FI90875B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,2-bis(aminometyyli)syklobutaani-platinakompleksien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,2-bis(aminometyyli)syklobutaani-platinakompleksien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90875B FI90875B FI890068A FI890068A FI90875B FI 90875 B FI90875 B FI 90875B FI 890068 A FI890068 A FI 890068A FI 890068 A FI890068 A FI 890068A FI 90875 B FI90875 B FI 90875B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- platinum
- acid
- phenyl
- compound
- formula
- Prior art date
Links
- YMROGCZEFPUVLJ-UHFFFAOYSA-N [2-(aminomethyl)cyclobutyl]methanamine;platinum Chemical class [Pt].NCC1CCC1CN YMROGCZEFPUVLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 38
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- -1 platinum (II) halide Chemical class 0.000 claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 6
- 101100516563 Caenorhabditis elegans nhr-6 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 4
- 101100516554 Caenorhabditis elegans nhr-5 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 3
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 claims description 3
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 claims 4
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 claims 4
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 101100167667 Arabidopsis thaliana CML24 gene Proteins 0.000 claims 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 claims 1
- 238000007347 radical substitution reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical group OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical group OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 6
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DJIPJILVQHPWOQ-UHFFFAOYSA-N [Pt+2].NCC1(Cl)CCC1(Cl)CN Chemical compound [Pt+2].NCC1(Cl)CCC1(Cl)CN DJIPJILVQHPWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 5
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical class CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YDSWCNNOKPMOTP-UHFFFAOYSA-N mellitic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C(O)=O)C(C(O)=O)=C(C(O)=O)C(C(O)=O)=C1C(O)=O YDSWCNNOKPMOTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical class CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZBLACDIKXKCJGF-UHFFFAOYSA-N [2-(aminomethyl)cyclobutyl]methanamine Chemical compound NCC1CCC1CN ZBLACDIKXKCJGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- IQVLXQGNLCPZCL-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 2,6-bis[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCCC(NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)ON1C(=O)CCC1=O IQVLXQGNLCPZCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 240000008415 Lactuca sativa Species 0.000 description 2
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 2
- QNSOHXTZPUMONC-UHFFFAOYSA-N benzene pentacarboxylic acid Natural products OC(=O)C1=CC(C(O)=O)=C(C(O)=O)C(C(O)=O)=C1C(O)=O QNSOHXTZPUMONC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 2
- SUSAGCZZQKACKE-UHFFFAOYSA-N cyclobutane-1,2-dicarboxylic acid Chemical class OC(=O)C1CCC1C(O)=O SUSAGCZZQKACKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N fluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)CF QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100001095 no nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid group Chemical group C(C=1C(C(=O)O)=CC=CC1)(=O)O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- NDBYXKQCPYUOMI-UHFFFAOYSA-N platinum(4+) Chemical class [Pt+4] NDBYXKQCPYUOMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- JMSVCTWVEWCHDZ-UHFFFAOYSA-N syringic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC(OC)=C1O JMSVCTWVEWCHDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARCGXLSVLAOJQL-UHFFFAOYSA-N trimellitic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C(C(O)=O)=C1 ARCGXLSVLAOJQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJDQQNXXMLEWBE-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)methanesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1CS(O)(=O)=O QJDQQNXXMLEWBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N -2,3-Dihydroxypropanoic acid Natural products OCC(O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- URHOXPCWJXGVHQ-UHFFFAOYSA-N 2-(methylcarbamoyl)cyclobutane-1-carboxylic acid Chemical compound CNC(=O)C1C(CC1)C(=O)O URHOXPCWJXGVHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-N D-glyceric acid Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- ODBLHEXUDAPZAU-ZAFYKAAXSA-N D-threo-isocitric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O ODBLHEXUDAPZAU-ZAFYKAAXSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYZZKVRWGOWVGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol-phosphate Chemical class OP(O)(O)=O.OCC(O)CO XYZZKVRWGOWVGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ODBLHEXUDAPZAU-FONMRSAGSA-N Isocitric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](C(O)=O)CC(O)=O ODBLHEXUDAPZAU-FONMRSAGSA-N 0.000 description 1
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 235000003228 Lactuca sativa Nutrition 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTHDTJVBEPMMGL-VKHMYHEASA-N N-acetyl-L-alanine Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(C)=O KTHDTJVBEPMMGL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910018944 PtBr2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910019032 PtCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REWUIENSUQDXKY-UHFFFAOYSA-L [2-(aminomethyl)cyclobutyl]methanamine oxalate platinum(2+) Chemical class [Pt+2].[O-]C(=O)C([O-])=O.NCC1CCC1CN REWUIENSUQDXKY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MPFMIGQXJCCKNL-UHFFFAOYSA-N [Pt+2].CNCC1(Cl)CCC1(Cl)CNC Chemical compound [Pt+2].CNCC1(Cl)CCC1(Cl)CNC MPFMIGQXJCCKNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUUULNZMJOPGHX-UHFFFAOYSA-N [Pt+2].NCC1CCC1CN Chemical compound [Pt+2].NCC1CCC1CN NUUULNZMJOPGHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- VFRROHXSMXFLSN-KCDKBNATSA-N aldehydo-D-galactose 6-phosphate Chemical compound OP(=O)(O)OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O VFRROHXSMXFLSN-KCDKBNATSA-N 0.000 description 1
- PPQRONHOSHZGFQ-LMVFSUKVSA-N aldehydo-D-ribose 5-phosphate Chemical compound OP(=O)(O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PPQRONHOSHZGFQ-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 150000001323 aldoses Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- JINBYESILADKFW-UHFFFAOYSA-N aminomalonic acid Chemical group OC(=O)C(N)C(O)=O JINBYESILADKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- GCAIEATUVJFSMC-UHFFFAOYSA-N benzene-1,2,3,4-tetracarboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C(C(O)=O)=C1C(O)=O GCAIEATUVJFSMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJMDYLWCYJJYMO-UHFFFAOYSA-N benzene-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1C(O)=O UJMDYLWCYJJYMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M chloroacetate Chemical compound [O-]C(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPLUOCTUPJSIZ-UHFFFAOYSA-N cyclobutane-1,2-dicarbonitrile Chemical compound N#CC1CCC1C#N CZPLUOCTUPJSIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKHMRFDNOROHOX-UHFFFAOYSA-N cyclobutane-1,2-dicarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCC1C(Cl)=O UKHMRFDNOROHOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQNHRNOPWKZUSN-UHFFFAOYSA-N cyclobutylmethanamine Chemical compound NCC1CCC1 LQNHRNOPWKZUSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- FYAQQULBLMNGAH-UHFFFAOYSA-N hexane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCCCS(O)(=O)=O FYAQQULBLMNGAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014705 isoleucine Nutrition 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- GSXOAOHZAIYLCY-HSUXUTPPSA-N keto-D-fructose 6-phosphate Chemical compound OCC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)COP(O)(O)=O GSXOAOHZAIYLCY-HSUXUTPPSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003956 methylamines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 108700001232 mouse P Proteins 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URWBQRIUQNUJHE-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-[2-(methylaminomethyl)cyclobutyl]methanamine Chemical compound CNCC1CCC1CNC URWBQRIUQNUJHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- KGRJUMGAEQQVFK-UHFFFAOYSA-L platinum(2+);dibromide Chemical compound Br[Pt]Br KGRJUMGAEQQVFK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TVWAXDOYLOWHJF-UHFFFAOYSA-N potassium;lithium Chemical compound [Li].[K+] TVWAXDOYLOWHJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N rubidium atom Chemical compound [Rb] IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012045 salad Nutrition 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 150000003378 silver Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- PWEBUXCTKOWPCW-UHFFFAOYSA-N squaric acid Chemical compound OC1=C(O)C(=O)C1=O PWEBUXCTKOWPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YIBXWXOYFGZLRU-UHFFFAOYSA-N syringic aldehyde Natural products CC12CCC(C3(CCC(=O)C(C)(C)C3CC=3)C)C=3C1(C)CCC2C1COC(C)(C)C(O)C(O)C1 YIBXWXOYFGZLRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- ODBLHEXUDAPZAU-UHFFFAOYSA-N threo-D-isocitric acid Natural products OC(=O)C(O)C(C(O)=O)CC(O)=O ODBLHEXUDAPZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N uranium Chemical compound [U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U] DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
Description
90875
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,2-bis(amino-metyyli)syklobutaani-platinakompleksien valmistamiseksi GB-patenttihakemuksesta 2 024 823 ovat tunnettuja 5 esimerkiksi 1, l-bis( aminometyyli )syklobutaanin platinakom-pleksit. Näitä yhdisteitä suositellaan syöpäsairauksien hoitoon.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä (ks. patenttivaatimus on hyvä kasvaimia torjuva vaikutus (esimerkiksi in 10 vitro kysymyksen ollessa AH 135 -kasvaimesta, B 16 -melanoomasta ja Colon 115:sta; in vivo esimerkiksi kysymyksen ollessa hiiren P 388 -leukemiasta). Keksinnön mukaiset yhdisteet osoittavat lisäksi vain vähäistä myrkyllisyyttä, erityisesti niillä ei ole lainkaan kumulatiivis-15 ta myrkyllisyyttä eikä mitään myrkkyvaikutusta munuaisiin.
Sitä paitsi myrkkyvaikutus luuytimeen on vähäinen eikä pelättyä verihiutaleniukkuutta esiinny.
Lisäksi ovat keksinnön mukaiset yhdisteet yllättäen hyvin vesiliukoisia.
