JPS6391365A - ヒドロキシル化された２−フエニル−インドール環を含有するジアミン−白金（２）−錯化合物、その製法及び該化合物を含有する制癌剤 - Google Patents

ヒドロキシル化された２−フエニル−インドール環を含有するジアミン−白金（２）−錯化合物、その製法及び該化合物を含有する制癌剤

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JPS6391365A
JPS6391365A JP62244450A JP24445087A JPS6391365A JP S6391365 A JPS6391365 A JP S6391365A JP 62244450 A JP62244450 A JP 62244450A JP 24445087 A JP24445087 A JP 24445087A JP S6391365 A JPS6391365 A JP S6391365A
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エルヴイン・フオン・アンゲラー
ノルベルト・クネーベル
ヘルムート・シエーネンベルガー
ユルゲン・エンゲル
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0086—Platinum compounds
    • C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、ヒドロキシル化された２−フェニル−インド
ール環を含有するジアミン−白金（Ｉｆ）−錯化合物、
その製法及び該化合物を含有する制癌剤に関する。
従来の技術 英国特許第２１１１４７８号明細書は、式：Ｒフ 〔式中Ｒ１は水素、ヒドロキシ基又はｃｓｌ−Ｃ６−ア
ルカノイルオキシ基金５Ａわし、ＲｓＩは水素、ヒドロ
キシ基、Ｃ２５−ｃ、−アルカノイルオキシ基又はハロ
ゲン原子を表わし、Ｒ５はＣ１り６−アルキル基ｔ−表
わし、Ｒ４は水素又はＣＩ＜６−アルキル基を表わし、
Ｒ３はヒドロキシ基又はＣ１−ｃ　ｄ−アルカノイルオ
キシ基七表わし、Ｒ６は水素又はハロゲン原子ｔ−表わ
しかつＲ，は水素又はハロゲン原子を表わす〕の制癌作
用のインドール誘導体く関する。
更に、制癌作用のエチレンジアミン−白金（Ｉ）−錯体
が公知であシ、その際にエチレンジアミンのｃｎ、−基
＃ヘンシル基、フェニルエチル基、チェニルメチル基、
インドリルメチル基、イミメゾリルメチル基によシ置換
されている（西ｒイッ国特許公開３６０５１９１号明、
［Ｆ）が又はエチレンジアミンの両方のＣＨｊ−基が７
エ二ル基もしくは置換フェニル基を含有する（西ドイツ
国特許公開第３４０５６１１号明細書、同第５６０４３
６６号明細ｆ１１）。
発明の構成 本発明は、医薬の作用物質として使用することのできる
、ヒドロキシル化されている２−フェニル−インドール
環上含有する新規ジアミ／−白金（１）−錯化合物に関
する。
本発明による新規化合物は、優れ九制癌作用を良好な認
容性と共に存する。特に、この作用は次の動物−及び細
脂培養モデルで明らかである：　ＢＤＦ　−１−マウス
の移植したホルモン依存性ＭＸ？−乳癌腫、８Ｄ−ラッ
トのエストロデン依存性ジメチルベンズアントラセン誘
発乳癌腫、ヒトホルモン依存性ＭＣＦ　−７乳癌細胞。
本発明による化合物の驚異的な発明の高度性は、この白
金錯体が、ニストロｒンレセゾターに対する非常に高い
親和性を有しかつ乳癌腫のようなニストロダンレセプタ
ー含有腫瘍に対して・選択的作用を展開するという点に
ある。それ故、静細胞作用のジアミン白金−基を有する
エストロデンレセゾター親和性分子を、レセプターに対
する親和性及び静細胞作用が獲得保持されるように結合
させることに初めて成功した。
例えは、本発明による白金錯体は小生の子宮からのエス
トａｒンレセプターに対して高い結合親和性を有する。
相対的な結合親和性はエストラジオールの親和性の１−
１５％程度である。
ニストロダンレセプターに対して強く結合するにもかか
わらず、鉛体はマウスの子宮ではニストロ２７作用を示
さない。若干の場合、明らかな抗ニストロｒン作Ｗ：Ｊ
ｔ−立証することはできなかった（例２及び５による化
合物）。移植した臂ウスのホルモン依存性ＭＸＴ−乳癌
では強力な制癌作用が認められた。例えば例１による化
合物の抑制作用は用量２０ｗ／に９で６週間の治療用は
同じ条件下で７７％である。
次Ｋｆｌ換基Ｒ１アルキレン架橋基Ａｌｋ　、基Ａ−Ｂ
％酸アニオンＸに関する本発明の実施形を記載する。
基Ｒ１〜Ｒ，により表わされる基のうちｃｌ〜Ｃ６−ア
ルキル基、０２〜Ｃ６−アルカノイルオキシ基並びにア
