PT89408B

PT89408B - Processo para a preparacao de complexos de 1,2-bis-(aminometil)-ciclobutano-platina e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT89408B
Application number: PT89408A
Authority: PT
Inventors: Juergen Engel; Wolfgang Schumacher; Peter Hilgard; Rainer Voegeli; Johannes Respondek; Joerg Pohl
Original assignee: Asta Medica Ag
Priority date: 1988-01-09
Filing date: 1989-01-06
Publication date: 1993-09-30
Also published as: DE3879453D1; EP0324154A2; NO173390C; FI890068A; IE63527B1; ATE86967T1; IL88898A; PT89408A; CA1316177C; YU1689A; JP2710654B2; FI90875B; HUT49363A; YU73894A; ZA89136B; IL88898A0; EG19357A; DK5689A; AU611749B2; AU2779689A

Description

REQUERENTE: ASTA Medica Aktiengesellschaft, com sede em Weismíillerstr. 45, D-6000 Frankfurt am Main 1, República Federal Alemã

EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPLEXOS DE ,2-BIS-(AMINOMETIL)-ClCLOBUTANO-PLATINA E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM

INVENTORES: Dr. Wolfgang Sch.umach.er, Dr. Johannes Respondek, Dr. Jtlrgen Engel, Dr. Jorg Pohi, Dr. Rainer Voegeli e Dr. Peter Hilgard, residentes na Alemanha Ocidental

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

Alemanha em 9 de Janeiro de 1988, sob ο N2. p 38 00 415.1

INPI. MOO. 113 R F 1C732

Descrição referente à patente de invenção de Α3ΤΛ Líedica Aktiengesellschaft, alemã, in- j dustrial e comercial, com sede ι em VJeismúllerst. 45, D-6000 Frankfurt am uain 1, República Federal Alemã, (inventores: Dr. Wolfgang Schumacher, Dr. Johannes Respondek, Dr. Jurgen Engel^ Dr. Jdrg Pohi, Dr. Rainer Voege' li e Dr. Peter Hilgard, residen tes na Alemanha Ocidental) , para PR00E3S0 PARA A PREPARAÇÃO DE COJ.ÍPLEXOS DE 1 ,2-BIS-( ALUNO-: METIL)-CICLO BUTANO-PLATINA E i DE CQlSOSIÇOSS FARLUCSUTICAS QUE OS CONT£iJ

DESCRIÇÃO

Por meio do Pedido de Patente Britânica Número 2 024 82J» conhecem-se, por exemplo, complexos de platina de 1íl-bis-Cminometilj-ciclobutano. Estes compostos são aconselhados para o tratamento de doenças cancerosas.

Os compostos, de acordo c.om a presente invenção, possuem uma boa actividade antitumores (por exemplo, in vitro, contra o tumor AH 135» melanoma B 16, cólon 115; por exemplo, in vivo, na leucemia P 388 do rato).

Além disso, os compostos de acordo com a pre- 1 ' -r £

Descrição referente à patente de invenção de ASTA—PHARMA Aktiengeseilschaft) alema, industrial e e comercial) com se de em Wei smllller st. 45» D—6000

Frankfurt am Main 1, República Federal Alema, (inventores: Dr. Wolfgang Schumacher, Dr. Johan nes Respondek) Dr. Jilrgen En— gel, Dr. Jorg Pohl, Dr. Rainer Voegeli e Dr. Peter Hilgard,re sidentes na Alemanha Ocidental) , para ''PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPLEXOS DE 1,2-BIS-( AMINOMETIL)-CICLOBUTANO-PLATINA E DE COMPOSIÇOES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM»¹.

DESCRIÇÃO

Por meio do Pedido de Patente Britânica Número 2 024 823» conhecem—se» por exemplo, complexos de platina de 1,1—bis—(minometil)—ciclobutano. Estes compostos sao aconselhados para o tratamento de doenças cancerosas.

Os compostos) de acordo com a presente invençao , possuem uma boa actividade antitumores (por exemplo, in vitro > contra o tumor AH 135» melanoma B 16, cúlon 115» por exemplo, in vivo, na leucemia Ρ 388 80 rato).

Além disso» os compostos de acordo com a pre—

N.

sente invenção apresentam apenas uma muito pequena toxicidade, em especial nao tem toxicidade acumulativa e nao possuem nefrotoxicidade. Além disso, a toxicidade para a medula dos ossos é pequena e nao se verifica a temida trombocitopenia.

Além disso, os compostos de acordo com a presente invenção sao, surpreendentemente, muito solúveis em água

As seguintes indicações referem—se a formas de realizaçao preferidas da presente invenção.

Os grupos alquilo em C^—Cg existentes, os gru pos alcoxi e os grupos alcanoiloxi em C^-Cg podem ser de cadeia linear ou ramificada. Os grupos alquilo e, designadamen— te, os grupos alcoxi consistem, de preferência, em grupos com um até quatro átomos de Cj os grupos alcanoiloxi, de preferên cia, contem dois a quatro átomos de C. 0 mesmo é válido também se os grupos alquilo em C^—Cg fizerem parte de grupos fun cionais. Como grupo alcanoiloxi interessa, especialmente, o grupo acetoxi. Como substituintes halogenados, interessam especialmente bromo, cloro e/ou flúor.

No caso do grupo fenil—

-alquilo em C^-Cg, o agrupamento alquilo, de sui um, dois ou três átomos de C e trata—se, preferência, pos de preferência, do grupo benzilo ou 1—fenil—etilo, em que o agrupamento feni— lo pode ser eventualmente substituído como se indica.

Os radicais fenilo existentes podem ser mono— -substituídos, di—substituidos ou tri-substituídos pelos radi cais indicados, que podem ser iguais ou diferentesj por exemplo, um desses radicais fenilo pode conter um ou dois átomos de halogéneo (como cloro), de preferência, na posição 2 e/ou 6, assim como adicionalmente um grupo hidroxi (de preferência na posiçao 4 ).

