ES2364517B1 - Complejos de platino con geometría trans que comprenden un ligando sulfonamida con actividad antitumoral. - Google Patents

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Abstract

Complejos de platino con geometría trans que comprenden un ligando sulfonamida con actividad antitumoral.#Los complejos de platino con geometría trans que comprenden un ligando sulfonamida de fórmula (I), donde Ar es arilo; A representa alquilideno o cicloalquilideno; X es halógeno; y L representa un ligando coordinante monodentado, son útiles como agentes antitumorales.

Description

Complejos de platino con geometría trans que comprenden un ligando sulfonamida con actividad antitumoral.
Campo de la invención
La invención se encuadra en el ámbito de la industria farmacéutica y, en concreto, se refiere a nuevos compuestos con actividad antitumoral, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso como agentes antitumorales.
Antecedentes de la invención
En la práctica oncológica la utilización y uso de complejos de platino tales como cis-platino o carboplatino está ampliamente descrito en quimioterapia del cáncer en la bibliografía. Véase a modo de ejemplo: Cisplatin, Bernarhd Lipper Ed. Willey-VCH. 1999; Platinum-Based Drugs in Cáncer Therapy, Kelland, L. y Farrell, N. Humana Press 2000.
Sin embargo, en algunas ocasiones con el tratamiento con cis-platino surgen una gran variedad de efectos adversos conocidos, tales como nefrotoxicidad, pérdida de audición, ototoxicidad y mielosupresión. Otra de las desventajas más importantes en clínica es la resistencia adquirida por muchos tumores que se hacen inmunes a este fármaco. Por ello, a pesar de haberse utilizado en los últimos 40 años diversas variedades estructurales de cis-platino, se siguen buscando nuevos fármacos que eviten los problemas mencionados, en particular, los dos principales: resistencia y nefrotoxicidad.
La actividad biológica del cis-platino es consecuencia de su interacción covalente con el ADN. Así, el cis-platino induce la formación de enlaces mono funcionales a una sola guanina y bifuncionales de dos tipos: a dos guaninas adyacentes GG (50-60% del total del Pt enlazado) [Reedijk y col., Structure and Bonding (1987) 67, 53-89], y a una guanina y a una adenina de la misma cadena AG (20-30%). También, pero en menor medida, el cis-platino da lugar a uniones intercatenarias: GG (1%), GG separadas por una tercera nucleobase (1%) y uniones ADN-proteína (>1%) [Rahmouni y col., Biochemistry (1987) 26, 7229-7234], Este tipo de lesiones en el ADN dan lugar a cambios conformacionales en la doble hélice, e incluso dichas lesiones pueden provocar la inhibición de la actividad de ADN polimerasas [Vallan y col, Nucl. Acids. Res (1988) 16, 4407-4418; Lemaire y col, Proc. Natl. Acad. Sci (1999) 88, 1982-85], Recientemente se ha detectado también la unión con proteínas HMG [Lippard y col, Nature, (1999), 399, 708], Aunque no está formalmente reconocida la verdadera razón que induce los efectos citotóxicos del cis-platino, parece lógico pensar, ante tantas posibles causas, que es atribuible a un efecto combinado de todas ellas.
Desde el punto de vista terapéutico se ha confirmado que sólo el isómero cis-[PtCl2(NH3)2](cis-platino) tiene actividad antitumoral, siendo el isómero trans inactivo. La causa parece ser que, una vez formado el aducto monofuncional del isómero trans con el ADN, se observa un entrecruzamiento con el glutation al que se ha atribuido la desactivación de la droga. En el caso del isómero trans, también se ha observado una interacción diferente frente al ADN: la formación de uniones intercatenarias GC [Leng, M. y Brabec, V. Proc. Natl. Acad. Sci., (1993), 90, 5345].
Sin embargo, durante los últimos años, se ha publicado que complejos de platino con geometría trans también pueden presentar actividad citotóxica; este es el caso de monómeros con ligandos aromáticos,tales como piridinas [Farrell y col. J. Med. Chem, (1989), 32, 51], con iminoéteres [Coluccia y col. J. Med. Chem, (1993), 36, 510], con aminas alifáticas [Montero, E.I. y col. J. Med. Chem. (1999) 42, 4264; Pérez, J.M. y col. J. Med. Chem. (2000) 43, 2411], y dímeros y trímeros que han dado lugar a numerosas publicaciones [Farrell, N. Comments Inorg. Chem. 1995, 16 373] y documentos de patente [WO 95/26968, WO 96/16068, WO 99/01462], Puesto que algunos de los complejos con geometría trans descritos muestran alta actividad in vitro e in vivo frente a células tumorales resistentes al cis-platino, se cree que los efectos citotóxicos de los complejos trans deben de seguir patrones muy diferentes a los del cis-platino. En este sentido, los propios inventores han observado que el complejo trans-[PtCl2(dimetilamina)(isopropilamina)] presenta actividad antitumoral en células resistentes al cis-platino [Navarro-Ranninger, C. y col. Journal of Inorganic Biochemistry (1999),77(1-2), 37-42], Los datos más relevantes indican que dicho compuesto presenta actividad antitumoral en células Pam 212-ras, transformadas con el oncogén H-ras y que son resistentes a dicho fármaco, con un valor de IC50 de 6 μM frente a 164 μM del cis-platino.