ルキレン架橋基Ａｒｋは直錫又は分枝鎖であってもよい
。有利には、アルキル基はＣ−原子１−４個よ構成シ、
アルカノイル基はＣ−原子２〜４個よ構成る（＠にアセ
トキシ基が該当す石）。殊Ｋ　Ｒ，−基はメチルであり
かっＲツー基は水素、メチル、エチル又はフェニルテす
る。殊に、Ｒ４−基はインタール環の５−又は６−位に
存在する。Ｒ４−基はフェニル環の４−位に存在しかつ
Ｒ５−基及びＲ６−基は２−及び／又は６−位に存在す
ると有利である。例えば、アルキレン架橋基ＡｒｋはＣ
Ｈ２−基４〜８個、殊に０Ｈ２−基５．６又は７個よ構
成る。Ａｌｋの４個の隣接するＣＨ２−基が１，４−フ
ェニン７ｍＶ　Ｐ　ｈ／？４　Ｌ−ｈイｌＡ＠　＋Ｍ、
　Ａ％Ｙ　−省ヱＩｒ妊Δしていない４個の隣接するＣ
ＨＱ−基であってよ−か、あるいはフェニレン環が直接
１つＯＮ−原子に又は両方のＮ−原子と結合してもよく
、その際に後者の場合には架橋基Ａｌｋは１．４−フェ
ニレン環である。例えば、Ｒ２−基はインドール環０４
位に存在する。フェニレン環を有する他の例は次の通シ
である： へ四ｒノ置換基としては、特に塩素、臭素及び／又は弗
素が該当する。
基Ｘは公知であ）かつ常用の生理的に認容性で製薬的に
使用可能な、１価又は多価の酸のアニオンである。特に
、例えば次の酸の７ニオンが該当する：ＨＢｒ％ＨＣｊ
、Ｈｘ％）！Ｆ　ｓ　ＨＮＯ３、Ｈ，８０４（８０，一
つ、Ｈ３Ｐ０４（ＨＰＯ，−）、Ｈ２ＣＯ５（ＣＯ３−
）、ショウノウスルホ／酸、脂肪族又は芳香族スルホン
酸、例えばＣ１＜６−アルキルスルホン酸（例えばメタ
／−、エタン−、ゾ四パン−又はへ中サンスルホンり、
場合によシ１個又は２個のメチル基で置換されているベ
ンゼン−又はナフタリンスルホン酸（トルエンスルホン
酸、特に〇−又はｐ−トルエンスルホン酸）、場合によ
ジハロゲン原子（４？Ｋｃｊ。
Ｆ）１〜３個によシ置換されているＣ　ｌ−’−０４−
モノカルボン酸（例えばギ酸、酢酸、プロぜオン酸、ク
ロル酢酸、ジクロル酢酸、トリフルオル酢酸、トリクロ
ル酢改）、場合によシニ重結合を含有する脂肪族ＣＢ＜
−Ｚ　Ｚ−ジカルボン酸（例えばシュウ酸、マロンＩＩ
、２−アミノマロン酸、２位でぺ／ジル基あるいは１又
は２個のＣ１−ｃ　。
−アルキル基によりＩａ遺されているマロン酸、マレイ
ン酸、フマル酸、コハク酸）、炭素原子２〜６個、特に
２〜３個を有する脂肪族モノヒドロキシ−及びジヒドロ
キシ−モノカルボン酸、殊に乳酸、グリ七りン酸又はグ
リ；−乳酸のよりなα−モノヒドロキシカルボン酸、炭
素原子３〜８個を含有する脂肪族モノヒドロキシ−及び
ジヒドロキシ−のジー及びトリカルボン酸（例えば中間
位のＣ−原子でヒドロ中シ基及び場合によりＣ１＜４−
アルキル基によシ置換されイ　−−−−Ｄ　　＋−ＩＩ
　　鳴）　、Ｐ羅う　　　　勘嘔ｌ＝　羅陽　　　、　
、　−ノ　−カ　１　　　　Ｊツクエン酸又はクエン酸
、場合によシカルポ中シ基によシ（特に４−位で）置換
されている７タル酸、グルコン酸、グルクロン酸、天然
α−７−ノ酸（例え［Ｌ−アスパライン酸）、１゜１−
７クロゾタノジカルポ／酸、アルドース及びケトースリ
ンば（例えば相応する七ノー及びシリン酸）のようなオ
ルガノリン酸、例えばアルドース−６−リン酸、例えば
Ｄ−又はＬ−グルコース−６−リン酸、α−Ｄ−１”ル
コースー１−リ／絨、Ｄ−フルクトース−６−リン酸、
Ｄ−ガラクトース−６−りン酸、Ｄ−リポース−５−り
ン絃、Ｄ−フルクトース−１，６−ジリ／酸、グリセリ
ンリン酸（その際にリン酸残基が末端位のグリセリン酸
素原子の１つに又は中間位のそれに結合している）、例
えばα−Ｄ。
シーグリセリン−リン酸、β−グリセリンりン酸、Ｎ−
ホスホノーアセチルーアスパラギノ札アニオンｘ２形成
する酸として、アミノ酸もしくは塩基性アミノ基が酸残
基によシ中和されているアミノ酸誘導体も該当する。例
えばこれには次の構造のアミノ酸が該当する： Ｒ’　−ＣＨ−Ｃｏ、Ｈ 暑 ＮＨ。
〔式中Ｗは水素、フェニル基、インドリル−（５）−メ
チル基、イミダゾリル−（４）−メチル基、Ｃｌ＜ＩＱ
−アルキル基であるかもしくはヒドロキシ基、カルがキ
シ基、Ｃ１’ｓ−フルコキシ基、メルカプト基、Ｃ１＜
、−アルキルチオ基、フェニル基、ヒドロキクフェニル
基、Ｃ２＜６−アルカノイルアミノ基又はＣ１（６−ア
ル：１午シカルメニル基によ多置換されているＣ１−ｃ
ｌｏ−アルキル基を表わす〕。
この場合、２−位の塩基性７２ノ基は常用のアミノ酸保
δ基によｒｌ例えばｃ＠−ｃ　６−アルカノール基又は
ブチルオ午ジカルボニル基にヨシ中和されている（アシ
ル化）、＃記式中Ｗがアルキル基である場合には、例え
ば２−１５−１４−１５−又は６−位（順位は分子の残
