CN108047277A - 具有抗肿瘤活性的脂溶性铂配合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请提供一种具有抗肿瘤活性的脂溶性铂配合物的制备方法。制备的铂配合物化学名称为顺式‑[双十四烷酸‑反式‑1,2‑二甲胺基环丁烷合铂(Ⅱ)]，分子式为：C34H68N2O4Pt。具体方法包括：首先制备顺式‑二碘‑二甲胺基环丁烷合铂，然后将硝酸银和制备的顺式‑二碘‑二甲胺基环丁烷合铂溶于反应溶剂中，进行水解反应，得到水解液，并对水解液进行过滤；将十四酸或者十四酸盐加入过滤后的水解液，反应生成的白色物质即为铂配合物粗品，粗品经重结晶可得精品。基于本申请的方法制备的脂溶性铂配合物脂溶性好，稳定，对肝癌细胞有较好的抑制作用，可制成冻干粉剂和碘油悬浊液，方便用于临床治疗肝细胞癌。
Description
技术领域
本申请属于药物化学技术领域，具体地说，涉及一种具有抗肿瘤活性的脂溶性铂配合物的制备方法。
背景技术
铂类抗肿瘤药物是临床上使用广泛的化疗药物，具有近50年的研究和使用历史。目前，全球或部分国家和地区总共有8个铂类抗肿瘤药物上市，他们分别是顺铂(全球)、卡铂(全球)、奥沙利铂(全球)、奈达铂(日本)、庚铂(韩国)、洛铂(中国)、米铂(日本)和双环铂(中国)。
洛铂(Lobaplatin)，又称络铂，乐铂，代号D-19466，全称顺式-[反式-1,2-二甲胺基环丁烷-乳酸]合铂(Ⅱ)。其于2005年经国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准，作为一类新药上市，主要用于慢性粒细胞白血病、无法手术治疗的转移性乳腺癌和小细胞肺癌的治疗。式-Ⅰ为其结构式。
米铂(Miriplatin,SM-11355)是日本住友制药株式会社研制并开发上市的脂溶性铂类抗肿瘤药物，是第一个上市的脂溶性铂配合物，临床上用于治疗肝细胞癌。化学名称为顺-[(1R,2R)-1,2-环己二胺-N,N’]双十四酰氧基合铂一水合物。式-Ⅱ为其结构式。
美国专利USP5023335公开了大量以反式-1,2-二甲胺基环丁烷为载体基团的Pt(Ⅱ)配合物，其离去基团包括氯离子、草酸、丙二酸等，但是并没有以长碳链脂肪酸为离去基团的化合物。
一直以来，人们都希望能开发出水溶性好的铂类抗肿瘤药物，直到米铂的上市，开始有脂溶性铂配合物进入人们的视野。因此，研究以反式-1,2-二甲胺基环丁烷为载体的长碳链铂配合物具有重要意义。
发明内容
本申请提供一种具有抗肿瘤活性的脂溶性铂配合物的制备方法，用以制备一种脂溶性好、稳定，且能有效抑制肝癌细胞的抗肿瘤药物。
本申请公开了一种具有抗肿瘤活性的脂溶性铂配合物的制备方法。方法包括：制备顺式-二碘-二甲胺基环丁烷合铂；
将硝酸银和制备的顺式-二碘-二甲胺基环丁烷合铂溶于反应溶剂中，进行水解反应，得到水解液，并对水解液进行过滤；
将十四酸或者十四酸盐加入过滤后的水解液，反应生成的白色物质即为铂配合物粗品；所述铂配合物的化学名称为顺式-[双十四烷酸-反式-1,2-二甲胺基环丁烷合铂(Ⅱ)]，化学结构式为：
对生成的铂配合物粗品进行重结晶，得到铂配合物精品；
所述制备顺式-二碘-二甲胺基环丁烷合铂，包括：
将碘化钾溶液缓慢加入氯亚铂酸钾溶液中，反应生成四碘合铂酸钾溶液；
将反式-1,2-二甲胺基环丁烷溶液缓慢加入生成的四碘合铂酸钾溶液中，充分反应后，生成的棕黄色固体物质即为顺式-二碘-环己二胺合铂。
如上所述的方法，优选地，氯亚铂酸钾、碘化钾和反式-1,2-二甲胺基环丁烷的用量摩尔比为1：(1.0-1.2):(0.95-1.05)。
如上所述的方法，优选地，顺式-二碘-二甲胺基环丁烷合铂、硝酸银和十四酸的用量摩尔比为1：(0.95-1.0):(2.0-2.2)。