Sin embargo, a pesar de los recientes avances en la quimioterapia y la radiación, el cáncer sigue siendo una de las principales causas de muerte a cualquier edad en todo el mundo. Se han hecho y se continúan realizando esfuerzos enormes con el fin de obtener nuevos agentes antitumorales activos y seguros para administrarlos a pacientes que tienen cáncer. Por tanto, la presente invención se enfrenta con el problema de proporcionar nuevos compuestos útiles en el tratamiento del cáncer. Preferiblemente, dichos nuevos compuestos deberían conservar o incluso mejorar la actividad citotóxica de los compuestos conocidos, siendo deseable que a su vez evitaran alguno de sus efectos secundarios adversos asociados.
Compendio de la invención
Los inventores han encontrado sorprendentemente que nuevos complejos de platino de geometría trans y que comprenden un ligando de tipo sulfonamida son útiles como agentes antitumorales.
Por tanto, en un aspecto, la invención se relaciona con un compuesto o complejo de fórmula (I) (compuesto de la invención)
donde
Ar representa arilo;
A representa alquilideno o cicloalquilideno;
X representa halógeno; y
L representa un ligando coordinante monodentado;
o una sal, un pro fármaco o un solvato del mismo.
En otro aspecto, la invención se relaciona con un procedimiento para la obtención de dicho compuesto de fórmula
(I) que comprende: -formar un complejo cis-[PtX2L2] de fórmula (II), dondeXyL tienen el significado previamente indicado; y -hacer reaccionar dicho complejo de fórmula (II) con una N-sulfonamida para obtener un compuesto de fórmula
(I).
En otro aspecto, la invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
La invención se refiere además a un compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente para su uso como medicamento, en particular un medicamento para prevenir o tratar cáncer.
Asimismo, la invención se relaciona con el uso de dicho compuesto de fórmula (I), en la elaboración de un medicamento para la prevención o el tratamiento del cáncer.
En un aspecto adicional, la invención se dirige a un método de tratamiento o prevención de cáncer que comprende aplicar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula
(I) tal como se ha descrito anteriormente. Dicho paciente se refiere a un animal, preferiblemente un ser humano.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 es un dibujo esquemático que muestra la resolución de la estructura por difracción de rayos-X del compuesto 4 según la presente invención.
Descripción detallada de la invención
En el contexto de la presente invención, lo siguientes términos tienen el significado indicado a continuación:
“Alquilideno” se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste en átomos de carbono e hidrógeno, que preferiblemente tiene desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono y que está unido al resto de la molécula desde los dos extremos mediante enlaces sencillos a ambos átomos de N. Una clase más preferida de grupos alquilideno tiene desde 1 hasta aproximadamente 5 átomos de carbono, como por ejemplo, metilén (-CH2-), etilén (-CH2-CH2-), n-propilén (-CH2-CH2-CH2-), n-butilén (-CH2-CH2-CH2CH2-), n-pentilén (-CH2-CH2CH2-CH2-CH2-), etc. Los radicales alquilideno pueden estar sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes tales como halógeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, ciano, carbonilo, acilo, amino, dialquilamino, nitro, mercapto y alquiltio.
“Cilcloalquilideno” se refiere a un radical cíclico de cadena hidrocarbonada que consiste en átomos de carbono e hidrógeno, que preferiblemente tiene desde 3 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono y que está unido al resto de la molécula mediante dos enlaces sencillos a ambos átomos de N. Preferiblemente, dichos enlaces sencillos parten de carbonos adyacentes. Una clase más preferida de grupos alquilideno tiene desde 5 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono, como por ejemplo los siguientes radicales:
Tal como se puede apreciar los carbonos del radical cicloalquilideno mediante los cuales se une dicho radical a los nitrógenos pueden presentar cualquier configuración espacial: (R, R), (S, S), (R, S)y(S, R). Todos estos isómeros se encuentran dentro del alcance de la presente invención.
Los radicales cicloalquilideno pueden estar sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes tales como halógeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, ciano, carbonilo, acilo, amino, dialquilamino, nitro, mercapto y alquiltio.
“Arilo” se refiere a un radical hidrocarbonado aromático tal como fenilo, naftilo o antracilo. Grupos arilo adecuados en los compuestos de la presente invención incluyen compuestos de anillos únicos y múltiples, que incluyen compuestos de anillos múltiples que contienen grupos arilo separados y/o condensados. Los grupos arilo típicos contienen desde 1 hasta 3 anillos separados o condensados y desde aproximadamente 6 hasta aproximadamente 18 átomos de carbono de anillo. Preferiblemente los grupos arilo contienen desde 6 hasta 10 átomos de carbono de anillo. Los grupos arilo especialmente preferidos incluyen fenilo sustituido o no sustituido, naftilo sustituido o no sustituido, bifenilo sustituido o no sustituido, fenantrilo sustituido o no sustituido y antrilo sustituido o no sustituido. En este sentido, el radical arilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes tales como halógeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, ciano, carbonilo, acilo, amino, dialquilamino, nitro, mercapto y alquiltio.
“Halógeno” según la presente invención incluye F, Cl, Br y I.
“L” según la presente invención representa en su sentido más general un “ligando coordinante monodentado”, es decir, una molécula o ión que está unido directamente (es decir covalentemente) al platino. Preferiblemente dicho ligando coordinante es un disolvente coordinante tal como un alcohol (por ejemplo, metanol, etanol, etc.), un éter (por ejemplo, tetrahidrofurano (THF)) o un disolvente polar aprótico (dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA), dimetilsulfóxido (DMSO), etc.). En una realización preferida, el disolvente coordinante L es DMSO.