シの部分に対するこのアルキル基の結合部位で始める）
ＫＣｓ−Ｃ，−アルカノイルアミノ基、イマダゾリルー
（４）−メチル基又はインドリル−（５）−メチル基【
含有するＣ１〜Ｃ６−アルキル基が有利である。そのよ
りなアずノ識の詳細な例は：ロイシン（殊にＤ−及びＬ
−型）、バリン（殊ＫＤ４びＬ４）％フェニルアラニン
（殊ＫＤ−及びＬ−型〕、フェニルグリシノ（殊にＤ−
及びＬ−型）、アシ二ノ（殊にＤ−及びＬ−型）、イン
ロイシン（殊にＤ−及びＬ−型）、アスパラザン（殊に
Ｄ−及びＬ−型）、リシン（殊にＤ−及びＬ−型）、ト
リシトファン（殊にＤ−及びＬ−ｆｉ）、チロシン（殊
にＤ−及びｔ−型）、オルニチン（殊にＤ−及びＬ−型
）である。
この際に、塩基性アミノ基は常用のアクルアミノ保護基
、特にアセチル基又はブチルオキシカルがニル基により
ブロックされている。
１式は光学的対掌体及びジアステレオマーも包含する。
化合物がう七ミ体である場合、これｔ公知方法で、例え
ば光学活性酸によシ光学活性の異性体に分割することが
できる。しかしまた初めから光学的対掌体あるいは場合
によってはジアステレオマーの出発物質上使用すること
もでき、その際に最終生成物として、相応する純粋な光
学活性もしくはジアステレオマーの化合物が得られる。
基ｘｏｆＩＩｉ々の光学的対掌体型もしくはジアステレ
オ實−型により付加的な型が生成し得る。
場合により、１式の化合物は水を含有してよく、かつ２
分子の水が白金に錯体結合しているジアコ錯体として存
在してもよく、この場合も一方もしくは両方のアニオン
Ｘがｐ　ｔ＊　＋−カチオンの２つの正電荷を中和する
。
１式の本発明による化合物の白金原子は常にシス−化合
物である。
例えば、出発アミン■はラセミ体として、純粋な右旋性
もしくは左珈性の形で又は他のシア、　　ステレオマ−
型で使用する。
この配置は白金錯体の製造でも維持される。
−＆＋―閲Ｉ□警雫ル八−へ八−１１沖腓　涼七≦１μ
認濁化剤中、温度１０〜８０℃、殊に２０〜５０℃、特
に３５〜４０℃で実施する。
例えば溶剤としては次のものが該当する：水Ｃ１（・−
アルカノール（メタノール、エタノール、ｒ−−ｆタノ
ール）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、低級ジアル
キルスルホキシド（例えばジメチルスルホキシド）％　
Ｃ１％Ｃ４−アルカンカルボッ酸のＣ１（１−モノ−又
はジアルキルアミド（例えばジメチルホルムアミド）、
エチレングリコールジメチルエーテル、ジェチレ／グリ
；−ルジメチルエーテル並びにこれらの溶剤の混合物、
特に水との混合物。
両方の反応成分（白金化合物及び化合物■）を等モル量
で便用すると有利である。反応溶液のβ値は５．５〜８
、殊に７である。特に、−値の調節はアルカリ、殊に水
性カセイソーダ又はカセイカリの添加によシ又は例えば
炭酸ナトリウムによシもしくは酸、殊に水性塩酸の添加
によシ行なう。
テトラハロゲン−白４＃（Ｉｎ−イに合物（酸並γメに
錯塩）としては相応するテトラクロロ−、テトラプロモ
ー及びテトラヨード化合物が該当する。
出発成分としてハロゲン化白金（１）ｔ−使用する場合
、同一のハロｒ／原子が該当する。
１価のカチオンとしては、アルカリイオン、特にナトリ
ウム及びカリウムが該当するが、リチウム、ルビジウム
、セシウム、まりＮＨ４＋、ＮＲ４”　、ＰＲ４＋又は
Ａ！ＩＲ４＋も使用することができ、その際Ｒはｃ　ｌ
−０６−アルキル基又はフェニル基である。２価のカチ
オンとしてはアルカリ土類イオン、特にＭｇｌ　＋及び
Ｃ，ＩＦ５　＋、Ｚｎ”＋が該当する。例えば、ハロゲ
ン化白金（ｍとしてはＰｔＣｌ２　、ＰｔＢｒ２及びＰ
ｔＩ、が該当する。
化合物■はジアミ／か又は酸付加塩の形で、例えばモノ
ヒドロクロリド又はジヒドロクロリドとして、モノ−又
はジヒドロゾロミド、モノ−又はジヒドロヨシｆとしで
あるいは硫酸、硝酸、過塩素酸のような他の常用の酸と
の塩として使用する。特に、アニオンが基ｘ２形成する
酸が該当する。更にとのシアｉ：／にアセテートもしく
はジアセテートの形で使用することができ、その際に場
合によ構成応成分の混合的に塩化カリウム（例えば化曾
物■１モル当シ２モル）１ｆｔｔａ加する。シアばンｌ
１ｔ−カーボネートの形で使用することもできる。
例えば、配位子ｘｙ他の配位子に変換するにはハロダン
化銀沈殿によシ行なう。この際に、例えばＸがハロｐｙ
’ｙ（塩素、臭素又は沃素）′に表わす１式のジハロゲ
ノ−ジアミノ−白金（〇−化化合物溜溶剤は懸濁化剤中
で温度０〜９０°α殊に１０〜５０℃、＠に３０〜４０
℃、とシわけ４０℃でＸの定義に相応する他の酸の銀塩
と反応させる。しかしこの際に、銀塩として硝酸銀（例
