FI90875B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,2-bis(aminometyyli)syklobutaani-platinakompleksien valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,2-bis(aminometyyli)syklobutaani-platinakompleksien valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI90875B
FI90875B FI890068A FI890068A FI90875B FI 90875 B FI90875 B FI 90875B FI 890068 A FI890068 A FI 890068A FI 890068 A FI890068 A FI 890068A FI 90875 B FI90875 B FI 90875B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
platinum
acid
phenyl
compound
formula
Prior art date
Application number
FI890068A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI90875C (fi
FI890068A (fi
FI890068A0 (fi
Inventor
Juergen Engel
Peter Hilgard
Joerg Pohl
Wolfgang Schumacher
Rainer Voegeli
Johannes Respondek
Original Assignee
Asta Medica Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Asta Medica Ag filed Critical Asta Medica Ag
Publication of FI890068A0 publication Critical patent/FI890068A0/fi
Publication of FI890068A publication Critical patent/FI890068A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI90875B publication Critical patent/FI90875B/fi
Publication of FI90875C publication Critical patent/FI90875C/fi

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0086Platinum compounds
    • C07F15/0093Platinum compounds without a metal-carbon linkage
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)

Description

90875
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,2-bis(amino-metyyli)syklobutaani-platinakompleksien valmistamiseksi GB-patenttihakemuksesta 2 024 823 ovat tunnettuja 5 esimerkiksi 1, l-bis( aminometyyli )syklobutaanin platinakom-pleksit. Näitä yhdisteitä suositellaan syöpäsairauksien hoitoon.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä (ks. patenttivaatimus on hyvä kasvaimia torjuva vaikutus (esimerkiksi in 10 vitro kysymyksen ollessa AH 135 -kasvaimesta, B 16 -melanoomasta ja Colon 115:sta; in vivo esimerkiksi kysymyksen ollessa hiiren P 388 -leukemiasta). Keksinnön mukaiset yhdisteet osoittavat lisäksi vain vähäistä myrkyllisyyttä, erityisesti niillä ei ole lainkaan kumulatiivis-15 ta myrkyllisyyttä eikä mitään myrkkyvaikutusta munuaisiin.
Sitä paitsi myrkkyvaikutus luuytimeen on vähäinen eikä pelättyä verihiutaleniukkuutta esiinny.
Lisäksi ovat keksinnön mukaiset yhdisteet yllättäen hyvin vesiliukoisia.
20 Seuraavat tiedot koskevat keksinnön edullisia to teutusmuotoja:
Kysymykseen tulevat g-alkyyliryhmät, alkoksiryh-mät ja C2_g-alkanoyylioksiryhmät voivat olla suoria tai haarautuneita. Alkyyli- vastaavasti alkoksiryhmissä on 25 edullisesti 1-4 C-atomia, alkanoyylioksiryhmissä edullisesti 2-4 C-atomia. Sama pätee myös, jos C^_g-alkyyli-ryhmät ovat muiden funktionaalisten ryhmien aineosana. Alkanoyylioksiryhmänä tulee kysymykseen erityisesti ase-toksiryhmä. Halogeenisubstituentteina tulevat kysymykseen 30 erityisesti bromi, kloori ja/tai fluori. Kysymyksen olles sa fenyyli-C1_g-alkyyliryhmästä, alkyyliosassa on edullisesti yksi, kaksi tai kolme C-atomia, edullisesti on kysymys bentsyyliryhmästä tai 1-fenyylietyyliryhmästä, jolloin fenyyliosa voi mahdollisesti olla kulloinkin substituoitu 35 ilmoitetulla tavalla.
2
Kyseiset fenyylitähteet voivat olla substituoituja 1-, 2- tai 3-kertaisesti ilmoitetuilla tähteillä, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, esimerkiksi voi tällainen fenyylitähde sisältää yhden tai kaksi halogeeni-5 atomia (kuten klooria), edullisesti 2- ja/tai 6-asemassa samoin kuin lisäksi hydroksiryhmän (edullisesti 4-asemas-sa).
Erityisen edullinen vaikutus on sellaisilla kaavan 1' tai I" mukaisilla yhdisteillä, joissa kaikki tähteet 10 Rx - R6 tarkoittavat vetyä tai jossa tähteet Rj - R4 ovat vetyjä ja toinen tai molemmat tähteistä R5 ja/tai R6 tarkoittavat C^_£-alkyyliryhmää, erityisesti metyyliryhmää.
Tähteet X, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat 1- tai moniarvoisten happojen tunnet-15 tuja ja tavallisia fysiologisesti siedettäviä ja farmaseuttisesti käyttökelpoisia anioneja tai myös hydroksi-anionia (OH'1. Siinä tapauksessa, että tällaisissa hapoissa on asymmetrisiä C-atomeja, voivat nämä esiintyä rase-maatteinä, optisesti puhtaina muotoina tai vastaavien 20 diastereomeerien muodossa. Erityisesti tulevat kysymykseen esimerkiksi seuraavien happojen anionit: HBr, HC1, HI, HN03, H2S04 (S04 ); H3P04 (HP04 ); H2C03, (C03 ); HSCN; kamferisulfonihappo, alifaattiset tai aromaattiset sulfo-nihapot, esimerkiksi Cj.j-alkyylisulfonihapot (esimerkiksi 25 metaanisulfonihappo, etaani-, propaani- tai heksaanisul- fonihappo), bentseeni- tai naftaleenisulfonihappo, jotka on mahdollisesti substituoitu 1- tai 2-kertaisesti metyy-liryhmällä (tolueenisulfonihappo, erityisesti o- tai p-tolueenisul f onihappo), alifaattiset C1_20_monokark°lcsyyli-30 hapot, erityisesti C^_1g-monokarboksyylihapot, jotka on mahdollisesti substituoitu 1-, 2- tai 3-kertaisesti halo-geeniatomilla (erityisesti Cl, F) (esimerkiksi muurahaishappo, etikkahappo, propionihappo, palmitiinihappo, stea-riinihappo, kloorietikkahappo, dikloorietikkahappo, tri-35 fluorietikkahappo, trikloorietikkahappo); alifaattiset 3 90875 C2_1^-dikarboksyylihapot, jotka sisältävät mahdollisesti kaksoissidoksen (esimerkiksi oksaalihappo, malonihappo, 2-aminomalonihappo, malonihappo, joka on 2-asemassa subs-tituoitu bentsyyliryhmällä tai yhdellä tai kahdella 5 alkyyliryhmällä, maleiinihappo, fumaarihappo, meripihka-happo); alifaattiset monohydroksi- ja dihydroksi-monokar-boksyylihapot, joissa on 2 - 8, erityisesti 2-6 hiili-atomia, jolloin kysymyksessä ovat edullisesti a-monohyd-roksikarboksihapot, kuten maitohappo, glyserolihappo tai 10 glykolihappo; di- tai trikarboksyylihapot, joissa on 3-8 hiiliatomia, erityisesti 3-6 hiiliatomia (esimerkiksi omehappo, viinihappo, malonihappo), jotka voivat myös olla substituoituja C-atomin kohdalla hydroksiryhmällä ja/tai mahdollisesti C^_^-alkyyliryhmällä (isositruunahappo, 15 sitruunahappo); ftaalihappo, joka on mahdollisesti subs- tituoitu karboksiryhmällä (erityisesti 4-asemassa); gluko-nihappo; glukuronihappo; atsetidiinikarboksyylihappo; kvadraattihappo (3,4-dihydroksi-3-syklobuteeni-l, 2-dioni); luonnon α-aminohapot (esimerkiksi L-asparagiinihappo); 20 1,1-syklobutaanidikarboksyylihappo; orgaaniset fosforiha- pot, kuten aldoosi- ja ketoosifosforihapot (esimerkiksi vastaavat mono- ja difosforihapot) esimerkiksi aldoosi-6-fosforihapot, kuten D- tai L-glukoosi-6-fosforihappo, α-D-glukoosi-1-fosforihappo, D-fruktoosi-6-fosforihappo, 25 D-galaktoosi-6-fosforihappo, D-riboosi-5-fosforihappo, D-fruktoosi-1,6-difosforihapot; glyserolifosforihapot (jolloin fosforihappotähde on sitoutunut pääteasemassa tai keskisessä asemassa olevaan glyserolin happiatomiin), kuten α-D, L-glyseroli-fosforihappo, (J-glyserolif osf orihappo; 30 N-fosfono-asetyyli-asparagiinihappo.