20 Seuraavat tiedot koskevat keksinnön edullisia to teutusmuotoja:
Kysymykseen tulevat g-alkyyliryhmät, alkoksiryh-mät ja C2_g-alkanoyylioksiryhmät voivat olla suoria tai haarautuneita. Alkyyli- vastaavasti alkoksiryhmissä on 25 edullisesti 1-4 C-atomia, alkanoyylioksiryhmissä edullisesti 2-4 C-atomia. Sama pätee myös, jos C^_g-alkyyli-ryhmät ovat muiden funktionaalisten ryhmien aineosana. Alkanoyylioksiryhmänä tulee kysymykseen erityisesti ase-toksiryhmä. Halogeenisubstituentteina tulevat kysymykseen 30 erityisesti bromi, kloori ja/tai fluori. Kysymyksen olles sa fenyyli-C1_g-alkyyliryhmästä, alkyyliosassa on edullisesti yksi, kaksi tai kolme C-atomia, edullisesti on kysymys bentsyyliryhmästä tai 1-fenyylietyyliryhmästä, jolloin fenyyliosa voi mahdollisesti olla kulloinkin substituoitu 35 ilmoitetulla tavalla.
2
Kyseiset fenyylitähteet voivat olla substituoituja 1-, 2- tai 3-kertaisesti ilmoitetuilla tähteillä, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, esimerkiksi voi tällainen fenyylitähde sisältää yhden tai kaksi halogeeni-5 atomia (kuten klooria), edullisesti 2- ja/tai 6-asemassa samoin kuin lisäksi hydroksiryhmän (edullisesti 4-asemas-sa).
Erityisen edullinen vaikutus on sellaisilla kaavan 1' tai I" mukaisilla yhdisteillä, joissa kaikki tähteet 10 Rx - R6 tarkoittavat vetyä tai jossa tähteet Rj - R4 ovat vetyjä ja toinen tai molemmat tähteistä R5 ja/tai R6 tarkoittavat C^_£-alkyyliryhmää, erityisesti metyyliryhmää.
Tähteet X, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat 1- tai moniarvoisten happojen tunnet-15 tuja ja tavallisia fysiologisesti siedettäviä ja farmaseuttisesti käyttökelpoisia anioneja tai myös hydroksi-anionia (OH'1. Siinä tapauksessa, että tällaisissa hapoissa on asymmetrisiä C-atomeja, voivat nämä esiintyä rase-maatteinä, optisesti puhtaina muotoina tai vastaavien 20 diastereomeerien muodossa. Erityisesti tulevat kysymykseen esimerkiksi seuraavien happojen anionit: HBr, HC1, HI, HN03, H2S04 (S04 ); H3P04 (HP04 ); H2C03, (C03 ); HSCN; kamferisulfonihappo, alifaattiset tai aromaattiset sulfo-nihapot, esimerkiksi Cj.j-alkyylisulfonihapot (esimerkiksi 25 metaanisulfonihappo, etaani-, propaani- tai heksaanisul- fonihappo), bentseeni- tai naftaleenisulfonihappo, jotka on mahdollisesti substituoitu 1- tai 2-kertaisesti metyy-liryhmällä (tolueenisulfonihappo, erityisesti o- tai p-tolueenisul f onihappo), alifaattiset C1_20_monokark°lcsyyli-30 hapot, erityisesti C^_1g-monokarboksyylihapot, jotka on mahdollisesti substituoitu 1-, 2- tai 3-kertaisesti halo-geeniatomilla (erityisesti Cl, F) (esimerkiksi muurahaishappo, etikkahappo, propionihappo, palmitiinihappo, stea-riinihappo, kloorietikkahappo, dikloorietikkahappo, tri-35 fluorietikkahappo, trikloorietikkahappo); alifaattiset 3 90875 C2_1^-dikarboksyylihapot, jotka sisältävät mahdollisesti kaksoissidoksen (esimerkiksi oksaalihappo, malonihappo, 2-aminomalonihappo, malonihappo, joka on 2-asemassa subs-tituoitu bentsyyliryhmällä tai yhdellä tai kahdella 5 alkyyliryhmällä, maleiinihappo, fumaarihappo, meripihka-happo); alifaattiset monohydroksi- ja dihydroksi-monokar-boksyylihapot, joissa on 2 - 8, erityisesti 2-6 hiili-atomia, jolloin kysymyksessä ovat edullisesti a-monohyd-roksikarboksihapot, kuten maitohappo, glyserolihappo tai 10 glykolihappo; di- tai trikarboksyylihapot, joissa on 3-8 hiiliatomia, erityisesti 3-6 hiiliatomia (esimerkiksi omehappo, viinihappo, malonihappo), jotka voivat myös olla substituoituja C-atomin kohdalla hydroksiryhmällä ja/tai mahdollisesti C^_^-alkyyliryhmällä (isositruunahappo, 15 sitruunahappo); ftaalihappo, joka on mahdollisesti subs- tituoitu karboksiryhmällä (erityisesti 4-asemassa); gluko-nihappo; glukuronihappo; atsetidiinikarboksyylihappo; kvadraattihappo (3,4-dihydroksi-3-syklobuteeni-l, 2-dioni); luonnon α-aminohapot (esimerkiksi L-asparagiinihappo); 20 1,1-syklobutaanidikarboksyylihappo; orgaaniset fosforiha- pot, kuten aldoosi- ja ketoosifosforihapot (esimerkiksi vastaavat mono- ja difosforihapot) esimerkiksi aldoosi-6-fosforihapot, kuten D- tai L-glukoosi-6-fosforihappo, α-D-glukoosi-1-fosforihappo, D-fruktoosi-6-fosforihappo, 25 D-galaktoosi-6-fosforihappo, D-riboosi-5-fosforihappo, D-fruktoosi-1,6-difosforihapot; glyserolifosforihapot (jolloin fosforihappotähde on sitoutunut pääteasemassa tai keskisessä asemassa olevaan glyserolin happiatomiin), kuten α-D, L-glyseroli-fosforihappo, (J-glyserolif osf orihappo; 30 N-fosfono-asetyyli-asparagiinihappo.
X tarkoittaa edullisesti kulloinkin klooria, bromia, jodia tai ryhmää -SCN (rodanidi) tai anioni X on johdettu hydroksikarboksyylihaposta, jolla on rakenne R5-CH-(0H)-(CH2)n-C02H, jolloin symbolilla n voi olla arvot 0, 35 1, 2, 3 tai 4 ja R, tarkoittaa vetyä, halogeenia, hydrok- 4 siä, C2_g-alkanoyylioksia, C^_g-alkoksia, C1_g-alkyyliä tai fenyyliä, joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla, hydroksilla, C^g-alkoksilla, C1_6-alkyylillä tai C1_g-alkanoyylioksilla.
5 Kysymyksen ollessa tällaisesta oksikarboksyyliha- posta, on kompleksin osalla seuraava rakenne 10 0
II
\ /° " c\ y?t (CH-) ^ X / 2 n 15 0 - Ch' R5 X on edullisesti johdettu maitohaposta tai glykolihaposta (kulloinkin rasemaatti, D-muoto, L-muoto).
20 Anionien X happoina tulevat lisäksi kysymykseen: aromaattiset karboksyylihapot, jotka sisältävät yhden tai useampia karboksiryhmiä samoin kuin lisäksi vielä yhden tai useampia (esimerkiksi yksi, kaksi, kolme, neljä tai viisi) C1_4~alkoksiryhmiä ja/tai hydroksiryhmiä. Siinä 25 tapauksessa, että aromaattisessa tähteessä (esimerkiksi bentseenirenkaassa) on useampia karboksiryhmiä, on ainakin kaksi karboksiryhmää edullisesti toisiinsa nähden vierekkäisissä asemissa. Siinä tapauksessa, että bentseenirengas sisältää esimerkiksi neljä tai viisi karboksiryhmää, voi 30 syntyä komplekseja, jotka sisältävät yhtä moolia kohti bentseenikarboksyylihappoanionia kaksi moolia platinakom-ponenttia. Kaksi vierekkäistä karboksiryhmää neutraloi kumpikin yhden moolin platinakomponenttia, joten kysymyksen ollessa bentseenipentakarboksyylihaposta, 1- ja 2-ase-35 massa olevat samoin kuin 4- ja 5-asemassa olevat karbok-
II
90875 5 siryhmät tyydyttävät kumpikin yhden moolin platinakompo-nenttia (yhteensä siis 2 mol), kun taas vapaa 3-asemassa oleva karboksiryhmä on vapaana tai suolan muodossa fysiologisesti siedettävän kationin kanssa (esimerkiksi alkali-5 kationi, erityisesti natriumkationi). Tämä pätee varsin yleisesti, jos anioneilla X on vielä lisäksi happofunk-tioita, joita ei tarvita platinan tyydyttämiseen. Sama pätee analogisesti kysymyksen ollessa bentseeniheksakar-boksyylihaposta, jolloin tässä voi mahdollisesti yksi moo-10 li tätä happoa tyydyttää kolme moolia platinakomponenttia.
Esimerkkejä tällaisista hapoista ovat: bentseenimo-nokarboksyylihappo, bentseenikarboksyylihapot, bentseeni-trikarboksyylihapot (esimerkiksi trimelliittihappo), bent-seenitetrakarboksyylihapot, bentseenipentakarboksyylihap-15 po, bentseeniheksakarboksyylihappo; syringahappo, orotii-nihappo.