えば硝酸銀水溶液）ｔ−使用してもよく、その際に各Ｘ
が水分子である１式のイオンのジアコ鶴塩が得られ、こ
れは２個の正電荷を有しかつ２　ＮＯ３−−７−オンで
中和されている。
この鉛塩から、結合の弱い配位子の水は、ＮａＣｊ　％
ｋｃ１．　ＮａＢｒ　％ＫＢｒの形の親和性アニオン（
例えばロー、Ｂｒ−）によル、！ロネート１１″″、ク
ロルアセテート−、オキサレート２−１１゜１−７クロ
ゾタンジカルボ／酸−アニオント、並びに他の翁記の酸
残基ｘｌ酸又はその塩、特にそのアルカリ塩の形で使用
して排除することができる。同じ化合物は等分子量の葦
とニトレート不含の白金鉛体（後者はヒドロ午シト型の
アニオン父換体、例えばＤｏｗｅｘ　ｉ　−８Ｘの使用
下）との反応により得ることもできる。
出発基（例えば８０４　−アニオンもしくはオキサレー
ト２″″−アニオン）の交換はサルフェート−もしくは
オキサレート−シアきノー白金（Ｉｆ）−化合物の場合
に、生成錯体が水溶性であシ、それ故難水溶性のアルカ
リ土類サルフェート又は−オキサレートの分離を可能に
する限シ、所望のＸ−配位子（例えばグリセリン酸）を
含有するアルカリ土類塩との反応により可能である。
殊に、この方法に好適なＸ−配位子はヒドロキシカルボ
ッ酸、スルホ／酸、へロデノ酢酸、硝酸のアニオンであ
る。
ｌし　、Ｑ−ルー　ｆ　　／ｎｌｉ’１ａ−Ｆ！ｔ；１
１６　　＋　　　４　　萩　＊ｌＩ　　ｔ　　　ｌ　　
　／　　ｋｌｆｉ　　漂　　　−化剤は交換反応にも該
当する（特に水及びジメ？ルホルムアミド、更にメタノ
ール、エタノール、ｔ−シタノール）。例えば交換反応
は一範囲６〜７で実施する。
１式の未公知の出発物質の製造は、例えばそれぞれの実
施例に記載されているようにあるいは同様にして行なう
ことができる。
例えば、出発化合物の製造は次のようにして行なうこと
ができる：Ｒ１〜Ｒ６が帥記のものを表わす（ヒドロキ
シ基はエーテル化、例工ばメチル化されていると有利で
ある）相応するインドール化合物を常法でＮａＨ又は等
価のアルカリ化合物／アルカリ金属によシ、インドール
音素の水素がアルカリ金属によシ変換されている誘導体
に変換する。その後、このイノドール誘導体を溶剤又は
懸濁化剤中、温度−７０〜＋８０°Ｃで化合物Ｈａ”Ｌ
　−Ａｒｋ　−Ｈａｌ　（Ｈａｌは例えば臭素）と反応
させ、このようにして得られたインドール窒素に基Ａｒ
ｋ　−Ｈａｄ　ｔ−隣接含有する化合物を溶剤又は懸濁
化剤（例えば低級アルコール、低級ジアルキルエーテル
あるいはアミン）ＩＡ−８）中、温度１０〜１５０℃で
アミンＨＡ　−Ｂ　色反応させる。４？ｉ後に、場合に
より存在するエーテル基（メチル基）ｔ？常法で脱離す
る（例えばハロゲン化炭化水素中０〜５０℃でＢＢｒ３
によシ）。
アｔ　ｙ　ＨＡ　−Ｂとの反応の代シに、基Ａｌｋ　−
Ｈａｌのハロデフ原子？！−ＮＥ２−基により代えるこ
ともできる（例えば有機シアル中ルアミｒ中、温度５０
〜１８０℃で７タルイ電ドカリウムとの通常の反応によ
シ）。ｉ＆Ａ　−Ｂの導入は相応するアルデヒＦ又はケ
ト／（ＨＡ−ＢｏＩｆｓ造部分！（２Ｎ　−ＣＨ２もし
くはＨ２Ｎ　−ｅＨＲ〕が基−ＣＨ＝　０もしくは一〇
Ｒ，＝　Ｏである）との反応によシ行なう。例えば、こ
の反応は例えば常法で不活性溶剤中で７０〜１５０℃で
行なう。引続いて、このようにして得られたシック塩基
の二重結合を還元しかつ場合によシ存在するエーテル基
を脱離する。
凰ｌ 基Ａ−ＢがＨ２Ｎ　−ＣＩ（漏−ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ２
七表わす場合、相応する出発物質は例えば次のように製
造スる：マロン酸ジニトリルｆ　ＮａＨの存在において
、インドール窒素が基Ａｒｋ　−Ｈａ１’ｌｊ（含有す
る相応するインドール誘導体と、不活性媒体収温度０〜
８０℃で常法で反応させ、両方のニトリル基ｔアミノ基
に還元しく例えばアルミニウム又は硼素の複合アルカリ
水素化物によシ温度０−１５０℃）かつ引続いて場合に
よりエーテル基音脱離する。
■式の出発物質もしくはその画風物質において存在する
ヒドロキシル基はＣ２＜６−アルカノイル基によジアシ
ル化することができる。例えば、このアシル化はＣｌｌ
５−Ｃ６−フルカノイルハロｒノ化物又は飽和脂肪族ｃ
　２％Ｃ６−モツカルポン酸のアンヒｒリドによシ温度
１０〜８０℃、特に２０〜３０℃で、常用の酸結合物質
の存在において行なうことができる。特に、酸結合物質
として、例えばジイソゾロぎルエーテルアミンのような
脂肪族第三アミンが該当する。例えば、アシル化用の不
活性溶剤もしくは懸濁化剤として次のものが該当する：
低級脂肪族ハロゲン化炭化水素（クロロホルム）、非極
