JPH0194A - 新規有機白金錯体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は優れた抗腫瘍作用を有する新規有機白金錯体に
関する。

（従来技術） シスプラチン〔化学名：シス−ジクロロジアンミン白金
（■）〕に抗腫瘍作用が見出されて以来〔ネイチャー　
（Ｎａｔｕｒｅ）　、第２２２巻、３８５頁（１９６９
年）〕、各種ジアミンをリガンドとする有機白金錯体が
合成され、その抗腫瘍作用が検討されている。しかしな
がら、これら白金錯体には腎臓及び聴覚器官に対し毒性
を有するという難点のあることが知られている〔例えば
、キャンサー・アンド“ケモセラピ−（Ｃａｎｃｅｒ　
ａｎｄ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）、第３巻、１３３
頁（１９８１年）〕。

また既知の有機白金錯体は水に対する溶解度が低（、経
口及び非経口投与時の製肘上の問題、生体内の各器官へ
の移行性などの問題も指摘されている〔例えば、サイエ
ンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、第１９２巻、７７４頁（１９
７６年）〕。

従って、抗腫瘍作用が強く、毒性が低いと共に水に対す
る溶解度の高い有機白金錯体の開発が望まれている。

（発明の構成及び効果） 本発明は次の一般式で示される新規有機白金錯体に関す
る。

（但し、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基、Ｒ２は水
素原子、置換基を有することもある低級アルキル基、低
級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基
、低級アルカノイル基、アミノ基、置換基を有すること
もある含窒素複素単環式基又は含酸素複素単環式基、Ａ
ｌｋは低級アルキレン基、Ｘはカルボニル基又はスルホ
ニル基、ｎは１又は２を表す、） 本発明の有機白金錯体は各種腫瘍に対し優れた腫瘍増殖
抑制効果を示す有用な医薬化合物である。

例えば、本発明の有機白金錯体は固形腫瘍、腹水肝癌及
び白血病等のいずれに対しても優れた抗腫瘍作用を示し
、これら腫瘍に罹患した溢血動物の生存期間を効果的に
延長し及び／又は腫瘍細胞の増殖を効果的に抑制するこ
とができる。また当該錯体は高い水溶性を有し、さらに
は従来の白金錯体にみられたような腎毒性をほとんど示
さないという特長も有する。

本発明の有機白金錯体の具体例としては、一般式（１）
において、ＲＲが水素原子；水酸基、低級アルコキシ基
、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニ
ル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシ−低級アル
コキシ基、ハロゲン原子、モルホリノカルボニル基等の
５〜６員含富含窒素複素単環置換カルボニル基、及びテ
トラヒドロピラニルオキシ基等の５〜６員含酸素複素単
環弐基置換オキシ基から選ばれる１つもしくは２つの基
で置換されていてもよい低級アルキル基；低級アルケニ
ル基；低級アルキニル基；低級アルコキシ基；低級アル
カノイル基；アミノ基；オキソ基、低級アルカノイル基
、低級アルコキシ−低級アルカノイル基及びテトラヒド
ロフリルカルボニル基等の５〜６員含酸素複素単環式基
置換カルボニル基で置換されていてもよいピロリジニル
基等の５〜６員含富含窒素複素単環〔例えば、２−オキ
ソピロリジニル基、Ｎ−（低級アルコキシ−低級アルカ
ノイル）ピロリジニル基、Ｎ−（低級アルコキシ）ピロ
リジニル基、Ｎ−（テトラヒドロフリルカルボニル）ピ
ロリジニル基等〕　；又はフリル基、テトラヒドロフリ
ル基等含酸素複素単環式基であるものをあげることがで
きる。

この内、薬効上好ましい白金錯体は、Ｒ１が水素原子；
低級アルコキシ基、低級アルキルスルホニル基及び塩素
原子から選ばれる基で１換されていてもよい低級アルキ
ル基；アミノ基；オキソピロリジニル基であるものをあ
げることができる。