Los compuestos de fórmula (I) pueden estar en forma de sales, preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables, en forma de solvatos, preferiblemente solvatos farmacéuticamente aceptables, o en forma de profármacos. Dichas sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula (I), cuando se administran al receptor, pueden proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de fórmula (I) tal como el descrito en el presente documento. “Farmacéuticamente aceptable” se refiere preferiblemente a composiciones y entidades moleculares que son fisiológicamente tolerables y no producen normalmente una reacción alérgica o una reacción no favorable similar, tal como trastornos gástricos, mareo y similares, cuando se administra a un ser humano o animal. La expresión “farmacéuticamente aceptable” significa que está aprobado por una agencia reguladora de un gobierno de estado o federal o está incluido en la Farmacopea Estadounidense u otra farmacopea reconocida de modo general para su uso en animales, y de manera más particular en seres humanos. Las sales farmacéuticamente no aceptables también se encuentran dentro del alcance de la invención porque pueden ser útiles para preparar sales farmacéuticamente aceptables. Las sales, los profármacos y los derivados pueden prepararse por medio de métodos conocidos en el estado de la técnica.
El término “solvato” según esta invención ha de entenderse como que significa cualquier forma del compuesto activo según la invención que tiene otra molécula (lo más probablemente un disolvente polar) unida al mismo mediante enlace no covalente. Ejemplos de solvatos incluyen hidratos y alcoholatos, por ejemplo metanolato. Preferiblemente, los solvatos son, preferiblemente, solvatos farmacéuticamente aceptables.
La preparación de sales y solvatos puede llevarse a cabo mediante métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos proporcionados en el presente documento se sintetizan a partir del compuesto original, que contiene uno o más restos básicos, mediante métodos químicos convencionales. En general, tales sales se preparan, por ejemplo, haciendo reaccionar las formas de base libre de estos compuestos con la base o ácido apropiados en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de los dos. En general, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Los ejemplos de las sales de adición de ácido incluyen sales de adición de ácido inorgánico tales como, por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato, fosfato, etc., y sales de adición de ácido orgánico tales como, por ejemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato, etc.
Una forma farmacéuticamente aceptable preferida es la forma cristalina, incluyendo tal forma en una composición farmacéutica. En el caso de sales y solvatos, los restos de disolvente e iónicos adicionales también deben ser no tóxicos. Los compuestos de la invención pueden presentar diferentes formas polimórficas, se pretende que la invención englobe todas estas formas.
Cualquier compuesto que es un profármaco de un compuesto de fórmula (I) se encuentra dentro del alcance de la invención. El término “profármaco” se usa en su sentido más amplio y engloba aquellos derivados que se convierten in vivo en los compuestos de la invención. Los expertos en la técnica producirían fácilmente tales derivados, e incluyen, dependiendo de los grupos funcionales presentes en la molécula y sin limitación, los siguientes derivados de los presentes compuestos: ésteres, ésteres de aminoácidos, ésteres de fosfato, carbamatos, amidas, etc.
Los compuestos de la invención también pretenden incluir compuestos que difieren sólo en presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, compuestos que tienen las presentes estructuras, excepto para la sustitución de un hidrógeno por un deuterio o tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido en 13C oen 14C o un nitrógeno enriquecido en 15N, se encuentran dentro del alcance de esta invención.
Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) descrita anteriormente pueden incluir isómeros tales como enantiómeros o diastereoisómeros dependiendo de la presencia de centros quirales. Los isómeros únicos, enantiómeros o diastereoisómeros y mezclas de los mismos se encuentran dentro del alcance de la presente invención.
Para dar una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas dadas en el presente documento no se califican con el término “aproximadamente”. Debe entenderse que, aunque el término “aproximadamente” se use explícitamente o no, cada cantidad dada en el presente documento pretende referirse al valor dado real, y también pretende referirse a la aproximación a tal valor dado que se inferirá razonablemente basándose en la experiencia habitual en la técnica, incluyendo equivalentes y aproximaciones debidos a las condiciones experimentales y/o de medición de tal valor dado.
Según una realización particular, el compuesto de fórmula (I) se selecciona entre un compuesto de fórmula (Ia) y un compuesto de fórmula (Ib)
donde Ar, A,XyL tienen los significados anteriormente indicados; o una sal, un pro fármaco o un solvato del mismo.
En compuestos de fórmula general (I), Ar se selecciona preferiblemente entre fenilo y naftilo, ambos sustituidos o no sustituidos. Sustituyentes particularmente preferidos para dichos radicales arilo incluyen, sin limitación, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, ciano, carbonilo, acilo, amino, dialquilamino, nitro, mercapto y alquiltio. En una realización aún más particular, el arilo está sustituido por uno o más grupos alquílicos, como por ejemplo metilo, y/o por uno o más grupos dialquilamino, como por ejemplo dimetilamino.
Realizaciones preferidas de grupos arilo según la presente invención incluyen:
donde R1 se selecciona entre metilo y dimetilamino. Realizaciones aún más preferidas de grupos arilo según la presente invención son las siguientes:
En una realización particular, en los compuestos de fórmula (I) A se selecciona entre los siguientes radicales: metilén (-CH2-), etilén (-CH2-CH2-), n-propilén (-CH2-CH2-CH2-), n-butilén (-CH2-CH2-CH2-CH2-), n-pentilén (-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-),
Tal como se ha definido anteriormente, en el contexto de la presente invención L representa preferiblemente un disolvente coordinante. Ejemplos, no limitativos, de disolventes coordinantes útiles según la invención son metanol, etanol, tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA), dimetilsulfóxido (DMSO). En una realización preferida, el disolvente coordinante L es DMSO.