Samoin tulevat kysymykseen happoina, jotka muodostavat anionit X, aminohapot tai vastaavasti aminohappojohdannaiset, joiden emäksinen aminoryhmä on suojattu happo-20 ryhmällä. Tällöin ovat kysymyksessä esimerkiksi aminohapot, joilla on seuraava rakenne: R' - CH - CO,H I 2 NH, 25 jossa R' tarkoittaa vetyä, fenyylitähdettä, indolyyli- (3)-metyylitähdettä, imidatsolyyli-(4)-metyylitähdettä, Cj^Q-alkyyliryhmää tai C^ ^Q-alkyyliryhmää, joka on sub-stituoitu hydroksiryhmällä, karboksiryhmällä, C1_g-alkok-30 siryhmällä, merkaptoryhmällä, C^_g-alkyylitioryhmällä, fenyyliryhmällä, hydroksifenyyliryhmällä, C2_g-alkanoyyli-aminoryhmällä tai C^_g-alkoksikarbonyyliryhmällä.
Emäksinen aminoryhmä 2-asemassa on tällöin suojattu (asyloitu) tavallisella aminohapposuojaryhmällä, esimer-35 kiksi C2_g-alkanolitähteellä tai butyylioksikarbonyylitäh- teellä.
6
Siinä tapauksessa, että edellä olevassa kaavassa R' on alkyyliryhmä, on kysymyksessä edullisesti g-alkyyli-ryhmä, joka sisältää esimerkiksi 2-, 3-, 4-, 5- tai 6-ase-massa (laskenta alkaa siitä kohdasta, jossa alkyylitähde 5 on liittynyt muuhun molekyyliin) C2_g-alkanoyyliaminoryh-män, imidatsolyyli-(4)-metyylitähteen tai indolyyli-(3)-metyylitähteen. Yksittäisiä esimerkkejä tällaisista aminohapoista ovat: leusiini (edullisesti D- tai L-muoto), väliini (edullisesti D- tai L-muoto), fenyylialaniini (edul-10 lisesti D- tai L-muoto), fenyyliglysiini (edullisesti D-tai L-muoto), alaniini (edullisesti D- tai L-muoto), iso-leusiini (edullisesti D- tai L-muoto), asparagiini (edullisesti D- tai L-muoto), lysiini (edullisesti D- tai L-muoto), tryptofaani (edullisesti D- tai L-muoto), tyro-15 siini (edullisesti D- tai L-muoto), ornitiini (edullisesti D- tai L-muoto), tyrosiini (edullisesti D- tai L-muoto).
Tällöin ovat emäksiset aminoryhmät suojatut tavallisella asyyliaminosuojaryhmällä, edullisesti asetyyliryh-mällä, klooriasetyyliryhmällä tai butyylioksikarbonyyli-20 ryhmällä.
Mahdollisesti voidaan valmistaa myös vastaavia hap-poadditiosuoloja käyttämällä fysiologisesti siedettäviä happoja siinä tapauksessa, että vaihdettavat ryhmät X sisältävät emäksisiä ryhmiä (esimerkiksi aminoryhmiä).
25 Siinä tapauksessa, että X tarkoittaa vesimolekyy- liä, tulevat platina-atomin positiivisen varauksen neutra-loimiseksi kysymykseen mainitut hapot, erityisesti voimakkaat hapot, edullisesti H2S04.
Kaava 1' tai I" käsittää myös mahdolliset enantio-30 meerit ja diastereomeerit. Siinä tapauksessa, että yhdisteet ovat rasemaatteja, voidaan nämä lohkoa sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi optisesti aktiivisen hapon tai kiraalisten faasien avulla optisesti aktiivisiksi isomeereiksi. On myös mahdollista käyttää heti alusta pitäen 35 enantiomeerejä tai mahdollisesti myös diastereomeerejä tl 90875 7 lähtöaineina, jolloin lopputuotteena saadaan vastaava puhdas, optisesti aktiivinen tai diastereomeerinen yhdiste. Riippumatta tähteiden X rakenteesta, asymmetriset hiiliatomit ovat mahdollisia myös syklobutaaniosassa, ja se voi 5 tämän vuoksi esiintyä rasemaattimuodossa tai optisesti aktiivisessa muodossa tai diastereomeerisissä muodoissa.
Lisämuotoja syntyy stereokemian johdosta syklobu-taanin kohdalla, jossa molemmat aminometyyliryhmät samoin kuin tähteet Rx - R4 voivat olla cis- tai trans-asemissa.
10 Lisäksi voi syntyä lisämuotoja tähteiden X erilaisten enantiomeeristen tai diastereomeeristen muotojen johdosta.
Platina-atomin suhteen ovat kaavan I' tai I" mukaisten, keksinnön yhdisteiden yhteydessä . kysymyksessä erityisesti cis-yhdisteet.
15 Lähtöaineamiinia II käytetään esimerkiksi rasemaat- tina, puhtaana oikealle tai vasemmalle kiertävänä muotona cis- tai trans-muotona (suhteessa aminometyyliryhmien asemaan) tai jossakin muussa diastereomeerisessä muodossa.
Nämä konfiguraatiot säilyvät platinakompleksin val-20 mistuksen yhteydessä.
Menetelmä keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi suoritetaan liuottimessa lämpötiloissa, jotka ovat välillä 10 - 80eC, edullisesti välillä 20 - 40°C, erityisesti välillä 25 - 30°C. Liuottimena tulevat kysy-25 mykseen esimerkiksi seuraavat: vesi, C^_g-alkanolit (meta-noli, etanoli, tert-butanoli), sykliset eetterit, kuten tetrahydrofuraani, dioksaani, 1- tai moniarvoisten alkoholien tyydyttyneet eetterit, kuten etyleeniglykolidimetyy-lieetteri, dietyleeniglykolidimetyylieetteri, alemmat tyy-30 dyttyneet ketonit (asetoni, metyylietyyliketoni), aproot-tiset aineet, kuten dimetyylisulfoksidi tai alempien ali-faattisten karboksyylihappojen (muurahaishappo, etikkahap-po), joissa on C^_g-alkyylitähteitä, dialkyyliamidit, kuten dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi samoin kuin 35 näiden liuottimien seokset, erityisesti seokset veden kanssa.
8
Kumpaakin reaktiokomponenttia (platinayhdiste ja yhdiste II) käytetään edullisesti ekvimolaarisissa määrissä. Reaktioliuoksen pH-arvon tulee olla välillä 6-9, edullisesti pH-arvossa 8. pH-arvon säätäminen suoritetaan 5 erityisesti lisäämällä alkalia, edullisesti NaOH:n tai KOH:n vesiliuosta tai esimerkiksi myös natriumkarbonaatin avulla tai lisäämällä happoja, edullisesti suolahapon vesiliuosta. pH-arvon säätäminen voidaan suorittaa myös ioninvaihtajien avulla.
10 Tetrahalogeeni-platina(II)yhdisteinä (happoina sa moin kuin kompleksisuoloina) tulevat kysymykseen vastaavat tetrakloori-, tetrabromi- ja tetrajodiyhdisteet. Siinä tapauksessa, että platina(II)halogenidia käytetään lähtö-ainekomponenttina, tulevat kysymykseen samat halogeenato-15 mit.
Yksiarvoina kationeina tulevat kysymykseen: alkali-ionit, erityisesti natrium ja kalium; voidaan käyttää myöskin litiumia, rubidiumia ja cesiumia, samoin kuin NH/, NR4*, PR4* tai AsR4*, joissa R on C1_g-alkyylitähde tai fe-20 nyylitähde. Kaksiarvoisina kationeina voi olla: maa-alka-li-ionit, erityisesti Mg2* ja Ca2+, mutta myös Zn2*. Plati-na( II)halogenideina tulevat kysymykseen esimerkiksi PtCl2, PtBr2 ja PtJ2.
Yhdistettä II käytetään joko diamiinin muodossa tai 25 happoadditiosuolan muodossa: esimerkiksi monohydrokloridi- na tai dihydrokloridina, mono- tai dihydrobromidina, mono-tai dihydrojodidina tai jonkin muun tavallisen epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa muodostettuna suolana. Kysymykseen tulevat erityisesti myös hapot, joiden anioni-30 tähteet X muodostavat. Lisäksi voidaan diamiinia käyttää asetaatin tai diasetaatin muodossa, jolloin lisätään mahdollisesti ennen reaktiokomponenttien sekoittamista ka-liumkloridia (esimerkiksi 2 mol yhtä moolia kohti yhdistettä II). Samoin voidaan diamiini II käyttää esimerkiksi 35 hydrokloridin, karbonaatin, oksalaatin tai malonaatin muo dossa.
90875 9
Menetelmä kaavan I" mukaisten platina(IV)komplek-sien valmistamiseksi suoritetaan esimerkiksi samoissa aineissa, kuten menetelmässä kaavan 1' mukaisten platina- (IV)kompleksien muodostamiseksi. Nämä reagoittamiset suo-5 ritetaan tällöin lämpötila-alueella, joka on välillä 20 -100®C, edullisesti välillä 40 - 80eC. Hapetusaineena tulevat kysymykseen: halogeenit, kuten kloorikaasu, bromi, jodi, vetyperoksidi (esimerkiksi 3 - 60-%:inen; edullisesti 10 - 40-%:inen, erityisesti 35-%:inen), dirodaani (kaa-10 sumainen), halogeenivetyhapot (HC1, HBr, HJ). Siinä tapauksessa, että hapetus suoritetaan halogeenilla, dirodaa-nilla tai halogeenivetyhapoilla, ei yhdisteen HX läsnäolo ole lisäksi mahdollisesti tarpeen.
Ligandien X vaihtaminen muihin ligandeihin voidaan 15 suorittaa esimerkiksi hopeahalogenidisaostuksen avulla.