また、本発明の白金錯体には、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、低級アルキレン基、低級アルケニル基、低
級アルキニル基及び低級アルカノイル基の炭素数が６以
下であるものが含まれるが、とりわけ炭素数が３以下で
あるものが好ましい。

尚、本発明の有機白金錯体（１）には、１．２−ジアミ
ノシクロヘキサン、２−（置換アミノ）マロン酸、その
他の不斉炭素原子に基づく異性体及び／又はＲ２のスル
フィニル基による異性体並びにそれらの混合物がいずれ
も含まれるが、トランス体、とりわけトランス−４体の
１．２−ジアミノシクロヘキサンをリガンドとする錯体
が好ましい。

本発明の有機白金錯体（１）は一般式 （但し、ＸＩ及びＸｌは反応性残基を表す、）で示され
る１、２−ジアミノシクロヘキサン白金錯体と一最式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
２−（置換アミノ）マロン酸又はその塩とを反応させて
製造することができる。原料である１、２−ジアミノシ
クロヘキサン白金錯体としては、例えば、χ１及びＸｌ
がニドラド基、水酸基、ハロゲン原子、チオシアナト基
であるが又はＸＩとＸｌとが結合してスルファトＷを形
成しているものをいずれも好適に用いることができ、２
−（置換アミノ）マロン酸又はその塩との反応は、いず
れも白金錯体生成の常法により実施することができる。

例えば、原料白金錯体においてＸｌ及びＸ！がニドラド
基であるか又はｘｌとχ２とが結合してスルファト基を
形成している場合、２−（置換アミノ）マロン酸はアル
カリ金属塩を用い、ｘＩ及びｘｔが水酸基である場合に
は遊離の２−（置換アミン）マロン酸を用いて実施する
のが好ましい。また、原料白金錯体のｘｌ及びＸｌがハ
ロゲン原子が又はチオシアナト基である場合、２−（置
換アミノ）マロン酸は銀塩として用いるのが好ましい。

反応はいずれも室温で好適に進行し、２−（置換アミノ
）マロン酸を銀塩として用いる場合は遮光下で好適に進
行する。

本発明の有機白金錯体（１）は各種腫瘍に対し幅広い抗
腫瘍効果を有するため前立腺ガン、翠丸腫瘍、卵巣ガン
、悪性リンパ腫、白血病、乳ガン等の各種腫瘍の治療に
効果的に用いることができる。また、サルコーマ１８０
、エールリンヒ癌、吉川肉腫、腹水肝癌及び白血病Ｌ　
１２１０、Ｐ２Ｓ５などの実験腫瘍のいずれに対しても
、優れた抗腫瘍作用を有する０例えば、本発明の有機白
金錯体である（２−（（Ｎ−（ホルミル）グリシル）ア
ミン〕マロナト〕（トランス−Ｊ−１，２−ジアミノシ
クロヘキサン）白金（ｎ）のサルコーマ１８０に対する
治療係数は８以上である。

また本発明の有機白金錯体（１）はシスプラチンに対し
て約２０倍の水溶性を示し、製剤化が容易であるため経
口的にも非経口的にも好適に投与することができるが、
とりわけ非経口的に投与するのが好ましい。さらに有機
白金錯体（１）は適宜賦形剤と混合し、製剤化の上用い
ることもできる。当該製剤は錠剤、カプセル剤等の固形
剤であってもよく、また溶液、懸濁液、乳液等の液剤で
あってもよい、さらに有機白金錯体（１）は非経口的に
投与する場合には注射剤又は座剤として用いることもで
き、とりわけ注射剤として用いるのが好ましい。

さらに、本発明の有機白金錯体（１）は、腎毒性をほと
んど示さないという特長を有する。例えば、白血病Ｌ　
１２１０罹患マウスに１００％の延命効果をもたらし得
る必要量だけ投与した場合にも、腎機能障害の指標とな
る血中尿素窒素及びクレアチニンの濃度に影響を与えな
かった。

本発明の有機白金錯体（１）の投与量は投与方法、患者
の年齢、体重、状態及び疾患の程度によっても変動する
が、通常１日当たりの投与量は約２０〜１０００ｗ／ｎ
？、とりわけ約４０〜３ｏ。