En los compuestos de fórmula (I), preferiblemente X es Cloro o Yodo.
Compuestos o complejos particularmente preferidos de la invención son los siguientes:
Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención se pueden obtener mediante un procedimiento que comprende:
-
formar un complejo cis-[PtX2L2] de fórmula (II), dondeXyL tienen el significado previamente indicado; y
-
hacer reaccionar dicho complejo de fórmula (II) con una N-sulfonamida para obtener un compuesto de fórmula (I).
Dicho procedimiento es similar al método de síntesis descrito por Kukushkin, Vadim Yu.; Pombeiro, Armando J. L.; Ferreira, Cristina M. P.; Elding, Lars I.; Puddephatt, Richard J. Inorganic Syntheses (2002), 33, 189-196.
Así, la formación de un complejo de fórmula (II) se lleva a cabo a partir de una fuente de Pt adecuada como por ejemplo K2PtCl4. Típicamente, dicha fuente de Pt se encuentra en una disolución acuosa, sobre la que se adiciona el ligando coordinante L. Si el complejo de fórmula (I) que se pretende preparar contiene un halógeno distinto de C1 es necesario añadir al medio de reacción una fuente de dicho halógeno, como por ejemplo una sal de flúor, bromo o yodo, tal como su sal potásica. De manera conveniente, la reacción se lleva a cabo bajo agitación a aproximadamente temperatura ambiente, por ejemplo, entre 15ºC y 25ºC, típicamente alrededor de 20ºC-22ºC aproximadamente, y en ausencia de luz.
Para preparar el complejo de fórmula (I), se hace reaccionar el complejo de fórmula (II) previamente formado con la N-sulfonamida adecuada. Por ejemplo, para formar los complejos 1y2según la presente invención se añade N-tosilciclohexano-1,3-diamina, para formar el complejo 3 según la presente invención se añade N-(1-(dimetilamino) naftalen-5-ilsulfonil)ciclohexano-1,2-diamina y para formar el complejo 4 según la presente invención se añade N-(3aminopropil)-2,4,6-trimetilbencenamina.
Una característica importante de los compuestos descritos anteriormente de fórmula (I) es su bioactividad y, en particular, su actividad citotóxica.
Con esta invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas novedosas de compuestos de fórmula general
(I) que comprenden un compuesto de fórmula general (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
El término “vehículo” se refiere a un diluyente, adyuvante o excipiente con el que se administra el principio activo. Tales vehículos farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como agua y aceites, incluyendo aquellos de origen del petróleo, animal, vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. Se emplean preferiblemente como vehículos agua o disoluciones acuosas de solución salina y disoluciones acuosas de dextrosa y glicerol, particularmente para las disoluciones inyectables. Vehículos farmacéuticos adecuados se describen en “Remington’s Pharmaceutical Sciences” por E.W. Martin, 1995. Preferiblemente, los vehículos de la invención están aprobados por la agencia reguladora de un gobierno de estado o el federal o están enumerados en la Farmacopea Estadounidense u otra farmacopea reconocida en general para su uso en animales, y más particularmente en seres humanos.
Ejemplos de composiciones farmacéuticas incluyen cualquier composición sólida (comprimidos, píldoras, cápsulas, gránulos, etc.) o líquida (disoluciones, suspensiones o emulsiones) para la administración oral, tópica o parenteral.
La administración de los compuestos o composiciones de la presente invención puede ser mediante cualquier método adecuado, tal como infusión intravenosa, preparaciones orales y administración intravenosa e intraperitoneal. Se prefiere que se usen tiempos de infusión de hasta 24 horas, más preferiblemente 1-12 horas, siendo de 1-6 horas lo más preferido. Son especialmente deseables los tiempos de infusión cortos que permiten que se lleve a cabo el tratamiento sin una estancia de una noche en el hospital. Sin embargo, la infusión puede ser de 12 a 24 horas o incluso más prolongada si se necesita. La infusión puede llevarse a cabo en intervalos adecuados de digamos de 1 a 4 semanas. Pueden administrarse composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de la invención mediante encapsulación en liposomas o nanoesferas, en formulaciones de liberación sostenida o mediante otros medios de administración habituales.
Las formulaciones se pueden preparar según métodos convencionales tales como los que se describen en las Farmacopeas Española, Europea o de Estados Unidos de América, o en textos de referencia similares, por ejemplo “Tratado de Farmacia Galénica”, de C. Faulí i Trillo, 10 Edición, 1993, Luzán 5, S.A. de Ediciones.
La dosificación correcta de los compuestos variará según la formulación particular, el modo de aplicación y el sitio, huésped y tumor particulares que se están tratando. También deben tenerse en cuenta otros factores como la edad, peso corporal, sexo, dieta, tiempo de administración, tasa de excreción, estado del huésped, combinaciones de fármacos, sensibilidades de reacción y gravedad de la enfermedad. Puede llevarse a cabo la administración de manera continua
o periódica dentro de la dosis tolerada máxima.
Los compuestos y composiciones de esta invención pueden usarse con otros fármacos para proporcionar una terapia de combinación. Los otros fármacos pueden formar parte de la misma composición, o pueden proporcionarse como una composición aparte para la administración al mismo tiempo o en un tiempo diferente.