X tarkoittaa edullisesti kulloinkin klooria, bromia, jodia tai ryhmää -SCN (rodanidi) tai anioni X on johdettu hydroksikarboksyylihaposta, jolla on rakenne R5-CH-(0H)-(CH2)n-C02H, jolloin symbolilla n voi olla arvot 0, 35 1, 2, 3 tai 4 ja R, tarkoittaa vetyä, halogeenia, hydrok- 4 siä, C2_g-alkanoyylioksia, C^_g-alkoksia, C1_g-alkyyliä tai fenyyliä, joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla, hydroksilla, C^g-alkoksilla, C1_6-alkyylillä tai C1_g-alkanoyylioksilla.
5 Kysymyksen ollessa tällaisesta oksikarboksyyliha- posta, on kompleksin osalla seuraava rakenne 10 0
II
\ /° " c\ y?t (CH-) ^ X / 2 n 15 0 - Ch' R5 X on edullisesti johdettu maitohaposta tai glykolihaposta (kulloinkin rasemaatti, D-muoto, L-muoto).
20 Anionien X happoina tulevat lisäksi kysymykseen: aromaattiset karboksyylihapot, jotka sisältävät yhden tai useampia karboksiryhmiä samoin kuin lisäksi vielä yhden tai useampia (esimerkiksi yksi, kaksi, kolme, neljä tai viisi) C1_4~alkoksiryhmiä ja/tai hydroksiryhmiä. Siinä 25 tapauksessa, että aromaattisessa tähteessä (esimerkiksi bentseenirenkaassa) on useampia karboksiryhmiä, on ainakin kaksi karboksiryhmää edullisesti toisiinsa nähden vierekkäisissä asemissa. Siinä tapauksessa, että bentseenirengas sisältää esimerkiksi neljä tai viisi karboksiryhmää, voi 30 syntyä komplekseja, jotka sisältävät yhtä moolia kohti bentseenikarboksyylihappoanionia kaksi moolia platinakom-ponenttia. Kaksi vierekkäistä karboksiryhmää neutraloi kumpikin yhden moolin platinakomponenttia, joten kysymyksen ollessa bentseenipentakarboksyylihaposta, 1- ja 2-ase-35 massa olevat samoin kuin 4- ja 5-asemassa olevat karbok-
II
90875 5 siryhmät tyydyttävät kumpikin yhden moolin platinakompo-nenttia (yhteensä siis 2 mol), kun taas vapaa 3-asemassa oleva karboksiryhmä on vapaana tai suolan muodossa fysiologisesti siedettävän kationin kanssa (esimerkiksi alkali-5 kationi, erityisesti natriumkationi). Tämä pätee varsin yleisesti, jos anioneilla X on vielä lisäksi happofunk-tioita, joita ei tarvita platinan tyydyttämiseen. Sama pätee analogisesti kysymyksen ollessa bentseeniheksakar-boksyylihaposta, jolloin tässä voi mahdollisesti yksi moo-10 li tätä happoa tyydyttää kolme moolia platinakomponenttia.
Esimerkkejä tällaisista hapoista ovat: bentseenimo-nokarboksyylihappo, bentseenikarboksyylihapot, bentseeni-trikarboksyylihapot (esimerkiksi trimelliittihappo), bent-seenitetrakarboksyylihapot, bentseenipentakarboksyylihap-15 po, bentseeniheksakarboksyylihappo; syringahappo, orotii-nihappo.
Samoin tulevat kysymykseen happoina, jotka muodostavat anionit X, aminohapot tai vastaavasti aminohappojohdannaiset, joiden emäksinen aminoryhmä on suojattu happo-20 ryhmällä. Tällöin ovat kysymyksessä esimerkiksi aminohapot, joilla on seuraava rakenne: R' - CH - CO,H I 2 NH, 25 jossa R' tarkoittaa vetyä, fenyylitähdettä, indolyyli- (3)-metyylitähdettä, imidatsolyyli-(4)-metyylitähdettä, Cj^Q-alkyyliryhmää tai C^ ^Q-alkyyliryhmää, joka on sub-stituoitu hydroksiryhmällä, karboksiryhmällä, C1_g-alkok-30 siryhmällä, merkaptoryhmällä, C^_g-alkyylitioryhmällä, fenyyliryhmällä, hydroksifenyyliryhmällä, C2_g-alkanoyyli-aminoryhmällä tai C^_g-alkoksikarbonyyliryhmällä.
Emäksinen aminoryhmä 2-asemassa on tällöin suojattu (asyloitu) tavallisella aminohapposuojaryhmällä, esimer-35 kiksi C2_g-alkanolitähteellä tai butyylioksikarbonyylitäh- teellä.
6
Siinä tapauksessa, että edellä olevassa kaavassa R' on alkyyliryhmä, on kysymyksessä edullisesti g-alkyyli-ryhmä, joka sisältää esimerkiksi 2-, 3-, 4-, 5- tai 6-ase-massa (laskenta alkaa siitä kohdasta, jossa alkyylitähde 5 on liittynyt muuhun molekyyliin) C2_g-alkanoyyliaminoryh-män, imidatsolyyli-(4)-metyylitähteen tai indolyyli-(3)-metyylitähteen. Yksittäisiä esimerkkejä tällaisista aminohapoista ovat: leusiini (edullisesti D- tai L-muoto), väliini (edullisesti D- tai L-muoto), fenyylialaniini (edul-10 lisesti D- tai L-muoto), fenyyliglysiini (edullisesti D-tai L-muoto), alaniini (edullisesti D- tai L-muoto), iso-leusiini (edullisesti D- tai L-muoto), asparagiini (edullisesti D- tai L-muoto), lysiini (edullisesti D- tai L-muoto), tryptofaani (edullisesti D- tai L-muoto), tyro-15 siini (edullisesti D- tai L-muoto), ornitiini (edullisesti D- tai L-muoto), tyrosiini (edullisesti D- tai L-muoto).
Tällöin ovat emäksiset aminoryhmät suojatut tavallisella asyyliaminosuojaryhmällä, edullisesti asetyyliryh-mällä, klooriasetyyliryhmällä tai butyylioksikarbonyyli-20 ryhmällä.
Mahdollisesti voidaan valmistaa myös vastaavia hap-poadditiosuoloja käyttämällä fysiologisesti siedettäviä happoja siinä tapauksessa, että vaihdettavat ryhmät X sisältävät emäksisiä ryhmiä (esimerkiksi aminoryhmiä).
25 Siinä tapauksessa, että X tarkoittaa vesimolekyy- liä, tulevat platina-atomin positiivisen varauksen neutra-loimiseksi kysymykseen mainitut hapot, erityisesti voimakkaat hapot, edullisesti H2S04.
Kaava 1' tai I" käsittää myös mahdolliset enantio-30 meerit ja diastereomeerit. Siinä tapauksessa, että yhdisteet ovat rasemaatteja, voidaan nämä lohkoa sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi optisesti aktiivisen hapon tai kiraalisten faasien avulla optisesti aktiivisiksi isomeereiksi. On myös mahdollista käyttää heti alusta pitäen 35 enantiomeerejä tai mahdollisesti myös diastereomeerejä tl 90875 7 lähtöaineina, jolloin lopputuotteena saadaan vastaava puhdas, optisesti aktiivinen tai diastereomeerinen yhdiste. Riippumatta tähteiden X rakenteesta, asymmetriset hiiliatomit ovat mahdollisia myös syklobutaaniosassa, ja se voi 5 tämän vuoksi esiintyä rasemaattimuodossa tai optisesti aktiivisessa muodossa tai diastereomeerisissä muodoissa.
Lisämuotoja syntyy stereokemian johdosta syklobu-taanin kohdalla, jossa molemmat aminometyyliryhmät samoin kuin tähteet Rx - R4 voivat olla cis- tai trans-asemissa.
10 Lisäksi voi syntyä lisämuotoja tähteiden X erilaisten enantiomeeristen tai diastereomeeristen muotojen johdosta.