Possuem actividade especialmente favorável os compostos das fúrmulas I’ ou I··, em que todos os radicais R^ até Rg significam hidrogénio e em que os radicais R^ até R^

sao hidrogénio e um ou os dois radicais e/ou significam um grupo alquilo em C^—, especialmente um grupo metilo.

rentes, significam camente aceitáveis radicais X, que podem ser iguais ou dife— os anioes conhecidos e correntes fisiologi e farmaceuticamente utilizáveis de ácidos monofuncionais ou polifuncionais ou também o aniao hidroxi (OH).

tiverem átomos de carbono as— simétricos, estes podem existir a forma de isómeros opticamente respondentes diastereómeros.

sob a forma de puros ou sob a hacematos, sob forma dos cor—

De maneira especial, interessam, por exemplo, os anioes dos seguintes ácidos! HBr, HC1, Hl, HF, HNO^, H^SO^ (SO^ )j H^PO^ (HPO^ ); H^CO^, )i ácido canfor-sulfóni co, ácidos sulfónicos alifáticos ou aromáticos, por exemplo ácidos alquilo em C -Οθ—sulfónicos (por exemplo, ácido metano —sulfónico, etano—sul fónico, propano—sulfónico ou'hexano sulfónico), ácido benzeno—sulfónico ou tolueno—su1fónico que, pode ser mono—substituido ou di—substituido por (ácido tolueno—sulfónico, em especial ácido o— , ácidos mono alifáticos, em especial ácidos monocar eventualmente, grupos metilo —tolueno—sulfónico ou ácido p—tolueno—sulfónico) carboxílicos em C^—C^q boxílicos em C^—que sao eventualmente mono—substituídos, di-substituidos ou tri—substituidos por átomos de halogéneo (em especial Cl, F) (por exemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido cio ro—acético, ácido dicloro—acético, ácido triflóor-acêtico, ácido tricloro—acético)í ácidos dicarboxílicos em C —C alifáticos que eventualmente contêm uma ligaçao dupla (por exemplo ácido oxálico, ácido malónico, ácido 2—aminomalónico, áci do malónico que é substituido na posição 2 por um grupo benzi lo ou por um ou dois grupos alquilo em C^—, ácido maleico, ácido fumárico, ácido succínico)» ácidos mono-hidroxi-monocar boxílicos e di-hidroxi—monocarboxílicos alifáticos com dois

até oito₅ em especial com dois até seis átomos de carbono, tra tando—se de preferencia de ácidos A-mono—hidroxi—carboxilicos, como ácido láctico, ácido glicerínico ou ácido glicóiico; áci dos dicarboxílicos e tricarboxílicos com tres até oito átomos de carbono, em especial com três até seis átomos de carbono (por exemplo ácido málico, ácido tartárico, ácido malónico) que também podem ser substituídos num átomo de carbono por um grupo hidroxi e/ou eventualmente por um grupo alquilo em C — (ácido isocitrico, ácido cítrico); ácido ftálico, que 6 even tualmente substituido por um grupo carboxi (em especial, na posição 4); ácido glucónicoj ácido glucurónico} ácido azetidi no-carboxílico; ácido quadrático (3»4-di—hidroxi-3-ciclobuteno-1,2-diona)j os alfa—aminoácidos naturais (por exemplo ácido L-asparígico); ácido 1,1—ciclobutano-dicarboxílico; ácidos or ganofosfóricos, como ácidos aldose-fosfôricos e ceto se—fo sfó— ricos (por exemplo os correspondentes ácidos mono fosfórico s e difosfSricos), por exemplo ácidos aldose—6—fosfóricos, como L-glucose—6-fosfótico ou ácido D—glucose-6—fosfórico, ácido al fa—D—glucose—1—fosfórico , ácido D— frutose— 6— fosfórico , ácido

D-ga lacto se-6—fo sfórico s , ácido D—ribose—5—fosfórico , ácidos D—frutose—1,6—difosfóricosj ácidos glicerinofosfóricos (em que o radical de ácido fosfórico está ligado a um dos átomos de oxigénio da glicerina que se encontram na extremidade ou se encontram no meio) como ácido alfa—D,L-glicerino-fosfórico, ácido beta—glicerino—fosfóricoj ácido N—fosfono-acetil-aspara gínico.

De preferência, X significa respectivamente cloro, bromo, iodo ou -SCN (tiocianato) ou o aniao X deriva de um ácido hidroxi—carboxílico com a estrutura R^CHÍOH)—(CH^)^— -CO H, em que n pode tomar os valores de 0, 1, 2, 3 4 e R

5 significa hidrogénio, halogéneo, hidroxi, alcanoiloxi em C^-Cg alcoxi em C^—Cg, alquilo em C —Cg ou fenilo, que é eventualmente substituido por halogéneo, hidroxi, alcoxi em C—C_r, al b — quilo em C^~Cg ou alcenoiloxi em C —Cg.

No caso de um desses ácidos oxicarboxílicos, a

- 4 part e complexa

tem a seguinte extrutura!

De preferência» X deriva do ácido láctico ou do ácido glicélico (respectivamente racemato, forma D» forma L).

Como ácidos para os anioes X» interessam aindgí ácidos carboxílicos aromáticos que contêm um ou vários grupos carboxi» assim como também ainda um ou mais (por exemplo um» dois» três» quatro ou cinco) grupos alcoxi em C^—e/ou grupos hidroxi.

Se» no radical aromático (por exemplo» no anel de benzeno)» se encontram vários grupos carboxi» significam pelo menos dois grupos carboxi» de zinha um em relaçao ao outro. Se o preferência na posição vi— anel de benzeno, por exemplo , contém quatro ou cinco grupos plexos que por um mole do aniao do carboxi» podem obter—se com ácido benzenocarboxilico contém 2 moles do componente de platina.

Dois grupos de carboxi vizinhos neutralizam respectivamente um mole do componente de platina de modo que» por exemplo » no pos carboxi que caso do ácido benzeno—pentacarboxilico» os gru se encontram nas posiçoes 1 e 2» assim como nas posiçoes 4 e 5, saturam 1 mole de componente de platina (em conjunto» portanto, 2 moles), enquanto que o grupo carboxi livre na posição 3 existe livre ou sob a forma de sal com um catiao fisiologicamente aceitável (por exemplo, um catiao de metal alcalino, em especial um catiao de sádio). Isto é vá lido de maneira completamente geral se os anioes X possuírem ainda funções acidas adicionais que nao sao consumidas para a

saturaÇao da platina. 0 mesmo e válido para o caso do ácido benzeno—hexacarboxílico , em que, neste caso, eventualmente 1 mole deste ácido pode saturar 3 moles do componente de platina

Sao exemplos desses ácidos o ácido benzeno-mo nocarboxilico, os ácidos benzeno—dicarboxilicos, os ácidos ben zenotricarboxílicos (por exemplo, o ácido trimetilico), os ácidos benzeno—tetracarboxllicos, os ácidos benzeno—pentacar— boxílicos, o ácido benzeno—hexacarboxílico} o ácido siríngui— co, o ácido orático.