Las actividades antitumorales de estos compuestos incluyen, pero no se limitan a, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de ovario y cáncer de cuello uterino. El Ejemplo 2 ilustra la actividad antitumoral de compuestos representativos de la presente invención sobre distintas líneas celulares representativas de diversos tumores (ovario, mama, cuello de útero, endometrio, pulmón y colon).
Ejemplos
La presente invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos, los cuales no pretenden ser limitativos de su alcance.
Ejemplo 1
Síntesis de los compuestos de la invención
El método de síntesis descrito por Kukushkin, Vadim Yu.; Pombeiro, Armando J. L.; Ferreira, Cristina M. P.; Elding, Lars I.; Puddephatt, Richard J. Inorganic Syntheses (2002), 33, 189-196, con ciertas modificaciones, fue el utilizado para sintetizar los compuestos 1-4 objeto de esta invención. El método de síntesis se describe detalladamente a continuación;
Paso 1
Formación de complejos cis de fórmula cis-[PtX2(DMSO)2]
X= Cl. A una disolución acuosa de1gdeK2PtCl4 (2,4 mmol) en 2,5 mL de agua se le añade 0,7 mL de DM-SO (9,6 mmol) resultando una disolución anaranjada. Dicha disolución se deja en agitación a temperatura ambiente en ausencia de luz. Transcurridas 24 horas se separa un sólido amarillo, se lava con abundante agua y etanol y finalmente con éter. El resultado final es un sólido pálido-amarillo que se identifica como cis-[PtCl2(DMSO)2] donde los datos espectroscópicos coinciden con los descritos en la bibliografía (véase Inorganic Syntheses (2002), 33, 189-196).
X= I. A una disolución acuosa de 1 g de K2PtCl4 (2.4 mmol) en 5 mL de agua se le añade 3,984 g de KI (24 mmol) y, después de 1 hora en agitación a temperatura ambiente, se adicionan 0,7 mL de DMSO (9,6 mmol) resultando una disolución marrón. Dicha disolución se deja en agitación a temperatura ambiente en ausencia de luz. Transcurridas 24 horas se separa un sólido naranja, se lava con abundante agua y etanol y finalmente con éter. El resultado final es un sólido naranja que se identifica como cis-[PtI2(DMSO)2] donde los datos espectroscópicos coinciden con los descritos en la bibliografía (véase Transition Metal Chemistry (1998), 23, 403-406).
Paso 2
Formación de los complejos trans-[PtX2DMSO(NH2ANH2SO2Ar)]
Complejo 1
A una suspensión de 0,190 g. de cis-PtI2(DMSO)2 en metanol, se le añaden 84,2 mg de N-tosilciclohexano-1,2diamina y se deja en agitación a temperatura ambiente durante una noche. Transcurrido este tiempo se obtiene una suspensión marrón amarillenta que se filtra, lavando sucesivas veces con metanol. Acto seguido se lava con acetona,
la disolución obtenida se concentra y enfría hasta la obtención de un sólido marrón-anaranjdo.
Rendimiento: 61% (complejo 1)
P.f.: 149-15ºC.
IR(Nujol)(cm−1): ν: 3260 (R-NH-R’), 3002 (=CH-aromáticos), 2934, 2858 (C-H saturados), 1447 (-CH2-C=C),
1186 (C-N).
Análisis elemental para C15H26I2N2O3PtS2 ·KCl:
calculado: C: 20,71, H: 3,01, N: 3,22, S: 7,37
encontrado: C: 20,76, H: 3,04, N: 3,54, S: 7,85
1 RMN (acetona-d6)(ppm): 7,66 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,29, (d, J= 8,1 Hz, 2H), 6,66 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 4,63 (bs, 1H), 4,02 (bs, 1H), 3,66 (s, 3JPt−H = 10,2 Hz, 3H), 3,62-3,57 (m, 1H), 3,01-2,92 (m, 1H), 2,52-2,47 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,61-1,58 (m, 1H), 1,44-1,40 (m, 1H), 1,30-0,96 (m, 5H).
13]C RMN (acetona-d6)(ppm): 144,4 (C), 139,3 (C), 130,6 (CH), 127,9 (CH), 61,7 (CH), 59,2 (CH), 51,7 (CH3), 33,9 (CH2), 32,3 (CH2), 25,5 (CH2), 25,3 (CH2), 21,4 (CH3).
195Pt (acetona-d6) (ppm): -4393,2.
Complejo 2
A una suspensión de 0,1610 g de cis-PtCl2(DMSO)2 en metanol, se le añaden 0,1023 g de N-tosilciclohexano1,2-diamina y se deja en agitación a temperatura ambiente durante una noche. Transcurrido este tiempo se obtiene una suspensión marrón amarillenta que se filtra, lavando sucesivas veces con metanol. El sólido obtenido de color
amarillento, se deja secar a vacío.
Rendimiento: 57% (complejo 2)
P.f.: (descompone 189ºC).