Platina-atomin suhteen ovat kaavan I' tai I" mukaisten, keksinnön yhdisteiden yhteydessä . kysymyksessä erityisesti cis-yhdisteet.
15 Lähtöaineamiinia II käytetään esimerkiksi rasemaat- tina, puhtaana oikealle tai vasemmalle kiertävänä muotona cis- tai trans-muotona (suhteessa aminometyyliryhmien asemaan) tai jossakin muussa diastereomeerisessä muodossa.
Nämä konfiguraatiot säilyvät platinakompleksin val-20 mistuksen yhteydessä.
Menetelmä keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi suoritetaan liuottimessa lämpötiloissa, jotka ovat välillä 10 - 80eC, edullisesti välillä 20 - 40°C, erityisesti välillä 25 - 30°C. Liuottimena tulevat kysy-25 mykseen esimerkiksi seuraavat: vesi, C^_g-alkanolit (meta-noli, etanoli, tert-butanoli), sykliset eetterit, kuten tetrahydrofuraani, dioksaani, 1- tai moniarvoisten alkoholien tyydyttyneet eetterit, kuten etyleeniglykolidimetyy-lieetteri, dietyleeniglykolidimetyylieetteri, alemmat tyy-30 dyttyneet ketonit (asetoni, metyylietyyliketoni), aproot-tiset aineet, kuten dimetyylisulfoksidi tai alempien ali-faattisten karboksyylihappojen (muurahaishappo, etikkahap-po), joissa on C^_g-alkyylitähteitä, dialkyyliamidit, kuten dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi samoin kuin 35 näiden liuottimien seokset, erityisesti seokset veden kanssa.
8
Kumpaakin reaktiokomponenttia (platinayhdiste ja yhdiste II) käytetään edullisesti ekvimolaarisissa määrissä. Reaktioliuoksen pH-arvon tulee olla välillä 6-9, edullisesti pH-arvossa 8. pH-arvon säätäminen suoritetaan 5 erityisesti lisäämällä alkalia, edullisesti NaOH:n tai KOH:n vesiliuosta tai esimerkiksi myös natriumkarbonaatin avulla tai lisäämällä happoja, edullisesti suolahapon vesiliuosta. pH-arvon säätäminen voidaan suorittaa myös ioninvaihtajien avulla.
10 Tetrahalogeeni-platina(II)yhdisteinä (happoina sa moin kuin kompleksisuoloina) tulevat kysymykseen vastaavat tetrakloori-, tetrabromi- ja tetrajodiyhdisteet. Siinä tapauksessa, että platina(II)halogenidia käytetään lähtö-ainekomponenttina, tulevat kysymykseen samat halogeenato-15 mit.
Yksiarvoina kationeina tulevat kysymykseen: alkali-ionit, erityisesti natrium ja kalium; voidaan käyttää myöskin litiumia, rubidiumia ja cesiumia, samoin kuin NH/, NR4*, PR4* tai AsR4*, joissa R on C1_g-alkyylitähde tai fe-20 nyylitähde. Kaksiarvoisina kationeina voi olla: maa-alka-li-ionit, erityisesti Mg2* ja Ca2+, mutta myös Zn2*. Plati-na( II)halogenideina tulevat kysymykseen esimerkiksi PtCl2, PtBr2 ja PtJ2.
Yhdistettä II käytetään joko diamiinin muodossa tai 25 happoadditiosuolan muodossa: esimerkiksi monohydrokloridi- na tai dihydrokloridina, mono- tai dihydrobromidina, mono-tai dihydrojodidina tai jonkin muun tavallisen epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa muodostettuna suolana. Kysymykseen tulevat erityisesti myös hapot, joiden anioni-30 tähteet X muodostavat. Lisäksi voidaan diamiinia käyttää asetaatin tai diasetaatin muodossa, jolloin lisätään mahdollisesti ennen reaktiokomponenttien sekoittamista ka-liumkloridia (esimerkiksi 2 mol yhtä moolia kohti yhdistettä II). Samoin voidaan diamiini II käyttää esimerkiksi 35 hydrokloridin, karbonaatin, oksalaatin tai malonaatin muo dossa.
90875 9
Menetelmä kaavan I" mukaisten platina(IV)komplek-sien valmistamiseksi suoritetaan esimerkiksi samoissa aineissa, kuten menetelmässä kaavan 1' mukaisten platina- (IV)kompleksien muodostamiseksi. Nämä reagoittamiset suo-5 ritetaan tällöin lämpötila-alueella, joka on välillä 20 -100®C, edullisesti välillä 40 - 80eC. Hapetusaineena tulevat kysymykseen: halogeenit, kuten kloorikaasu, bromi, jodi, vetyperoksidi (esimerkiksi 3 - 60-%:inen; edullisesti 10 - 40-%:inen, erityisesti 35-%:inen), dirodaani (kaa-10 sumainen), halogeenivetyhapot (HC1, HBr, HJ). Siinä tapauksessa, että hapetus suoritetaan halogeenilla, dirodaa-nilla tai halogeenivetyhapoilla, ei yhdisteen HX läsnäolo ole lisäksi mahdollisesti tarpeen.
Ligandien X vaihtaminen muihin ligandeihin voidaan 15 suorittaa esimerkiksi hopeahalogenidisaostuksen avulla.
Tällöin reagoitetaan esimerkiksi kaavan I' mukainen diha-logeeni-1,2-bis(aminome tyyli )syklobutaani-platina( II )yh-diste tai mahdollisesti myös kaavan I” mukainen yhdiste, jossa X tarkoittaa halogeenia (kloori, bromi tai jodi), 20 liuottimessa tai suspendoimisaineessa lämpötiloissa, jotka ovat välillä 0 - 90eC, edullisesti välillä 10 - 50°C, erityisesti välillä 30 - 40eC, edullisesti 40°C:ssa, jonkin muun hapon hopeasuolojen kanssa, joka happo vastaa merkitystä X. Tällöin voidaan hopeasuolana käyttää myös hopea-25 nitraattia (esimerkiksi hopeanitraatin vesiliuosta) ja tällöin saadaan (jos yhdiste 1' on lähtöaineena) ionisoituva diakvokompleksi, jolla on kaava •3 + 10 R R- 2
\_jZ
5 CH, CH7
2 I
R,HN .NHR, 2 x NO, \ / /Pt H20 ^Η20 Tästä kompleksista voidaan heikosti sitoutunut li-gandin vesi syrjäyttää helposti affUnisten anionien (esi- 15 merkiksi Cl"· Br' NaCl:n, KCl:n, NaBr:n, KBr:n muodossa, 2- (-) 2-malonaatti , klooriasetaatti , oksalaatti , 1,1-syk- 2- lobutaanidikarboksyylihappoanioni ) samoin kuin muiden ilmoitettujen happotähteiden X avulla, käytettynä happojen tai niiden suolojen muodossa, erityisesti niiden alkali- 20 suoloina.
Samoja yhdisteitä voidaan valmistaa myös seuraaval-la tavalla: edellä mainitun diakvo-nitraattikompleksin käsitteleminen hydroksimuodossa olevalla anioninvaihtajalla (esimerkiksi Dowex 1-8X), jolloin kaksi molekyyliä vet-25 tä korvautuu OH-ryhmillä, ja saadun kompleksiyhdisteen (X = kulloinkin OH) reagoittaminen sen jälkeen ekvimolaa-risen määrän kanssa HX, jolloin X on fysiologisesti siedettävä happoanioni.
2- Lähtöaineryhmän (esimerkiksi S04 , vastaavasti ok- 2- 30 salaattianioni ) vaihtaminen on mahdollista kysymyksen ollessa sulfaatto- tai oksalaatto-1,2-bis(aminometyyli)-syklobutaani-platina(II)yhdisteistä myös reagoittamalla maa-alkalisuolojen kanssa, jotka sisältävät toivotun (X = ligandin (esimerkiksi glyserolihapon), sikäli kuin syn-35 tyvä kompleksi on vesiliukoinen ja siten sallii vaikeasti li 90875 11 veteen liukevan maa-alkalisulfaatin tai -oksalaatin erottamisen. Tähän menetelmään soveltuvia X-ligandeja ovat edullisesti hydroksikarboksyylihappojen, sulfonihappojen, halogeenietikkahappojen ja typpihapon anionit.
