KR910009822B1 - 백금 착화합물의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 항종양효과가 있는 신규한 백금 착화합물의 제조방법에 관한 것이다. 항종양효과가 있는 백금착화합물로서는 시스-플라틴(cis-Platin; 시스-디클로로디아민 플라티늄)이 이미 시판중에 있으며 또 그 놀라운 효과 때문에 자주 사용되고 있다. 이밖에도 항종양 효과가 있는 기타 백금 착화합물들이 여러문헌에 보고되었다. 이들 문헌중, 리간드로서 직쇄알킬디아민을 갖는 백금 착화합물을 다음 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 리간드를 갖는 백금 착화합물로 한정된다.
상기식에서, R은 수소원자 또는 알킬기, 하이드록시기 또는 그 유사한 기와 같은 치환체 또 n은 1 내지 3의 정수이다.(예:일본국 특허공개공보 제156415/1982호 또는 동제103192/1981호).
전술한 바와 같이, 시스-플라틴은 백금 착화합물 제암제로서 시판되고 있다.
그러나, 시스-플라틴은 신장독성이 높아서 이에 따른 투여량 제한인자를 갖게 된다. 따라서, 시스-플라틴을 투여하는 경우에 시스-플라틴투여전과 투여중에 다량에 물을 투여할 필요가 있으며, 또 시스플라틴은 이뇨제와 함께 또 장시간에 걸쳐서 투여할 필요가 있다.
이밖에도 낮은 수용해도를 갖고 또 물에 완만히 용해하는 시스-플라틴은 매우 낮은 농도로 공급된다.
이밖에도, 시스-플라틴은 매우 높은 구토독성을 갖고 있어서 치료에 문제점을 부과한다. 시스-플라틴의 이같은 단점들 때문에 수용해도가 높고, 신장독성이 낮으며 또 구토독성 또한 낮으며, 항종양활성을 갖는 백금 착화합물을 발견하기 위하여 많은 연구가 진행되어 왔다. 그러나, 지금까지 이같은 백금 착화합물이 실제로 사용된 적이 없었다.
1,4-부탄디아민 또는 이들의 유도체가 백금원자와 반응해서 이들 디아민의 2개 질소원자를 통해 배위화합물을 형성하는 경우에 다음에 수록한 일반식(Ⅱ)에 도시한 것과 같이 백금원자를 포함한 7개 원자에 의한 고리구조, 즉 7-원고리 구조를 형성하게 된다.
일반적으로 이와 같은 7-원고리구조를 갖는 착화합물을 통상적인 방법으로 합성한다는 것은 매우 어렵다. 집중적으로 연구를 행한 결과, 본 발명자 등은 리간드로서 1,4-부탄디아민 또는 그 유도체를 갖는 각종 백금(Ⅱ) 착화합물 합성에 성공하였으며 또 이들 착화합물이 항종양효과를 갖고 있으며 또 이들의 신장 독성 및 구토독성이 시스-플라틴의 경우보다 현저하게 낮다는 사실을 발견하였다.
본 발명은 전술한 발견을 근거로 완성하였다.
본 발명은 다음 일반식(Ⅱ)으로 표시되는 디아민 백금(Ⅱ) 착화합물에 관한 것이다.
상기식에서, R1,R2,R3및 R4는 각각 수소원자 또는 저급알킬기; 두 X는 각각 할로겐원자이거나 또는 상호 결합해서
로 표시되는 기, 또는
상기 일반식(Ⅱ)에서, R1,R2,R3,R4,R5및 R6로 표시되는 저급알킬의 예로는 1개 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬기를 들 수 있다. 상세하게 나열하면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기 등을 들 수가 있다.
일반식(Ⅱ)에서, X로 표시되는 할로겐원자는 Cl,Br 등을 의미한다. 일반식(Ⅱ)으로 표시되는 본 발명 화합물중에서, 바람직한 화합물들은 2개의 X가 상호 결합해서
R1및 R2가 각각 수소원자를 나타내는 화합물들 또한 바람직한 화합물들이다.
일반식(Ⅱ)으로 표시되는 화합물들의 전형적인 예들을 다음에 수록하였다. 그러나 본 발명이 이들 예로 제한되는 것은 결코 아니다.
1. 시스-디클로로-1,4-부탄디아민 백금
2. 시스-사이클로부탄-1,1-디카르복실레이토-1,4-부탄디아민 백금
3. 시스-4-옥사사이클로헥산-1,1-디카르복실레이토-1,4-부탄디아민 백금
4. 시스-디클로로-1-메틸-1,4-부탄디아민 백금
5. 시스-옥살레이토-1-메틸-1,4-부탄디아민 백금
6. 시스-말론에이토-1-메틸-1,4-부탄디아민 백금
7. 시스-사이클로부탄-1,1-디카르복실레이토-1-메틸-1,4-부탄디아민 백금
8. 시스-디메틸말론에이토-1-메틸-1,4-부탄디아민 백금
9. 시스-에틸말론에니토-1-메틸-1,4-부탄디아민 백금
10. 시스-디클로로-1-에틸-1,4-부탄디아민 백금
11. 시스-사이클로부탄-1,1-디카르복실레이토-1-에틸-1,4-부탄디아민 백금
12. 시스-4-옥사사이클로헥산-1,1-디카르복실레이토-1-에틸-1,4-부탄디아민 백금
13. 시스-디클로로-2-메틸-1,4-부탄디아민 백금
14. 시스-말론에이토-2-메틸-1,4-부탄디아민 백금
15. 시스-사이클로부탄-1,1-디카르복실레이토-2-메틸-1,4-부탄디아민 백금
16. 시스-4-옥사사이클로헥산-1,1-디카르복실레이토-2-메틸-1,4-부탄디아민 백금
17. 시스-디메틸말론에이토-2-메틸-1,4-부탄디아민 백금
18. 시스-에틸말론에이토-2-메틸-1,4-부탄디아민 백금
19. 시스-디클로로-2,2-디메틸-1,4-부탄디아민 백금
20. 시스-옥살레이토-2,2-디메틸-1,4-부탄디아민 백금
21. 시스-말론에이토-2,2-디메틸-1,4-부탄디아민 백금
22. 시스-사이클로부탄-1,1-디카르복실레이토-2,2-디메틸-1,4-부탄디아민 백금
23. 시스-4-옥사사이클로헥산-1,1-디카르복실레이토-2,2-디메틸-1,4-부탄디아민 백금
24. 시스-디메틸말론에이토-2,2-디메틸-1,4-부탄디아민 백금
25. 시스-디클로로-1,1-디메틸-1,4-부탄디아민 백금
26. 시스-옥살레이트-1,1-디메틸-1,4-부탄디아민 백금
27. 시스-사이클로부탄-1,1-디카르복실레이토-1,1-디메틸-1,4-부탄디아민 백금
28. 시스-디메틸말론에이토-1,1-디메틸-1,4-부탄디아민 백금
29. 시스-디클로로-2-에틸-1,4-부탄디아민 백금
30. 시스-옥살레이토-2-에틸-1,4-부탄디아민 백금
31. 시스-말론에이토-2-에틸-1,4-부탄디아민 백금
32. 시스-사이클로부탄-1,1-디카르복실레이토-2-에틸-1,4-부탄디아민 백금
33. 시스-디메틸말론에이토-2-에틸-1,4-부탄디아민 백금
34. 시스-옥살레이토-2-이소프로필-1,4-부탄디아민 백금
35. 시스-디클로로-1,2-디메틸-1,4-부탄디아민 백금
본 발명 화합물들은 공지방법. 예를들어 Indian J.Chem., 8, 193(1970)에 기재된 방법을 사용해서 제조할 수 있으나, 반응방법을 변형시킬 필요가 있다.