如上所述的方法，其中，所述反应溶剂可以为水，或者为水和醇的混合溶剂，所述醇可以为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇。
如上所述的方法，其中，反式-1,2-二甲胺基环丁烷、硝酸银和十四酸均为分析纯。
如上所述的方法，所述对生成的铂配合物粗品进行重结晶，具体可以为：
在铂配合物粗品中加入二氯甲烷，在40℃的水浴环境溶解后，用C3砂芯漏斗快速过滤，得到淡黄色清亮溶液；
将得到的淡黄色清亮溶液快速加入由纯化水和乙醇按1:1的体积比配成的混合溶剂中，即时析出少量固体，搅拌约2min，析出大量固体，静置1h，过滤，将过滤得到的滤饼先经水洗一次，再经无水乙醇洗三次，然后进行干燥处理，干燥温度为40℃，即得精品。
本发明提供的具有抗肿瘤活性的脂溶性铂配合物的制备方法具有以下优点：
1、制备的脂溶性铂配合物脂溶性好，稳定。
2、制备的脂溶性铂配合物对肝癌细胞有良好的抑制作用。
3、制备的脂溶性铂配合物可制成冻干粉剂和碘油悬浊液，方便用于临床治疗肝细胞癌。
具体实施方式
以下将配合实施例来详细说明本申请的实施方式，藉此对本申请如何应用技术手段来解决技术问题并达成技术功效的实现过程能充分理解并据以实施。
本申请发明人设计并合成了一系列以反式-1,2-二甲胺基环丁烷为载体的长碳链铂配合物，发现当X为正十四烷酸时，化合物抗癌活性较好。
式中X为正癸酸、正十二酸、正十四酸、正十六酸及正十八酸。
本申请的具有抗肿瘤活性的脂溶性铂配合物的制备方法包括：制备顺式-二碘-二甲胺基环丁烷合铂；
将硝酸银和制备的顺式-二碘-二甲胺基环丁烷合铂溶于反应溶剂中，进行水解反应，得到水解液，并对水解液进行过滤；
将十四酸或者十四酸盐加入过滤后的水解液，反应生成的白色物质即为铂配合物粗品；所述铂配合物的化学名称为顺式-[双十四烷酸-反式-1,2-二甲胺基环丁烷合铂(Ⅱ)]，化学结构式为：
对生成的铂配合物粗品进行重结晶，得到铂配合物精品；
所述制备顺式-二碘-二甲胺基环丁烷合铂，包括：
将碘化钾溶液缓慢加入氯亚铂酸钾溶液中，反应生成四碘合铂酸钾溶液；
将反式-1,2-二甲胺基环丁烷溶液缓慢加入生成的四碘合铂酸钾溶液中，充分反应后，生成的棕黄色固体物质即为顺式-二碘-环己二胺合铂。
如上所述的方法，优选地，氯亚铂酸钾、碘化钾和反式-1,2-二甲胺基环丁烷的用量摩尔比为1：(1.0-1.2):(0.95-1.05)。
如上所述的方法，优选地，顺式-二碘-二甲胺基环丁烷合铂、硝酸银和十四酸的用量摩尔比为1：(0.95-1.0):(2.0-2.2)。
如上所述的方法，其中，所述反应溶剂可以为水，或者为水和醇的混合溶剂，所述醇可以为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇。
如上所述的方法，其中，反式-1,2-二甲胺基环丁烷、硝酸银和十四酸均为分析纯。
本发明实施例的反应式如下：
其中，X代表H原子、Na原子、K原子或者NH4+，优选为Na离子。
如上所述的方法，所述对生成的铂配合物粗品进行重结晶，具体可以为：
在铂配合物粗品中加入二氯甲烷，在40℃的水浴环境溶解后，用C3砂芯漏斗快速过滤，得到淡黄色清亮溶液；
将得到的淡黄色清亮溶液快速加入由纯化水和乙醇按1:1的体积比配成的混合溶剂中，即时析出少量固体，搅拌约2min，析出大量固体，静置1h，过滤，将过滤得到的滤饼先经水洗一次，再经无水乙醇洗三次，然后进行干燥处理，干燥温度为40℃，即得精品。