IR (Nujol)(cm−1): ν: 3229 (R-NH-R’), 3010 (=CH-aromáticos), 2936, 2860 (C-H saturados), 1448 (-CH2-
C=C), 1186 (C-N). MS (TOF ES+): [M+Na]+ calculado para C15H26Cl2N2O3PtS2 634,0302; experimental 634,0303. 1H RMN (CDCl3)(ppm): 7,71 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,27 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 5,07 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 4,71 (d, J=
10,7 Hz, 1H), 3,35 (s, 6H), 2,85-2,79 (m, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,73-1,66 (m, 1H), 1,53-1,49 (m, 1H), 1,33-1,26
(m, 1H), 1,24-1,15 (m 2H), 1,04-0,96 (m 2H). 13C RMN (CDCl3)(ppm): 144,1 (C), 137,5 (C), 130,1 (CH), 127,0 (CH), 58,9 (CH), 58,6 (CH), 44,2 (CH3), 43,9 (CH3), 32,6 (CH2), 32,3 (CH2), 24,9 (CH2), 24.2 (CH2), 21,6 (CH2).
195Pt (CDCl3) (ppm): -3112,7.
Complejo 3
A una suspensión de 0,156 g de cis-PtCl2(DMSO)2 en metanol, se le añaden 0,1283 g de la correspondiente N(1-(dimetilamino)naftalen-5-ilsulfonil)ciclohexano-1,2-diamina y se deja en agitación a temperatura ambiente durante una noche. Transcurrido este tiempo se obtiene una suspensión amarillenta que se filtra, lavando sucesivas veces con metanol. El sólido obtenido de color amarillento, se deja secar a vacío.
Rendimiento: 76% (complejo 3)
P.f.: (descompone 186ºC)
IR (Nujol)(cm−1): ν: 3266 (R-NH-R’), 3006 (=CH-aromáticos), 2938, 2861 (C-H saturados), 1452 (-CH2-C=C), 1185 (C-N).
Análisis elemental para C20H31Cl2N3O3PtS2 ·1/2 H2O·1/2KCl:
calculado: C: 32,55, H: 4,37, N: 5,69, S: 8,69
encontrado: C: 32,28, H: 4,32, N: 5,65, S: 9,77
1H RMN (CDCl3)(ppm): 8,91 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 8,44 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,35 (d, J= 6,9 Hz, 1H), 7,55 (t, J= 8,2 Hz, 1H), 7,47 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,28 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 3,94 (t, J= 10,6 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,31-3,17 (m, 2H), 2.85 (s, 3JPt−H = 14.0 Hz, 6H), 1,98-1,95 (m, 1H), 1,53-1,49 (m, 1H), 1,34-1,28 (m, 4H), 1,15-1,02 (m, 1H), 0,94-0,81 (m, 1H).
13C RMN (CDCl3)(ppm): 151,2 (C), 138,6 (C), 130,5 (C), 129,7 (C), 129,2 (CH), 129,0 (CH), 127,5 (CH), 122,9 (CH), 121,2 (CH), 114,9 (CH), 69,4 (CH3), 62.3 (CH3), 45,5 (CH3), 44,8 (CH), 44,7 (CH2), 33,3 (CH2), 31,7 (CH2), 24,9 (CH2), 24,6 (CH2).
195Pt (CDCl3) (ppm): -3036,0.
Complejo 4
A una suspensión de 0,209 g de cis-PtCl2(DMSO)2 en metanol, se le añaden 0,1266 g de N-(3-aminopropil)-2,4,6trimetilbencenamina y se deja en agitación a temperatura ambiente durante una noche. Transcurrido este tiempo se obtiene una suspensión naranja-amarillenta que se filtra, lavando sucesivas veces con metanol. El sólido obtenido de color amarillento, se deja secar a vacío.
Rendimiento: 70% (complejo 4)
P.f.: (descompone 166ºC).
IR (Nujol)cm−1): ν: 3280 (R-NH-R’), 3006 (=CH-aromáticos), 2921 (C-H saturados), 1454 (-CH2-C=C), 1187 (C-N).
MS (TOF ES+): [M+Na]+ calculado para C14H26Cl2N2O3PtS2 622,0302; experimental 622,0303.
1H RMN (acetona-d6)(ppm): 6,90 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 6,33 (bs, 1H), 6,15 (bs, 1H), 4,36 (bs, 1H), 3,17 (s, 3JPt−H = 9,3 Hz, 3H), 2,95-2,90 (m, 2H), 2,79-2,73 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,87-1,83(m, 1H), 1,53-1,48 (m, 1H).
13C RMN (acetona-d6)(ppm): 141,7 (C), 138,8 (C), 134,8 (C), 131,8 (CH), 131,7 (CH), 42,7 (CH3), 39,7 (CH2), 39,4 (CH2), 30,3 (CH2), 22,2 (CH3), 22,1 (CH3), 19,9 (CH3).
195Pt (acetona-d6) (ppm): -3115,5.
La Figura 1, que representa la resolución de la estructura por difracción de rayos X del compuesto 4, está de acuerdo con todos los datos descritos anteriormente. El entorno del átomo de Pt es plano cuadrado, con la amina en posición trans al grupo DMSO. La longitud de enlace Pt-N =2,069 ˚
A, mientras que la distancia Pt-S es 2,213 Á. Las distancias Pt-Cl están en el rango 2,286 (Pt-C11) y Pt-C12) es 2,307, de acuerdo con otros complejos tipo trans[PtCl2LL’] dondeLyL’son diferentes grupos y en los que los grupos cloruros se hallan en posición trans uno de otro [Montero, E.I. y col. J. Med. Chem (1999), 42, 4264].