본 발명 화합물들은 다음 일반식(Ⅳ)으로 표시되는 디아민을 다음 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시켜서 다음 일반식(Ⅱa)으로 표시되는 디할로게노디아민 백금 착화합물을 수득하고, 또 필요한 경우 이 디할로게노 디아민 백금 착화합물을 물존재하에서 음이온과 반응시켜서 디아쿠아 착화합물로 전환시키며, 또 이 디아쿠아 착화합물을 디카르복실산 또는 그 염과 반응시켜서 제조할 수가 있다.
상기식에서 R1,R2,R3및 R4는 앞에서의 정의와 동일하며, 또 M은 1가 양이온을 만들 수 있는 원자, 또 Hal은 할로겐원자이다.
본 발명 화합물들의 제조방법을 보다 상세히 기술하기로 한다:
상기식에서, M은 Na,K,Ca 또는 그 유사원소와 같이 1가 양이온을 형성할 수 있는 원자; Hal은 Cl,Br,I 또는 그 유사원소와 같은 할로겐원자; R1,R2,R3및 R4는 각각 앞에서의 정의와 동일하다.
앞의 반응도표에 도시한 바와 같이, 테트라할로게노플라틴에이트와 디아민은 수성매질, 바람직하게는 수중에서 반응시켜서 디할로게노디아민 백금을 수득한다. 물은 테트라할로게노플라틴에이트 1몰당, 바람직하게는 5 내지 500리터, 보다 바람직하게는 5 내지 160리터, 특히 바람직하게는 20 내지 80리터의 양으로 사용된다. 디아민은 테트라할로게노플라틴에이트 1몰당 바람직하게는 0.5 내지 4몰, 특히 바람직하게는 0.9 내지 1.2몰의 양으로 사용된다. 이 반응은 교반하면서 0 내지 100℃, 바람직하게는 50 내지 70℃에서 진행시킨다.
이 반응을 진행시키는 경우에, 테트라할로게노플라틴에이트 수용액과 디아민수용액을 별도로 동시에 증류수에 점진적으로 첨가해주는 것이 바람직하다. 이 첨가조작은 서서히 진행시키는 것이 바람직하며 또 통상 1 내지 6시간이 소요된다.
이 반응은 대기하에서 진행시킬 수 있으나, 질소 또는 그 유사체와 같은 불활성가스기류하에서 진행시키는 것이 바람직하다.
이어 다음 반응도표에 도시한 바와 같이, 디할로게노디아민 백금(Ⅱa)을 물에 현탁시켜서 은이온과 반응시키고 또 수득된 할로겐화 은침전을 여과 제거하여 디아쿠아착화합물(Ⅲ)의 수용액을 수득한다.
디할로게노디아민 착화합물(Ⅱa) 현탁용 물은 적당량으로 사용할 수 있으나, 바람직한 양은 착화합물(Ⅱa) 1몰당 5 내지 150리터이다. 은이온의 양에 대해서는 아무 제한이 없지만 경제적인 관점에서, 디할로게노디아민 착화합물(Ⅱa) 1당량당 0.5 내지 6당량을 사용하는 것이 바람직하다.
과잉량 첨가를 방지하기 위해서는 디할로게노디아민 착화합물(Ⅱa) 1당량당 1.9 내지 2당량을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
반응은 교반하면서 0 내지 100℃에서, 바람직하게는 60 내지 80℃에서 진행시킨다. 은이온을 발생시키는 화합물로는 예를들어 질산은, 황산은, 과염소산은 및 식초산은 등을 사용할 수가 있다.
마지막으로 디아쿠아착화합물(Ⅲ)은 디카르복시산염, 디카르복시산 1수소염 또는 디카르복시산과 반응시킨다. 예를들어, 이 반응은 적당량의 디카르복시산염, 디카르복시산 1수소염 또는 디카르복시산을 함유하는 수용액을 디아쿠아 착화합물(Ⅲ) 수용액에 첨가해줌으로서 진행된다.
이들 염 또는 산은 디아쿠아 착화합물(Ⅲ) 1몰당 바람직하게는 0.5 내지 10몰, 특히 바람직하게는 0.9 내지 6몰의 양으로 사용될 수 있다. 이 반응은 0 내지 100℃에서 진행시킬 수 있으나, 40 내지 90℃에서 진행시켜서 화합물(Ⅱb)을 수득하는 것이 바람직하다.
상기식에서 X′는 할로겐원자를 제외하면 X와 동일하다.
본 발명 화합물(Ⅱ)의 구조는 원소분석, 적외선흡수 스펙트로메트리, 신속원자 충돌 질량분석법(FAB-MS Pt194) 및 그 유사방법과 같은 각종분석 방법으로 확인되었다.
본 발명화합물들은 신장독성이 매우 낮고, 구토독성이 매우 낮으며, 또 수용해도가 높아서 물에 신속히 용해하며, 항종양 효과가 탁월하고, 따라서 항종양제로서 유용한 화합물이다.
이들 화합물을 항종양제로서 사용하는 경우, 이들 화합물은 주사재, 경구용약제 및 그 유사형태로 투여될 수 있다. 이밖에도, 본 발명 화합물은 실온대기중에서 안정하므로 저온보관을 필요로 하지 않는다.
본 발명의 실시태양들을 실시예로서 다음에 기술하였다. 그러나 본 발명이 이들 실시예로 한정되는 것이 아님을 밝혀둔다.
[실시예 1]
[시스-디클로로-1,4-부탄디아민 백금(화합물번호 1)]
10g의 칼륨 테트라클로로플라틴에이트(Ⅱ)를 350㎖ 물에 용해하였다. 교반하면서 여기에 50㎖ 물에 16g 요오드화칼륨을 용해시킨 용액을 첨가하였다. 교반을 35℃에서 5분간 계속해서 칼륨 테트라요오드 플라틴에이트(Ⅱ)의 검은색 수용액을 수득하였다. 이와 별도로 2.12g의 1,4-부탄디아민을 400㎖ 물에 용해하여 1,4-부탄디아민 수용액을 수득하였다.
플라스크내에 250㎖ 물을 장입하였다.