Igualmente como ácidos que formam os anioes X, interessam os aminoácidos, designadamente derivados de aminoácidos, cujo grupo amino básico é protegido por um grupo de ácido. Trata-se, neste caso* por exemplo, de aminoácidos com a seguinte fórmula de estrutura

R' - CH - CO H I ^NH2 na qual

R' significa — (3)—metilo , lo em C_rC₁₀por um grupo hidrogénio, um grupo fenilo, um radical indolilum radical imidazolil—(4)-metilo, im grupo alqui ou um grupo alquilo em C^-C^q Q^ue é substituido hidroxi, um grupo carboxi, um grupo alcóxi em

C^-C^, um grupo mercapto, um grupo alquiltio em C^-C^, um gru po fenilo, um grupo hidroxi—fenilo, um grupo alcanoilamino em

grupo amino básico na posição 2 é protegido, neste caso, por um grupo de protecção corrente dos aminoácidos (acilado), por exemplo, por um radical alcanoilo ou o radical butiloxi—carbonilo.

em C — C

6

Se, na fármula acima mencionada, R’ for um gru po alquilo, trata—de de preferência, de um grupo alquilo em C^—C^ que, por exemplo contém, na posição 2, 3, 4, 5 ou 6 (a contagem começa no carbono de ligaçao do radical alquilo com

molécula restante), um grupo alcanoilamino em C^-Cg, um radical imidazolil-(4)-metilo ou um radical indolii-(3)-metilo.

( de preferência forma D ou forma L), valina forma D ou L), fenil-alanina fenil—alanina (de preferência (de preferência forma D ou L), forma D ou L·), isoleucina dos leucina preferência ma D ou L ) ,

Sao exemplos individuais para estes aminoáci^Λ ^T ' > valina (de (de preferência for— forma D ou L), fe— alanina (de prefe(de preferencia forma D ou L), asparagina (de lisina (de preferência forma

Λ . y.

nil—glicina rên cia asparagina (de preferência forma D ou forma L), preferência forma D ou forma L),

D ou forma L) , triptofano (de preferência forma D ou forma L), tirosina (de preferência forma D ou forma L) , ornitina (depre ferência forma D ou forma L), hidroxi—prolina (de preferencia forma D ou forma L).

Neste caso os grupos amino básicos sao bloque ados por um grupo de protecção acilamino corrente, em especial pelo grupo acetilo, pelo grupo cloro—acetilo ou pelo gru po butiloxi—carbonilo.

Eventualmente podem também preparar—se os cor respondentes sais de adiçao de ácido com utilização de ácidos fisiologicamente aceitáveis, se o grupo de permuta X contiver grupos básicos (por exemplo, grupos amino).

Se X significar uma molécula de água, para a neutralizaçao da carga positiva do átomo de platina, interessam os ácidos mencionados, em especial, ácidos fortes, de pre ferência H^SO^.

As fórmulas I· ou I” abrangem também os enan— tiómeros e diastereómeros possíveis. Se os compostos têm a forma de racematos, estes podem ser separados de acordo com a maneira de proceder conhecida, por exemplo, por meio de um ácido opticamente activo ou por meio de fases quirais, nos isó meros opticamente activos. Mas é também possível empregar pre

- 7 viamente enantiómeros ou eventualmente também como substância de partida» caso em que então produto final um correspondente composto puro tivo) nomeadamente um composto diastereomérico. Independente

dia st ereómeros se obtêm como opticamente ac mente da estrutura dos radicais X» o agrupamento ciciobutano possui eventualmente também átomos de carbono assimétricos e pode» portanto» existir sob a forma de racemato ou sob uma for ma opticamente activa» designadamente formas diastereoméricas.

Adicionalmente» obtem-se conformaçoes devidas â estereo—química do ciciobutano em que os dois grupos amino— metilo assim como os radicais R^ e R^ podem existir nas conformaçoes cis ou trans. Podem ainda obter-se adicionalmente formas isoméricas devido a diferentes formas enantioméricas, designadamente diastereoméricas» dos radicais X.

Em relaçao ao átomo de platina» trata—se nos compostos de acordo com a presente invenção das fórmulas 1' ou 1» especialmente dos compostos cis.

A amina de partida

II é, por exemplo» emprega da sob a forma de racemato, sob a forma pura que taçao na luz polarizada para a direita ou para a a forma cis ou forma trans (em relaÇao à posição provoca a ro esquerda » sob dos grupos aminometilo) ou numa outra forma diastereomérica.

Estas configurações mantêm—se na preparaçao do complexo de platina obtido.

processo para a preparaçao dos compostos 1’ de acordo com a presente invenção realiza—se no seio de um dissolvente a temperaturas compreendidas entre 10 e 80° C, de preferencia entre 20 e 40° Ce» de maneira especial» entre 25 e 30°C.

Como dissolventes interessam, por exemplo, água, alcanois em C^-C^ (metanol, etanol, butanol terciário),

éteres cíclicos como tetra-hidrofurano, dioxano, éteres saturados de álcoois monofuncionais ou poli funcionais, como éter di—etilenoglicol—dimetílico, éter etilenoglicol—dimetllico, cetonas saturadas inferiores (acetona, metil-etil-cetona), agentes apróticos como sulfóxido de dimetilo ou dialquilami— das de ácidos carboxílicos alifáticos inferiores (ácido fórmi co, ácido acético) com radicais alquilo til—formamida, dimetil—acetamida, assim em C —C_r , como dime— b

como misturas destes dissolventes, em especial misturas com água.