Tällöin reagoitetaan esimerkiksi kaavan I' mukainen diha-logeeni-1,2-bis(aminome tyyli )syklobutaani-platina( II )yh-diste tai mahdollisesti myös kaavan I” mukainen yhdiste, jossa X tarkoittaa halogeenia (kloori, bromi tai jodi), 20 liuottimessa tai suspendoimisaineessa lämpötiloissa, jotka ovat välillä 0 - 90eC, edullisesti välillä 10 - 50°C, erityisesti välillä 30 - 40eC, edullisesti 40°C:ssa, jonkin muun hapon hopeasuolojen kanssa, joka happo vastaa merkitystä X. Tällöin voidaan hopeasuolana käyttää myös hopea-25 nitraattia (esimerkiksi hopeanitraatin vesiliuosta) ja tällöin saadaan (jos yhdiste 1' on lähtöaineena) ionisoituva diakvokompleksi, jolla on kaava •3 + 10 R R- 2
\_jZ
5 CH, CH7
2 I
R,HN .NHR, 2 x NO, \ / /Pt H20 ^Η20 Tästä kompleksista voidaan heikosti sitoutunut li-gandin vesi syrjäyttää helposti affUnisten anionien (esi- 15 merkiksi Cl"· Br' NaCl:n, KCl:n, NaBr:n, KBr:n muodossa, 2- (-) 2-malonaatti , klooriasetaatti , oksalaatti , 1,1-syk- 2- lobutaanidikarboksyylihappoanioni ) samoin kuin muiden ilmoitettujen happotähteiden X avulla, käytettynä happojen tai niiden suolojen muodossa, erityisesti niiden alkali- 20 suoloina.
Samoja yhdisteitä voidaan valmistaa myös seuraaval-la tavalla: edellä mainitun diakvo-nitraattikompleksin käsitteleminen hydroksimuodossa olevalla anioninvaihtajalla (esimerkiksi Dowex 1-8X), jolloin kaksi molekyyliä vet-25 tä korvautuu OH-ryhmillä, ja saadun kompleksiyhdisteen (X = kulloinkin OH) reagoittaminen sen jälkeen ekvimolaa-risen määrän kanssa HX, jolloin X on fysiologisesti siedettävä happoanioni.
2- Lähtöaineryhmän (esimerkiksi S04 , vastaavasti ok- 2- 30 salaattianioni ) vaihtaminen on mahdollista kysymyksen ollessa sulfaatto- tai oksalaatto-1,2-bis(aminometyyli)-syklobutaani-platina(II)yhdisteistä myös reagoittamalla maa-alkalisuolojen kanssa, jotka sisältävät toivotun (X = ligandin (esimerkiksi glyserolihapon), sikäli kuin syn-35 tyvä kompleksi on vesiliukoinen ja siten sallii vaikeasti li 90875 11 veteen liukevan maa-alkalisulfaatin tai -oksalaatin erottamisen. Tähän menetelmään soveltuvia X-ligandeja ovat edullisesti hydroksikarboksyylihappojen, sulfonihappojen, halogeenietikkahappojen ja typpihapon anionit.
5 Liuottimet, vastaavasti suspendoimisaineet, jotka esitettiin yhdisteiden 1 valmistusmenetelmän yhteydessä, tulevat kysymykseen myös vaihtoreaktiossa (erityisesti soveltuvia ovat vesi, dimetyyliformamidi, dimetyyliaset-amidi, dimetyylisulfoksidi, metanoli, etanoli, tert-buta-10 noli, asetoni ja metyylietyyliketoni). Vaihtoreaktio suoritetaan esimerkiksi välillä 3-9 olevalla pH-alueella.
Kaavan II mukaisten, ei-tunnettujen lähtöaineamii-nien valmistus voidaan suorittaa esimerkiksi siten kuin esimerkin 1 yhteydessä on selostettu vastaavista tunne-15 tuista syklobutaani-1,2-dikarboksyylihapoista (joissa substituentit Rx ja R2 ovat 3-asemassa samoin kuin R3 ja R4 4-asemassa).
Syklobutaanirenkaassa tähteillä Rlf R2, R3 ja R4 sub-stituoitu syklobutaani-1,2-dikarboksyylihappo reagoitetaan 20 vastaavan happodihalogenidin (kloridi, bromidi) kautta ammoniakin tai amiinin NHR5, vastaavasti NHR6 avulla tunnetulla tavalla vastaavaksi amidiksi ja tämä pelkistetään sen jälkeen tähän tarkoitukseen tunnetulla tavalla hydraa-malla (esimerkiksi katalyyttinen hydraus tai käyttämällä 25 kompleksisia hydridejä, kuten LiAlH4) kaavan II mukaiseksi diamiiniksi.
Tällaisten lähtöaineamiinien valmistus on lisäksi mahdollista seuraavien menetelmien mukaan: vastaavien di-syaaniyhdisteiden katalyyttinen hydraus tähän tarkoituk-30 seen tavallisten metallikatalysaattorien läsnä ollessa GB-patenttijulkaisun 1 121 413 mukaan; pelkistäminen litium-alumiinihydridillä dietyylieetterissä tai tetrahydrofuraa-nissa; muuttaminen vastaaviksi happoamideiksi muurahais-happo/HCl-seoksen avulla ja pelkistäminen sen jälkeen li-35 tiumalumiinihydridin avulla tetrahydrofuraanissa; vastaa- 12 vien happoatsidien hajottaminen Curtius-menetelmän mukaan; hajottaminen K.F. Schmidt'in menetelmän mukaan (ks. esimerkiksi julkaisua J. Am. Soc. 64 (1942) sivut 259 - 298).
Aminosubstituentit R5 ja/tai R6 tuodaan yhdistee-5 seen alkamalla diamiinien 11 synteesi vastaavien amino-substituenttien kanssa. Asian valaisemiseksi lähemmin viitataan eräiden kaavan II mukaisten lähtöyhdisteiden valmistukseen esimerkeissä.
Keksinnön mukaiset yhdisteet osoittavat hyvää kas-10 vaimia torjuvaa vaikutusta esimerkiksi hiiren P388-leuke-miassa.
Esimerkiksi edellä mainitussa koestusmenetelmässä, käytettäessä lääkettä intraperitoneaalisena annoksena 10-20 mg/kg hiiren kehon painoa, saavutetaan 77 %:n suurui-15 nen elossapysymisajan piteneminen. Alin jo vaikuttava annos edellä mainitussa eläinkokeessa on esimerkiksi 2 mg/kg oraalisesti 0,5 mg/kg intraperitoneaalisesti 0,5 mg/kg intravenöösisesti 20 Yleisinä annostusalueina vaikutusta varten (eläin- koe kuten edellä) tulevat kysymykseen esimerkiksi seuraa-vat: 2-2 000 mg/kg oraalisesti, erityisesti 50 - 200 mg/kg 0,5 - 1 000 mg/kg intraperitoneaalisesti, erityisesti 2-25 100 mg/kg 0,5 - 1 000 mg/kg intravenöösisesti, erityisesti 2 - 100 mg/kg
Keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutussuunta on vertailukelpoinen tunnetun lääkevaikutusaineen cis-plati-30 nan vaikutuksen kanssa, joskin tähän nähden ovat olemassa seuraavat eroavaisuudet: parempi vaikutus, toinen vaiku-tusspektri, myrkkyvaikutus munuaisiin lähes olematon.
Indikaationa keksinnön mukaisille yhdisteille voivat tulla kysymykseen: pahanlaatuisten sairauksien (syö-35 vän) kemoterapia.
90875 13
Farmaseuttiset valmisteet sisältävät yleensä 1-2 000, edullisesti 10-1 000 mg keksinnön mukaista aktiivista komponenttia (komponentteja).
Lääkkeenanto voi tapahtua esimerkiksi tablettien, 5 kapselien, pillerien, rakeiden, lääkepuikkojen, salvojen, hyytelöidn, kermojen, puuterin, sirottelujauheen, aerosolien muodossa tai nestemäisessä muodossa. Nestemäisinä käyttömuotoina tulevat kysymykseen esimerkiksi: öljy- tai alkoholi- vastaavasti vesiliuokset samoin kuin suspensiot 10 ja emulsiot. Edullisia käyttömuotoja ovat tabletit, jotka sisältävät 100 - 1 000 mg aktiivista ainetta tai lyofili-saatit (esimerkiksi liuosten valmistamiseksi), jotka sisältävät 10 - 200 mg aktiivista ainetta.
Yksittäisannos. keksinnön mukaista aktiivista ainet-15 ta voi olla esimerkiksi a) oraalisissa lääkemuodoissa välillä 10-2 000 mg, edullisesti välillä 10-1 000 mg; b) parenteraalisissa lääkemuodoissa (esimerkiksi intravenöösisissä, intramuskulaarisissä) välillä 1- 20 1 000, edullisesti välillä 5 - 200 mg.
Voidaan suositella otettavaksi esimerkiksi kolmasti päivässä 1-4 tablettia, jotka sisältävät 10 - 500 mg vaikuttavaa ainetta tai esimerkiksi suonensisäistä injektiota käytettäessä 1-4 kertaa päivässä ampulli, joka 25 sisältää 1 - 200 mg ainetta. Lääkettä oraalisesti annettaessa on päivittäinen minimiannos esimerkiksi 1 mg; päivittäinen maksimiannos lääkettä oraalisesti annettaessa ei saa ylittää 2 000 mg.
Koiria ja kissoja hoidettaessa on oraalinen yksit-30 täisannos yleensä välillä noin 10 - 500 mg/kg kehonpainoa; parenteraalinen annos on suunnilleen välillä 1 - 500 mg/kg kehonpainoa.
Hevosia ja nautoja hoidettaessa on oraalinen yksittäisannos yleensä välillä noin 10 - 500 mg/kg; parente- 14 raalinen yksittäisannos on suunnilleen välillä 1 - 500 mg/kg kehonpainoa.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden akuuttinen myrkyllisyys hiirelle (ilmaistuna suureena LD 50 mg/kg; Miller-5 in ja Tainter'in menetelmän mukaan: Proc. Soc. Exper.