Ejemplo 2
Estudios biológicos
La actividad antitumoral fue estudiada utilizando el protocolo NCI [P.O. Miranda, J. M. Padrón, J. I. Padrón, J. Villar, V. S. Martín, ChemMedChem 2006, 1, 323-329.]. El efecto se mide como inhibición de crecimiento (GI50),
[P. O. Miranda, J. M. Padrón, J. I. Padrón, J. Villar, V. S. Martín, ChemMedChem 2006, 1, 323-329.] determinándose con distintas líneas representativas de tumores sólidos en líneas celulares: A2780 (línea celular de carcinoma de ovario humano), HBL-100 (línea celular de carcinoma de mama humano), HeLa (línea celular de carcinoma de cuello de útero humano), Ishikawa (línea celular de adenocarcinoma endometrial humano), SW1573 (línea celular de carcinoma de pulmón humano), T-47D (línea celular de carcinoma de mama humano), and WiDr (línea celular de carcinoma de colon humano).
Los datos más relevantes indican que dichos compuestos presentan una actividad citotóxica notablemente superior al cisplatino, en distintas líneas celulares como A2780, HBL-100, HeLa, ISHIKAWA, SW1573, T-47D, WiDr con valores de GI50 [M] (véase Tabla 1).
TABLA 1
Diferentes valores GI50 [M] para los complejos 1-4

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I)
    donde
    Ar representa arilo;
    A representa alquilideno o cicloalquilideno;
    X representa halógeno; y
    L representa un ligando coordinante monodentado;
    o una sal, un pro fármaco o un solvato del mismo.
  2. 2. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado entre un compuesto de fórmula (la) y un compuesto de fórmula (Ib)
    donde Ar, A,XyL tienen los significados definidos en la reivindicación 1.
  3. 3.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que Ar se selecciona entre fenilo y naftilo, ambos sustituidos o no sustituidos.
  4. 4.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que Ar se selecciona entre fenilo y naftilo sustituidos por uno o más grupos alquilo y/o por uno más grupos dialquilamino.
  5. 5.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones1a4,enelque Ar se selecciona entre
  6. 6.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que A se selecciona entre metilén, etilén, n-propilén, n-butilén, n-pentilén,
  7. 7. Compuesto según la reivindicación 6, en el que A se selecciona entre n-propilén
  8. 8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones1ó2,enelqueLse selecciona entre metanol, etanol, tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilacetamida y dimetilsulfóxido.
  9. 9.
    Compuesto según la reivindicación 7, en el que L es dimetilsulfóxido.
  10. 10.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones1ó2,enelqueXes cloro o yodo.
  11. 11.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, seleccionado entre:
  12. 12. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según se ha definido en la reivindicación 1 que comprende:
    -
    formar un complejo cis-[PtX2L2] de fórmula (II), donde X y L tienen el significado indicado en la reivindicación 1; y
    -
    hacer reaccionar dicho complejo de fórmula (II) con una N-sulfonamida para obtener un compuesto de fórmula (I).
  13. 13.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones la 11 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  14. 14.
    Compuesto de fórmula (I) según se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para su uso en medicina.
  15. 15.
    Uso de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1-11 en la elaboración de una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de cáncer.
    OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS
    N.º solicitud: 201030278
    ESPAÑA
    Fecha de presentación de la solicitud: 25.02.2010
    Fecha de prioridad:
    INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA
    51 Int. Cl. : Ver Hoja Adicional
    DOCUMENTOS RELEVANTES
    Categoría
    Documentos citados Reivindicaciones afectadas
    A
    CRACIUNESCU, D.G. y col. Synthesis, chemical characterization and biological evaluation of new platinum (II)-sulfonamide complexes. Arzneimittelforschung, 1990 Vol. 40, Nº 2, páginas 183-187, ISSN 0004-4172. Todo el documento. 1-15
    A
    CRACIUNESCU, D.G. y col. Estudio de las actividades antitumorales y/o antitripanosómicas de dos nuevas series de complejos de PT(II): cis-Pt(L)2Br2 (donde L= Derivado de Tiazol y/o derivado de sulfonamida) y cis-Pt (L)(X) (donde n=1 ó 2; L=1,2 Diaminocilcohexano y X = aniones mono o bidentados de los ácidos orgánicos). Anales de la Real Academia de Farmacia. 1986, Vol. 52, Nº 1, páginas 45-64, ISSN 0034-0618. 1-15
    A
    BECKER, J..J. y col. Synthesis and Characterization of Chiral Platinum(II) Sulfonamides: (dppe)Pt(NN) and (dppe)Pt(NO) Complexes. Inorganic Chemistry. 1999, Vol. 38, Nº 4, páginas 798-801. Todo el documento. 1-15
    A
    ES 2214137 A1 (UNIVERSIDAD AUTONOMA DE MADRID) 01.09.2004, todo el documento. 1-15
    A
    ES 2246150 A1 (UNIVERSIDAD AUTONOMA DE MADRID) 01.02.2006, todo el documento. 1-15
    A
    ES 2257178 A1 (UNIVERSIDAD AUTONOMA DE MADRID) 16.07.2006, todo el documento. 1-15
    Categoría de los documentos citados X: de particular relevancia Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categoría A: refleja el estado de la técnica O: referido a divulgación no escrita P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación de la solicitud E: documento anterior, pero publicado después de la fecha de presentación de la solicitud
    El presente informe ha sido realizado • para todas las reivindicaciones • para las reivindicaciones nº:
    Fecha de realización del informe 09.05.2011
    Examinador E. Albarrán Gómez Página 1/4
    INFORME DEL ESTADO DE LA TÉCNICA
    Nº de solicitud: 201030278
    CLASIFICACIÓN OBJETO DE LA SOLICITUD A61K31/282 (2006.01)
    A61P35/00 (2006.01) C07F15/00 (2006.01) Documentación mínima buscada (sistema de clasificación seguido de los símbolos de clasificación)
    A61K, A61P, C07F
    Bases de datos electrónicas consultadas durante la búsqueda (nombre de la base de datos y, si es posible, términos de búsqueda utilizados) INVENES, EPODOC, REGISTRY, BEILSTEIN, HCAPLUS, PUBMED, MEDLINE, BIOSIS, EMBASE
    Informe del Estado de la Técnica Página 2/4
    OPINIÓN ESCRITA
    Nº de solicitud: 201030278
    Fecha de Realización de la Opinión Escrita: 09.05.2011
    Declaración
    Novedad (Art. 6.1 LP 11/1986)
    Reivindicaciones Reivindicaciones 1-15 SI NO
    Actividad inventiva (Art. 8.1 LP11/1986)
    Reivindicaciones Reivindicaciones 1-15 SI NO
    Se considera que la solicitud cumple con el requisito de aplicación industrial. Este requisito fue evaluado durante la fase de examen formal y técnico de la solicitud (Artículo 31.2 Ley 11/1986).