Os dois reagentes (composto de platina e com— posto II) sao, de preferencia, empregados em quantidades equi molares. 0 valor do pH da solução reaccional deve estar compreendido entre 6 e 9> de preferência ser igual a pH 8. A regulação do valor de pH tealiza—se especialmente por adiçao de substancias alcalinas, de preferência lixívia aquosa de hidróxido de sódio ou lixívia aquosa de hidróxido de potássio ou, por exemplo, por meio de carboneto de sódio ou ainda por adiçao de ácidos, de preferência ácido clorídrico aquoso. A regulaçao do valor do pH pode também realizar—se por meio de permutadores de ioes.

Como compostos de tetra—halogéneo—platina—(II) (sais de ácido, assim como complexos), interessam os correspondentes compostos de tetracloro, tetrabromo e tetra—iodo. Se, como componentes de partida, se utilizarem halogenetos de platina—(II) , interessam os mesmos átomos de halogeneo.

Μ «M

Como catioes monovalentes, interessam ioes de metais alcalinos, em especial de sódio e de potássio} mas tam bém podem empregar—se o lítio, rubídio, césio e, igualmente, ΝΗ^⁺, NR^⁺, PR^ ⁺ ou AsR^ + j em que R é um radical alquilo em C —Cr ou um radical fenilo. Os catioes bivalentes podem ser ~ ° 2+ 2+ ioes de metais alcalino—terrosos, em especial, Mg e Ca , +

mas também Zn ..Como halogenetos de platina(II), interessam por exemplo PtCl , PtRr e Ptl .

& £ Δ

composto de fórmula II é empregado sob a for ma da diamina ou sob a forma de um sal de adiçao de ácido} por exemplo sob a forma de monocloridrato ou de dicloridrato, de monobromidrato ou de dibromidrato, de mono—iodidrato ou de di —iodidrato ou como sal de um outro ácido inorgânico ou orgâni co corrente. Em especial, interessam os ácidos cujos aniões formam os radicais X. Além disso, a diamina pode ser empregada sob a forma de acetato, nomeadamente de diacetato, caso em que, eventualmente, antes da mistura dos componentes reaccio— nais, se adiciona cloreto de potássio (por exemplo 2 moles por uma mole de composto II). Igualmente pode empregar-se a diami na II, por exemplo sob a forma do cloridrato, carbonato, oxalato ou malonato.

processo para a preparaçao dos complexos de platina—(IV) da fórmula I realiza—se, por exemplo, nos mesmos meios que o processo para a preparaçao do complexo de pia tina—(IV) da fórmula I’.

Estas reacções realizam-se dentro de um inter valo de temperatura compreendido entre 20 e 100° C, de preferência 4o — 80° C.

Como agentes oxidantes interessam halogéneos, como cloro gasoso, bromo, iodo, peróxido de hidrogénio (por exemplo a 3 a 60%, de preferência a 10 a 40%, em especial a 35%), diródano (forma gasosa), hidrácidos derivados de halogé neos (HC1, HBr, Hl). Se a oxidaçao se realiza com halogéneo, di—ródano ou hidrácidos derivados de halogéneo, nao é necessá rio a presença adicional de um composto de fórmula HX.

A permuta dos ligandos X por outros ligandos pode realizar—se, por exemplo, por meio de precipitação de ha logeneto de prata. Nesse caso, por exemplo, faz—se reagir um composto de di—halógeno—1,2—bis-(aminometil)—cicio—butano—pia tina—(II) da fórmula I’ ou eventualmente também um composto da fórmula I, em que X significa halogéneo (cloro, bromo ou

iodo) no seio de um dissolvente ou de um agente de suspensão, a temperaturas compreendidas entre 0 e 90° C, de preferência entre 10 e 50°C, em especial 3θ a AO°C e, de preferência, 40° C, com os sais de prata de um outro ácido que corresponde à significação X. Mas, neste caso, pode também empregar—se como sal de prata nitrato de prata (por exemplo solução aquosa de nitrato de prata) e obtém—se (quando a substância de partida é um composto I’) um complexo di—aquoso iónico de fórmula

A partir deste complexo, pode substituir—se facilmente o ligando água fracamente ligado substituir por anioes com maior afinidade, por exemplo Cl , Br sob a forma

2- - 2de NaCl, KC1, NaBr, KBr, malonato , cloro—acetato , oxalato o aniao de ácido 1,1-ciclobutano—dicarboxilico² , assim como os restantes radicais de.ácido X mencionados, empregados sob a forma dos ácidos ou dos seus sais, em especial dos seus sais de metais alcalinos.

Pode obter—se também os mesmos compostos procedendo da seguinte forma!

Trata—se o complexo de nitrato di-aquoso anteriormente mencionado com um permutador de anioes sob a fo r— ma de hidróxido (por exemplo Dowzx 1 — 8X), moléculas de água sao substituídas por OH e com o que as duas subsequente reac— çao do composto complexo assim obtido (X = respectivamente OH)

Uma permuta dos grupos de saida (por exemplo

SO^ designadamente o aniao oxalato ) é conseguida no caso dos compostos de sulfato-1,2—bis—(aminometii)-ciclobutano-pla tina-(Il) e de oxalato—1,2—bis—(aminometi1)-ciclobutano—plati na—(II) também por reacçao com sais de metais alcalino—terro— sos que contêm os ligandos X pretendidos (por exemplo ácido glicerlnico), sendo possível sempre que o correspondente complexo seja solúvel em água e dessa forma permita a separaÇao do sulfato ou do oxalato de metal alcalino—terroso muito inso iúvel.

Os ligandos X apropriados para este processo sao, de preferência, os anioes de ácidos hidroxi—carboxllicos, de ácidos sulfônicos, ácidos halogeno-acéticos, ácido nítrico.

Os dissolventes e, designadamente, os agentes de suspensão que foram indicados para o processo de preparaçao dos compostos de fórmula I podem também servir para a reacçao de permuta (sao especialmente apropriados água, dimetil formamida, dimetil—acetamida, sulfóxido de dimetilo, metanol, etanol, butanol terciário, acetona, metil—etil—cetona ). A reacçao de permuta realiza—se, por exemplo, num intervalo de pH compreendido entre 3 e 9.

A preparaçao de aminas de partida desconhecidas da fórmula II pode realizar-se, por exemplo, como se descreve no Exemplo 1, a partir dos correspondentes ácidos ciclo butano—1,2—dicarboxllicos (com os substituintes R^ e R^ na po siçao 3 assim como R^ e R^ na posição 4).