综上所述，基于本申请的方法制备的脂溶性铂配合物，化学名称为：顺式-[双十四烷酸-反式-1,2-二甲胺基环丁烷合铂(Ⅱ)]，分子式为：C34H68N2O4Pt，分子量为：764.01。其制备方法是以氯亚铂酸钾为起始物料，与碘化钾、反式-1,2-二甲胺基环丁烷反应生成顺式-二碘-二甲胺基环丁烷合铂，再与正十四酸或正十四酸盐反应生成目标化合物。基于本申请的方法制备的脂溶性铂配合物脂溶性好，稳定，对肝癌细胞有较好的抑制作用，可制成冻干粉剂和碘油悬浊液，方便用于临床治疗肝细胞癌。
应用实施例：
顺式-二碘-二甲胺基环丁烷合铂的制备
称取氯亚铂酸钾30.00g，加入约60℃温水500ml溶解，用G3砂芯漏斗滤除少许不溶物，得酒红色滤液，置于50℃恒温水浴搅拌。另取KI 54.20g，用适量温水溶清，沿烧杯壁缓慢加入到滤液中，反应液即时变为黑色，反应20min，即得四碘合铂酸钾溶液。
称取反式-1,2-二甲胺基环丁烷(CBMA)8.80g，加纯化水约50ml溶解，用PH试纸测PH值约12-13。缓慢滴加至上述四碘合铂酸钾溶液中，即时有棕黄色物质析出，约10min反应液几乎全为黄色悬浊液。继续反应至2h，停止搅拌，静置，测上清液PH，约为8-9，用G3砂芯漏斗过滤，得棕黄色滤饼，用纯化水洗滤饼至洗液PH值约6-7，再用无水乙醇洗一次，60℃干燥，即得中间体顺式-二碘-环己二胺合铂。收得39.3g，收率96.57％。
制备铂配合物粗品
称取顺式-二碘-二甲胺基环丁烷合铂30.00g，加入纯化水300ml，水浴60℃搅拌，得黄色悬浊液。称取AgNO3 17.57g，加入约60℃温水60ml溶清，缓慢滴加到前述浊液中，反应液颜色逐渐变浅，反应1h，取上清液用饱和KCl溶液测Ag+。若无白色浑浊生成，证明Ag+合格；若有白色浑浊生成，则说明Ag+过量，需补加少量备用的顺式-二碘-环己二胺合铂，并继续反应直至Ag+合格。
用G3砂芯漏斗滤除碘化银渣，并用少量水洗滤饼，得浅黄色水解液。水解液冷藏12h，再用G4砂芯漏斗第二次滤银，得清亮的浅黄色溶液，主要成分为[Pt(CBMA)(H2O)2](NO3)2。
称取十四酸25.51g，加入乙醇200ml溶清，用2mol/LNaOH溶液调节PH至7-8，缓慢加入至上述水解液，即时有少许白色物质生成，继续反应2h，过滤，得白色粘稠状滤饼，水洗滤饼一次，无水乙醇洗三次，固体40℃干燥，即得铂配合物粗品。收得铂配合物30.64g，收率73.53％。
制备铂配合物精品
称取铂配合物粗品30.00g，加入二氯甲烷600ml，水浴40℃溶解约1min，用C3砂芯漏斗快速过滤，得淡黄色清亮溶液。将其快速加入至1200ml纯化水和乙醇混合溶剂(V:V＝1:1)中，即时析出少量固体，搅拌约2min，析出大量固体，静置1h，过滤，滤饼水洗一次，无水乙醇洗三次，40℃干燥，即得精品。收得铂配合物27.37g，收率91.24％。
基于本申请提供的具有抗肿瘤活性的脂溶性铂配合物的制备方法，对制备的脂溶性铂配合物进行了抗肿瘤活性评价实验。表1为脂溶性铂配合物对5种细胞的抑制率表。
表1脂溶性铂配合物对5种细胞的抑制率表
实验结果表明，在本实验条件下，制备的脂溶性铂配合物对肝癌SMMC-7721细胞有较好的抑制作用。制备的脂溶性铂配合物对5种肿瘤细胞的细胞抑制率详见表1。
上述说明示出并描述了本申请的若干优选实施例，但如前所述，应当理解本申请并非局限于本文所披露的形式，不应看作是对其他实施例的排除，而可用于各种其他组合、修改，并能够在本申请构想范围内，通过上述教导或相关领域的技术或知识进行改动。而本领域人员所进行的改动和变化不脱离本申请的精神和范围，则都应在本申请所附权利要求的保护范围内。
Claims (6)
1.一种具有抗肿瘤活性的脂溶性铂配合物的制备方法，其特征在于，包括：
制备顺式-二碘-二甲胺基环丁烷合铂；
将硝酸银和制备的顺式-二碘-二甲胺基环丁烷合铂溶于反应溶剂中，进行水解反应，得到水解液，并对水解液进行过滤；