이물에 60℃로 교반하면서, 앞에서 제조한 칼륨 테트라요오도플라틴에이트(Ⅱ) 수용액과 1,4-부탄디아민 수용액을 각각 동시에 2시간 동안 일정한 속도로 적가하였다. 수득된 적갈색 결정을 여과 수거한 후 물,에탄올 및 에테르의 순서로 세척하였다. 이어 결정을 진공하에서 건조시켜서 9.74g(수율:75.3%)의 시스-디요오도-1,4-부탄디아민 백금의 결정을 수득하였다.
이 생성물 1g을 20㎖ 물에 현탁시켰다. 여기에 10㎖ 물에 620㎎ 질산은을 용해시킨 용액을 첨가하였다. 이들 용액을 반응시키기 위해 60℃에서 20분간 교반시켰다. 이 반응혼합물을 실온으로 냉각하고 또 여과해서 요오드화은을 제거하였다. 분리한 요오드화은을 물로서 세척하였다. 여과액과 세척액을 함께 혼합하고 또 여기에 5㎖ 물에 653㎎의 염화나트륨을 용해한 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 수득된 황색결정을 여과하여 수거하고 0℃ 소량의 물 또 이어 에탄올로 세척하고 또 진공하에서 건조시켜서 화합물번호 1을 수득하였다.
수율 : 538㎎
[실시예 2]
[시스-사이클로부탄-1,1-디카르복실레이토-1,4-부탄디아민 백금(화합물번호 2)]
실시예 1에서, 5㎖ 물에 653㎎ 염화나트륨을 용해한 용액을 1N 수산화나트륨 수용액 7.26㎖에 537㎎의 1,1-사이클로부탄디카르복시산을 용해시켜 수득한 용액으로 대치하였다. 이 용액을 첨가해서 수득한 혼합물을 반응시키기 위해 60℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 이 반응혼합물을 5㎖로 농축하고 또 이어 0℃로 냉각하였다. 수득된 백색결정을 여과 수거하고 0℃의 소량의 물, 이어 에탄올로 세척한 후 진공하에서 건조시켜서 화합물번호 2를 수득하였다.
수율 : 457㎎
[실시예 3]
[시스-4-옥사사이클로헥산-1,1-디카르복실레이토-1,4-부탄디아민 백금(화합물번호 3)]
실시예 1에서, 5㎖ 물에 653㎎ 염화나트륨을 용해한 용액을 1N 수산화나트륨 수용액 7.26㎖에 324㎎의 4-옥사사이클로헥산-1,1-디카르복시산을 용해하여 수득한 용액으로 대체하였다.
이 용액을 첨가해서 수득한 혼합물을 반응시키기 위해 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응혼합물을 5㎖로 농축하고 또 이어 0℃로 냉각하였다. 수득된 백색결정을 여과 수거하고, 소량의 0℃ 물, 또 이어 에탄올로서 세척한 후 진공하에서 건조시켜서 화합물번호 3을 수득하였다.
수율 : 493㎎
[실시예 4]
[시스-디클로로-1-메틸-1,4-부탄디아민 백금(화합물번호 4)]
실시예 1에서, 2.12g의 1,4-부탄디아민 대신으로 2.46g의 1-메틸-1,4-부탄디아민을 사용해서 9.64g(수율:72.6%)의 시스-디요오드-1-메틸-1,4-부탄디아민 백금의 적갈색 결정을 수득하였다. 이 생성물 1g, 질산은 604㎎과 염화나트륨 636㎎을 사용한것을 제외하고는 실시예 1에서와 동일한 방법으로 화합물번호 4를 황색결정으로 수득하였다.
수율 : 400㎎
[실시예 5]
[시스-옥살레이토-1-메틸-1,4-부탄디아민 백금(화합물번호 5)]
실시예 4에서, 636㎎ 염화나트륨을 669㎎의 옥살산칼륨·1수화물로 대치하였다. 5㎖ 물에 이 옥살산칼륨·1수화물 669㎎을 용해한 용액을 첨가한후 수득혼합물 60℃에서 2시간동안 교반하였다. 수득혼합물을 5㎖로 농축한후 이어 0℃로 냉각하였다. 수득한 백색결정을 여과 수거하고 소량의 0℃로 냉각하였다. 수득한 백색결정을 여과 수거하고 소량의 0℃ 물, 또 이어 에탄올로 세척한후 진공하에서 건조시켜서 화합물번호 5를 수득하였다.
수율 : 426㎎
[실시예 6]
[시스-말론에이토-1-메틸-1,4-부탄디아민 백금(화합물번호 6)]
실시예 4에서, 5㎖ 물에 636㎎ 염화나트륨을 용해한 용액을 1N 수산화나트륨 수용액 6.90㎖에 378㎎ 말론산을 용해하여 수득한 용액으로 대치하였다. 이 용액을 첨가해서 수득한 혼합물을 50℃에서 8시간 동안 교반하였다. 이 반응혼합물을 5m로 농축하고 또 이어 0℃로 냉각하였다. 수득된 백색결정을 여과 수거하고 소량의 0℃ 물, 이어 에탄올로 세척한후 진공하에서 건조시켜서 화합물번호 6을 수득하였다.
수율 : 305㎎
[실시예 7]
[시스-사이클로부탄-1,1-디카르복실레이토-1-메틸-1,4-부탄디아민 백금(화합물번호 7)]
실시예 4에서, 5㎖ 물에 636㎎ 염화나트륨을 용해한 용액을 1N 수산화나트륨 수용액 7.08㎖에 523㎎의 사이클로부탄-1,1-디카르복시산을 용해하여 수득한 용액으로 대치하였다. 이 용액을 첨가해서 수득한 혼합물을 60℃에서 2시간동안 교반하였다. 이 반응혼합물을 5㎖로 농축하고 또 이어 0℃로 냉각하였다. 수득된 백색결정을 여과 수거하고 소량의 0℃ 물, 이어 에탄올로 세척하고 또 진공하에서 건조시켜서 화합물번호 7을 수득하였다.
수율 : 608㎎
[실시예 8]
[시스-디메틸말론에이토-1-메틸-1,4-부탄디아민 백금(화합물번호 8)]
실시예 4에서, 5㎖ 물에 636㎎의 염화나트륨을 용해한 용액을 1N 수산화나트륨 수용액 7.08㎖에 480㎎ 디메틸말론산을 용해해서 수득한 용액으로 대치하였다. 이 용액을 첨가해서 수득한 혼합물을 50℃에서 6시간동안 교반하였다. 이 반응혼합물을 5㎖로 농축하고 또 이어 0℃로 냉각하였다. 수득된 백색결정을 여과 수거하고 소량의 0℃ 물 또 이어 에탄올로 세척한후 진공하에서 건조시켜서 화합물번호 8을 수득하였다.
수율 : 532㎎
[실시예 9]
[시스-에틸말론에이토-1-메틸-1,4-부탄디아민 백금(화합물번호 9)]
실시예 4에서, 5㎖ 물에 636㎎ 염화나트륨을 용해한 용액을 1N 수산화나트륨 수용액에 480㎎ 에틸말론산을 용해해서 수득한 용액으로 대치하였다. 이 용액을 첨가해서 수득한 혼합물을 60℃에서 2시간동안 교반하였다. 이 반응혼합물을 5㎖로 농축하고 또 이어 0℃로 냉각하였다. 수득 백색결정을 여과 수거하고 소량의 0℃ 물, 또 이어 에탄올로서 세척한후 진공하에서 건조시켜서 화합물번호 9를 수득하였다.