ácido ciclobutano-1,2—dicarboxllico substituído no anel de ciclobutano pelos radicais R^, R^, R^ e R^ é feito reagir passando pelo correspondente di—halogeneto de ácido (cloreto, brometo) por meio de amoníaco ou de uma amina

NHR^, designadamente obter-se a correspondente

de maneira conhecida, de maneira a amida e esta ser reduzida em seguida, de acordo com uma maneira conhecida, por hidrogenaÇao (por exemplo, hidrogenaÇao catalítica ou por meio de hidretos complexos como LiAlH^) com obtenção da diamina da fórmula II.

Ê ainda possível a preparaçao dessas aminas de partida de acordo com os seguintes métodos:

hidrogenaÇao catalítica de correspondentes compostos de dicia no em presença de catalizadores metálicos correntes de acordo com a Memória Descritiva da Patente Britânica Número 1121413» redução com alumínio—hidreto de lítio em éter dietílico ou em tetra—hidrofurano;

transformaçao na correspondente amida de ácido por meio de ácido fórmico/HCl e subsequente redução com alumínio—hidreto de lítio no seio de tatra—hidrofurano;

azida de ácidoj de sagregaçao de acordo com o método de K.

F. Schmidt (veja—se por exemplo,

J · Am · Soc.

(19^2), páginas 2Ó9 - 298).

ri do s ,

Os começando a substituintes do amino síntese de diaminas II

R_ e/ou R_r sao inse bcom os corresponden tes substituintes de amino. Para posteriores esclarecimentos, veja—se a preparaçao de alguns compostos de partida de fórmula II, nos Exemplos.

Os compostos de acordo com a presente invenção demonstram possuir por exemplo, na leucemia P388 do rato, uma boa actividade antitumor.

Por exemplo, no método de ensaio acima meneio nado, com uma dose intraperitonea1 de 10 - 3θ mg/kg de peso corporal, os ratos conseguiram um aumento de sobrevivência de 77%· A dose mais pequena já activa no ensaio com animais acima indicado é, por exemplo,

2 mg/kg por via

oral

0,5 mg/kg por via intraperitoneal

0,5 mg/kg por via intravenosa

	Como intervalo de dose geral para a acçao (en
saio com	animais como se indicou acima), interessam, por exem

pio :

- 2000 mg/kg por via

0,5 _ 1000 mg/kg por via

- 100 mg/kgj

0,5 — 1000 mg/kg por via oral, especialmente 50 - 200 mg/kg} intraperitoneal, especialmente intravenosa, especialmente — 100 mg/kg.

A presente invenção actividade dos compostos de acordo com a é comparável com a actividade da conhecida substância activa para medicamentos cis—platina, embora existam, neste caso, especialmente as seguintes diferenças: melhor actividade, outro espectro de actividade, quase completa au sência de nefrotoxicidade.

Como indicações para os compostos de acordo com a presente invenção, pode interessar a quimioterapia de doenças de tipo maligno (cancro).

As composiçoes farmacêuticas contêm, em geral, entre 1 e 2000, de preferência entre 10 e 1000 mg do componen te ou dos componentes activos de acordo com a presente invenção.

A administraçao pode fazer-se, por exemplo, sob a forma de comprimidos, cápsulas, pílulas, drageias, supo sitórios, pomadas, geleias, cremes, pós pós para polvilhaçao, aerossóis ou sob a forma líquida.

Como formas de utilizaÇao líquidas, interessam, por exemplo, soluçoes oleosas ou alcoólicas ou aquosas, assim como suspensões e emulsões.

As formas de utilização preferidas sao compri midos que contêm entre 100 e 1000 mg ou liofilizados (porexem pio para a preparaÇao de soluçoes) que contêm entre 10 e 200 mg de substancia activa.

A dose individual dos componentes activos de acordo com a presente invenção pode, por exemplo, ficar compreendi da :

a) no caso de formas de medicamentos para administraçao por via oral, entre 10 e 2000 mg, de preferência entre 10 e 1000 mg

b) para as formas de remédios para administraçao parentérica (por exemplo intravenosa, intramuscular) entre 1 e 1000, de preferência entre 5 e 200 mg.

Por exemplo, pode administrar-se três vezes por dia um a quatro comprimidos com um teor de 10 a 500 mg de substancia activa ou, por exemplo, por injecção intravenosa, uma a quatro vezes por dia, uma ampola com 1 a 200 mg de subs tância activa. Para administraÇao por via oral, a dose mínima diária é, por exemplo, 1 mgj a dose diária máxima, no caso de

AZ administraÇao por via oral, nao deve ser maior do que 2000 mg.

Para o tratamento de caes e de gatos, a dose unitária por via oral está compreendida, em geral, entre cerca de 10 e 500 mg/kg de peso corporal', a dose parentérica está compreendida entre cerca de 1 e 5θθ mg/kg de peso corporal.

Para o tratamento de cavalos e de vacas, a do se unitária por via oral está compreendida, geralmente, entre cerca de 10 e 500 mg/kgj a dose unitária por via parentérica está compreendida entre cerca de 1 e 5θθ mg/kg de peso corporal.

A toxicidade aguda dos compostos de acordo com a presente invenção no rato (expressa por meio de DL 50 em mg/kgj método de acordo com Miller e Tainter: Proc. Soc. Exper. Biol. a. Med. , 57 (1944), 261) está comprendida, por exem pio, entre 5 e 1000 mg/kg por administraçao intraperitoneal.

As composiçoes farmacêuticas podem ser utilizadas em medicina humana, em medicina veterinária, assim como na agricultura, sozinhas ou em mistura com outras substâncias farmacologicamente activas.

Os compostos de acordo com a presente invenção sao apropriados para a preparaçao de composiçoes farmacêu ticas. As composiçoes farmacêuticas, nomeadamente medicamentos, podem conter um ou mais compostos de acordo com a presen te invenção ou também misturas destes compostos com outras substâncias farmaceuticamente activas. Para a preparaçao das composiçoes farmacêuticas podem utilizar—se as substâncias veiculares e auxiliares farmacêuticas correntes.