Biol. a. Med. 57 (1944) 261) on esimerkiksi lääkettä int-raperitoneaalisesti annettaessa välillä 5-1 000 mg/kg.
Lääkeaineita voidaan antaa ihmislääketieteessä, eläinlääketieteessä samoin kuin maataloudessa yksinään tai 10 seoksena muiden farmakologisesti aktiivisten aineiden kanssa.
Keksinnön mukaiset aineet soveltuvat farmaseuttisten koostumusten valmistukseen. Farmaseuttiset koostumukset tai lääkeaineet voivat sisältää yhtä tai useampia kek-15 sinnön mukaisia yhdisteitä tai myös näiden seoksia muiden farmaseuttisesti vaikuttavien aineiden kanssa. Farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseen voidaan käyttää tavallisia farmaseuttisia kantaja- ja apuaineita. Lääkkeitä voidaan käyttää esimerkiksi enteraalisesti, parenteraali-20 sesti (esimerkiksi intravenöösisesti, intramuskulaarises- ti, intraperitoneaalisesti, subkutaanisesti) tai oraalisesti. Lääkkeenanto voi tapahtua esimerkiksi tablettien, kapselien, pillerien, rakeiden tai lääkepuikkojen muodossa. Nesteinä tulevat kysymykseen esimerkiksi: öljy- tai 25 vesiliuokset tai suspensiot (esimerkiksi seesami- tai oliiviöljy), emulsiot, injektoitavat vesi- ja öljyliuokset tai suspensiot. Lisäksi voidaan valmistaa esimerkiksi kuiva-ampulleja, jotka sisältävät vaikutusaineena keksinnön mukaista yhdistettä I, jolloin ennen käyttöä liuotetaan 30 tällaisten kuiva-ampullien sisältö esimerkiksi fysiologi seen keittosuolaliuokseen tai fysiologisen keittosuola-liuoksen ja esimerkiksi dimetyylisulfoksidin seoksiin.
li 90875 15
Esimerkki 1
Dikloori-1,2-bis( aminometyyli)syklobutaani-plati-na(II) (transmuoto) 5 r—/cl
Pt "^Cl 10 Liuokseen, joka sisältää 3,05 g (0,0073 mol) ka- liumtetraklooriplatinaattia 10 mltssa vettä, lisätään 0,81 g (0,014 mol) KOH ja 1,5 g (0,0073 mol) l,2-bis(ami-nometyyli)syklobutaania 50°C:n lämpötilassa ja seosta sekoitetaan kolme tuntia. Huoneenlämpötilaan jäähdyttämisen 15 jälkeen tuote erotetaan imusuodattimella, pestään vedellä ja asetoni/dietyylieetteri(1:1)seoksella. Saanto 1,0 g.
Sp. 225 - 226°C (hajoaa).
Lähtöaineamiinin II valmistus A) 5 g (0,028 mol) trans-syklobutaani-1,2-dikarbok-20 syylihappodikloridia lisätään tipoittain seokseen, jossa on 50 ml väkevää ammoniakkiliuosta ja 50 ml jäitä. Lisäyksen jälkeen sekoitetaan vielä tunnin ajan, jonka jälkeen sakka (happoamidi) erotetaan imusuodattimella, pestään vedellä ja kiteytetään uudelleen 150 ml:sta etanolia 25 (saanto: 2,5 g). Sp. 231 - 233eC.
Näin saatu happoamidi pelkistetään tämän jälkeen litiumalumiinihydridin avulla diamiini IIrksi.
8 g (0,21 mol) litiumalumiinihydridiä suspendoiaan typpiatmosfäärin alaisena 200 ml:aan vedetöntä tetrahydro-30 £uraania. 0eC:n lämpötilassa lisätään varovaisesti annoksittain 5 g (0,035 mol) amidia. Lisäyksen jälkeen sekoitetaan vielä tunnin ajan huoneenlämpötilassa ja kuumennetaan neljä tuntia palautustislausolosuhteissa. Yön yli seisotuksen jälkeen lisätään ensiksi etikkaesteriä, sen 35 jälkeen vettä ja erotetaan sakasta suodattamalla. Suodos 16 kuivataan magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutetaan kier-tohaihduttimella. Jäännös otetaan isopropyylialkoholiin ja suola seostetaan käyttämällä 7 g (0,07 mol) oksaalihappoa ja kiteytetään uudelleen etanolista (saanto: 4,7 g). Diok-5 salaatti sulaa 160°C:ssa samalla hajoten.
B) Seokseen, joka sisältää 115 g (3 mol) LiAlH4 1 500 ml:ssa dietyylieetteriä ja jonka lämpötila on -10eC, lisätään liuos, joka sisältää 53 g (0,5 mol) 1,2-disyaani-syklobutaania (liuotettuna 500 ml:aan dietyylieetteriä). 10 Seoksen annetaan seistä yön yli ja se hydrolysoidaan käyttämällä 185 ml etikkaesteriä ja 350 ml vettä. Sakka erotetaan imusuodattimella, pestään eetterillä ja suodos haihdutetaan kuiviin kiertohaihduttimella. Tällöin saadaan 38 g 1,2-bis(aminometyyli)syklobutaania, joka liuotetaan 15 550 ml:aan etanolia ja tähän liuokseen -lisätään 50,4 g oksaalihappoa. Sakka erotetaan imusuodattimella ja pestään pienellä määrällä eetteriä. Tällöin saadaan 68 g dioksa-laattia. Sp. 160°C (hajoaa).
Laktaattokompleksin valmistus (esimerkki la) 20 ) —r^NH2 / 0— ^Pt ^ \ - NH^ ^ 0--CH3 25 3,8 g (0,01 mol) kloorikompleksia suspendoidaan 20 ml:aan vettä ja lämmitetään 40°C:seen. 3,39 g (0,02 mol) hopeanitraattia lisätään ja seosta sekoitetaan 1,5 tuntia. Sen jälkeen kun seos on jäähdytetty jääkaapissa, ero-30 tetaan hopeakloridisakka imusuodattimella ja pestään 10 ml:11a vettä. Suodos saatetaan kulkemaan pylvään läpi, joka käsittää 100 ml emäksistä ioninvaihtajaa ja lisätään tipoittain 1 g:aan (0,01 mol) L-maitohappoa. Kolme tuntia kestäneen, huoneenlämpötilassa tapahtuneen sekoituksen 35 jälkeen seos haihdutetaan, jäännös liuotetaan metanoliin ti 90875 17 ja sekoitetaan samalla lisäten aktiivihiiltä. Suodatuksen jälkeen lisätään dietyylieetteriä samentumispisteeseen asti ja annetaan kiteytyä jääkaapissa yön yli. Sintrattua lasia olevalla imusuodattimella kootut kiteet pestään di-5 etyylieetterillä ja kuivataan 40°C:ssa. Saanto: 1,2 g. Sp. 22Ö°C (hajoaa).
Esimerkkejä 1,2-bis(aminometyyli)syklobutaani-pla-tina(II):n muista komplekseista, joissa on erilainen anio-ni X.
10 Yleinen valmistusmenetelmä 3,8 g (0,01 mol) dikloori-1,2-bis(aminometyyli)syk-lobutaani-platina(II) suspendoidaan 20 ml:aan vettä, johon on lisätty 1 ml etanolia ja joukkoon lisätään 3,39 g (0,02 mol) AgNOj. 40°C:seen lämmittämisen jälkeen sekoite-15 taan noin viisi tuntia mainitussa lämpötilassa. 15eC:seen jäähdyttämisen jälkeen (jääkaappi) erotetaan saostunut AgCl suodattamalla ja jäännös pestään 10 ml:11a vettä. Suodoksen annetaan tipoittain perkoloitua pylvään läpi, jonka muodostaa 100 ml emäksistä ioninvaihtajaa (OH-tyyp-20 piä), jonka jälkeen sen annetaan juosta liuokseen, jossa on 0,01 mol uutta lähtöaineryhmää (X) 5 mlrssa vettä. Näin saatua seosta sekoitetaan yön yli, sen jälkeen haihdutetaan ja puhdistetaan pylväskromatografian avulla käyttäen piihappogeeliä ja asetoni/vesiseosta.
25 Saadut kompleksit on esitetty taulukossa 1: 18
!"H
0 c_> <-> ^ % - £ S 1C £
to I I I
Q> QJ Q) f\j 0) O £> Λ > x: q x: |0 i S3 ^ 3 N 0 00 Ί Π3 ·Η <a fö C.