    Base de la Opinión.-
    La presente opinión se ha realizado sobre la base de la solicitud de patente tal y como se publica.
    Informe del Estado de la Técnica Página 3/4
    OPINIÓN ESCRITA
    Nº de solicitud: 201030278
    1. Documentos considerados.-
    A continuación se relacionan los documentos pertenecientes al estado de la técnica tomados en consideración para la realización de esta opinión.
    Documento
    Número Publicación o Identificación Fecha Publicación
    D01
    CRACIUNESCU, D.G. y col. Synthesis, chemical characterization and biological evaluation of new platinum (II)-sulfonamide complexes. Arzneimittelforschung, 1990 Vol. 40, Nº 2, páginas 183-187, ISSN 0004-4172.
    D02
    CRACIUNESCU, D.G. y col. Estudio de las actividades antitumorales y/o antitripanosómicas de dos nuevas series de complejos de PT(II): cis-Pt(L)2Br2 (donde L= Derivado de Tiazol y/o derivado de sulfonamida ) y cis-Pt (L)(X) (donde n=1 ó 2; L=1,2 Diaminocilcohexano y X = aniones mono o bidentados de los ácidos orgánicos). Anales de la Real Academia de Farmacia. 1986, Vol. 52, Nº 1, páginas 45-64, ISSN 0034-0618.
    D03
    BECKER, J..J. y col. Synthesis and Characterization of Chiral Platinum(II) Sulfonamides: (dppe)Pt(NN) and (dppe)Pt(NO) Complexes. Inorganic Chemistry. 1999, Vol. 38, Nº 4, páginas 798–801.
    D04
    ES 2214137 A1 (UNIVERSIDAD AUTONOMA DE MADRID) 01.09.2004
    D05
    ES 2246150 A1 (UNIVERSIDAD AUTONOMA DE MADRID) 01.02.2006
    D06
    ES 2257178 A1 (UNIVERSIDAD AUTONOMA DE MADRID) 16.07.2006
  16. 2. Declaración motivada según los artículos 29.6 y 29.7 del Reglamento de ejecución de la Ley 11/1986, de 20 de marzo, de Patentes sobre la novedad y la actividad inventiva; citas y explicaciones en apoyo de esta declaración
    La presente invención se refiere complejos de platino de fórmula general (I) con geometría trans que comprenden un ligando sulfonamida, a su procedimiento de obtención, a las composiciones farmacéuticas de estos complejos y a su uso como medicamento en la prevención o tratamiento del cáncer.
    En la elaboración de este informe se ha obviado el término “profármaco” que aparece tanto en la descripción como en las reivindicaciones, ya que no es un término claro y conciso; su vaguedad e imprecisión hacen imposible determinar que compuestos se encuentran dentro del ámbito de protección de esta expresión (Art. 26 LP 11/1986).
    Los documentos D01 y D02 describen complejos de platino (II) con geometría cis que comprenden un par de ligandos con grupos sulfonamida de tipo sulfafurazol, sulfamoxol, sulfanitrotiazol, sulfafenazol, sulfametoxidiazina, suldimetoxina (en D01) y sulfapirazina, sulfaisomidina, sulfamoxol, sulfametoxipiridazina, sulfaetidiol (en D02); los otros dos ligando son halógenos. En estos documentos también se estudia la actividad antitumoral y antitripanosómica de estos complejos.
    El documento D03 tiene por objeto la síntesis y caracterización de complejos quirales de platino (II) con grupos sulfonamida como (dppe)Pt(NN) and (dppe)Pt(NO), siendo dppe=bis(difenil fosfino) etano.
    Los documentos D04, D05 y D06 se refieren a complejos de platino (II) con geometría trans con ligandos amina y dimetilamina (en D04), oxima y amina (en D05) y isopropilamina y hidroximetil-piridina (en D06), siendo los otros dos ligandos cloro. Estos compuestos poseen actividad antitumoral.
    No se ha encontrado divulgado en el estado de la técnica complejos de platino de fórmula general (I) con geometría trans que comprendan un ligando sulfonamida como los recogidos en la presente solicitud.
    Por lo tanto, se considera que la invención recogida en las reivindicaciones 1 a 15 de la presente solicitud tiene novedad e implica actividad inventiva (Art. 6.1 y 8.1. LP 11/1986).
    Informe del Estado de la Técnica Página 4/4
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