性溶剤、例えば脂肪族ｃｚ’−ｃ４−カルボン酸のアミ
ド、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミド及びｃ　１−ｃ　、−
ジアルキルアミド（ジメチルホルムアミｒ１ジメチルア
セタミド）、Ｎ−メチルーーロリドン、ジメチルスルホ
キシド又はこれらの混合物。
例えば、このアシル化１−２相系で、例え圀Ｖクロロホ
ルム中で行なうこともでき、その際にアニオン交換体の
使用下に得られ九アシル化白金（ＩＩ）　−６体は不溶
析出しかっはクロリドと第三アｆｙ（ジイソゾロビルエ
チルアミン）の混合物がクロロホルム相中に存在する。
酸ノ１０ｒン化物としては、殊に相応する塩化物、臭化
物及び場合により沃化物が該当する。アンヒ「リドとし
ては、無水安息香酸並びにＣＺ＜　、−カルが７酸のア
ノヒドリド、例えば無水酢酸、プロピオン酸無水物、酪
酸無水物のような対称酸無水物が該当する。
場合によっては、そのよりなアシル化の的に、方光す入
羞鮒アミノ某を、脱離し得ふ保護基で保護すると有利で
ある。この場合、ペプチド合成で常用の保獲基が該当す
る（例えばｔ−デテロキシカルポニル基、２−ニトロ−
フェニルスルフェニル基）。アシル化後にこの保５基を
公知方法で脱離する。
本発明による化合物は製薬組成物の製造に好適である。
製薬組成物あるいは医薬は本発明による化合物１種又は
それ以上あるいは該化合物と他の製薬的作用物質との混
合物を含有してよい。製薬的調剤の製造に当って、常用
の製薬的賦形剤及び助剤を使用することができる。例え
ば、医薬を腸内、腸管外（例えば静脈内、筋肉内、皮下
）に又は仕口的に適用することができる。例えば、錠剤
、カプセル、ビル、物衣剤又は生薬の形で投与すること
ができる。例えば液剤としては、油性又は水性の溶液又
は′ｆ！Ａ濁液（例えば♂マ油又はオリーブ油）、乳液
、注射可能な水性又は油性の溶液又は懸濁液が該当する
。更に、例えば作用物質として本発明による化合物Ｉｔ
−含有する乾式アンプルを製造することができ、そのよ
うな乾式アンプルの内容物を使用する前に例えば生理食
塩溶液又は生理食塩溶液と例えば液状ポリエチレングリ
コールとからの混合物中に溶解する。
例えば、本発明による化合物はＢＤＦ　−１−マウスも
しくはラットの移植可能なホルモン依存性ＭＸＴ−乳癌
に対して良好な制癌作用を示す。
例えば、この実験モデルではマウスの場合用量２０ダ／
ユ（体重）で腫瘍重量が対照よシも著しく減少する（例
えば８９９６）。
前記の動物実験で最少有効量は、例えば皮下で１０ダ／
に９である。　　。
一般的な用量範囲Ｃｌ１ｔｌ記のような動物実験で）と
しては、例えば皮下で１〜５０＃／に９、特に５−５０
Ｗである。
本発明による化合物の作用は公知の医薬エストラムステ
ンホスフエートの作用と比較可能であるが、本発明によ
る化合物はそれとは反対にニストロダンレセプターに対
して高い親和性を有する。
本発明による化合物の適応症としてはホルモン依存性の
乳癌、酌享腺癌、子宮体癌、黒色腫が該当し、禁忌は妊
娠である。
一般に、製薬的調剤は本発明による活性成分１０〜５０
０ダ、殊に２０〜２００１ｋｇないしは２Ｏ−５０１ｖ
ｋ含有する。
例えば、投与は錠剤、カプセル剤、ぜル剤、糖衣剤、坐
剤、軟膏剤、シェリー剤、クリーム剤、粉末剤、微粉剤
、アエロゾル又は液状形で行なうことができる。
液状の適用形としては、例えば油性又はアルコール性な
いしは水性の溶液、＠濁液及びエマルジョンが該当する
。優れた適応形は作用物質２０−２０−５Ｏ１１”含有
する錠剤又は作用物質０．２〜２重量１に含有する溶液
である。
本発明による活性成分の単一用量は、例えばａ）経口用
医薬形では１０〜５０Ｑ！！＃９、殊に２０〜２００ｒ
ｖ。
ｂ）腸管外医薬形（例えば静脈内、筋肉内）では１０−
２００ダ、殊に２０−１００ダであってよい。
例えば、１日６回作用物質１０−５０ダを含有する錠剤
１〜３個あるいは静脈内注射では１日１−６同作用物質
２５〜１００＃ｔ−含有する内容物５〜２０１１ｊのア
ンプルが推められる。例えば、経口投与では最低１日用
量は５０９であシ、最高１日用量は５００１Ｒ９に上廻
るべきではない。
マウスを使った本発明による化合物の急性毒性（ＬＤｓ
ｏ　！’９／ｋｌｌ　：　Ｍｉｘｌｓｒ及びＴａ１ｎｔ
ａｒ法により、”　Ｐｒｏａ、　８ｏａ、　Ｉｅｘｐ＠
ｒ、　Ｂｉｏｌ、　ａ、　Ｍａｄ、”、５７．２６１頁
（１９４４年）〕は例えば皮下投与では２０ダ／ゆｔ上
廻る。
なお、これらの用量はそれぞれ遊離塩基に対してである
。
実施例 白金錯体を製造するための一般的処方 式■の相応するシアミノインドール１．０１ミリモルｔ
ジメチルホルムアミド１０１Ｌｔ中に溶かし、ゆっくり
と攪拌しかつ４０℃に高める。