수율 : 575㎎
[실시예 10]
[시스-디클로로-1-에틸-1,4-부탄디아민 백금(화합물번호 10)]
실시예 1에서 2.12g의 1,4-부탄디아민을 2.80g의 1-에틸-1,4-부탄디아민으로 대체해서10.90g(수율:80.1%)의 시스-디요오드-1-에틸-1,4-부탄디아민 백금의 적갈색결정을 수득하였다. 이 생성물 1g, 질산은 589㎎과 염화나트륨 620㎎을 사용한것을 제외하고는 실시예 1에서와 동일한 방법으로 화합물번호 10을 황색결정으로 수득하였다.
수율 : 394㎎
[실시예 11]
[시스-사이클로부탄-1,1-디카르복실레이토-1-에틸-1,4-부탄디아민 백금(화합물번호 11)]
실시예 10에서 5㎖ 물에 620㎎ 염화나트륨을 용해한 용액을 1N 수산화나트륨 수용액에 6.90㎖에 510㎎의 사이클로부탄 디카르복시산을 용해하여 수득한 용액으로 대치하였다. 이 용액을 첨가해서 수득한 혼합물을 60℃에서 2시간동안 교반하였다. 이 반응혼합물을 5㎖로 농축하고 또 이어 0℃로 냉각하였다. 수득한 백색결정을 여과 수거하고, 소량의 0℃ 물 또 이어 에탄올로 세척한후 진공하에서 건조시켜서 화합물번호 11을 수득하였다.
수율 : 342㎎
[실시예 12]
[시스-4-옥사사이클로헥산-1,1-디카르복실레이토-1-에틸-1,4-부탄디아민 백금(화합물번호 12)]
실시예 10에서, 5㎖ 물에 620㎎ 염화나트륨을 용해한 용액을 1N 수산화나트륨 수용액에 616㎎의 4-옥사사이클로헥산-1,1-디카르복시산을 용해하여 수득한 용액으로 대치하였다. 이 용액을 첨가해서 수득한 혼합물을 60℃에서 2시간동안 교반하였다. 이 반응혼합물을 5㎖로 농축하고 또 이어 0℃로 냉각하였다. 수득한 백색결정을 여과 수거하고 소량의 0℃ 물, 또 이어 에탄올로 세척한후 진공하에서 건조시켜서 화합물번호 12을 수득하였다.
수율 : 321㎎
[실시예 13]
[시스-디클로로-2-메틸-1,4-부탄디아민 백금(화합물번호 13)]
실시예 1에서, 2.12g의 1,4-부탄디아민을 2.46g의 2-메틸-1,4-부탄디아민으로 대체해서, 9.94g(수율:74.9%)의 시스-디요오드-2-메틸-1,4-부탄디아민 백금의 적갈색 결정을 수득하였다. 이 생성물 1N, 질산은 604㎎과 염화나트륨 636㎎을 사용한것을 제외하고는 실시예 1에서와 동일한 방법으로 화합물번호 13을 황색결정으로 수득하였다.
수율 : 238㎎
[실시예 14]
[시스-말론에이토-2-메틸-1,4-부탄디아민 백금(화합물번호 14)]
실시예 13에서, 5㎖ 물에 636㎎ 염화나트륨을 용해한 용액을 1N 수산화나트륨 수용액에 4.36㎖에 227㎎ 말론산을 용해하여 수득한 용액으로 대체하였다. 이 용액을 첨가해서 수득한 혼합물을 60℃에서 2시간동안 교반하였다. 이 반응혼합물을 5㎖로 농축하고 또 이어 0℃로 냉각하였다. 수득한 백색결정을 여과 수거하고 소량의 0℃ 물, 이어 에탄올로서 세척한후 진공하에서 건조시켜서 화합물번호 14를 수득하였다.
수율 : 125㎎
[실시예 15]
[시스-사이클로부탄-1,1-디카르복실레이토-2-메틸-1,4-부탄디아민 백금(화합물 15)]
1N 수산화나트륨 수용액 4.36㎖에 227㎎ 말론산을 용해해서 수득한 용액을 1N 수산화나트륨 수용액 7.29㎖에 523㎎의 사이클로부탄-1,1-디카르복실산을 용해해서 수득한 용액으로 대체한것 이외에는 실시예 14에서와 동일한 방법으로 화합물번호 15를 백색결정으로 수득하였다.
수율 : 131㎎
[실시예 16]
[시스-4-옥사사이클로헥산-1,1-디카르복실레이토-2-메틸-1,4-부탄디아민 백금(화합물번호 16)]
523㎎의 사이클로부탄-1,1-디카르복시산을 632㎎의 4-옥사사이클로헥산-1,1-디카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 15에서와 동일한 방법으로 화합물 번호 16을 수득하였다.
수율 : 171㎎
[실시예 17]
[시스-디메틸말론에이토-2-메틸-1,4-부탄디아민 백금(화합물번호 17)]
523㎎의 사이클로부탄-1,1-디카르복시산을 480㎎의 디메틸말론산으로 대체한 것 이외에는 실시예 15에서와 동일한 방법으로 화합물번호 17을 수득하였다.
수율 : 141㎎
[실시예 18]
[시스-에틸말론에이토-2-메틸-1,4-부탄디아민 백금(화합물번호 18)]
523㎎의 사이클로부탄-1,1-디카르복시산을 480㎎의 에틸말론산으로 대체한것을 제외하고는 실시예 15에서와 동일한 방법으로 화합물번호 18을 수득하였다.
수율 : 124㎎
[실시예 19]
[시스-디클로로-2,2-디메틸-1,4-부탄디아민 백금(화합물번호 19)]
실시예 1에서, 2.12g의 1,4-부탄디아민을 2.80g의 2,2-디메틸-1,4-부탄디아민으로 대체하여 11.20g(수율:82.3%)의 시스-디요오드-2,2-디메틸-1,4-부탄디아민 백금의 황갈색 결정을 수득하였다. 이 생성물 1g, 질산은 589㎎과 염화나트륨 620㎎을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에서와 동일한 방법으로 화합물번호 19를 황색 결정으로 수득하였다.
수율 : 283㎎
[실시예 20]
[시스-옥살레이토-2,2-디메틸-1,4-부탄디아민 백금(화합물번호 20)]
실시예 19에서, 5㎖ 물에 620㎎ 염화나트륨을 용해한 용액을 5㎖ 물에 652㎎의 옥살산칼륨·1수화물을 용해한 용액으로 대체하였다. 이 용액을 첨가해서 수득한 혼합물을 60℃에서 2시간동안 교반하였다. 이 반응혼합물을 5㎖로 농축하고 또 이어 0℃로 냉각하였다. 수득된 백색결정을 여과 수거하고 소량의 0℃ 물, 또 이어 에탄올로서 세척한후 진공하에서 건조시켜서 화합물번호 20을 수득하였다.