As composiçoes farmacêuticas podem utilizar— —se, por exemplo, por via entérica, parentética (por exemplo, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcute nea) ou por via oral. Por exemplo, a administraçao pílulas, pode fazer—se sob a forma de comprimidos, cápsulas, tórios.

drzgeias ou suposi

Como medicamentos líquidos interessam soluçoes ou suspensões oleosas ou aquosas (por exemplo, em óleo de sésamo ou em azeite), emulsões, soluçoes ou suspensões aquosas e oleosas injectáveis. Ainda se podem também preparar, por exemplo, ampolas secas que contêm, como substância activa, um composto de fórmula I de acordo com a presente invenção, caso em que, antes da utilização, se dissolve o conteúdo dessas am polas secas, por exemplo, em solução de cloreto de súdio fisiológica ou em misturas de solução de cloreto de sódio fisio lógicas e, por exemplo, sulfóxido de dimetilo.

Exemplo 1

Dicioro-1,2-bis-(aminometil)-ciclobutano-platina (II) (Forma trans)

A uma solução de 3,05 gramas (,0073 mole) de tetracloroplatinato de potássio em 10 mililitros de água adicionam— se 0, 81 gramas (,014 moles) de K0H e 1,5 gramas (0,0073 moles) de 1,5-bis-(aminometil)—ciclobutano a uma temperatura de 50°C e agita—se durante 3 horas. Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente, separa—se por filtraçao sob sucção. Lava—se com água e com acetona/éter dietílico na proporção de 1:1. Rendimento: 1,0 gramas. Ponto de fusão: 225 - 226° C (decomposição ).

Preparaçao da Amina de Partida de Fórmula II

A) Adicionam—se gota a gota 5 gramas (0,028 moles) de diclore to de ácido trans—ciclobutano-1,2—dicarboxílico a uma solu çao de 5θ ml de amónia concentrada e 50 ml de gelo. Depois de terminada a adiçao, agita—se durante mais uma hora, depois separa—se por filtraçao sob sucção o precipitado (ami da do ácido), lava—se com água e recristaliza-se em 150 ml de etanol (Rendimento: 2,5 gramas).

Ponto de fusão: 231—233°C.

Em seguida reduz—se a amida de ácido assim ob tida com alumínio—hidreto de lltio, de maneira a obter—se a diamina II.

Sob atmosfera de azoto, suspendem—se 8 gramas (0,21 moles) de alumínio—hidreto de lítio em 200 ml de tetra-hidrofurano isento de água· A uma temperatura de 0°C, introduzem—se 5 gramas (0,035 moles) de amida, cuidadosamente, em várias porçoes. Depos de a adiçao terminar, agi—

ta-^se à temperatura ambiente durante ainda mais uma hora e aquece-se a refluxo durante quatro horas. Depois de se dei xar repousar durante a noite, adiciona-se primeiramente ace tato de etilo e depois água e separa—se o precipitado por filtraçao. Seca—se o filtrado sobre sulfato de magnésio e concentra—se até à secura em evaporador rotativo. Retoma-se o resíduo conuálcool isopropílico e precipita—se o sal com 7 gramas (0,07 moles) de ácido oxálico e recristaliza— se em etanol (rendimento; 4,7 gramas).

dioxalato funde a 160°C sob decomposição.

B) Misturam-se 115 gramas (3 moles) de LiAlH^ a —10°C a 1500 ml de éter dietílico com uma solução de 53 gramas (0,5 mo— mes) de 1,2—diciano—ciclobutano (dissolvidos em 500 ml de éter dietílico). Deixa-se repousar durante a noite e hidro lisa—se com 185 ml de acetato de etilo e 350 ml de água. Separa—se o filtrado por filtraçao sob sucção, lava—se com éter e concentra—se o filtrado até à secura em evaporador rotativo.

Obtêm—se 3θ gramas de 1,2—bis-(aminometi1)—ci clobutano que se dissolve em 550 ml de etanol e se mistura com 50,4 gramas de ácido oxálico. Separa—se por filtraçao sob sucção o precipitado e lava—se com uma pequena quantidade de éter. Obtêm—se 68 gramas de dioxalato.

Ponto de fusão: 160°C (decomposição).

Preparaçao do Complexo de Lactato (Exemplo la)

Suspendem—se 3»θ gramas (0,01 moles) de complexo de cloro em 20 ml de água e aquece—se a 40°C. Adie ionam -se 3>39 gramas (0,02 moles) de nitrato de prata e agita-se

durante 1,5 horas. Depois de se arrefecer a mistura em frigorífico, separa—se por filtraçao sob sucção o precipitado de cloreto de prata e lava—se com 10 ml de água. Faz—se passar o filtrado através de uma coluna com 100 ml de uma resina permu tadora de ioes básica e adiciona—se gota a gota a 1 grama (0,01 moles) de ácido L—láctico. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante três dias, concentra—se, dissolve—se o resíduo em metanol e agita—se com adiçao de carvao activo. Depois de se filtrar, adiciona—se éter etílico até ao apareci mento de uma turvaçao e deixa—se cristalizar em frigorifico durante a noite. Os cristais que se reúnem por filtraçao sob sucção em placa filtrante sao lavados com éter dietílico e se cos a 40°C.

Rendimento: 1,2 gramas; ponto de fusão: 220°C (decomposição).

de Preparaçao de Outros lexo

de

1,2—Bi s-(Amino— metil)—Ciclobutano-Platina—(II) com Diferentes Anioes X

Método Geral de Preparaçao

Suspendem—se 3>θ gramas (0,01 moles) de diclo ro—1,2—bis—(aminometil)—ciciobutano—platina—(II) em 20 ml de água, a que se adicionou 1 ml de etanol e trata—se com 3>39 gramas (0,02 moles) ta—se durante cerca de de

AgNO^. Depoi duas horas à s de se aquecer a 40°C temperatura indicada.

agi

Depois de se arrefecer a 15°C (frigorífico), separa—se por fil traÇao o AgCl que precipitou e lava—se o resíduo com 10 ml de água· Faz-se percolar o filtrado gota a gota através de uma coluna com 100 ml de uma resina pennutadora de ioes básica (tipo 0H) e depois numa solução de 0,01 mole do novo grupo de partida (X) em 5 ml de água· Agita—se a mistura assim obtida durante a noite, concentra—se à secura e purifica—se por cromatografia em coluna com acetona/água em gel de sílica.