Ｋ、ＰｔＣ４４１，０１ミリモルｔジメチルホルムアミ
ド／Ｈ２〇−混合物（５：　２ｖ／Ｖ　）　１０−中に
溶解しかつピペットでゆつ〈シと流加する。遮光下に２
４時間攪拌しかつ僅かに黄色に着色するまでジメチルス
ルホキシド２−を加える。更に２時間攪拌した後で、溶
剤混合物上池ポンプ真空中で除く。褐色の油状残渣に水
ｔ１薄黄色結晶が生じるまで加える。吸引濾取し、数回
エタノールで後洗浄する。精製するためにジメチルホル
ムアミド中に取シかつエタノール／水（１：　１　ｖ／
ｖ　）で沈殿させ、吸引濾取しかつ数日間乾燥させる。
場合によシ、再沈殿を数回繰返して、鉛化合物を精製す
る。
製造した化合物を表１に記載する。表１の化合物のイン
ドール部分は次の構造を有する：例１の出発化合物の製
造 無水ジメチルホルムアミ「４０１中にＮａＨ１２，５ミ
リモル（５００ｗＬ９）ｋ予め装入しかつ０℃に冷却す
る。激しい攪拌下に、無水ジメチルホルムアｔＦ２５ｄ
中に溶解した５−メトキシ−２−（４−メトキシフェニ
ル）−３−メチル−インドール７．５ミリモルをゆつく
シと流加しかつ０℃で６０分間攪拌する。この懸濁液を
攪拌及び氷冷下に無水ジメチルホルムアミド２５−中の
１．６−ジゾロムヘキサン１１．０ミリモルの溶液に流
加しかつ０℃で６０分間攪拌する。水によって過剰分の
ＮａＨｔ−破壊し、引続いて室温で２．５時間攪拌する
。ジクロルメタンで掻出させ、　ＭｇＳＯ４上で乾燥さ
せ、かつ溶剤を除去する。褐色の油状の粗製生成物を珪
酸ｒルでジクロルメタンを用いてクロマトグラフィ処理
しかつエタノールから再結晶させる。収率８４チ、融点
６０℃ 窒素雰囲気下にエチレンジアミン６．０ミリモルを無水
メタノール４０１中に溶解する。無水メタノール８０１
！Ｌｔ中の、先に製造した１−（６−ブロムヘキシル）
−インドール化合物４．（１リモルを室温で流加する。
１２時間還流下に加熱する。冷却後に、ＣＨ＝Ｃｊ、及
びＨ，Ｏで抽出する。Ｎａ１８０４上で乾燥後、溶剤を
取シ出し、引続いて残シの無色の油状物を高度真空中で
蒸留精製する。
窒素雰囲気下及びドライアイス／アセトン−冷却下に先
に得られたジメトキシインＶ−ル誘導体４．０ミリモル
を無水ジクロルメタン１００ｍ１中に溶解する。１０分
間攪拌しかつＢＢｒ３１０．０ミリモル（無水ジクロル
メタン１５−中に溶解）を流加する。−晩攪拌しかつ反
応混合物を室温に到らしめる。引続いて２時間還流下に
加熱する。水冷及び窒素流下に、激しい反応が衰退する
までメタノールを流加する。溶剤の除去後、残）の油状
物に飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えかつ生じる沈殿を吸引
濾取する。粗製生成物ｔソックスレー装贋で３〜５時間
トリエチルアミノ２ＣＯ−と還流下に加熱しかつ熱時に
濾過する。溶剤の除去後に残渣ｌｌ−Ｈ２０中に懸濁さ
せかつ吸引濾過する（分解点１１２〜１１４℃）。
このエーテル脱離は他の実施例の出発物質でも同様に行
なう。
同様にして例２．６及び７の出発物質が得られる。
窒素雰囲気下及び氷冷下にＮａＨ５，Ｑミリモルを無水
テトラヒドロフラン５Ｑｄ中に懸濁させる。その後、マ
ロン酸ジニトリル５．０ミリモルを無水ナト２ヒドロフ
ラン５〇−中に溶解しかつ徐々に流加する。予め無水テ
トラヒドロフラン５０１１ｊ中に溶解しｆｃｌ　−（６
−ブロムヘキシル）−５−メトキシ−２−（４−メトキ
シフェニル）−３−メチル−インドールを室温で徐々に
流加装入する。室温で１５分間攪拌し、引伐いて水２０
１Ｌｔ’ｌ！−加える。エーテル及び水で抽出し、　Ｍ
ｇＳＯ４上で乾燥させかつ溶剤を留去させる。
褐色の油状粗製生成物を珪酸ｒルでジクロルメタン及び
ジクロルメタン／酢酸エステル（１０；１　ｖ／ｖ　）
　ｔ−用いてクロマトグラフィ処理する。
エーテルから再結晶させる。収率：４８憾、融点９６〜
９５°Ｃ ノｌヱ 無水テトラヒドロアラ／４０１中にＬｉＡｌＨ。
９．５ミリそルを水冷下に懸濁させる。これに、無水テ
トラヒドロフラン３０１中に溶解したジニトリル２．５
ミリモルを激しい攪拌下に徐々に流加する。反応混合物
を１００℃で３０時間還流下に沸騰させる。冷却後に、
水冷下にエーテル６０１１１１１に加え、かつ過剰分の
ＬｉＡ）Ｈ４ｔ−破壊するために水を加える。沈殿を濾
別し、濾液ｔＫＯＨ及びに＠ＣＯ３上で乾燥させかつ溶
剤【回転分離する。このようにして得られる生成物は無
色乃至弱黄色の粘稠な油状物である。反応はＩＲ−分光
分析によシ２２６５Ｃ！Ｉｔ″ｌでＯＮ−吸収帯の消失
及び３５８０ｃｍ″１でＮＥ、−吸収帯の出現によシ追
跡することができる。収率：８０チ例１に記載したよう
にして両方のメトキシ基七脱離することによシ例４の出