수율 : 448㎎
[실시예 21]
[시스-말론에이토-2,2-디메틸-1,4-부탄디아민 백금(화합물번호 21)]
5㎖ 물에 652㎎의 옥살산칼륨·1수화물을 용해한 용액을 1N 수산화나트륨 수용액 6.90㎖에 368㎎ 말론산을 용해해서 수득한 용액으로 대체한 것 이외에는 실시예 20에서와 동일한 방법으로 화합물번호 21을 백색결정으로 수득하였다.
수율 : 331㎎
[실시예 22]
[시스-사이클로부탄-1,1-디카르복실레이토-2,2-디메틸-1,4-부탄디아민 백금(화합물번호 22)]
5㎖ 물에 652㎎의 옥살산나트륨·1수화물을 용해시킨 용액을 1N 수산화나트륨 수용액 6.90㎖에 510㎎의 사이클로부탄-1,1-디카르복시산을 용해시켜 수득한 용액으로 대체한 것이외에는 실시예 20에서와 동일한 방법으로 화합물번호 22를 백색결정으로 수득하였다.
수율 : 375㎎
[실시예 23]
[시스-4-옥사사이클로헥산-1,1-디카르복실레이토-2,2-디메틸-1,4-부탄디아민 백금(화합물번호 23)]
5㎖ 물에 652㎎의 옥살산칼륨·1수화물을 용해한 용액을 1N 수산화나트륨 수용액 6.90㎖에 616㎎의 4-옥사사이클로헥산-1,1-디카르복시산을 용해시켜 수득한 용액으로 대체한것 이외에는 실시예 20에서와 동일한 방법으로 화합물번호 23을 백색결정으로 수득하였다.
수율 : 326㎎
[실시예 24]
[시스-디메틸말론에이토-2,2-디메틸-1,4-부탄디아민 백금(화합물번호 24)]
5㎖ 물에 652㎎의 옥살산칼륨·1수화물을 용해한 용액을 1N 수산화나트륨 수용액 6.90㎖에 467㎎의 디메틸말론산을 용해해서 수득한 용액으로 대체한것을 제외하고는 실시예 20에서와 동일한 방법으로 화합물번호 24를 백색결정으로 수득하였다.
수율 : 407㎎
[실시예 25]
[시스-디클로로-1,1-디메틸-1,4-부탄디아민 백금(화합물번호 25)]
실시예 1에서, 2.12g의 1,4-부탄디아민을 2.80g의 1,1-디메틸-1,4-부탄디아민으로 대체해서 10.62g(수율:78.0%)의 시스-디요오드-1,1-디메틸-1,4-부탄디아민 백금의 적갈색 결정을 수득하였다. 이 생성물 1g, 질산은 589㎎과 염화나트륨 620㎎을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에서와 동일한 방법으로 화합물번호 25를 황색결정으로 수득하였다.
수율 : 264㎎
[실시예 26]
[시스-옥살레이토-1,1-디메틸-1,4-부탄디아민 백금(화합물번호 26)]
실시예 25에서, 5㎖ 물에 620㎎의 염화나트륨을 용해한 용액을 5㎖ 물에 652㎎의 옥살산칼륨·1수화물을 용해한 용액으로 대체하였다. 이 용액을 첨가해서 수득한 혼합물을 60℃에서 2시간동안 교반하였다. 이 반응혼합물을 5㎖로 농축하고 또 이어 0℃로 냉각하였다. 수득된 백색결정을 여과 수거하고 소량의 0℃ 물, 또 이어 에탄올로 세척한후 진공하에서 건조시켜서 화합물번호 26을 수득하였다.
수율 : 433㎎
[실시예 27]
[시스-사이클로부탄-1,1-디카르복실레이토-1,1-디메틸-1,4-부탄디아민 백금(화합물번호 27)]
5㎖ 물에 652㎎의 옥살산칼륨·1수화물을 용해한 용액을 1N 수산화나트륨 수용액 6.90㎖에 510㎎의 사이클로부탄-1,1-디카르복시산을 용해시켜 수득한 용액으로 대체한것 이외에는 실시예 26에서와 동일한 방법으로 화합물번호 27을 백색결정으로 수득하였다.
수율 : 207㎎
[실시예 28]
[시스-디메틸말론에이토-1,1-디메틸-1,4-부탄디아민 백금(화합물번호 28)]
510㎎의 사이클로부탄-1,1-디카르복시산을 467㎎의 디메틸말론산으로 대체 한것을 제외하고는 실시예 27에서와 동일한 방법으로 화합물번호 28을 백색결정으로 수득하였다.
수율 : 337㎎
[실시예 29]
[시스-디클로로-2-에틸-1,4-부탄디아민 백금(화합물번호 29)]
실시예 1에서, 2.12g의 1,4-부탄디아민을 2.80g의 2-에틸-1,4-부탄디아민으로 대체해서 10.32g(수율:75.8%)의 시스-디요오드-2-에틸-1,4-부탄디아민 백금의 적갈색결정을 수득하였다. 이 생성물 1g, 질산은 589㎎과 염화나트륨 620㎎을 사용한것을 제외하고는 실시예 1에서와 동일한 방법으로 화합물번호 29를 황색결정으로 수득하였다.
수율 : 257㎎
[실시예 30]
[시스-옥살레이토-2-에틸-1,4-부탄디아민 백금(화합물번호 30)]
실시예 29에서, 5㎖ 물에 620㎎의 염화나트륨을 용해한 용액을 5㎖ 물에 652㎎의 옥살산칼륨·1수화물을 용해한 용액으로 대체하였다. 이 용액을 첨가해서 수득한 혼합물을 60℃에서 2시간동안 교반하였다. 이 반응혼합물을 5㎖로 농축하고 또 이어 0℃로 냉각하였다. 수득된 백색결정을 여과 수거하고 소량의 0℃ 물, 또 이어 에탄올로서 세척한후 진공하에서 건조시켜서 화합물번호 30을 수득하였다.
수율 : 428㎎
[실시예 31]
[시스-말론에이토-2-에틸-1,4-부탄디아민 백금(화합물번호 31)]
5㎖ 물에 652㎎의 옥살산칼륨·1수화물을 용해한 용액을 1N 수산화나트륨 수용액 6.90㎖에 368㎎ 말론산을 용해시켜서 수득한 용액으로 대체한것을 제외하고는 실시예 30에서와 동일한 방법으로 화합물번호 31을 수득하였다.
수율 : 280㎎
[실시예 32]
[시스-사이클로부탄-1,1-디카르복실레이토-2-에틸-1,4-부탄디아민 백금(화합물번호 32)]
368㎎의 말론산을 510㎎의 사이클로부탄-1,1-디카르복시산으로 대체한것을 제외하고는 실시예 31에서와 동일한 방법으로 화합물번호 32를 수득하였다.