Os complexos obtidos estão indicados na Tabela 1 ·

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Acido 1,2,3~propano-tricarboxíli

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Acido ciclobutano-1,i-dicarboxilico

A preparaçao do complexo de acordo com m) rea liza—se segundo a seguinte maneira de proceder!

Duspendem—se 2,9 gramas de dicloro—1,2—bis— -(aminometi1)-ciclobutano-platina(II) em 50 mi de água e mistura—se com 2,6 gramas de nitrato de prata. Agita—se a 50°C durante quatro horas, separa—se em seguida o precipitado de cloreto de prata por filtraÇào sob sucção, ao filtrado incolor adicionam-se 10 gramas de N—acetil-alanina e 0,85 gramas de KOH e agita—se a 3θ°^ durante mais cinco horas. Liofiliza-se a mistura reaccional e recristaliza—se o resíduo em eta— no 1.

Exemplo 2

Di cloro—1,2-bi s—(metilamino—meti1)-ci clobutano-platina(II)

Dissolvem—se 1,79 gramas (0,0043 tracloroplatinato de potássio II em 5 ml de água tura—se com 0,5 gramas (0,0086 moles) de KOH e 1 moles) de te a 50°C e mis grama (0,0043 mele) de 1,2-bis—(metilamino—metil)—ciclobutano.

Depois de se agitar durante duas horas, arrefece—se até à temperatura ambiente e separa—se por filtraçao sob sucçao.Rendimento! 0,53 grama.

Obtém—se a amina de partida, por exemplo, pro cedendo da seguinte forma!

Sob arrefecimento com banho de gelo, adicionam—se gota a gota 10 gramas de dicloreto do ácido ciciobuta— no—1,2—dicarboxílico no seio de 200 ml de solução saturada de

metilamina. Depois de se agitar à temperatura te quatro horas, concentra-se até à

ambiente dnransecura em evaporador rota tivo e recristaliza—se o resíduo em

900 ml de acetato de etilo

Obtêm—se 5*6 gramas clobutano-1,2—di carboxíli co. Ponto de fusão: 180 — 181°C.

de metilamida do ácido ci

A 7,06 gramas (0,186 mole) de LiAlH^ no seio de 173 ml de tetra—hidrofurano (arrefecido em banho de gelo) adicionam-se em pequenas porçoes 5»3 gramas (0,031 mole) da amida assim obtida· Depois de se agitar durante uma hora e de nova adiçao de 93 ml de tetra—hidrofurano, aquece-se à ebulição sob refluxo. Depois de se deixar repousar durante a noite, decompoes-se com acetato de etilo sob arrefecimento em banho de gelo e, em seguida, adiciona—se imediatamente a água. De— pois de se agitar durante uma hora, filtra—se e seca—se sobre concentra-se até à secura em vaporizador rotativo. Re o resíduo com etanol e mistura—se com 6,5 gramas de ácido oxálico (dissolvido em 20 ml de água). Recristaliza-se o produto que precipita uma vez em etanol. 0 oxalato (2 moles de ácido oxálico para 1 mole de amina) funde a 145 - 147°C (1,3 gramas).

K₂C°₃ e toma— se

Exemplo 3 (Complexo de Pt(IV)

Di cloro—di—hidroxi—/1,2—bis—(aminometil)— ciclobutano/-piati— na(IV) /^CH2\ í ^NH2

Cl ^CH nh₂

Cl

Suspende—se 0,5 gramas (0,0013 mole) de diclo ro-1,2-bis—(aminometil)-ciclobutano-platina(II) em 10 ml de çao a

água a 70°C e, gota a gota, adicionam-se 5 ml de H₂0₂ (solu35%)· Agita—se a 7θ°0 durante quatro horas (pH 4) e, du a noite, coloca—se em frigorífico. Separa—se por filtra precipitado amarelo-alaranjado e lava-se com um pequeno de água. Para a eliminaÇao do peróxido de hidrogénio que nao reagiu, mistura—se o filtrado com -carvao activado e agita—se à temperatura horas) separa—se por filtraçao sob sucção

200 mg de platina— ambiente durante 3 o catalisador de platina-carvao activado. Concentra-se o filtrado até à secura.

Rendimento: 200 mg de pé amarelo.

Exemplo 4 (complexo de Pt(IV)

Tetracloro-/1,2—bi s—(aminometil)—ci clobutano/-platina(IV)

Suspendem—se 2 gramas (0,0053 mole) de dicloro-1,2-bis—(aminometil)—ciclobutano-platina(II) em 250 ml de água e, à temperatura ambiente, fazem—se reagir com cloro gasoso. Introduz—se uma corrente de cloro gasoso durante quatro horas) nestas condiçoes, obtém—se uma solução, a partir da qual noutra fase do processo reaccional se precipita o produto amarelo—alaranjado que se separa por filtraçao sob sucção , se lava com água e se seca a 40°C em vácuo.

Rendimento: 0,85 gramas.

Exemplo 5 (complexo de Pt(IV))

Di-hidroxi-lactato-/l,2—bis—(aminometil)-ci clobutano7-plat ina(IV)

A 70°C dissolve—se 0,5 gramas de lactato-/l,2-bis—(aminometil)—ciclobutano/—platina(II) em 10 ml de água e mistura-se com 5 ml de solução de agitar durante quatro horas a 7θ° te a noite. Decompoe-ee o excesso

H₂0₂ a 35%)· Depois de se C (pH 5), arrefece—se duran de HO com platina—carvao sob suxçao o carvao activaactivado, separa-se por filtraçao do e concentra—se o filtrado até à secura. Rendimento: 200 gramas de pó amarelo.

Exemplos de Composiçoes Farmacêuticas

Exemplo de Preparaçao de Cápsulas

Misturam—se num peneiro 1 quilograma de complexo de lactato de acordo com o Exemlo la, 625 gramas de celulose microcristalina e 11 gramas de dióxido de silício fina

0,8 mi— mente disperso num peneiro com a largura límetros e homogeneíza-se. Em seguida, a na-se 39 gramas de estearato de magnésio de malhas de esta mistura (peneirado a a di cio—

0,8 mm) e mistura—se durante 1 minuto

Para a preparaçao das cápsulas, embala-se a massa para as cápsulas de acordo com a maneira de proceder co nhecida em cápsulas de gelatina dura do tamanho 00 numa máqui na de encapsular dotada de cunhos de formato do tamanho 00. A quantidade embalada em cada cápsula é igual a 670 mg, o que corresponde a 400 mg de substância activa.