5 Liuottimet, vastaavasti suspendoimisaineet, jotka esitettiin yhdisteiden 1 valmistusmenetelmän yhteydessä, tulevat kysymykseen myös vaihtoreaktiossa (erityisesti soveltuvia ovat vesi, dimetyyliformamidi, dimetyyliaset-amidi, dimetyylisulfoksidi, metanoli, etanoli, tert-buta-10 noli, asetoni ja metyylietyyliketoni). Vaihtoreaktio suoritetaan esimerkiksi välillä 3-9 olevalla pH-alueella.
Kaavan II mukaisten, ei-tunnettujen lähtöaineamii-nien valmistus voidaan suorittaa esimerkiksi siten kuin esimerkin 1 yhteydessä on selostettu vastaavista tunne-15 tuista syklobutaani-1,2-dikarboksyylihapoista (joissa substituentit Rx ja R2 ovat 3-asemassa samoin kuin R3 ja R4 4-asemassa).
Syklobutaanirenkaassa tähteillä Rlf R2, R3 ja R4 sub-stituoitu syklobutaani-1,2-dikarboksyylihappo reagoitetaan 20 vastaavan happodihalogenidin (kloridi, bromidi) kautta ammoniakin tai amiinin NHR5, vastaavasti NHR6 avulla tunnetulla tavalla vastaavaksi amidiksi ja tämä pelkistetään sen jälkeen tähän tarkoitukseen tunnetulla tavalla hydraa-malla (esimerkiksi katalyyttinen hydraus tai käyttämällä 25 kompleksisia hydridejä, kuten LiAlH4) kaavan II mukaiseksi diamiiniksi.
Tällaisten lähtöaineamiinien valmistus on lisäksi mahdollista seuraavien menetelmien mukaan: vastaavien di-syaaniyhdisteiden katalyyttinen hydraus tähän tarkoituk-30 seen tavallisten metallikatalysaattorien läsnä ollessa GB-patenttijulkaisun 1 121 413 mukaan; pelkistäminen litium-alumiinihydridillä dietyylieetterissä tai tetrahydrofuraa-nissa; muuttaminen vastaaviksi happoamideiksi muurahais-happo/HCl-seoksen avulla ja pelkistäminen sen jälkeen li-35 tiumalumiinihydridin avulla tetrahydrofuraanissa; vastaa- 12 vien happoatsidien hajottaminen Curtius-menetelmän mukaan; hajottaminen K.F. Schmidt'in menetelmän mukaan (ks. esimerkiksi julkaisua J. Am. Soc. 64 (1942) sivut 259 - 298).
Aminosubstituentit R5 ja/tai R6 tuodaan yhdistee-5 seen alkamalla diamiinien 11 synteesi vastaavien amino-substituenttien kanssa. Asian valaisemiseksi lähemmin viitataan eräiden kaavan II mukaisten lähtöyhdisteiden valmistukseen esimerkeissä.
Keksinnön mukaiset yhdisteet osoittavat hyvää kas-10 vaimia torjuvaa vaikutusta esimerkiksi hiiren P388-leuke-miassa.
Esimerkiksi edellä mainitussa koestusmenetelmässä, käytettäessä lääkettä intraperitoneaalisena annoksena 10-20 mg/kg hiiren kehon painoa, saavutetaan 77 %:n suurui-15 nen elossapysymisajan piteneminen. Alin jo vaikuttava annos edellä mainitussa eläinkokeessa on esimerkiksi 2 mg/kg oraalisesti 0,5 mg/kg intraperitoneaalisesti 0,5 mg/kg intravenöösisesti 20 Yleisinä annostusalueina vaikutusta varten (eläin- koe kuten edellä) tulevat kysymykseen esimerkiksi seuraa-vat: 2-2 000 mg/kg oraalisesti, erityisesti 50 - 200 mg/kg 0,5 - 1 000 mg/kg intraperitoneaalisesti, erityisesti 2-25 100 mg/kg 0,5 - 1 000 mg/kg intravenöösisesti, erityisesti 2 - 100 mg/kg
Keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutussuunta on vertailukelpoinen tunnetun lääkevaikutusaineen cis-plati-30 nan vaikutuksen kanssa, joskin tähän nähden ovat olemassa seuraavat eroavaisuudet: parempi vaikutus, toinen vaiku-tusspektri, myrkkyvaikutus munuaisiin lähes olematon.
Indikaationa keksinnön mukaisille yhdisteille voivat tulla kysymykseen: pahanlaatuisten sairauksien (syö-35 vän) kemoterapia.
90875 13
Farmaseuttiset valmisteet sisältävät yleensä 1-2 000, edullisesti 10-1 000 mg keksinnön mukaista aktiivista komponenttia (komponentteja).
Lääkkeenanto voi tapahtua esimerkiksi tablettien, 5 kapselien, pillerien, rakeiden, lääkepuikkojen, salvojen, hyytelöidn, kermojen, puuterin, sirottelujauheen, aerosolien muodossa tai nestemäisessä muodossa. Nestemäisinä käyttömuotoina tulevat kysymykseen esimerkiksi: öljy- tai alkoholi- vastaavasti vesiliuokset samoin kuin suspensiot 10 ja emulsiot. Edullisia käyttömuotoja ovat tabletit, jotka sisältävät 100 - 1 000 mg aktiivista ainetta tai lyofili-saatit (esimerkiksi liuosten valmistamiseksi), jotka sisältävät 10 - 200 mg aktiivista ainetta.
Yksittäisannos. keksinnön mukaista aktiivista ainet-15 ta voi olla esimerkiksi a) oraalisissa lääkemuodoissa välillä 10-2 000 mg, edullisesti välillä 10-1 000 mg; b) parenteraalisissa lääkemuodoissa (esimerkiksi intravenöösisissä, intramuskulaarisissä) välillä 1- 20 1 000, edullisesti välillä 5 - 200 mg.
Voidaan suositella otettavaksi esimerkiksi kolmasti päivässä 1-4 tablettia, jotka sisältävät 10 - 500 mg vaikuttavaa ainetta tai esimerkiksi suonensisäistä injektiota käytettäessä 1-4 kertaa päivässä ampulli, joka 25 sisältää 1 - 200 mg ainetta. Lääkettä oraalisesti annettaessa on päivittäinen minimiannos esimerkiksi 1 mg; päivittäinen maksimiannos lääkettä oraalisesti annettaessa ei saa ylittää 2 000 mg.
Koiria ja kissoja hoidettaessa on oraalinen yksit-30 täisannos yleensä välillä noin 10 - 500 mg/kg kehonpainoa; parenteraalinen annos on suunnilleen välillä 1 - 500 mg/kg kehonpainoa.
Hevosia ja nautoja hoidettaessa on oraalinen yksittäisannos yleensä välillä noin 10 - 500 mg/kg; parente- 14 raalinen yksittäisannos on suunnilleen välillä 1 - 500 mg/kg kehonpainoa.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden akuuttinen myrkyllisyys hiirelle (ilmaistuna suureena LD 50 mg/kg; Miller-5 in ja Tainter'in menetelmän mukaan: Proc. Soc. Exper.
Biol. a. Med. 57 (1944) 261) on esimerkiksi lääkettä int-raperitoneaalisesti annettaessa välillä 5-1 000 mg/kg.
Lääkeaineita voidaan antaa ihmislääketieteessä, eläinlääketieteessä samoin kuin maataloudessa yksinään tai 10 seoksena muiden farmakologisesti aktiivisten aineiden kanssa.
Keksinnön mukaiset aineet soveltuvat farmaseuttisten koostumusten valmistukseen. Farmaseuttiset koostumukset tai lääkeaineet voivat sisältää yhtä tai useampia kek-15 sinnön mukaisia yhdisteitä tai myös näiden seoksia muiden farmaseuttisesti vaikuttavien aineiden kanssa. Farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseen voidaan käyttää tavallisia farmaseuttisia kantaja- ja apuaineita. Lääkkeitä voidaan käyttää esimerkiksi enteraalisesti, parenteraali-20 sesti (esimerkiksi intravenöösisesti, intramuskulaarises- ti, intraperitoneaalisesti, subkutaanisesti) tai oraalisesti. Lääkkeenanto voi tapahtua esimerkiksi tablettien, kapselien, pillerien, rakeiden tai lääkepuikkojen muodossa. Nesteinä tulevat kysymykseen esimerkiksi: öljy- tai 25 vesiliuokset tai suspensiot (esimerkiksi seesami- tai oliiviöljy), emulsiot, injektoitavat vesi- ja öljyliuokset tai suspensiot. Lisäksi voidaan valmistaa esimerkiksi kuiva-ampulleja, jotka sisältävät vaikutusaineena keksinnön mukaista yhdistettä I, jolloin ennen käyttöä liuotetaan 30 tällaisten kuiva-ampullien sisältö esimerkiksi fysiologi seen keittosuolaliuokseen tai fysiologisen keittosuola-liuoksen ja esimerkiksi dimetyylisulfoksidin seoksiin.