수율 : 451㎎
[실시예 33]
[시스-디메틸말론에이토-2-에틸-1,4-부탄디아민 백금(화합물번호 33)]
368㎎의 말론산을 467㎎의 디메틸말론산으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 31에서와 동일한 방법으로 화합물번호 33을 수득하였다.
수율 : 361㎎
본 발명 화합물들의 물리적 특성들을 다음표 1에 수록하였다.
[표 1]
시스-플라틴이 생리식염수 용액중에서 약 1.2㎎/㎖의 용해도를 갖는다는 사실을 감안할때, 본 발명 화합물들의 수용해도가 높다는 사실을 쉽게 알수있다. 이밖에도 본 발명 화합물들은 물에 신속히 용해된다. 따라서, 주사제로서 사용되는 경우, 본 발명 화합물결정은 투여직전에 물에 용해시킬수 있으며 또 수득수용액은 용해후 바로 투여할수가 있다.
이후, 본 발명 화합물들의 항종양활성을 실험예의 방식으로 기술하였다.
[실험예 1]
배양 쥐백혈병 L 1210 세포에 대한 성장억제시험
[시험방법]
쥐백혈병 L 1210 세포를 10% 태아송아지 혈청을 함유하는 RPMI 1640배지에서 배양하였다. 각개 화합물을 첨가한 경우와 첨가하지 않은 경우에서의 세포수로부터 성장억제율(%)을 계산하였으며, 또 로그확률 모눈종이에 억제율과 화합물농도를 도시하여 마련된 그래프로부터 IC50치(성장이 50%로 억제되는 농도)를 수득하였다.
수득결과를 다음표 2에 수록하였다.
[표 2]
표 2로 부터 명백히 알수있는 바와같이, 본 발명 화합물들은 저농도에서도 암세포 성장에 대해 억제활성을 나타내고 있다.
본 발명 화합물들은 시스-플라틴 투여의 결과로 시스-플라틴에 내성을 갖게된 내시스-플라틴종양세포의 성장에 대해서도 또한 탁월한 억제 작용을 나타낸다. 이 억제작용에 대한 실험예를 화합물번호 15에 대해 한예로서 다음에 기술하였다.
[실험예 2]
[내 시스-플라틴 종양세포에 대한 성장억제 시험]
[시험방법]
1×105개의 쥐백혈병 L 1210세포 또는 1×105개의 쥐백혈병 p388 세포를 CDF1암컷쥐의 복강(腹腔)에 접종하였다. 접종 2일후, 이들 쥐에 6㎎/㎏의 시스-플라틴을 복강내 투여 하였다. 5일후, 이들 종양세포를 다른 CDF1암컷쥐의 복강에 접종시키고 또 동일한 처리를 행하였다. 이 조작을 반복해서 내 시스-플라틴 종양세포를 수득하였다.
이같이 수득된 종양세포를 사용해서 실험예 1에서와 동일한 방법으로 성장억제활성에 대한 시험을 행해줌으로서 내 시스-플라틴 종양세포에 대한 IC50(이후“IC50R”로 칭한다)을 수득하였다. 이어, 시스-플라틴에 대해 내성을 갖고있지 않은 종양세포에 대한 IC50와 이 IC50R값의 비율, 즉 IC50R/IC50을 계산하였다. 수득 결과를 다음표 3에 수록하였다.
[표 3]
상기 표 3으로 부터 명백히 알수있는 것처럼, 본 발명화합물들은 저농도에서도 내 시스-플라틴 종양세포 성장에 대해 또는 억제작용을 나타내었다.
[실험예 3]
[생체내에서 쥐백혈병 L1210에 대한 항종양 활성시험]
[시험방법]
1×105개의 쥐백혈병 L1210 세포를 6주령 암컷 CDF1쥐의 복강내에 접종하였다. 이튿날로 부터 이들쥐에 1일 1회 5일간 연속으로 화합물을 복강내 투여하였다. 화합물 미처리군(대조군)의 쥐들에게는 동일한 방법으로 생리식염수 용액을 투여하였다. 화합물처리군과 대조군(각각 T 및 C로서 약칭한다)의 평균생존 시간을 측정하고 또 T/C율(T/C×100)을 다음식으로 부터 계산하였다.
시험중에 투여된 화합물의 금성독성으로 인해서 시험용 쥐가 죽게되는 경우에는 50%치사 투여량(LD50)을 선행방법에 따라 계산하였다. 수득된 결과는 표 4에 수록하였다. 표 4에서 최대(T/C)는 T/C의 최대치를 의미하며 최적량(opt.dose)은 최대(T/C)를 얻게되는 투여량, 즉 최적투여량을 의미한다.
[표 4]
표 4로부터 명백히 알수있는 바와같이, 본 발명 화합물은 쥐백혈병 L 1210 세포로 접종한 쥐들에 대해 수명 연장효과를 갖고 있다. 본 발명 화합물들은 쥐백혈병 L 1210 세포 이외의 종양 세포로 접종한 쥐들에 대해서도 또한 수명연장효과를 갖는다. 이들 효과는 일예로서 화합물번호 15에 대한 실험예 4로서 다음에 설명하였다.
[실험예 4]
[생체내에서 각종 종양에 대한 항종양활성시험]
[시험방법]
1×106개의 쥐백혈병 p388 세포를 6주령 암컷 CDF1쥐의 복강에 접종하고 또 이튿날부터, 이들 쥐에 화합물 번호 15를 1일 1회 5일간 연속해서 복강내 투여하였다. 이와 별도로 1×106개의 쥐폐암 루이스폐암(LL) 세포를 수컷 BDF1쥐의 복강에 접종하고, 또 이튿날부터, 이들쥐에 화합물번호 15를 1일 1회 5일간 연속해서 복강내 투여하였다.
이와별도로 1×106개의 쥐 섬유육종 M 5076 세포를 암컷 C57BL/6 쥐 몸체 측면에 피하 접종하고 또 그 이튿날부터 이들 쥐에 화합물번호 15를 복강내 투여하였다. 이와 별도로 1×106개의 쥐결장암(colon 26)세포를 암컷 CDF1쥐 복강에 접종하고 또 그 이튿날부터 이들쥐에 화합물번호 15를 복강내 투여하였다. 상응하는 대조군(화합물 미처리군)에 대해서는 생리식염수 용액을 투여하였다.
화합물처리군과 화합물 미처리군의 생존시간으로 부터 각각의 중앙값(중앙생존기간)을 계산하였다. 이들 값을 사용해서 다음식으로 부터 T/C율을 계산하였다.
수득된 결과를 다음 표 5에 수록하였다.
[표 5]
앞의 표 5로 부터 명백히 알수있는 바와같이, 본 발명 화합물들은 각종 종양세포로 접종된 쥐들에 대해 탁월한 수명연장효과를 갖고 있다.
다음에 본 발명 화합물의 신장독성을 실험예의 방식으로 기술하였다.
[실험예 5]
[신장독성시험]
[시험방법]
1개 화합물을 일시에 6주령 수컷 CDF1쥐에 복강내 투여하였다. 4일경과후, 이들 쥐의 피를 수거해서 혈중 요소질소농도(BUN 치)를 측정하였다. 수득된 결과를 표 6에 수록하였다.