■／ｒｒｒであるのが好ましい。

本発明の原料化合物である２−（置換アミノ）マロン酸
は新規化合物であり、例えば一般式％式％（４） （但し、ｈはｎをこえない０．１もしくは２の整数を表
し、他の記号は前記と同一意味を有する。）で示される
アミン化合物又はそのエステルと一般式 １１０−　（Ｃｏ−Ａ１に４１１）　（ｎ−ｈ＋　−Ｘ
−Ｒ”　　　　　　　（５）（但し、記号は前記と同一
意味を有する。）で示される酸化合物とをペプチド合成
の常法に従って反応させ、所望により加水分解して製造
することができる。また、Ｒ２がアミノ基、Ｘがカルボ
ニル基である原料化合物（３）はアミン化合物（４）と
イソシアン酸との反応により、またＲ２が低級アルキル
スルフィニル基（又はスルホニル基）置換低級アルキル
基である原料化合物（３）は対応するスルフェニル体を
酸化して製造することもできる。さらにまたＲ１が低級
アルキル基である原料化合物（３）はＲ１が水素原子で
ある対応化合物をマロン酸エステル合成の常法に従いア
ルキル化して得ることもできる。

実施例　１ （１）２−アミノマロン酸ジエチルエステル・塩酸塩４
．２ｇのテトラヒドロフラン懸濁液にトリエチルアミン
２．１ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２．７ｇ
及びＮ−（クロロアセチル）グリシン３．０ｇを加え、
０〜５℃に冷却する。さらにＮ、　Ｎ’−ジシクロへキ
シルカルボジイミド４゜３ｇを加え、同温で２時間攪拌
後、室温で一夜放置する。反応液から不溶物をろ去し、
ろ液を減圧濃縮する。残香に酢酸エチルを加え不溶物を
ろ失投、ろ液を炭酸水素ナトリウムで洗浄、乾燥し、減
圧濃縮する。残香を酢酸エチル−イソプロピルエーテル
から再結晶して２−（（Ｎ−（クロロアセチル）グリシ
ル）アミノコマロン酸ジエチルエステル５．１ｇを得る
。

Ｍ、ｐ、　　　１０４．５〜１０５℃ （２）上記（１）の生成物０．６８ｇをＩＮ水酸化ナト
リウム水溶液４．７−に加え、室温で１０時間反応させ
る０反応液を減圧上濃縮し、残香をメタノールで洗浄す
ることにより、２−　（（Ｎ−（クロロアセチル）グリ
シル）アミノマロン酸・２ナトリウム塩０．６５ｇを得
る。

１６２０　　（ｂｒｏａｄ） （３）ジニトラト（トランス−７！−１，２−ジアミノ
シクロヘキサン）白金（ｎ）０．８７ｇの水溶液３０ｄ
に上記（２）の生成物０．６５ｇの水溶液５−を加え、
室温にて５時間放置する０反応液を減圧濃縮後、冷却し
て析出晶をろ取し、冷水及びエタノールで洗浄後乾燥す
ることにより、〔２−〔（Ｎ−（クロロアセチル）グリ
シル）アミノコマロナト〕（トランス−１−１，２−ジ
アミノシクロヘキサン）白金（ｎ）０．８１ｇを淡黄色
結晶性粉末として得る。

Ｍ、ｐ、＞２５０℃ 実施例　２ （１）　２−アミノマロン酸ジエチルエステル・塩酸塩
及びＮ−（ベンジルオキシカルボニル）グリシンを実施
例１−（１）と同様に処理して２−（（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニルグリシルアミノ）〕マロン酸ジエチルエ
ステルを得る。

Ｍ、ｐ、９４．５〜９５．５℃ （２）上記（１）の生成物１５．８ｇの１％塩酸−メタ
ノール溶液にパラジウム−炭素を加え、常圧水素中で一
夜還元する０反応液より不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃
縮する。残香をエタノール−イソプロピルエーテルから
再結晶して２−（グリシルアミノ）マロン酸ジエチルエ
ステル・塩ａ塩ｔｏ。