n "J C '1 ' · ·Γΐ · tO
o a a c o 4-> cm cm Q r Q) <L a C ίζ m C c •Η £ (0 ·Η ·Η ° b o o a; ·η λ; λ; γη ι ι—ι γη γ-ι (0 *£ 0) rfl (Ö > K 0J > >
CP
o a a (0
X
•H
•H
a
iH
o a; Λ! 3 r“4
D
(0
Eh O σι σι en oi g o* σί ό ^ w o
Du a <o o x a -h ςχ, O ra
> X
H -H O
ή o ex
ra >1 > CX
-1-10 >1 -H ^ ro CX 4-» .H r a o >·, (OI o <o ε _p >, ΙΛ->) 4-i
X X JC I £ 4-1 -H
\ / ro ro ^ | C I Π3
£ > 5 5 -H X™ f X4 -H
/x - Y js ^ 7 a \-—α t o --p= o P <->--p=o 'H I F=° ex I >i
ra P M tn ra C
tn ra T3 Ia; | | x 1 tu ° e Λ ' >1 QO° OO -H O O 14-1 Φ <0 ° O χ; ° ° 34 \ / ι—I \ / < e 4-1 \ / t \ / T3 \ / O V' 7
e tn '4/ f\J 4-1 >i 4J Ai £ A
J8 S Λ il /\ f Λ Λ * ~ A
Sir J z λ ς ^ * I! 90875 19 <_> t—l
O
o t-η m ih
Od " , "
-H 'T
ro tn
O -H <u -H
oj m > to
* ro O) *r ^ Μ O
O to > -H ro > tn· ' ^ o 1-1 ' ^
° -H O O -H
CC o c c >0 > m oo o -p ci o, > +j
03 O 03 O CO
, tn i c ra tn
>f- o3 m- o, > fC
cc. £
H -H *H
·—I i—I i—I
0 0 0 o o o CP tTi (Τ' o o o
0 O O
01 Oi a 03 03 03 Λ Λ Λ •H Ή ·Η Ή ·Η ·Η Ο Ο Ο ο £ ο. σ. 01 03 Ο ^ ™ tv rvj oi or 03
•n O
S
x x z Λτ§ a V 2 < £ 7\ V-'*- o -H S o o .S F=L & _/\_ o oci—f° &
S a I- 2 °-l 1—0 5 °-l (-° a ] JS
s s I o I l Γ -3 i.4 s ° 9 5 c s \ / lv- V7 s V s a O C _j en e d= E 0 20 U o o o
<r o m «J
co o «Λ o ,
r\i o (M
i co i ^
O I NO I
co in m 52 pj fv_ l\J 00 • · · · di di d d in tn en en o _ en σι oi m e oo ro f
P v N v V
P PJ m fM (M
m (0 en o d d (ti
A
•H
•H
>1 t·"! in .2, o ro m O ja i a: α ^ o o Ή
mm <ΰ <_> i_> C
x x 5 I X ·* X x -H
^ / x: G o x-hzz-h
\ / i i O fM p I · C
2 > - a ? -t; 2* ά A s \ ° > > 5 s s s s r tn tod ^ ^ C / \ d VV Ή O g / \ £ OO.h S S £ i ö >1 tn P p\ q m q o >r^ I I P o o >i
g (ti °. f A °?+J OOdOO 4J
| S £ S f S ε "' x S * l C. Λ ΐ 2 /\ S =;\ r> ?/\ ± tl 90875 21 o o o o
O IA
oo
T- AJ
A- O
oo <r
T- AJ
ä a tn tn ° en en C pj 00 (0 \ v (0 PJ r-
W
O
a a (0 a
•H
r—I >1 >1 O tn a λ: a o to J3
to A M
•n O -H (0 a e a*
Q. tO -H
(0 (0 Ό x\ t « \ l O " λ i °vJi (0 I o / \ to tn «β ' 1 ^ L <o o e ° ,° -a ° ° -p <U to \ / >, \ / 3
C -P \ / A \ / A
e w 4-> i -p o <d 3 ?r 7 iV Ή ,5 S ~ ' v ~ x >1 ä a e o o tn 22
Kompleksin valmistus kohdan m) mukaan tapahtuu tällöin seuraavan ohjeen mukaan: 2,9 g dikloori-1,2-bis(aminometyyli)syklobutaani-platina(II) suspendoidaan 50 ml:aan vettä ja joukkoon li-5 sätään 2,6 g hopeanitraattia. Seosta sekoitetaan neljä tuntia 50eC:ssa, jonka jälkeen hopeakloridisakka erotetaan imusuodattimella, värittömään suodokseen lisätään 2 g N-asetyyli-alaniinia ja 0,85 g KOH ja seosta sekoitetaan sen jälkeen viisi tuntia 30eC:ssa Reaktioseos kuivataan jää-10 dyttämällä ja jäännös kiteytetään uudelleen etanolista. Esimerkki 2
Dikloori-1,2-bis( metyyliamino-metyyli )syklobutaani-platina(II) 15 CH, I 3
□CH- - NHL CH- - NH^ CL
CH, 20 3 1/79 g (0,0043 mol) kaliumtetraklooriplatinaat-ti(II) liuotetaan 5 ml:aan vettä 50°C:ssa ja liuokseen 25 lisätään 0,5 g (0,0086 mol) KOH ja 1 g (0,0043 mol) 1,2-bis(metyyliamino-metyyli)syklobutaania. Kaksi tuntia kestäneen sekoituksen jälkeen jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja suodatetaan imusuodattimella. Saanto: 0,53 g.
Lähtöaineamiinia voidaan saada esim. seuraavalla 30 tavalla: 10 g syklobutaani-1,2-dikarboksyylihappodikloridia lisätään tipoittain samalla jäillä jäähdyttäen 200 ml:aan kyllästettyä metyyliamiiniliuosta. Neljä tuntia kestäneen, huoneenlämpötilassa tapahtuneen sekoituksen jälkeen haih-35 dutetaan kiertohaihduttimellä ja jäännös kiteytetään li 90875 23 uudelleen 900 ml:sta etikkaesteriä. Tällöin saadaan 5,6 g syklobutaani-1,2-dikarboksyylihappo-metyyliamidia. Sp.
180 - 181eC.
Seokseen, joka sisältää 7,06 g (0,186 mol) LiAlH4 5 173 ml:ssa tetrahydrofuraania (jäähdytetty jääkylvyssä), lisätään pieninä annoksina 5,3 g (0,031 mol) näin saatua amidia. Sen jälkeen kun on sekoitettu tunnin ajan ja lisäksi lisätty 93 ml tetrahydrofuraania, keitetään palau-tustislausolosuhteissa. Yön yli seisottamisen jälkeen li-10 sätään joukkoon samalla jäillä jäähdyttäen ensiksi etik-kaesteriä ja sen jälkeen vettä. Tunnin kestäneen sekoituksen jälkeen suodatetaan ja kuivataan K2C03:n avulla ja haihdutetaan kiertohaihduttimella. Jäännös otetaan etanoliin ja joukkoon lisätään 6,5 g oksaalihappoa (liuotettuna 15 20 ml:aan vettä). Saostunut tuote kiteytetään kertaalleen uudestaan etanolista. Oksalaatti (2 mol oksaalihappoa yhtä moolia kohti amiinia) sulaa välillä 145 - 147eC (1,3 g).
Esimerkki 3 [Pt(IV)kompleksi]
Dikloori-dihydroksi [ 1,2-bis(aminometyyli)syklobu-20 taani]platina(IV)
CH2 OH
_/ ^nh2 25 \ I ^C1 ch2x oh 0,5 g (0,0013 mol) dikloori-1,2-bis(aminometyyli)-syklobutaani-platina(II) suspendoidaan 10 ml:aan vettä 30 70eC:ssa ja joukkoon lisätään tipoittain 5 ml H202n (35-%:inen liuos). Seosta sekoitetaan neljä tuntia 70°C:ssa (pH 4) ja säilytetään yön yli kylmässä. Oranssinkeltainen sakka erotetaan imusuodattimellä ja pestään pienellä määrällä vettä. Ei-kuluneen vetyperoksidin poistamiseksi li-35 sätään suodokseen 200 mg platina/aktiivihiilikatalysaat- 24 toria ja sekoitetaan kolme tuntia huoneenlämpötilassa, jonka jälkeen platina/aktiivihiilikatalysaattori erotetaan imusuodattimella. Suodos haihdutetaan kuiviin. Saanto: 200 mg keltaista jauhetta.
5 Esimerkki 4 [Pt(IV)kompleksi]
Tetrakloori[1,2-bis(aminometyyli)syklobutaani]platina (IV) ,CH2 Cl
10 -{ Xnh2 I
_ >< \ /NH2^ I ^C1 ch2/ Cl 15 2 g (0,0053 mol) dikloori-1,2-bis(aminometyyli)syk-lobutaani-platina(II) suspendoidaan 250 ml:aan vettä ja reagoitetaan huoneenlämpötilassa kloorikaasun kanssa. Joukkoon johdetaan neljän tunnin ajan kloorikaasua; täl-20 löin syntyy liuos, josta reaktion jatkuessa saostuu oranssinkeltaista tuotetta, joka erotetaan imusuodattimella, pestään vedellä ja kuivataan 40eC:ssa tyhjössä. Saanto: 0,85 g.
Esimerkki 5 [Pt(IV)kompleksi] 25 Dihydroksi-laktato[ 1,2-bis (aminometyyli) syklobutaa ni] platina( IV) ,CH2 oh ^ 0 _/ ^NH2 j ^ 30 _ pt \
\ /NH2 I ^0—L
ch2" oh ^ch3 0,5 g laktato[l,2-bis(aminometyyli)syklobutaani]-35 platina(II) liuotetaan 10 ml:aan vettä 70eC:ssa ja liuok-
II
90875 25 seen lisätään 5 ml H202-liuosta (35-%:inen). Sen jälkeen kun seosta on sekoitettu neljä tuntia 70°C:ssa (pH 5), pidetään se kylmässä yön yli. Ylimääräinen H202 hajotetaan platina/aktiivihiilikatalysaattorin avulla, aktiivihiili 5 erotetaan imusuodattimellä ja suodos haihdutetaan kuiviin. Saanto: 200 mg keltaista jauhetta.
Esimerkkejä farmaseuttisista valmisteista Esimerkki kapseleista 1 kg esimerkin la mukaista laktaattokompleksia, 10 625 g mikrokiteistä selluloosaa ja 11 g korkeadispersistä piidioksidia seulotaan sihdin läpi, jonka silmäsuuruus on 0,8 mm ja homogenisoidaan. Tämän jälkeen lisätään tähän seokseen 39 g magnesiumstearaattia (seulottu, silmäsuuruus 0,8 mm) ja sekoitetaan vielä minuutin ajan. Kapselien val-15 mistamiseksi täytetään kapselimassa tunnetulla tavalla suuruusnumeroa 00 olevilla formaattiosilla varustetulla kapseloimiskoneella kovagelatiinikapseleihin, joiden suu-ruusnumero on 00. Täyttömäärä kapselia kohti on 670 mg, mikä vastaa 400 mg vaikutusaluetta.