실험예 3의 시험방법에 따른 시스-플라틴의 최적량은 4㎎/㎏이었으나, 전술한 신장독성시험에서는 시스-플라틴을 이 최적량의 4배량으로 투여한 경우에도 정상치(30㎎/㎗ 또는 그 이하)보다 아주 높은 BUN 치를 얻음을 알수있다.
표 6에 수록한 바와같이 이 사실을 근거로 본 실험예에서 사용된 본 발명 화합물의 투여량은 실험예 3에서 수득한 최적량의 4배 또는 그 이상이었다. 표 6에서 체중비율은 투여일 체중에 대한 투여 4일후 체중의 비율을 의미한다.
[표 6]
앞의 표 6으로 부터 명백히 알수있는 바와같이, 본 발명 화합물을 투여할 경우에 수득되는 BUN치는 시판중에 있는 시스-플라틴을 투여할 경우에 수득되는 BUN치 보다 매우 낮으며, 또 생리식염수 용액을 투여할 경우에 수득되는 값에 근접하고 있다.
이는 본 발명 화합물의 신장독성이 매우 낮다는 것을 나타낸다. 따라서, 본 발명 화합물들은 신장독성이 아주 낮은 항종양제로서 사용될 수 있다. 이들 특성과 높은 수용해도를 감안할때 정맥내로 주사하는 경우에 본 발명 화합물을 연속적으로 투여할수 있음은 물론 덩어리 상태로도 투여할 수 있다.
본 발명 화합물중 일부화합물들은 리간드로서 비대칭탄소원자를 갖고 있는 디아민을 갖고 있다. 이같은 아민은 광학적 분할을 행하여 그 광학이성체를 수득할수가 있다. 리간드로서 이들 이성체를 사용해서 상응하는 착화합물을 합성하고 또 시험할수가 있다.
이들 착화합물의 합성과 시험의 한예를 실시예와 실험예의 방식으로 화합물번호 15로서 기술하였다.
[실시예 34]
[R-2-메틸-1,4-부타디아민]
200g 농황산과 320㎖ 벤젠혼합물에 40g의 R-3-메틸아디프산을 첨가하였다. 이 혼합물을 수욕을 사용 45℃로 가열해서 3-메틸아디프산을 용해하였다. 이 용액에 56g의 나트륨아지드를 서서히 첨가하고 또 이 혼합물을 45 내지 50℃에서 반응시켰다. 첨가종료후에 교반을 10분간 계속하였다. 이어, 200g의 수산화나트륨을 함유하는 포화용액을 적가하였다. 수득된 황산나트륨침전을 여과 제거하고 또 여과액중의 벤젠층을 분리하였다. 여과액중의 수층을 500㎖ 벤젠, 500㎖ 에테르, 또 마지막으로 500㎖ 클로로포름으로 4회 추출하였다. 모든 추출액을 혼합하고 또 무수황산나트륨으로 탈수를 행하였다. 황산나트륨을 여과 제거하고 또 여과액을 회전식증발기를 사용 농축시켰다. 농축액은 진공증류를 행해서 R-2-메틸-1,4-부탄디아민을 수득하였다.
수율 : 6.92g(수율 : 27.1%)
비점 : 83℃/30㎎/Hg
순도 : 99.3%
광학적순도 : 100%
본 실시예와 이후 실시예에서, 순도와 광학적순도는 가스 크로마토그래피, 선광도측정 및 그 유사방법에 따라 측정하였다.
[실시예 35]
[광학적분할에 의한 2-메틸-1,4-부탄디아민 광학이성체들의 분리]
2-메틸-1,4-부탄디아민을 디벤조일 타타르산과의 염으로 전환시키고 또 이염을 재결정화시켜서 이들 화합물의 광학적 분할을 행하였다(2개의 광학이성체들은 용해도가 서로 상이하다).
R-2-메틸-1,4-부탄디아민을 수득하기 위해서는(-)-디벤조일 타타르산을 사용하였으며, 또 S-2-메틸-1,4-부탄디아민을 2-메틸-1,4-부탄디아민의 2개 이성체들의 분할수율, 순도 및 광학적순도를 표 7에 수록하였다.
[표 7]
실시예 34 및 35에서 수득한 광학이성체들을 사용하며, 또 실시예 15에서와 동일한 방법으로 시스-사이클로부탄-1,1-디카르복실레이토-R-2-메틸-1,4-부탄디아민 백금(화합물번호 15R)과 시스-사이클로부탄-1,1-디카르복실레이토-S-2-메틸-1,4-부탄디아민 백금(화합물번호 15S)을 수득하였다.
표 8에는 칼륨 테트라클로로 플라티네이트(Ⅱ)로 부터 합성하는 경우 이들 착화합물의 합성수율과 원소분석치를 수록하였으며, 또 표 9에는 이들 착화합물의 물리적특성을 수록하였다. FAS-MS를 사용해서 측정하는 경우 이들 착화합물의 (M+H)+치들은 모두 439이었다.
[표 8]
[표 9]
광학이성체 15R과 15S를 가지고 실험예 1과 실험예 3에서와 동일한 시험을 행하였다. 수득된 결과를 다음표 10에 수록하였다.
[표 10]
광학이성체 15R과 15S를 가지고 실험예 4에서와 동일한 시험을 행하였다. 수득된 결과는 다음표 11에 수록하였다.
[표 11]
광학이성체 15R과 15S를 가지고 실험예 5에서와 동일한 신장독성시험을 행하였다. 수득된 결과를 다음표 12에 수록하였다. 각개 화합물의 투여량은 표 10에 수록된 최적량의 4배로 하였다.
[표 12]
전술한 실험결과들로 부터 명백히 알수있는 것처럼, 화합물번호 15R과 15S는 모두 수용해도가 높고, 각종 종양 세포에 대해 탁월한 항종양활성을 나타내며 또 신장독성이 매우 낮다.
[실시예 36]
[화합물번호 5]
실시예 4에서, 5㎖ 물에 636㎎ 염화나트륨을 용해한 용액을 5㎖물에 343㎎옥살산·2수화물을 용해한 용액을 5㎖물에 343㎎옥살산·2수화물을 용해한 용액으로 대체하였다. 이 용액을 첨가해서 수득한 혼합물을 40℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이 반응혼합물을 5㎖로 농축하고 또 이어 0℃로 냉각하였다. 수득된 백색결정을 여과 수거하고 소량의 0℃물, 또 이어 에탄올로서 세척한후 진공하에서 건조시켜서 화합물번호 5를 수득하였다. 이 화합물은 실시예 5의 화합물번호 5에서와 동일한 분석치를 나타내었다.