Ｏｇを得る。

Ｍ、ｐ、９７．５〜９８．５℃ （３）上記（２）の生成物５．４ｇの塩化メチレン溶液
にトリエチルアミン５ｇを加え、攪拌下、０〜５℃にて
アセチルクロリド１．７ｇを滴下する。混合物を同温で
１時間、室温で２時間攪拌し、反応液を水洗、乾燥後濃
縮し、残香をクロロホルム−イソプロピルエーテルから
再結晶して２−（（Ｎ−アセチルグリシル）アミノ）マ
ロン酸ジェチルエステル４．５ｇを得る。

Ｍ、ｐ、１０２〜１０４℃ （４）ジニトラト（トランス−Ａ−１，２−ジアミノシ
クロヘキサン）白金（ＩＦ）０．８７ｇの水溶液３０−
に２−（（Ｎ−アセチルグリシル）アミノ）マロン酸・
２ナトリウム塩（対応するジエチルエステルから実施例
１−（２）と同様にして別製）０．６０ｇの水溶液５−
を加え、室温で５時間放置する。反応液をハイポーラス
樹脂ＨＰ−２０（三菱化成工業社製）に吸着させ、水洗
後、メタノール−水（１：’１）で溶出し、溶出液を減
圧濃縮し、残金にエタノール−アセトン（１：　１）を
加えて析出晶をろ取し、乾燥することにより、〔２−〔
（Ｎ−アセチルグリシル）アミノコマロナト〕（トラン
ス−１−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ
）０．７０ｇを淡黄色粉末として得る。

ｍ、ｐ、　　　２５７℃（分解） ３２２０．３０７０，１６８０．１６４０実施例　３〜
２６ ＋１）対応原料化合物を実施例１−（１）又は２−（３
）と同様に処理して下記第１表記載の化合物を得る。　
　。

（但し、実施例２５−（１）においてＡｌｋは−Ｃ１（
ｚＣＩｌｔ−を、その他の場合にはＡｌｋは−ＣＩ（を
−を表し、また実施例２６−（１）においてＸはｓｏ８
を、その他の場合にはＸはＣＯを表す、） （２）上記＋１）の生成物を実施例１−（２）及び実施
例１−（３）、又は実施例２−（４）と同様に処理して
下記第２表記載の錯体を得る。

（但し、実施例２５−　（２１においてＡｌｋは−ＣＨ
，Ｃｌｌ１−を、その他の場合にはＡｌｋは−Ｃ１１，
−を表し、また実施例２６−（２）においてＸはｓｏ２
を、その他の場合にはＸはＣＯを表す、） 実施例２７〜２９ （１）対応原料化合物を実施例１−（１）又は２−（３
）と同様に処理して下記第３表記載の化合物を得る。

（２）上記（１）の生成物を実施例１−（２）及び実施
例１−（３）、又は実施例２−　（４）と同様に処理し
て下記第４表記載の錯体を得る。

第４表 注）：上記第４表記載の錯体の赤外線吸収スペクる。

実施例２７−＋２１（淡黄色粉末〕 ＩＲ：３３１０．３２３０．３０９０．１７００、１６
５０ 実施例２Ｂ−（２）（淡黄色粉末〕 ＩＲ：３２８０．３２２０．３０７０．１６９０．１６
４０ 実施例２９−（２）（淡黄色粉末〕 ＩＲ：３４００．３１００．１６５０、実施例３０ （１）２−（グリシルアミノ）マロン酸ジエチルエステ
ル・塩酸塩２．７ｇの水溶液にイソシアン酸カリウム１
．６ｇを加えて１０分間攪拌する０反応液に酢酸０．７
ｍを加え、さらに５時間攪拌する。反応液をクロロホル
ムで抽出し、抽出液を減圧濃縮する。残香を酢酸エチル
から再結晶して２−　（Ｎ−カルバモイルグリシル）ア
ミノマロン酸ジエチルエステル１．５８ｇを得る。