発化合物１−アミノ−２−アきツメチル−６−（５−ヒ
ドロキシ−２−（４−ヒト冒キシフェニル）−３−メチ
ル−インドール−１−イルツーオクタンが得られる。
例５及び６の出発物質も同様にして製造することができ
る。
１−（６−ブロムヘキシル）−５−メトキク−２−（４
−メトキシフェニル）−３−メチル−インドール８．Ｏ
ｆリモル及びメタンばドカリウム８．８スリモルを無水
ジメチルホルムアｔド１０〇−中で２時間還流下に加熱
する。冷却後、ジクロルメタン及びＨ２０で盪出させる
。引続いてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させかつ溶剤を留去さ
せる。
残渣を珪酸ｒルでジクロルメタンにょシクロマドグラフ
ィ処理する。アきンを遊離させるために、得られた無色
の結晶をエタノール（９９チ）５０１中に取シかつエタ
ノール２（’１１を中のヒドラジンヒトレートを加える
。２時間還流下に加熱し、冷却後４Ｃ２Ｈ−ＨＣＪ溶液
４０−で酸性にしかつ沈殿を吸引濾別する。溶剤の留去
後、２　Ｎ　−ＮａＯＨ４０１＋１ｔでアルカリ性にし
かつ６回酢酸エステルで抽出する。引続いて、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４上で乾燥させかつ珪ｍｙルでジクロルメタ／／酢酸
エステル（１０：　１　ｖ／ｖ　）にょシクロマドグラ
フィ処理する。無色乃至黄色の粘稠液状の油状物が得ら
れる。
−と− シック塩基の生成： ２−ぎりジンアルデヒド１０．０ミリモルを前記の１に
よシ得られた６−アミンへキシル−インドール１１．Ｏ
ｆリモルと共に無水ベンゼン６〇−中に予め装入しかつ
ソックスレー装置中で無水Ｃａ８０４と共に２４時間還
流下に加熱する。
溶剤の除去後、粘稠な油状物として生じる縮合生成物ｔ
ジエチルエーテル中に取シかっＮａ２ＳＯ４上で乾燥さ
せる。高度真空中で球型管にょシ蒸感？　　＋　　’Ｌ
　　Ｌ　　蛸軌　→−−ノ　、リ　ｈ　々　噌・　ユ？
蕊　ＪＬ　　＾　血し　りＭ凍　昧ム　ｎ〜油状物とし
て得られる。
シック塩基ｔアミンに還元ニ ー１０℃に冷却した、無色メタノール４０ｙｊ中のシッ
ク塩基１０．Ｏｉリモルの溶液Ｋ　ＮａＢＨ４１２，０
ミリモルを加える。２時間で室温に昇温させ、引続いて
５０℃で１２時間攪拌する。メタノールを取シ出した後
で、Ｈａ０２０１１ｕｋ加え、エーテルで３回盪出させ
かっＮａ２８０４上で乾燥させる。高度真空中の球壓管
蒸留にょシアミンが黄色の粘着性の油状物として得られ
る。
メト中シ基の脱離は例１と同様にして行なう。
表１中の他の実施例の出発物質（！Ｄも同様にして得ら
れる。
表２は種々のインドール部分を有する化合物に関する。
ｌｋ−ジアミノ−ジクロル白金基は例１５〜１７では例
１と同様の構造を有する：例１８及び１９ではＡｌｋ−
シア電ノージクロル白金基は例２と同様の構造を有する
：製薬的調剤の例 錠剤の例 例２による化合物２００ｇ、ラクトースｓ　ｏ　ｏＩｉ
、超微粉セルロース６６０ｇ、トウモロコシ殿粉１３０
ｇ及びステアリン酸マグネシウム１０９にメツシュ幅１
．０關の篩に通しかつ好適なミキサー中で均質化する。
これｔ公知方法で１２０■の錠剤に圧縮成形する。１錠
剤は作用物質２０ダを含有する。
核種した錠剤の例 その製造に当９、前記の錠剤に公知方法で噴霧装置によ
シ胃又は小腸で可溶性膜１ｅ施し、この膜は例えばアク
リレート又はメタクリレートのエステルのような重合体
膜形成剤と湿潤剤、軟化剤、色素、滑剤等のような好適
な助剤よシ成っていてよい。錠剤は公知方法で糖衣剤に
加工することもできる。
注射用の乾燥物質の例 例１による化合物２ゆを滅菌条件下に晶出さぜ、敢帷貞
ぜ、九つ好適外ミル（佃１多げＣｏｎ１ｕｘミル）中で
滅菌粉砕する。その粒径は５０〜２５０μ馬である。粉
砕した滅菌作用物質１００■を好適なスクリュー配量装
置で４０−−注射ビン中に詰める。静脈に適用するため
には乾燥物質を好適な溶剤（例えばポリエチレングリ：
ｆ−ル４００１０．９％−食塩水溶液１：１）１０１中
に溶解する。その際に各注射ビンに対して溶剤含有アッ
プルを用意する。注射ビンは作用物質１００Ｍ９に含有
し、アンプルは溶剤１Ｏ−ｔ−含有する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１は水素、ヒドロキシル基又は Ｃ＿２〜Ｃ＿６−アルカノイルオキシ基を表わし、Ｒ＿
    ２は水素又はハロゲン原子を表わし、Ｒ＿３は水素又は
    Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル基を表わし、Ｒ＿４はヒドロ