Exemplo de Preparaçao de Liofilisado

Em 900 ml de água para injecções, dissolvem27 -

-se 20 gramas de complexo de lactato de acordo com o Exemplo la, sob agitaçao. Em seguida completa—se até 1 litro com água para injecçoes.

Filtra—se esta solução em condiçoes assépticas, através de um filtro de membrana com 0,2 microns de largura de poros, para esterilizar e embala—se uma quantidade de 2 ml em frascos de injecçoes de 10 ml da classe hidrolítica I. Os frascos sao dotados de uma rolha de liofilizaçao e liofili zados em instalaçao apropriada. Depois da secagem, desgaseifi cam—se com azoto seco esterilizado e fecham—se os frascos na instalaçao. As rolhas sao colocadas garantidamente por meio de uma tampa.

Para utilizaÇao por via intravenosa, dissolve -se o liofilizado em 4 ml de água para injecçoes.

po sto mg de frasco para de acordo com o Exemplo substância activa.

injecçoes contém 40 mg de comlaj 1 ml de solução contém 10

Claims

- ia Processo para a preparaçao de complexos de

1,2-bis—(aminometil)-ciclobutano—platina (II) da fórmula ge-

28 mente saturada por na qual os símbolos R_ , R , R„ , R, , R_ e R_r significam radi—

1 2 3 5 θ cais iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo em C^-Cg, fenilo, fenil—alquilo em C^—Cg, alquilo em C^-Cg que é substituído por halogéneo, hidroxi, alcanoiloxi em C₂~Cg ^oualcoxi em C —Cg, fenilo que é substituído por halogéneo, hidroxi, alcanoiloxi em C^—Cg ou alcoxi em C^-Cg ou fenil—aiqui lo em C “Cg que é substituído no agrupamento fenilo por halogéneo, hidroxi, alcanoiloxi em Cg—Cg ou alcoxi em C^—Cg e X representa o equivalente de um aniao fisiologicamente aceitável ou X pode também significar uma molécula de água e, neste caso, a carga positiva do átomo de platina existente é igualfisiologicamente aceitável, assim um aniao como eventualmente dos seus ácido de sais, caracterizado pelo facto de tetra—halogeno—platina—(II), um se fazer reagir um sal complexo de tetra—halogeno—platina(II) com dois catioes de platina(Il) com um composto monovalentes ou um halogeneto da fórmula II

II ou com um sal do composto de fórmula II com um contra—iao fi— siologicamente aceitável ou com um sal de adiçao de ácido do composto da fórmula II, em que os símbolos R^, R^, R^, R^, R^ e Rg têm as significações acima mencionadas e eventualmente, num composto da fórmula I assim obtido se trocar o radical X ou os radicais X por outros anioes fisiologicamente aceitáveis e/ou eventualmente se transformarem os compostos assim obtidos nos seus sais com anioes ou com catioes fisiologicamente aceitáveis.

- 2B Processo para a preparaÇao de complexos de

29 1,2-bis-(aminometil)-ciclobutano-platina(IV) da fórmula geraL I

C^— Cg ou alcoxi em C^-Cg ou feni 1-alquilo tituido na parte de fenilo por halogéneo, em C^Cg hidroxi , que é subs alcanoilo— xi um em C —C_r ou alcoxi em _2 6 aniao fisiologicamente ^Cl-_Cg e X aceitável significa o equivalente de ou X pode também significar uma molécula de água e, neste caso, a carga positiva do átomo de platina 6 igualmente saturada por um aniao fisiologi camente aceitável, assim como eventualmente dos seus sais, ca racterizado pelo facto de se oxidar um composto complexo de platina da fórmula I’ em que os radicais R^ até Rg assim como X têm as significações mencionadas em presença de um composto de fórmula HX e eventualmente no produto da reacçao assim obti do se trocar um ou mais radicais X por outros anioes fisiolo— gicamente aceitáveis e/ou eventualmente se transformarem os compostos assim obtidos nos sais com anioes ou catioes fisio— logicamente aceitáveis.

- 3^a Processo para a preparaçao de composiçoes far macêuticasj caracterizado pelo facto de se incorporar pelo me ^nos um composto da fórmula geral 1’ ou da fórmula I”, quando

30 a preparado de acordo com a reivindicação 1 ou de acordo com reivindicação 2, respectivamente, nas substâncias veiculares ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis e se processar a mis tura de maneira a obter—se uma forma terapeuticamente utiliza vel.

A requerente declara que o primeiro pedido des ta patente foi apresentado na República Federal Alema em 9 de Janeiro de 1988, sob ο ηθ P 38 00 415·!·

Lisboa, 6 de Janeiro de 19θ9

8 AGtNU OrlÇiAL CA PS 0 1£ 3 * 0 £ ffiOUSTKi*

I

RESUMO

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE COMPLEXOS DE 1,2-BIS—(AMINOMETIL)—CICLOBUTANO-PLATINA E DE COMPOSIÇOES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM

A presente invenção refere—se ao processo para a preparaçao de complexos de 1,2—bis—(aminometi1)—ciclobutano-platina das fórmulas 1' ou II ^CH2 ^CH2

NHR X

Pt

1' ou

NHR X X ⁵\l /

Pt

I nas quais os radicais R^, Rg, R^, R^, R^, Rg e X possuem as significações referidas nas reivindicações e dos seus sais, compreendendo fazer—se reagir um ácido de tetra—halogeno—pia— tina(ll), um sal complexo de tetra—halogeno-platina(II) com dois catioes monovalentes ou um halogeneto de platina(Il), com um composto de fórmula II

II ou com um sal do composto de fórmula II com um contra—iao fi— siologicamente aceitável ou com um sal de adiçao de ácido do composto da fórmula II, para se obter um composto de fórmula 1', ou oxidar—se um composto de fórmula I’ em presença de um composto de fórmula HX e eventualmente se trocar no composto obtido um ou mais radicais X por outros anioes fisiologicamen te aceitáveis e/ou se transformar num sal com um catiáo ou com um aniao fisiologicamente aceitável.