li 90875 15
Esimerkki 1
Dikloori-1,2-bis( aminometyyli)syklobutaani-plati-na(II) (transmuoto) 5 r—/cl
Pt "^Cl 10 Liuokseen, joka sisältää 3,05 g (0,0073 mol) ka- liumtetraklooriplatinaattia 10 mltssa vettä, lisätään 0,81 g (0,014 mol) KOH ja 1,5 g (0,0073 mol) l,2-bis(ami-nometyyli)syklobutaania 50°C:n lämpötilassa ja seosta sekoitetaan kolme tuntia. Huoneenlämpötilaan jäähdyttämisen 15 jälkeen tuote erotetaan imusuodattimella, pestään vedellä ja asetoni/dietyylieetteri(1:1)seoksella. Saanto 1,0 g.
Sp. 225 - 226°C (hajoaa).
Lähtöaineamiinin II valmistus A) 5 g (0,028 mol) trans-syklobutaani-1,2-dikarbok-20 syylihappodikloridia lisätään tipoittain seokseen, jossa on 50 ml väkevää ammoniakkiliuosta ja 50 ml jäitä. Lisäyksen jälkeen sekoitetaan vielä tunnin ajan, jonka jälkeen sakka (happoamidi) erotetaan imusuodattimella, pestään vedellä ja kiteytetään uudelleen 150 ml:sta etanolia 25 (saanto: 2,5 g). Sp. 231 - 233eC.
Näin saatu happoamidi pelkistetään tämän jälkeen litiumalumiinihydridin avulla diamiini IIrksi.
8 g (0,21 mol) litiumalumiinihydridiä suspendoiaan typpiatmosfäärin alaisena 200 ml:aan vedetöntä tetrahydro-30 £uraania. 0eC:n lämpötilassa lisätään varovaisesti annoksittain 5 g (0,035 mol) amidia. Lisäyksen jälkeen sekoitetaan vielä tunnin ajan huoneenlämpötilassa ja kuumennetaan neljä tuntia palautustislausolosuhteissa. Yön yli seisotuksen jälkeen lisätään ensiksi etikkaesteriä, sen 35 jälkeen vettä ja erotetaan sakasta suodattamalla. Suodos 16 kuivataan magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutetaan kier-tohaihduttimella. Jäännös otetaan isopropyylialkoholiin ja suola seostetaan käyttämällä 7 g (0,07 mol) oksaalihappoa ja kiteytetään uudelleen etanolista (saanto: 4,7 g). Diok-5 salaatti sulaa 160°C:ssa samalla hajoten.
B) Seokseen, joka sisältää 115 g (3 mol) LiAlH4 1 500 ml:ssa dietyylieetteriä ja jonka lämpötila on -10eC, lisätään liuos, joka sisältää 53 g (0,5 mol) 1,2-disyaani-syklobutaania (liuotettuna 500 ml:aan dietyylieetteriä). 10 Seoksen annetaan seistä yön yli ja se hydrolysoidaan käyttämällä 185 ml etikkaesteriä ja 350 ml vettä. Sakka erotetaan imusuodattimella, pestään eetterillä ja suodos haihdutetaan kuiviin kiertohaihduttimella. Tällöin saadaan 38 g 1,2-bis(aminometyyli)syklobutaania, joka liuotetaan 15 550 ml:aan etanolia ja tähän liuokseen -lisätään 50,4 g oksaalihappoa. Sakka erotetaan imusuodattimella ja pestään pienellä määrällä eetteriä. Tällöin saadaan 68 g dioksa-laattia. Sp. 160°C (hajoaa).
Laktaattokompleksin valmistus (esimerkki la) 20 ) —r^NH2 / 0— ^Pt ^ \ - NH^ ^ 0--CH3 25 3,8 g (0,01 mol) kloorikompleksia suspendoidaan 20 ml:aan vettä ja lämmitetään 40°C:seen. 3,39 g (0,02 mol) hopeanitraattia lisätään ja seosta sekoitetaan 1,5 tuntia. Sen jälkeen kun seos on jäähdytetty jääkaapissa, ero-30 tetaan hopeakloridisakka imusuodattimella ja pestään 10 ml:11a vettä. Suodos saatetaan kulkemaan pylvään läpi, joka käsittää 100 ml emäksistä ioninvaihtajaa ja lisätään tipoittain 1 g:aan (0,01 mol) L-maitohappoa. Kolme tuntia kestäneen, huoneenlämpötilassa tapahtuneen sekoituksen 35 jälkeen seos haihdutetaan, jäännös liuotetaan metanoliin ti 90875 17 ja sekoitetaan samalla lisäten aktiivihiiltä. Suodatuksen jälkeen lisätään dietyylieetteriä samentumispisteeseen asti ja annetaan kiteytyä jääkaapissa yön yli. Sintrattua lasia olevalla imusuodattimella kootut kiteet pestään di-5 etyylieetterillä ja kuivataan 40°C:ssa. Saanto: 1,2 g. Sp. 22Ö°C (hajoaa).
Esimerkkejä 1,2-bis(aminometyyli)syklobutaani-pla-tina(II):n muista komplekseista, joissa on erilainen anio-ni X.
10 Yleinen valmistusmenetelmä 3,8 g (0,01 mol) dikloori-1,2-bis(aminometyyli)syk-lobutaani-platina(II) suspendoidaan 20 ml:aan vettä, johon on lisätty 1 ml etanolia ja joukkoon lisätään 3,39 g (0,02 mol) AgNOj. 40°C:seen lämmittämisen jälkeen sekoite-15 taan noin viisi tuntia mainitussa lämpötilassa. 15eC:seen jäähdyttämisen jälkeen (jääkaappi) erotetaan saostunut AgCl suodattamalla ja jäännös pestään 10 ml:11a vettä. Suodoksen annetaan tipoittain perkoloitua pylvään läpi, jonka muodostaa 100 ml emäksistä ioninvaihtajaa (OH-tyyp-20 piä), jonka jälkeen sen annetaan juosta liuokseen, jossa on 0,01 mol uutta lähtöaineryhmää (X) 5 mlrssa vettä. Näin saatua seosta sekoitetaan yön yli, sen jälkeen haihdutetaan ja puhdistetaan pylväskromatografian avulla käyttäen piihappogeeliä ja asetoni/vesiseosta.
25 Saadut kompleksit on esitetty taulukossa 1: 18
!"H
0 c_> <-> ^ % - £ S 1C £
to I I I
Q> QJ Q) f\j 0) O £> Λ > x: q x: |0 i S3 ^ 3 N 0 00 Ί Π3 ·Η <a fö C.
n "J C '1 ' · ·Γΐ · tO
o a a c o 4-> cm cm Q r Q) <L a C ίζ m C c •Η £ (0 ·Η ·Η ° b o o a; ·η λ; λ; γη ι ι—ι γη γ-ι (0 *£ 0) rfl (Ö > K 0J > >
CP
o a a (0
X
•H
•H
a
iH
o a; Λ! 3 r“4
D
(0
Eh O σι σι en oi g o* σί ό ^ w o
Du a <o o x a -h ςχ, O ra
> X
H -H O
ή o ex
ra >1 > CX
-1-10 >1 -H ^ ro CX 4-» .H r a o >·, (OI o <o ε _p >, ΙΛ->) 4-i
X X JC I £ 4-1 -H
\ / ro ro ^ | C I Π3
£ > 5 5 -H X™ f X4 -H
/x - Y js ^ 7 a \-—α t o --p= o P <->--p=o 'H I F=° ex I >i
ra P M tn ra C
tn ra T3 Ia; | | x 1 tu ° e Λ ' >1 QO° OO -H O O 14-1 Φ <0 ° O χ; ° ° 34 \ / ι—I \ / < e 4-1 \ / t \ / T3 \ / O V' 7
e tn '4/ f\J 4-1 >i 4J Ai £ A
J8 S Λ il /\ f Λ Λ * ~ A
Sir J z λ ς ^ * I! 90875 19 <_> t—l
O
o t-η m ih
Od " , "
-H 'T
ro tn
O -H <u -H
oj m > to
* ro O) *r ^ Μ O
O to > -H ro > tn· ' ^ o 1-1 ' ^
° -H O O -H
CC o c c >0 > m oo o -p ci o, > +j
03 O 03 O CO
, tn i c ra tn
>f- o3 m- o, > fC
cc. £
H -H *H
·—I i—I i—I
0 0 0 o o o CP tTi (Τ' o o o
0 O O
01 Oi a 03 03 03 Λ Λ Λ •H Ή ·Η Ή ·Η ·Η Ο Ο Ο ο £ ο. σ. 01 03 Ο ^ ™ tv rvj oi or 03
•n O
S
x x z Λτ§ a V 2 < £ 7\ V-'*- o -H S o o .S F=L & _/\_ o oci—f° &
S a I- 2 °-l 1—0 5 °-l (-° a ] JS
s s I o I l Γ -3 i.4 s ° 9 5 c s \ / lv- V7 s V s a O C _j en e d= E 0 20 U o o o
<r o m «J
co o «Λ o ,
r\i o (M
i co i ^
O I NO I
co in m 52 pj fv_ l\J 00 • · · · di di d d in tn en en o _ en σι oi m e oo ro f
P v N v V
P PJ m fM (M
m (0 en o d d (ti
A
•H
•H
>1 t·"! in .2, o ro m O ja i a: α ^ o o Ή
mm <ΰ <_> i_> C
x x 5 I X ·* X x -H
^ / x: G o x-hzz-h
\ / i i O fM p I · C
