetilamina)], con actividad
antitumoral, según la primera y segunda reivindicación,
caracterizados porque L^{1} es dimetilamina
[(CH_{3})_{2}NH], y L^{2} son aminas alifáticas
R-NH_{2} en las que R es un grupo alquilo lineal o
cíclico.
4. Compuestos trans de platino (II) de fórmula
trans-[PtCl_{2}(amina)(dimetilamina)], con actividad
antitumoral, según la primera reivindicación, caracterizados
porque es trans-{PtCl_{2}[(CH_{3})_{2}NH]
(c-C_{6}H_{11}NH_{2})}.
5. Compuestos trans de platino (II) de fórmula
trans-[PtCl_{2}(amina)(dimetilamina)], con actividad
antitumoral, según la primera reivindicación, caracterizados
porque es trans-{PtCl_{2}[(CH_{3})_{2}NH]
(CH_{3}CH_{2}CH_{2}NH_{2})}.
6. Compuestos trans de platino (II) de fórmula
trans-[PtCl_{2}(amina)(dimetilamina)], con actividad
antitumoral, según la primera reivindicación, caracterizados
porque es
trans-{PtCl_{2}[(CH_{3})_{2}NH](CH_{3}CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH_{2})}.
7. Proceso para la producción del compuesto de
fórmula I que se define en la reivindicación primera, segunda y
tercera, caracterizado porque comprende la reacción del
compuesto cis-Pt(II) de fórmula II
Cis-[PtX_{2}L^{1}_{2}]
en la que X es cloro y L^{1}, con
un exceso de ligando L^{2} y posterior tratamiento con ácido
clorhídrico.
8. Composición farmacéutica que contenga el
compuesto trans-Pt(II) que se define en
alguna de las anteriores reivindicaciones, caracterizado
porque permite su administración con un diluyente o portador
farmacéutico adecuado.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200300430A ES2214137B1 (es) | 2003-02-21 | 2003-02-21 | Compuestos trans de platino (ii) de formula trans- (ptcl2 (amina) ( dimetilamina)), con actividad antitumoral. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200300430A ES2214137B1 (es) | 2003-02-21 | 2003-02-21 | Compuestos trans de platino (ii) de formula trans- (ptcl2 (amina) ( dimetilamina)), con actividad antitumoral. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2214137A1 ES2214137A1 (es) | 2004-09-01 |
| ES2214137B1 true ES2214137B1 (es) | 2005-10-16 |
Family
ID=32921755
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES200300430A Expired - Fee Related ES2214137B1 (es) | 2003-02-21 | 2003-02-21 | Compuestos trans de platino (ii) de formula trans- (ptcl2 (amina) ( dimetilamina)), con actividad antitumoral. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| ES (1) | ES2214137B1 (es) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2364517B1 (es) * | 2010-02-25 | 2012-06-07 | Universidad Autonoma De Madrid | Complejos de platino con geometría trans que comprenden un ligando sulfonamida con actividad antitumoral. |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2160466B1 (es) * | 1998-12-23 | 2002-06-16 | Univ Madrid Autonoma | Trans-(ptcl2(n,n-dimetilamina)(isopropilamina)). |
-
2003
- 2003-02-21 ES ES200300430A patent/ES2214137B1/es not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| KELLAND, L.R. et al.: "Synthesis and in vitro and in vivo antitumor activity of a series of trans platinum antitumor complexes". J. Med. Chem., 1995, Vol. 38, nº 16, páginas 3016-3024. Todo el documento. * |
| MONTERO, E.I. et al.: "Preparation and characterization of novel trans[PtCl2(amine)(isopropylamine)] compounds: cytotoxic activity and apoptosis induction in rats-transformed cells". J. Med. Chem., 1999, Vol. 42, nº 20, páginas 4264-4268. Todo el documento. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2214137A1 (es) | 2004-09-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Galanski et al. | Recent developments in the field of tumor-inhibiting metal complexes | |
| Kostova | Platinum complexes as anticancer agents | |
| US5194645A (en) | Trans-pt (iv) compounds | |
| Castan et al. | Platinum and palladium complexes of 3-methyl orotic acid: A route toward palladium complexes with good antitumor activity | |
| Warad et al. | Metal ions as antitumor complexes-Review | |
| HU206220B (en) | Process for producing platinum(ii) complexes and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| DE3843571A1 (de) | 1,2-bis(aminomethyl)cyclobutan-platin-komplexe | |
| ES2339228T3 (es) | Complejos de platino y sus usos en terapia. | |
| CN108186651A (zh) | 磷铂及其在治疗癌症中的用途 | |
| EP1968991B1 (en) | Bis-platinum complexes with antitumor activity | |
| ES2214137B1 (es) | Compuestos trans de platino (ii) de formula trans- (ptcl2 (amina) ( dimetilamina)), con actividad antitumoral. | |
| US6313333B1 (en) | Multinuclear cationic platinum complexes with antitumor activity | |
| Zmejkovski et al. | Palladium (II) complexes: Structure, development and cytotoxicity from cisplatin analogues to chelating ligands with N stereocenters | |
| HU193339B (en) | Process for producing amino-anthracene-dion-platinum-complexes | |
| CA2841449A1 (en) | Platinum(iv) complexes and pharmaceutical composition containing the same | |
| ES2214138B1 (es) | Compuestos trans de platino (iv) de formula trans, trans, trans - (ptcl2 (oh)2 (amina) (dimetilamina)) con actividad antitumoral. | |
| ES2364517B1 (es) | Complejos de platino con geometría trans que comprenden un ligando sulfonamida con actividad antitumoral. | |
| WO2013115157A1 (ja) | アミノ糖連結抗がん性貴金属錯体 | |
| ES2246150B1 (es) | Compuestos trans de platino (ii) de formula trans-(ptcl2(oxima)(amina)), con actividad antitumoral. | |
| JP2003506332A (ja) | 経口投与活性のあるビス白金錯体 | |
| US8703756B2 (en) | Synthetic procedure and cancer treatment with cisplatin derivatives | |
| BR102019011771A2 (pt) | Composto de cu (ii) e ácido indol-3-acético com ação antineoplásica | |
| JP2005511497A (ja) | 光反応性化合物および組成物 | |
| ES2401553T3 (es) | Complejo de platino con actividad antitumoral | |
| Pettenuzzo | Metal-based dithiocarbamato glycoconjugates: a suitable strategy to target tumour glycolysis? |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EC2A | Search report published |
Date of ref document: 20040901 Kind code of ref document: A1 |
|
| FG2A | Definitive protection |
Ref document number: 2214137B1 Country of ref document: ES |
|
| FD2A | Announcement of lapse in spain |
Effective date: 20230228 |