    キシ基又はＣ＿２〜Ｃ＿６−アルカノイルオキシ基を表
    わし、Ｒ＿５は水素又はハロゲン原子を表わしかつＲ＿
    ６は水素又はハロゲン原子を表わし、ＡｌｋはＣ＿２〜
    Ｃ＿１＿０−アルキレン鎖を表わし、その際に４個の隣
    接するＣＨ＿２−基は１，４−フェニレン基により代え
    られていてもよく、Ａ−Ｂは基▲数式、化学式、表等が
    あります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼を 表わし、Ｒ＿７は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル
    基又はフェニル基を表わし、かつＸは生理的に認容な等
    価分のアニオンを表わす〕のヒドロキシル化された２−
    フェニルインドール環を含有するジアミン−白金（II）
    −錯化合物。 ２、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１は水素、ヒドロキシル基又は Ｃ＿２〜Ｃ＿６−アルカノイルオキシ基を表わし、Ｒ＿
    ２は水素又はハロゲン原子を表わし、Ｒ＿３は水素又は
    Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル基を表わし、Ｒ＿４はヒドロ
    キシ基又はＣ＿２〜Ｃ＿６−アルカノイルオキシ基を表
    わし、Ｒ＿５は水素又はハロゲン原子を表わしかつＲ＿
    ６は水素又はハロゲン原子を表わし、ＡｌｋはＣ＿２〜
    Ｃ＿１＿０−アルキレン鎖を表わし、その際に４個の隣
    接するＣＨ＿２−基は１，４−フェニレン基により代え
    られていてもよく、▲数式、化学式、表等があります▼
    は基▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼を 表わし、Ｒ＿７は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル
    基又はフェニル基を表わし、かつＸは生理的に認容な等
    価分のアニオンを表わす〕の化合物を製造する方法にお
    いて、テトラハロゲノ−白金（II）−酸、２個の１価又
    は１個の２価のカチオンとのテトラハロゲノ−白金（I
    I）−錯塩もしくはハロゲン化白金（II）を式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿
    ６、Ａｌｋ及びＡ−Ｂは前記のものを表わす〕の化合物
    又はその塩と反応させ、かつ得られた I 式の化合物に
    おいて、一方もしくは両方のＸ基を他の生理的に認容性
    のアニオンに変換してもよいことを特徴とする、ヒドロ
    キシル化された２−フェニル−インドール環を含有する
    ジアミン−白金（II）−錯化合物の製法。 ３、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１は水素、ヒドロキシル基又は Ｃ＿２〜Ｃ＿６−アルカノイルオキシ基を表わし、Ｒ＿
    ２は水素又はハロゲン原子を表わし、Ｒ＿３は水素又は
    Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル基を表わし、Ｒ＿４はヒドロ
    キシ基又はＣ＿２〜Ｃ＿６−アルカノイルオキシ基を表
    わし、Ｒ＿５は水素又はハロゲン原子を表わしかつＲ＿
    ６は水素又はハロゲン原子を表わし、ＡｌｋはＣ＿２〜
    Ｃ＿１＿０−アルキレン鎖を表わし、その際に４個の隣
    接するＣＨ＿２−基は１，４−フェニレン基により代え
    られていてもよく、▲数式、化学式、表等があります▼
    は基▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼を 表わし、Ｒ＿７は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル
    基又はフェニル基を表わし、かつＸは生理的に認容な等
    価分のアニオンを表わす〕の化合物を常用の賦形剤及び
    ／又は稀釈剤もしくは助剤と一緒に含有して成る制癌剤
    。
JP62244450A 1986-10-03 1987-09-30 ヒドロキシル化された２−フエニル−インドール環を含有するジアミン−白金（２）−錯化合物、その製法及び該化合物を含有する制癌剤 Pending JPS6391365A (ja)

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