2 > - a ? -t; 2* ά A s \ ° > > 5 s s s s r tn tod ^ ^ C / \ d VV Ή O g / \ £ OO.h S S £ i ö >1 tn P p\ q m q o >r^ I I P o o >i
g (ti °. f A °?+J OOdOO 4J
| S £ S f S ε "' x S * l C. Λ ΐ 2 /\ S =;\ r> ?/\ ± tl 90875 21 o o o o
O IA
oo
T- AJ
A- O
oo <r
T- AJ
ä a tn tn ° en en C pj 00 (0 \ v (0 PJ r-
W
O
a a (0 a
•H
r—I >1 >1 O tn a λ: a o to J3
to A M
•n O -H (0 a e a*
Q. tO -H
(0 (0 Ό x\ t « \ l O " λ i °vJi (0 I o / \ to tn «β ' 1 ^ L <o o e ° ,° -a ° ° -p <U to \ / >, \ / 3
C -P \ / A \ / A
e w 4-> i -p o <d 3 ?r 7 iV Ή ,5 S ~ ' v ~ x >1 ä a e o o tn 22
Kompleksin valmistus kohdan m) mukaan tapahtuu tällöin seuraavan ohjeen mukaan: 2,9 g dikloori-1,2-bis(aminometyyli)syklobutaani-platina(II) suspendoidaan 50 ml:aan vettä ja joukkoon li-5 sätään 2,6 g hopeanitraattia. Seosta sekoitetaan neljä tuntia 50eC:ssa, jonka jälkeen hopeakloridisakka erotetaan imusuodattimella, värittömään suodokseen lisätään 2 g N-asetyyli-alaniinia ja 0,85 g KOH ja seosta sekoitetaan sen jälkeen viisi tuntia 30eC:ssa Reaktioseos kuivataan jää-10 dyttämällä ja jäännös kiteytetään uudelleen etanolista. Esimerkki 2
Dikloori-1,2-bis( metyyliamino-metyyli )syklobutaani-platina(II) 15 CH, I 3
□CH- - NHL CH- - NH^ CL
CH, 20 3 1/79 g (0,0043 mol) kaliumtetraklooriplatinaat-ti(II) liuotetaan 5 ml:aan vettä 50°C:ssa ja liuokseen 25 lisätään 0,5 g (0,0086 mol) KOH ja 1 g (0,0043 mol) 1,2-bis(metyyliamino-metyyli)syklobutaania. Kaksi tuntia kestäneen sekoituksen jälkeen jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja suodatetaan imusuodattimella. Saanto: 0,53 g.
Lähtöaineamiinia voidaan saada esim. seuraavalla 30 tavalla: 10 g syklobutaani-1,2-dikarboksyylihappodikloridia lisätään tipoittain samalla jäillä jäähdyttäen 200 ml:aan kyllästettyä metyyliamiiniliuosta. Neljä tuntia kestäneen, huoneenlämpötilassa tapahtuneen sekoituksen jälkeen haih-35 dutetaan kiertohaihduttimellä ja jäännös kiteytetään li 90875 23 uudelleen 900 ml:sta etikkaesteriä. Tällöin saadaan 5,6 g syklobutaani-1,2-dikarboksyylihappo-metyyliamidia. Sp.
180 - 181eC.
Seokseen, joka sisältää 7,06 g (0,186 mol) LiAlH4 5 173 ml:ssa tetrahydrofuraania (jäähdytetty jääkylvyssä), lisätään pieninä annoksina 5,3 g (0,031 mol) näin saatua amidia. Sen jälkeen kun on sekoitettu tunnin ajan ja lisäksi lisätty 93 ml tetrahydrofuraania, keitetään palau-tustislausolosuhteissa. Yön yli seisottamisen jälkeen li-10 sätään joukkoon samalla jäillä jäähdyttäen ensiksi etik-kaesteriä ja sen jälkeen vettä. Tunnin kestäneen sekoituksen jälkeen suodatetaan ja kuivataan K2C03:n avulla ja haihdutetaan kiertohaihduttimella. Jäännös otetaan etanoliin ja joukkoon lisätään 6,5 g oksaalihappoa (liuotettuna 15 20 ml:aan vettä). Saostunut tuote kiteytetään kertaalleen uudestaan etanolista. Oksalaatti (2 mol oksaalihappoa yhtä moolia kohti amiinia) sulaa välillä 145 - 147eC (1,3 g).
Esimerkki 3 [Pt(IV)kompleksi]
Dikloori-dihydroksi [ 1,2-bis(aminometyyli)syklobu-20 taani]platina(IV)
CH2 OH
_/ ^nh2 25 \ I ^C1 ch2x oh 0,5 g (0,0013 mol) dikloori-1,2-bis(aminometyyli)-syklobutaani-platina(II) suspendoidaan 10 ml:aan vettä 30 70eC:ssa ja joukkoon lisätään tipoittain 5 ml H202n (35-%:inen liuos). Seosta sekoitetaan neljä tuntia 70°C:ssa (pH 4) ja säilytetään yön yli kylmässä. Oranssinkeltainen sakka erotetaan imusuodattimellä ja pestään pienellä määrällä vettä. Ei-kuluneen vetyperoksidin poistamiseksi li-35 sätään suodokseen 200 mg platina/aktiivihiilikatalysaat- 24 toria ja sekoitetaan kolme tuntia huoneenlämpötilassa, jonka jälkeen platina/aktiivihiilikatalysaattori erotetaan imusuodattimella. Suodos haihdutetaan kuiviin. Saanto: 200 mg keltaista jauhetta.
5 Esimerkki 4 [Pt(IV)kompleksi]
Tetrakloori[1,2-bis(aminometyyli)syklobutaani]platina (IV) ,CH2 Cl
10 -{ Xnh2 I
_ >< \ /NH2^ I ^C1 ch2/ Cl 15 2 g (0,0053 mol) dikloori-1,2-bis(aminometyyli)syk-lobutaani-platina(II) suspendoidaan 250 ml:aan vettä ja reagoitetaan huoneenlämpötilassa kloorikaasun kanssa. Joukkoon johdetaan neljän tunnin ajan kloorikaasua; täl-20 löin syntyy liuos, josta reaktion jatkuessa saostuu oranssinkeltaista tuotetta, joka erotetaan imusuodattimella, pestään vedellä ja kuivataan 40eC:ssa tyhjössä. Saanto: 0,85 g.
Esimerkki 5 [Pt(IV)kompleksi] 25 Dihydroksi-laktato[ 1,2-bis (aminometyyli) syklobutaa ni] platina( IV) ,CH2 oh ^ 0 _/ ^NH2 j ^ 30 _ pt \
\ /NH2 I ^0—L
ch2" oh ^ch3 0,5 g laktato[l,2-bis(aminometyyli)syklobutaani]-35 platina(II) liuotetaan 10 ml:aan vettä 70eC:ssa ja liuok-
II
90875 25 seen lisätään 5 ml H202-liuosta (35-%:inen). Sen jälkeen kun seosta on sekoitettu neljä tuntia 70°C:ssa (pH 5), pidetään se kylmässä yön yli. Ylimääräinen H202 hajotetaan platina/aktiivihiilikatalysaattorin avulla, aktiivihiili 5 erotetaan imusuodattimellä ja suodos haihdutetaan kuiviin. Saanto: 200 mg keltaista jauhetta.
Esimerkkejä farmaseuttisista valmisteista Esimerkki kapseleista 1 kg esimerkin la mukaista laktaattokompleksia, 10 625 g mikrokiteistä selluloosaa ja 11 g korkeadispersistä piidioksidia seulotaan sihdin läpi, jonka silmäsuuruus on 0,8 mm ja homogenisoidaan. Tämän jälkeen lisätään tähän seokseen 39 g magnesiumstearaattia (seulottu, silmäsuuruus 0,8 mm) ja sekoitetaan vielä minuutin ajan. Kapselien val-15 mistamiseksi täytetään kapselimassa tunnetulla tavalla suuruusnumeroa 00 olevilla formaattiosilla varustetulla kapseloimiskoneella kovagelatiinikapseleihin, joiden suu-ruusnumero on 00. Täyttömäärä kapselia kohti on 670 mg, mikä vastaa 400 mg vaikutusaluetta.
20 Esimerkki lyofilisaatista 900 ml:aan injektiotarkoituksiin tarkoitettua vettä liuotetaan 20 g esimerkin la mukaista laktatokompleksia samalla hämmentäen. Tilavuus täytetään injektiotarkoituksiin soveltuvalla vedellä 1 litraksi. Liuos suodatetaan 25 steriilisti aseptisissa olosuhteissa kalvosuodattimen läpi, jonka huokoshalkaisija on 0,22 pm ja täytetään 2 ml:n suuruisina erinä 10 ml:n suuruisiin, hydrolyyttistä luokkaa I oleviin injektiopulloihin. Pullot varustetaan jäädy-tys-kuivaustulpilla ja lyofilisoidaan sopivassa laitokses-30 sa. Kuivauksen jälkeen kaasutetaan steriilillä, kuivatulla typellä ja pullot suljetaan laitoksessa. Tulpat varmistetaan laipoitetulla suojuskannella. Suonensisäistä käyttöä varten lyofilisaatti liuotetaan 4 ml:aan injektiotarkoi-tukseen soveltuvaa vettä. Yksi injektiopullo sisältää 40 35 mg esimerkin la mukaista yhdistettä, 1 ml liuosta sisältää 10 mg vaikutusainetta.