将十四酸或者十四酸盐加入过滤后的水解液，反应生成的白色物质即为铂配合物粗品；所述铂配合物的化学名称为顺式-[双十四烷酸-反式-1,2-二甲胺基环丁烷合铂(Ⅱ)]，化学结构式为：
对生成的铂配合物粗品进行重结晶，得到铂配合物精品；
所述制备顺式-二碘-二甲胺基环丁烷合铂，包括：
将碘化钾溶液缓慢加入氯亚铂酸钾溶液中，反应生成四碘合铂酸钾溶液；
将反式-1,2-二甲胺基环丁烷溶液缓慢加入生成的四碘合铂酸钾溶液中，充分反应后，生成的棕黄色固体物质即为顺式-二碘-二甲胺基环丁烷合铂。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，氯亚铂酸钾、碘化钾和反式-1,2-二甲胺基环丁烷的用量摩尔比为1：(1.0-1.2):(0.95-1.05)。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，顺式-二碘-二甲胺基环丁烷合铂、硝酸银和十四酸的用量摩尔比为1：(0.95-1.0):(2.0-2.2)。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应溶剂为水，或者为水和醇的混合溶剂，所述醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反式-1,2-二甲胺基环丁烷、硝酸银和十四酸均为分析纯。
6.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于，所述对生成的铂配合物粗品进行重结晶，具体为：
在铂配合物粗品中加入二氯甲烷，在40℃的水浴环境溶解后，用C3砂芯漏斗快速过滤，得到淡黄色清亮溶液；
将得到的淡黄色清亮溶液快速加入由纯化水和乙醇按1:1的体积比配成的混合溶剂中，即时析出少量固体，搅拌约2min，析出大量固体，静置1h，过滤，将过滤得到的滤饼先经水洗一次，再经无水乙醇洗三次，然后进行干燥处理，干燥温度为40℃，即得精品。
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Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
| US5023335A (en) * | 1988-01-09 | 1991-06-11 | Asta Pharma Aktiengesellschaft | 1,2-bis (aminomethyl) cyclobutane-platinum complexes |
| CN101787052A (zh) * | 2010-02-08 | 2010-07-28 | 杭州民生药业有限公司 | 一种制备羟基羧酸类铂配合物的方法 |
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2018
- 2018-01-04 CN CN201810007766.0A patent/CN108047277A/zh active Pending
Patent Citations (2)
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| US5023335A (en) * | 1988-01-09 | 1991-06-11 | Asta Pharma Aktiengesellschaft | 1,2-bis (aminomethyl) cyclobutane-platinum complexes |
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