20 Esimerkki lyofilisaatista 900 ml:aan injektiotarkoituksiin tarkoitettua vettä liuotetaan 20 g esimerkin la mukaista laktatokompleksia samalla hämmentäen. Tilavuus täytetään injektiotarkoituksiin soveltuvalla vedellä 1 litraksi. Liuos suodatetaan 25 steriilisti aseptisissa olosuhteissa kalvosuodattimen läpi, jonka huokoshalkaisija on 0,22 pm ja täytetään 2 ml:n suuruisina erinä 10 ml:n suuruisiin, hydrolyyttistä luokkaa I oleviin injektiopulloihin. Pullot varustetaan jäädy-tys-kuivaustulpilla ja lyofilisoidaan sopivassa laitokses-30 sa. Kuivauksen jälkeen kaasutetaan steriilillä, kuivatulla typellä ja pullot suljetaan laitoksessa. Tulpat varmistetaan laipoitetulla suojuskannella. Suonensisäistä käyttöä varten lyofilisaatti liuotetaan 4 ml:aan injektiotarkoi-tukseen soveltuvaa vettä. Yksi injektiopullo sisältää 40 35 mg esimerkin la mukaista yhdistettä, 1 ml liuosta sisältää 10 mg vaikutusainetta.
Claims (5)
- 26 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, kaavan (I*) tai (I") mukaisten 1,2-bis(aminometyyli)syklobutaani-5 platinakompleksien ja niiden suolojen valmistamiseksi, *2 r1--rCH? " NHRs A \ / 10 __L / \ r3^] ch2 - NHR6x X R4 15 R2 ri^~-rCH2 - NHR5v f X \l / I·· Pt /|
- 20 R3---^CH2 - NHR£ X X R4 joissa tähteet Rx, R2, R3, R4, R5 ja R6 ovat samanlaisia tai erilaisia ja tarkoittavat vetyä, C^_g-alkyyliä, fenyyliä, 25 fenyyli-C^_g-alkyyliä, C^g-alkyyliä, joka on substituoitu halogeenilla, hydroksilla, C2_g-alkanoyylioksilla tai C1_g-alkoksilla, fenyyliä, joka on substituoitu halogeenilla, hydroksilla, C2_g-alkanoyylioksilla tai C^_g-alkok-silla, tai fenyyli-C1_g-alkyyliä, jonka fenyyliosa on sub-30 stituoitu halogeenilla, hydroksilla, C2_g-alkanoyyliok- silla tai g-alkoksilla, ja X tarkoittaa fysiologisesti siedettävän anionin ekvivalenttia, tai X voi myös tarkoittaa vesimolekyyliä, jolloin platina-atomin positiivinen varaus on myös fysiologisesti siedettävän anionin tyydyt-35 tämä, tunnettu siitä, että II 90875 27 (a) tetrahalogeeni-platina(11)happo, tetrahalogee-ni-platina(II)kompleksisuola, jossa on kaksi yksiarvoista tai yksi kaksiarvoinen kationi, tai platina(II)halogenidi saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 5 R2 R1---TCH2 ” NHR5 II
- 10 R3 ^ch2 - NHR6 ra tai yhdisteen (II) suolan kanssa, jossa on fysiologisesti siedettävä vastaioni·, tai yhdisteen (II) happoadditio- 15 suolan kanssa, jolloin tähteillä Rx - R6 on edellä ilmoitetut merkitykset, jolloin saadaan kaavan (I') mukainen yhdiste, tai (b) hapetetaan kaavan (I') mukainen platinakomplek-siyhdiste, jossa symboleilla Rx - R6 ja X on edellä ilmoi- 20 tetut merkitykset, mahdollisesti yhdisteen HX läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan (I") mukainen yhdiste, ja (c) näin saadussa kaavan (I1) tai (II") mukaisessa yhdisteessä muutetaan mahdollisesti yksi tai useampi tähde X muiksi fysiologisesti siedettäviksi anioneiksi ja/tai 25 (d) saadut yhdisteet muutetaan mahdollisesti suo loiksi fysiologisesti siedettävien anionien tai kationien kanssa. 28 Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara 1,2-bis(aminometyl)cyklobutan-platinakomplex med 5 formeln (I') eller (I") och salter därav *2 --rCH - NHR j. X \ / /P\
- 10 R3 " ^0Η2 - NHR^ X R4 15 l!2 R.,---r*CH? " nhr ς x \i/ Pt __ /Ί \x
- 20 R3" ^CH2 - NHR6 X R4 där resterna R2, R2, R3, R4, Rs och R6 är lika eller oi ikä och betecknar väte, C^j-alkyl, fenyl, fenyl-C1.6-alkyl, Cx.j-alkyl, som är substituerad med halogen, hydroxi, C2_6-25 alkanoyloxi eller Ci_6-alkoxi, fenyl, som är substituerad med halogen, hydroxi, C2_6-alkanoyloxi eller C^-alkoxi, eller fenyl-C1.6-alkyl, som i fenyldelen är substituerad med halogen, hydroxi, C2_6-alkanoyloxi eller C^-alkoxi, och X betecknar en ekvivalent av en fysiologiskt fördragbar an-30 jon, eller X kan även beteckna en vattenmolekyl, varvid platinaatomens positive laddning är även mättad med en fy-siologiskt fördragbar anjon, kännetecknat därav, att a) en tetrahalogen-platina(II)syra, ett tetrahalo-35 gen-platina(II)komplexsalt, som innehäller tvä envärda katjoner eller en tvävärd katjon, eller en platina(II)ha- n 90875 29 logenid omsätts med en förening, som har formeln R2 R1--— CH2 - NHR5 5 11 Rj ''l ^CH2 - NHR6 R4 10 eller med ett sait av föreningen med formeln (II), som in-nehäller en fysiologiskt godtagbar motjon, eller med ett syraadditionssalt av föreningen med formeln (II), varvid resterna Rx - R6 betecknar samma som ovan, varvid erhälls en förening med formeln (I’ ), eller 15 (b) en platinakomplexförening med formeln (I’), där symbolerna Rx - R6 och X betecknar samma som ovan, oxide-ras, eventuellt i närvaro av en förening HX, varvid er-hälls en förening med formeln (I"), och (c) i den sä erhällna föreningen med formeln (I’) 20 eller (I") eventuellt omvandlas en eller flera av resterna X tili andra fysiologiskt fördragbara anjoner och/eller (d) de erhällna föreningarna eventuellt omvandlas tili salter med fysiologiskt fördragbara anjoner eller katjoner. 25
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3800415 | 1988-01-09 | ||
DE3800415 | 1988-01-09 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI890068A0 FI890068A0 (fi) | 1989-01-06 |
FI890068A FI890068A (fi) | 1989-07-10 |
FI90875B true FI90875B (fi) | 1993-12-31 |
FI90875C FI90875C (fi) | 1994-04-11 |
Family
ID=6344991
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI890068A FI90875C (fi) | 1988-01-09 | 1989-01-06 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,2-bis(aminometyyli)syklobutaani-platinakompleksien valmistamiseksi |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5023335A (fi) |
EP (1) | EP0324154B1 (fi) |
JP (1) | JP2710654B2 (fi) |
AT (1) | ATE86967T1 (fi) |
AU (1) | AU611749B2 (fi) |
CA (1) | CA1316177C (fi) |
DE (3) | DE3843571A1 (fi) |
DK (1) | DK174981B1 (fi) |
EG (1) | EG19357A (fi) |
ES (1) | ES2054778T3 (fi) |
FI (1) | FI90875C (fi) |
GR (1) | GR3007408T3 (fi) |
HK (1) | HK67694A (fi) |
HU (1) | HU203361B (fi) |
IE (1) | IE63527B1 (fi) |
IL (1) | IL88898A (fi) |
MC (1) | MC2001A1 (fi) |
NO (1) | NO173390C (fi) |
NZ (1) | NZ227549A (fi) |
PT (1) | PT89408B (fi) |
YU (2) | YU47548B (fi) |
ZA (1) | ZA89136B (fi) |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2056721B1 (es) * | 1991-06-05 | 1995-05-01 | Ferrer Int | Mejoras en el objeto de la patente de invencion n{ 9101355 que se refiere a procedimiento de obtencion de nuevos derivados de platino con aminopirrolidinas. |
ES2042364B1 (es) * | 1991-06-05 | 1994-07-16 | Ferrer Int | Procedimiento de obtencion de nuevos derivados de platino con aminopirrolidinas. |
DE4415263C1 (de) * | 1994-04-15 | 1995-11-30 | Asta Medica Ag | Cis-[trans-1,2-Cyclobutanbis(methylamin)-N,N']-[(2S)-lactato-O·1·, O·2·]-platin(II)-trihydrat (Lobaplatin-Trihydrat), seine Herstellung und arzneiliche Verwendung |
WO2000003718A1 (fr) * | 1997-01-14 | 2000-01-27 | Toray Industries, Inc. | Preparations lyophilisees et procede de production |
FR2772616B1 (fr) * | 1997-12-24 | 2000-02-25 | Caster | Composition depigmentante |
US20100197890A1 (en) * | 2009-01-31 | 2010-08-05 | Mctavish Hugh | Anti-cancer protein-platinum conjugates |
CN102093226B (zh) * | 2010-11-24 | 2013-12-04 | 贵州益佰制药股份有限公司 | 二氨甲基环丁烷草酸盐的制备方法 |
CN102020679B (zh) * | 2010-11-24 | 2013-12-25 | 贵州益佰制药股份有限公司 | 一种以草酸盐制备洛铂三水合物的方法 |