Ｍ、１１４０〜１４１．５℃ （２）上記（１）の生成物を実施例２−（４）と同様に
処理して、（２−（Ｎ−カルバモイルグリシル）アミノ
マロナト〕（トランス−１−１，２−ジアミノシクロヘ
キサン）白金（ｎ）を白色粉末として得る。

Ｍ、ｐ、＞２５０℃ 実施例３１ （１）２−（グリシルアミノ）マロン酸ジエチルエステ
ル及びメチルスルフヱニル酢酸を実施例１−（１）と同
様に処理して２−（（Ｎ−メチルスルフェニルアセチル
）グリシルアミノ）マロン酸ジエチルエステルを得る。

Ｍ、ｐ、　　　８７〜８８．５℃ （２）上記（１）の生成物２．６４ｇの塩化メチレン溶
液に０〜５℃でｍ−クロロ過安息香酸２．５ｇを加え、
同温で２０分間攪拌する０反応液を洗浄、乾燥後溶媒を
留去する。残香をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付して２−（（Ｎ−メチルスルフィニルアセチル）グ
リシルアミノコマロン酸ジエチルエステル（ｍ、ｐ、１
２７〜１２９℃）１．３１ｇ及び２−（（Ｎ−メチルス
ルホニルアセチル）グリシルアミノコマロン酸ジエチル
エステル（ｍ、ｐ、１７８〜１７９．５℃）１．２１ｇ
を得る。

（２）上記（１）で得た２−（（Ｎ−メチルスルフィニ
ルアセチル）グリシルアミノコマロン酸ジエチルエステ
ルを実施例２−（４）と同様に処理して、〔２−〔（Ｎ
−メチルスルフィニルアセチル）グリシルアミノコマロ
ナト〕（トランス−ｊ！−１，２−ジアミノシクロヘキ
サン）白金（ｎ）を白色粉末として得る。

Ｍ、ｐ、＞２５０℃ 実施例３２ ２−（（Ｎ−メチルスルホニルアセチル）グリシルアミ
ノコマロン酸ジエチルエステルを実施例２−（４）と同
様に処理して、（２−（（Ｎ−メチルスルホニルアセチ
ル）グリシルアミノコマロナト〕（トランス−６−１，
２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ｎ）を白色粉末と
して得る。

Ｍ、ｐ、＞２５０℃ ３２７０．３２１Ｏ１３１３０，１６９０，１６７０，
１６４０ 実施例３３ （１）２−アミノマロン酸ジエチルエステル及びＮ−ペ
ンジルオキシカルボニルーβ−アラニンを実施例１−（
１）及び２−（２）と同様に処理して２−〔（β−アラ
ニル）アミノコマロン酸ジエチルエステル・塩酸塩を得
る。

Ｍ、ｐ、　　８８〜９２℃ （２）上記（１）の生成物とグリコール酸とを実施例１
−　（１１と同様に処理して２−　（（Ｎ−（ヒドロキ
シアセチル）−β−アラニル）アミノコマロン酸ジエチ
ルエステルヲ得ル。

Ｍ、ｐ、　　　９４．５〜９６℃ （３）上記（２）の生成物１．３０ｇの塩化メチレン溶
液にジヒドロピラン１．０ｇ及びｐ−トルエンスルホン
酸２０■を加えて室温で一夜攪拌する０反応液を洗浄、
乾燥し、溶媒を留去する。残香をシリカゲルカラムで精
製して２−（（Ｎ−（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシアセチル）−β−アラニル）アミノコマロン酸ジエ
チルエステル１．３２ｇを油状物として得る。

１７４０．１６６０ （４）上記（３）の生成物を実施例２−（４）と同様に
処理して、（２−（（Ｎ−（テトラヒドロピラン−２−
イルオキシアセチル）−β−アラニル）アミノコマロナ
ト〕（トランス−Ｊ−１，２−ジアミノシクロヘキサン
）白金（ｎ）を白色粉末として得る。