Claims (5)

  1. 26 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, kaavan (I*) tai (I") mukaisten 1,2-bis(aminometyyli)syklobutaani-5 platinakompleksien ja niiden suolojen valmistamiseksi, *2 r1--rCH? " NHRs A \ / 10 __L / \ r3^] ch2 - NHR6x X R4 15 R2 ri^~-rCH2 - NHR5v f X \l / I·· Pt /|
  2. 20 R3---^CH2 - NHR£ X X R4 joissa tähteet Rx, R2, R3, R4, R5 ja R6 ovat samanlaisia tai erilaisia ja tarkoittavat vetyä, C^_g-alkyyliä, fenyyliä, 25 fenyyli-C^_g-alkyyliä, C^g-alkyyliä, joka on substituoitu halogeenilla, hydroksilla, C2_g-alkanoyylioksilla tai C1_g-alkoksilla, fenyyliä, joka on substituoitu halogeenilla, hydroksilla, C2_g-alkanoyylioksilla tai C^_g-alkok-silla, tai fenyyli-C1_g-alkyyliä, jonka fenyyliosa on sub-30 stituoitu halogeenilla, hydroksilla, C2_g-alkanoyyliok- silla tai g-alkoksilla, ja X tarkoittaa fysiologisesti siedettävän anionin ekvivalenttia, tai X voi myös tarkoittaa vesimolekyyliä, jolloin platina-atomin positiivinen varaus on myös fysiologisesti siedettävän anionin tyydyt-35 tämä, tunnettu siitä, että II 90875 27 (a) tetrahalogeeni-platina(11)happo, tetrahalogee-ni-platina(II)kompleksisuola, jossa on kaksi yksiarvoista tai yksi kaksiarvoinen kationi, tai platina(II)halogenidi saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 5 R2 R1---TCH2 ” NHR5 II
  3. 10 R3 ^ch2 - NHR6 ra tai yhdisteen (II) suolan kanssa, jossa on fysiologisesti siedettävä vastaioni·, tai yhdisteen (II) happoadditio- 15 suolan kanssa, jolloin tähteillä Rx - R6 on edellä ilmoitetut merkitykset, jolloin saadaan kaavan (I') mukainen yhdiste, tai (b) hapetetaan kaavan (I') mukainen platinakomplek-siyhdiste, jossa symboleilla Rx - R6 ja X on edellä ilmoi- 20 tetut merkitykset, mahdollisesti yhdisteen HX läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan (I") mukainen yhdiste, ja (c) näin saadussa kaavan (I1) tai (II") mukaisessa yhdisteessä muutetaan mahdollisesti yksi tai useampi tähde X muiksi fysiologisesti siedettäviksi anioneiksi ja/tai 25 (d) saadut yhdisteet muutetaan mahdollisesti suo loiksi fysiologisesti siedettävien anionien tai kationien kanssa. 28 Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara 1,2-bis(aminometyl)cyklobutan-platinakomplex med 5 formeln (I') eller (I") och salter därav *2 --rCH - NHR j. X \ / /P\
  4. 10 R3 " ^0Η2 - NHR^ X R4 15 l!2 R.,---r*CH? " nhr ς x \i/ Pt __ /Ί \x
  5. 20 R3" ^CH2 - NHR6 X R4 där resterna R2, R2, R3, R4, Rs och R6 är lika eller oi ikä och betecknar väte, C^j-alkyl, fenyl, fenyl-C1.6-alkyl, Cx.j-alkyl, som är substituerad med halogen, hydroxi, C2_6-25 alkanoyloxi eller Ci_6-alkoxi, fenyl, som är substituerad med halogen, hydroxi, C2_6-alkanoyloxi eller C^-alkoxi, eller fenyl-C1.6-alkyl, som i fenyldelen är substituerad med halogen, hydroxi, C2_6-alkanoyloxi eller C^-alkoxi, och X betecknar en ekvivalent av en fysiologiskt fördragbar an-30 jon, eller X kan även beteckna en vattenmolekyl, varvid platinaatomens positive laddning är även mättad med en fy-siologiskt fördragbar anjon, kännetecknat därav, att a) en tetrahalogen-platina(II)syra, ett tetrahalo-35 gen-platina(II)komplexsalt, som innehäller tvä envärda katjoner eller en tvävärd katjon, eller en platina(II)ha- n 90875 29 logenid omsätts med en förening, som har formeln R2 R1--— CH2 - NHR5 5 11 Rj ''l ^CH2 - NHR6 R4 10 eller med ett sait av föreningen med formeln (II), som in-nehäller en fysiologiskt godtagbar motjon, eller med ett syraadditionssalt av föreningen med formeln (II), varvid resterna Rx - R6 betecknar samma som ovan, varvid erhälls en förening med formeln (I’ ), eller 15 (b) en platinakomplexförening med formeln (I’), där symbolerna Rx - R6 och X betecknar samma som ovan, oxide-ras, eventuellt i närvaro av en förening HX, varvid er-hälls en förening med formeln (I"), och (c) i den sä erhällna föreningen med formeln (I’) 20 eller (I") eventuellt omvandlas en eller flera av resterna X tili andra fysiologiskt fördragbara anjoner och/eller (d) de erhällna föreningarna eventuellt omvandlas tili salter med fysiologiskt fördragbara anjoner eller katjoner. 25
FI890068A 1988-01-09 1989-01-06 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,2-bis(aminometyyli)syklobutaani-platinakompleksien valmistamiseksi FI90875C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3800415 1988-01-09
DE3800415 1988-01-09