[실시예 37]
[화합물 번호 4]
실시예 4에서, 10㎖물에 604㎎의 질산은을 용해한 용액을 150㎖물에 560㎎ 황산은을 용해한 용액으로 대체하였다. 이 용액을 첨가해서 수득한 혼합물을 80℃에서 20분간 교반하였다. 이후 공정은 실시예 4에서와 동일하게 행하여 화합물번호 4를 황색결정으로 수득하였다. 이 화합물은 실시예 4에서의 화합물번호 4와 동일한 분석치를 갖는다.
본 발명 화합물들은 저농도에서도 종양세포에 대해 성장억제활성을 나타내며 따라서 각종종양에 대해 아주 탁월한 항종양효과를 갖는다. 본 발명 화합물들은 수용해도가 커서 물에 신속히 용해된다. 본 발명 화합물들은 신장독성이 낮고 또 구로독성이 낮다. 이밖에도 본 발명 화합물은 선행 백금착화합물 항종양제에서 흔히 볼수있는 골수독성이 약하다; 즉, 백혈세포수의 감소가 주로 발생되어 이들의 혈소판에 대한 독성이 아주 적어진다. 이밖에도, 정상상태로의 회복이 매우 빠르며, 따라서 본 발명화합물들을 항종양제로 사용하는 경우에 조절이 쉬워진다. 이들 사실을 근거로, 본 발명 화합물들은 탁월한 항종양제로서 사용될 수 있다. 이밖에도 본 발명 화합물들은 실온의 공기중에서 안정되어 저온보관을 필요로 하지 않는다.
Claims (19)
- 다음일반식(Ⅳ)으로 표시되는 디아민을 다음 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시켜서 다음일반식(Ⅱa)으로 표시되는 디할로게노디아민 백금착화합물을 수득하고, 또, 이 디할로게노디아민 백금 착화합물을 물존재하에서 은이온과 반응시켜서 디아쿠아착화합물로 전환시키고 또 이를 디카르복시산 또는 그염과 반응시켜서 다음일반식(Ⅱ)으로 표시되는 디아민백금(Ⅱ)착화합물을 제조하는 방법.
상기식에서, R1,R2,R3및 R4는 각각 수소원자 또는 저급알킬기; 두 X는 각각 할로겐원자이거나 또는 상호결합해서,표시되는 기, 또는
, 표시되는 기로서, 여기서 R5및 R6는 각각 수소원자 또는 저급알킬기, 또 m은 1 또는 2이고, M은 1가의 양이온을 형성할 수 있는 원자, 또 Hal은 할로겐원자이다.
- 제1항에 있어서, R1과 R2가 각각 수소원자인 디아민 백금(Ⅱ)착화합물의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 두 X가 결합 형성하는표시되는 기이거나, 또는
로 표시되는 기로서, 이때 R5및 R6가 각각 수소원자 또는 저급알킬인 디아민백금(Ⅱ)착화합물의 제조방법.
- 제1항 내지 제3항중 어느 하나에 있어서, 디아민을 M2Pt(Hal)41몰당 0.5 내지 4몰량으로 사용하며, 은이온을 디할로게노디아민 백금 착화합물 1당량당 0.5 내지 6당량의 양으로 사용하고, 또 디카르복시산 또는 그염을 디아쿠아착화합물 1몰당 0.5 내지 10몰량으로 사용하는 디아민 백금(Ⅱ)착화합물의 제조방법.
- 제1항 내지 제3항중 어느하나에 있어서, M2Pt(Hal)의 M이 Na,K 또는 Cs이고, 또 Hal이 Cl,Br 또는 I인 디아민 백금(Ⅱ)착화합물의 제조방법.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, 디아민이 1,4-부탄디아민, 2-메틸-1,4-부탄디아민 또는 2-에틸-1,4-부탄디아민이 디아민백금(Ⅱ)착화합물의 제조방법.
- 제3항에 있어서, 수득된 디아민 백금(Ⅱ)착화합물이 시스-사이클로부탄-1,1-디카르복실레이토-1,4-부탄디아민 백금인 제조방법.
- 제3항에 있어서, 수득된 디아민 백금(Ⅱ)착화합물이 시스-말론에이토-2-메틸-1,4-부탄디아민 백금인 제조방법.
- 제3항에 있어서, 수득된 디아민 백금(Ⅱ)착화합물이 시스-사이클로부탄-1,1-디카르복실레이토-2-메틸-1,4-부탄디아민 백금인 제조방법.
- 제3항에 있어서, 수득된 디아민백금(Ⅱ)착화합물이 시스-디메틸말론에이토-2-메틸-1,4-부탄디아민 백금인 제조방법.
- 제3항에 있어서, 수득된 디아민백금(Ⅱ)착화합물이 시스-에틸말론에이토-2-메틸-1,4-부탄디아민 백금인 제조방법.
- 제3항에 있어서, 수득된 디아민백금(Ⅱ)착화합물이 시스-말론에이토-2-에틸-1,4-부탄디아민 백금인 제조방법.
- 제3항에 있어서, 수득된 디아민백금(Ⅱ)착화합물이 시스-사이클로부탄-1,1-디카르복실레이토-2-에틸-1,4-부탄디아민 백금인 제조방법.
- 제3항에 있어서, 수득된 디아민 백금(Ⅱ)착화합물이 시스-디메틸말론에이토-2-에틸-1,4-부탄디아민 백금인 제조방법.
- 제3항에 있어서, 수득된 디아민 백금(Ⅱ)착화합물이 시스-사이클로부탄-1,1-디카르복실레이토-R-2-메틸-1,4-부탄디아민 백금인 제조방법.
- 제3항에 있어서, 수득된 디아민 백금(Ⅱ)착화합물이 시스-사이클로부탄-1,1-디카르복실레이토-S-2-메틸-1,4-부탄디아민 백금인 제조방법.
- 제1항에 있어서, 두 X는 각각 Cl원자인 방법.
- 제1항에 있어서, 두 X가 상호 결합하여,로 표시되는 기를 형성하는 방법.
- 제1항에 있어서, 두 X가 상호 결합하여,로 표시되는 기(m은 1 또는 2)를 형성하는 방법.
Applications Claiming Priority (15)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18771085 | 1985-08-27 | ||
| JP187710 | 1985-08-27 | ||
| JP85-187710 | 1985-08-27 | ||
| JP2679986 | 1986-02-12 | ||
| JP86-26799 | 1986-02-12 | ||
| JP26800 | 1986-02-12 | ||
| JP2680086 | 1986-02-12 | ||
| JP26799 | 1986-02-12 | ||
| JP86-26800 | 1986-02-12 | ||
| JP9462686 | 1986-04-25 | ||
| JP94626 | 1986-04-25 | ||
| JP86-94626 | 1986-04-25 | ||
| JP61152635A JPS6345290A (ja) | 1985-08-27 | 1986-07-01 | 新規白金錯体 |
| JP86-152635 | 1986-07-01 | ||
| JP152635 | 1993-06-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
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Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019860007083A KR910009822B1 (ko) | 1985-08-27 | 1986-08-26 | 백금 착화합물의 제조방법 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
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-
1986
- 1986-08-26 KR KR1019860007083A patent/KR910009822B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR870002156A (ko) | 1987-03-30 |
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