WO2013083058A1 (zh) * | 2011-12-07 | 2013-06-13 | 北京市丰硕维康技术开发有限责任公司 | 一类离去基团是含氨基或烷氨基的羟基酸衍生物的铂类化合物及其制备方法和应用 |
CN103467528B (zh) * | 2013-08-21 | 2016-06-08 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 一种洛铂的制备方法 |
SG10201809379UA (en) | 2014-04-25 | 2018-11-29 | Bluebird Bio Inc | Mnd promoter chimeric antigen receptors |
US10479975B2 (en) | 2014-06-06 | 2019-11-19 | Bluebird Bio, Inc. | Methods of making T cell compositions |
CN105198933B (zh) * | 2014-06-20 | 2018-08-14 | 贵州益佰制药股份有限公司 | 一种洛铂晶体、制备方法及药物应用 |
CN105440083B (zh) * | 2014-06-20 | 2018-08-14 | 贵州益佰制药股份有限公司 | 一种洛铂晶体、制备方法及药物应用 |
CN105218587B (zh) * | 2014-06-20 | 2018-08-14 | 贵州益佰制药股份有限公司 | 一种洛铂晶体、制备方法及药物应用 |
CN105198932B (zh) * | 2014-06-20 | 2018-09-21 | 贵州益佰制药股份有限公司 | 洛铂二水合物、制备方法及药物应用 |
CN105330702B (zh) * | 2014-06-20 | 2018-08-14 | 贵州益佰制药股份有限公司 | 一种洛铂晶体、制备方法及药物应用 |
SG11201609948YA (en) * | 2014-06-20 | 2017-01-27 | Guizhou Yibai Pharmaceutical | Lobaplatin crystal, preparation method and pharmaceutical application |
CN105440082B (zh) * | 2014-06-20 | 2018-08-14 | 贵州益佰制药股份有限公司 | 一种洛铂晶体、制备方法及药物应用 |
CN106795217B (zh) | 2014-07-24 | 2021-08-06 | 蓝鸟生物公司 | Bcma嵌合抗原受体 |
SG11201704727WA (en) | 2014-12-12 | 2017-07-28 | Bluebird Bio Inc | Bcma chimeric antigen receptors |
US11479755B2 (en) | 2015-12-07 | 2022-10-25 | 2Seventy Bio, Inc. | T cell compositions |
MX2019005277A (es) | 2016-11-04 | 2019-09-27 | Bluebird Bio Inc | Composiciones de celulas t con car anti-bcma. |
CN108047277A (zh) * | 2018-01-04 | 2018-05-18 | 昆明贵研药业有限公司 | 具有抗肿瘤活性的脂溶性铂配合物的制备方法 |
CN111718377A (zh) * | 2019-03-19 | 2020-09-29 | 海南长安国际制药有限公司 | 具有结构式h1、h2的铂类物质、制备及其应用 |
CN111718378B (zh) * | 2019-03-19 | 2024-01-30 | 海南长安国际制药有限公司 | 具有式(k)结构的铂类化合物、制备及其检测方法 |
CN111718373A (zh) * | 2019-03-19 | 2020-09-29 | 海南长安国际制药有限公司 | 具有式(i)结构的铂类化合物、制备及其应用 |
CN111721842B (zh) * | 2019-03-19 | 2022-07-12 | 海南长安国际制药有限公司 | 洛铂中有关物质的检测方法 |
CN111718375A (zh) * | 2019-03-19 | 2020-09-29 | 海南长安国际制药有限公司 | 具有g1和g2结构的铂类物质及其制备方法和应用 |
CN111721840B (zh) * | 2019-03-19 | 2022-07-12 | 海南长安国际制药有限公司 | 洛铂中有关物质的检测 |
CN113173953B (zh) * | 2021-04-12 | 2022-06-10 | 昆明贵研药业有限公司 | 用于制备抗肿瘤药物的高纯洛铂三水合物的提纯方法 |
WO2024092045A1 (en) * | 2022-10-25 | 2024-05-02 | University Of Massachusetts | Platinum(ii)-based anticancer agents, targeted conjugates, and method of synthesizing thereof |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1121413A (en) * | 1966-04-08 | 1968-07-24 | Asahi Chemical Ind | Process for producing 1,2-diaminomethyl cyclobutane |
GB1432562A (en) * | 1972-04-10 | 1976-04-22 | Rustenburg Platinum Mines Ltd | Platinum co-ordination compounds |
NL7807334A (nl) * | 1978-07-06 | 1980-01-08 | Tno | Platina-diaminecomplexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een genees- middel met toepassing van een dergelijk platina-dia- minecomplex voor de behandeling van kanker, alsmede al- dus verkregen gevormd geneesmiddel. |
NL181434C (nl) * | 1980-01-03 | 1987-08-17 | Tno | Platina(iv)-diamine-complexen, alsmede hun bereiding en toepassing. |
US4322362A (en) * | 1980-07-28 | 1982-03-30 | Bristol-Myers Company | Salts of 2-hydroxymalonate platinum complexes |
JPS5716895A (en) * | 1980-07-05 | 1982-01-28 | Otsuka Chem Co Ltd | Platinum 2 complex and antitumor agent containing the same as active principle |
JPS617283A (ja) * | 1984-06-20 | 1986-01-13 | Shionogi & Co Ltd | 新規白金錯体および抗悪性腫瘍剤 |
ES8801168A1 (es) * | 1984-11-02 | 1987-02-16 | Johnson Matthey Plc | Procedimiento para la obtencion de un compuesto de platino para utilizar en quimioterapia del cancer. |
ATE49214T1 (de) * | 1984-12-17 | 1990-01-15 | American Cyanamid Co | Platinkomplexe von aliphatischen tricarbonsaeuren. |
JPS62207283A (ja) * | 1986-03-07 | 1987-09-11 | Yoshinori Kitani | 新規な白金錯体 |
EP0290169A3 (en) * | 1987-05-04 | 1990-08-01 | Engelhard Corporation | Diamineplatinum complexes with phosphonocarboxylate and substituted phosphonocarboxylate ligands as antitumor agents |
-
1988
- 1988-12-23 ES ES88121568T patent/ES2054778T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-23 AT AT88121568T patent/ATE86967T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-23 DE DE3843571A patent/DE3843571A1/de not_active Withdrawn
- 1988-12-23 DE DE8817132U patent/DE8817132U1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-23 EP EP88121568A patent/EP0324154B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-23 DE DE8888121568T patent/DE3879453D1/de not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-01-04 MC MC892024A patent/MC2001A1/xx unknown
- 1989-01-05 EG EG289A patent/EG19357A/xx active
- 1989-01-06 CA CA000587664A patent/CA1316177C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-06 NO NO890059A patent/NO173390C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-01-06 FI FI890068A patent/FI90875C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-01-06 IL IL88898A patent/IL88898A/xx unknown
- 1989-01-06 IE IE4189A patent/IE63527B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-01-06 DK DK198900056A patent/DK174981B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-01-06 AU AU27796/89A patent/AU611749B2/en not_active Expired
- 1989-01-06 ZA ZA89136A patent/ZA89136B/xx unknown
- 1989-01-06 YU YU1689A patent/YU47548B/sh unknown
- 1989-01-06 HU HU8953A patent/HU203361B/hu unknown
- 1989-01-06 PT PT89408A patent/PT89408B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-01-06 NZ NZ227549A patent/NZ227549A/xx unknown
- 1989-01-09 JP JP1001405A patent/JP2710654B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-09-25 US US07/590,610 patent/US5023335A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-03-18 GR GR930400597T patent/GR3007408T3/el unknown
-
1994
- 1994-07-14 HK HK67694A patent/HK67694A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-12-15 YU YU73894A patent/YU49211B/sh unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI90875B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,2-bis(aminometyyli)syklobutaani-platinakompleksien valmistamiseksi | |
EP0219936B1 (en) | Novel platinum complexes | |
MXPA00011621A (es) | Complejo de platino, su preparacion y su aplicacion terapeutica. | |
US4271085A (en) | Cis-platinum (II) amine lactate complexes | |
EP0513030A1 (en) | CIS-PLATINUM COMPLEXES WITH CHELATIVE AMINES AND SULFINYL CARBOXYLATES. | |
EP0457921B1 (en) | Novel platinum (ii) complex and drug for treating malignant tumor | |
US4598091A (en) | (1,2-diphenyl)-ethylenediamine)-platinum (II) complex compounds | |
US5130308A (en) | Method of treating hormone dependent tumors with diamine-platinum (ii) complex compounds | |
JPS61249993A (ja) | 新規有機白金錯体及びその製法 | |
CN101939326A (zh) | 用于制备环铂化的铂络合物的方法、通过这种方法制备的铂络合物及其用途 | |
IE58557B1 (en) | Anti-tumor (1,2-diphenyl-ethylene diamine)-platium (II)-complexes | |
WO1995028408A1 (fr) | Nouveau complexe de platine (ii) et medicament contre les tumeurs malignes | |
Khokhar et al. | Preparation, characterization, and antitumor activity of water-soluble aminoalkanol platinum (II) complexes | |
KR910009822B1 (ko) | 백금 착화합물의 제조방법 | |
SI8910016A (sl) | Postopek za proizvodnjo 1,2-bis (aminometil) ciklobutan-platina kompleksov | |
JPH0523276B2 (fi) | ||
JPH05345792A (ja) | 新規白金錯体 | |
JPH0194A (ja) | 新規有機白金錯体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB | Publication of examined application | ||
FG | Patent granted |
Owner name: ZENTARIS GMBH |
|
MA | Patent expired |