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI890068A0 FI890068A0 (fi) 1989-01-06
FI890068A FI890068A (fi) 1989-07-10
FI90875B true FI90875B (fi) 1993-12-31
FI90875C FI90875C (fi) 1994-04-11

Family

ID=6344991

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI890068A FI90875C (fi) 1988-01-09 1989-01-06 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,2-bis(aminometyyli)syklobutaani-platinakompleksien valmistamiseksi

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5023335A (fi)
EP (1) EP0324154B1 (fi)
JP (1) JP2710654B2 (fi)
AT (1) ATE86967T1 (fi)
AU (1) AU611749B2 (fi)
CA (1) CA1316177C (fi)
DE (3) DE3843571A1 (fi)
DK (1) DK174981B1 (fi)
EG (1) EG19357A (fi)
ES (1) ES2054778T3 (fi)
FI (1) FI90875C (fi)
GR (1) GR3007408T3 (fi)
HK (1) HK67694A (fi)
HU (1) HU203361B (fi)
IE (1) IE63527B1 (fi)
IL (1) IL88898A (fi)
MC (1) MC2001A1 (fi)
NO (1) NO173390C (fi)
NZ (1) NZ227549A (fi)
PT (1) PT89408B (fi)
YU (2) YU47548B (fi)
ZA (1) ZA89136B (fi)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2056721B1 (es) * 1991-06-05 1995-05-01 Ferrer Int Mejoras en el objeto de la patente de invencion n{ 9101355 que se refiere a procedimiento de obtencion de nuevos derivados de platino con aminopirrolidinas.
ES2042364B1 (es) * 1991-06-05 1994-07-16 Ferrer Int Procedimiento de obtencion de nuevos derivados de platino con aminopirrolidinas.
DE4415263C1 (de) * 1994-04-15 1995-11-30 Asta Medica Ag Cis-[trans-1,2-Cyclobutanbis(methylamin)-N,N']-[(2S)-lactato-O·1·, O·2·]-platin(II)-trihydrat (Lobaplatin-Trihydrat), seine Herstellung und arzneiliche Verwendung
WO2000003718A1 (fr) * 1997-01-14 2000-01-27 Toray Industries, Inc. Preparations lyophilisees et procede de production
FR2772616B1 (fr) * 1997-12-24 2000-02-25 Caster Composition depigmentante
US20100197890A1 (en) * 2009-01-31 2010-08-05 Mctavish Hugh Anti-cancer protein-platinum conjugates
CN102093226B (zh) * 2010-11-24 2013-12-04 贵州益佰制药股份有限公司 二氨甲基环丁烷草酸盐的制备方法
CN102020679B (zh) * 2010-11-24 2013-12-25 贵州益佰制药股份有限公司 一种以草酸盐制备洛铂三水合物的方法
WO2013083058A1 (zh) * 2011-12-07 2013-06-13 北京市丰硕维康技术开发有限责任公司 一类离去基团是含氨基或烷氨基的羟基酸衍生物的铂类化合物及其制备方法和应用
CN103467528B (zh) * 2013-08-21 2016-06-08 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种洛铂的制备方法
SG10201809379UA (en) 2014-04-25 2018-11-29 Bluebird Bio Inc Mnd promoter chimeric antigen receptors
US10479975B2 (en) 2014-06-06 2019-11-19 Bluebird Bio, Inc. Methods of making T cell compositions
CN105198933B (zh) * 2014-06-20 2018-08-14 贵州益佰制药股份有限公司 一种洛铂晶体、制备方法及药物应用
CN105440083B (zh) * 2014-06-20 2018-08-14 贵州益佰制药股份有限公司 一种洛铂晶体、制备方法及药物应用
CN105218587B (zh) * 2014-06-20 2018-08-14 贵州益佰制药股份有限公司 一种洛铂晶体、制备方法及药物应用
CN105198932B (zh) * 2014-06-20 2018-09-21 贵州益佰制药股份有限公司 洛铂二水合物、制备方法及药物应用
CN105330702B (zh) * 2014-06-20 2018-08-14 贵州益佰制药股份有限公司 一种洛铂晶体、制备方法及药物应用
SG11201609948YA (en) * 2014-06-20 2017-01-27 Guizhou Yibai Pharmaceutical Lobaplatin crystal, preparation method and pharmaceutical application
CN105440082B (zh) * 2014-06-20 2018-08-14 贵州益佰制药股份有限公司 一种洛铂晶体、制备方法及药物应用
CN106795217B (zh) 2014-07-24 2021-08-06 蓝鸟生物公司 Bcma嵌合抗原受体
SG11201704727WA (en) 2014-12-12 2017-07-28 Bluebird Bio Inc Bcma chimeric antigen receptors
US11479755B2 (en) 2015-12-07 2022-10-25 2Seventy Bio, Inc. T cell compositions
MX2019005277A (es) 2016-11-04 2019-09-27 Bluebird Bio Inc Composiciones de celulas t con car anti-bcma.
CN108047277A (zh) * 2018-01-04 2018-05-18 昆明贵研药业有限公司 具有抗肿瘤活性的脂溶性铂配合物的制备方法
CN111718377A (zh) * 2019-03-19 2020-09-29 海南长安国际制药有限公司 具有结构式h1、h2的铂类物质、制备及其应用
CN111718378B (zh) * 2019-03-19 2024-01-30 海南长安国际制药有限公司 具有式(k)结构的铂类化合物、制备及其检测方法
CN111718373A (zh) * 2019-03-19 2020-09-29 海南长安国际制药有限公司 具有式(i)结构的铂类化合物、制备及其应用
CN111721842B (zh) * 2019-03-19 2022-07-12 海南长安国际制药有限公司 洛铂中有关物质的检测方法
CN111718375A (zh) * 2019-03-19 2020-09-29 海南长安国际制药有限公司 具有g1和g2结构的铂类物质及其制备方法和应用
CN111721840B (zh) * 2019-03-19 2022-07-12 海南长安国际制药有限公司 洛铂中有关物质的检测
CN113173953B (zh) * 2021-04-12 2022-06-10 昆明贵研药业有限公司 用于制备抗肿瘤药物的高纯洛铂三水合物的提纯方法
WO2024092045A1 (en) * 2022-10-25 2024-05-02 University Of Massachusetts Platinum(ii)-based anticancer agents, targeted conjugates, and method of synthesizing thereof

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1121413A (en) * 1966-04-08 1968-07-24 Asahi Chemical Ind Process for producing 1,2-diaminomethyl cyclobutane
GB1432562A (en) * 1972-04-10 1976-04-22 Rustenburg Platinum Mines Ltd Platinum co-ordination compounds
NL7807334A (nl) * 1978-07-06 1980-01-08 Tno Platina-diaminecomplexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een genees- middel met toepassing van een dergelijk platina-dia- minecomplex voor de behandeling van kanker, alsmede al- dus verkregen gevormd geneesmiddel.
NL181434C (nl) * 1980-01-03 1987-08-17 Tno Platina(iv)-diamine-complexen, alsmede hun bereiding en toepassing.
US4322362A (en) * 1980-07-28 1982-03-30 Bristol-Myers Company Salts of 2-hydroxymalonate platinum complexes
JPS5716895A (en) * 1980-07-05 1982-01-28 Otsuka Chem Co Ltd Platinum 2 complex and antitumor agent containing the same as active principle
JPS617283A (ja) * 1984-06-20 1986-01-13 Shionogi & Co Ltd 新規白金錯体および抗悪性腫瘍剤
ES8801168A1 (es) * 1984-11-02 1987-02-16 Johnson Matthey Plc Procedimiento para la obtencion de un compuesto de platino para utilizar en quimioterapia del cancer.
ATE49214T1 (de) * 1984-12-17 1990-01-15 American Cyanamid Co Platinkomplexe von aliphatischen tricarbonsaeuren.
JPS62207283A (ja) * 1986-03-07 1987-09-11 Yoshinori Kitani 新規な白金錯体
EP0290169A3 (en) * 1987-05-04 1990-08-01 Engelhard Corporation Diamineplatinum complexes with phosphonocarboxylate and substituted phosphonocarboxylate ligands as antitumor agents

Also Published As

Publication number Publication date
IL88898A (en) 1993-07-08
GR3007408T3 (fi) 1993-07-30
JPH02795A (ja) 1990-01-05
EP0324154B1 (de) 1993-03-17
FI90875C (fi) 1994-04-11
ZA89136B (en) 1989-10-25
YU1689A (en) 1990-12-31
EG19357A (en) 1994-12-30
AU611749B2 (en) 1991-06-20
DK5689A (da) 1989-07-10
NO173390C (no) 1993-12-08
DK174981B1 (da) 2004-04-05
YU73894A (sh) 1997-09-30
NO173390B (no) 1993-08-30
NZ227549A (en) 1990-05-28
DK5689D0 (da) 1989-01-06
CA1316177C (en) 1993-04-13
PT89408A (pt) 1990-02-08
DE3879453D1 (en) 1993-04-22
FI890068A (fi) 1989-07-10
IE63527B1 (en) 1995-05-03
EP0324154A2 (de) 1989-07-19
AU2779689A (en) 1989-07-20
MC2001A1 (fr) 1990-01-26
EP0324154A3 (en) 1990-03-14
NO890059D0 (no) 1989-01-06
PT89408B (pt) 1993-09-30
HUT49363A (en) 1989-09-28
YU47548B (sh) 1995-10-03
NO890059L (no) 1989-07-10
DE3843571A1 (de) 1989-07-20
YU49211B (sh) 2004-09-03
JP2710654B2 (ja) 1998-02-10
HK67694A (en) 1994-07-22
HU203361B (en) 1991-07-29
ES2054778T3 (es) 1994-08-16
US5023335A (en) 1991-06-11
ATE86967T1 (de) 1993-04-15
DE8817132U1 (de) 1993-04-22
FI890068A0 (fi) 1989-01-06
IL88898A0 (en) 1989-08-15
IE890041L (en) 1989-07-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI90875B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,2-bis(aminometyyli)syklobutaani-platinakompleksien valmistamiseksi
EP0219936B1 (en) Novel platinum complexes
MXPA00011621A (es) Complejo de platino, su preparacion y su aplicacion terapeutica.
US4271085A (en) Cis-platinum (II) amine lactate complexes
EP0513030A1 (en) CIS-PLATINUM COMPLEXES WITH CHELATIVE AMINES AND SULFINYL CARBOXYLATES.
EP0457921B1 (en) Novel platinum (ii) complex and drug for treating malignant tumor
US4598091A (en) (1,2-diphenyl)-ethylenediamine)-platinum (II) complex compounds
US5130308A (en) Method of treating hormone dependent tumors with diamine-platinum (ii) complex compounds
JPS61249993A (ja) 新規有機白金錯体及びその製法
CN101939326A (zh) 用于制备环铂化的铂络合物的方法、通过这种方法制备的铂络合物及其用途
IE58557B1 (en) Anti-tumor (1,2-diphenyl-ethylene diamine)-platium (II)-complexes
WO1995028408A1 (fr) Nouveau complexe de platine (ii) et medicament contre les tumeurs malignes
Khokhar et al. Preparation, characterization, and antitumor activity of water-soluble aminoalkanol platinum (II) complexes
KR910009822B1 (ko) 백금 착화합물의 제조방법
SI8910016A (sl) Postopek za proizvodnjo 1,2-bis (aminometil) ciklobutan-platina kompleksov
JPH0523276B2 (fi)
JPH05345792A (ja) 新規白金錯体
JPH0194A (ja) 新規有機白金錯体

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
FG Patent granted

Owner name: ZENTARIS GMBH

MA Patent expired