Ｍ、ｐ、２２１〜２２３℃（分解） ３２２０．３０８０．１６９０．１６４０実施例３４ （１）２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノマ
ロン酸ジエチルエステル（２−アミノマロン酸ジエチル
エステル・塩酸塩反ベンジルオキシカルボニルクロリド
から実施例２−（３）と同様にして調製、　ｎ＋、ｐ、
　３６．５〜３７℃）１２．４ｇをテトラヒドロフラン
１００−に溶解し、６３％−水素化ナトリウム１．７ｇ
を加え、室温で１時間攪拌後、ヨウ化メチル６．８ｇを
滴下する。室温で２０時間反応後、濃縮し、残香に酢酸
エチル及び水を加えて有機層を分取し、乾燥後、溶媒を
留去する。

残香をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶媒；ｎ
−ヘキサン−酢酸エチル−（３：１））で精製して油状
物１１．７４ｇが得られる。この油状物を酢酸エチル−
メタノール混液に溶解し、１０％−塩酸メタノール溶液
１６−を加え、パラジウム−炭素を触媒として常圧上還
元を行う。ろ過し、濃縮することにより、２−アミノ２
−メチルマロン酸ジエチルエステル塩酸塩７．２５を得
る。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ｄ　ｂ　−Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ）−δ：　　１
．２３（６１１，ｔ）、　１゜７Ｈ３１１，ｓ）、　　
４．２５（４Ｈ，ｑ）、　　９．４２（３１１，ｂｒｏ
ａｃＬ　　５） （２）上記（１）の生成物とホルミルグリシンとを実施
例１−（１）と同様に処理して２−（Ｎ−ホルミルグリ
シル）アミノ−２−メチルマロン酸ジエチルエステルを
得る。

Ｍ、Ｐ、９８〜９９℃ （３）ジニトラト（トランス−ＩＩ−１，２−ジアミノ
シクロヘキサン）白金（ＩＩ）０．８７ｇの水溶液３０
−に２−（（Ｎ−ホルミルグリシル）アミノコ−２−メ
チルマロン酸・２ナトリウム塩（対応するジエチルエス
テルから実施例１−（２）と同様にして調製）０．６８
ｇの水溶液５−を加え、５０〜６０℃で４時間加温し、
炭末を加え、ろ過する。以後、実施例２−（４）と同様
に処理することにより、（２−（Ｎ−ホルミルグリシル
）アミノ−２−メチルマロナト〕（トランス−Ｉｌ−１
，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（Ｉ［）０．５５
ｇを白色粉末として得る。

Ｍ、Ｉ）、２４９〜２５２℃（分解）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾１は水素原子又は低級アルキル基、Ｒ＾２
   は水素原子、置換基を有することもある低級アルキル基
   、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキ
   シ基、低級アルカノイル基、アミノ基、置換基を有する
   こともある含窒素複素単環式基又は含酸素複素単環式基
   、Ａｌｋは低級アルキレン基、Ｘはカルボニル基又はス
   ルホニル基、ｎは１又は２を表す。） で示される有機白金錯体。 ２、Ｒ＾２が水素原子；水酸基、低級アルコキシ基、低
   級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基
   、低級アルカノイル基、低級アルコキシ−低級アルコキ
   シ基、ハロゲン原子、モルホリノカルボニル基及びテト
   ラヒドロピラニルオキシ基から選ばれる１つもしくは２
   つの基で置換されていてもよい低級アルキル基；低級ア
   ルケニル基；低級アルキニル基；低級アルコキシ基；低
   級アルカノイル基；アミノ基；オキソ基、低級アルカノ
   イル基、低級アルコキシ−低級アルカノイル基及びテト
   ラヒドロフリルカルボニル基から選ばれる基で置換され
   ていてもよいピロリジニル基；フリル基；又はテトラヒ
   ドロフリル基である請求項１記載の有機白金錯体。 ３、Ｒ＾２が水素原子；低級アルコキシ基、低級アルキ
   ルスルホニル基及びハロゲン原子から選ばれる基で置換
   されていてもよい低級アルキル基；アミノ基；又はオキ
   ソピロリジニル基である請求項２記載の有機白金錯体。