DE3405611A1

DE3405611A1 - (1,2-diphenyl-ethylendiamin)-platin(ii)-komplexverbindungen

Info

Publication number: DE3405611A1
Application number: DE19843405611
Authority: DE
Inventors: Erwin von Dr. 8400 Regensburg Angerer; Jürgen Dr. 8755 Alzenau Engel; Margaretha Dipl.-Chem. Jennerwein; Helmut Prof. Dr. 8401 Pentling Schönenberger; Beate Dr. Wappes
Original assignee: Degussa GmbH
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 1983-02-18
Filing date: 1984-02-16
Publication date: 1984-08-23

Description

(1,2-Diphenyl-ethylendiamin)-platin(II)-Komplex-
verbindungen In der japanischen Publikationsschrift 81 103 192 (Chemical Abstracts, Selects-Antitumor Agents, Ausgabe 13, 1982, Seite 10, 96:193435j) werden Stilbendiamin-Platin-Komplexe der folgenden Formel beschrieben. In der vorstehenden Formel bedeuten die Reste R1 und R2 Halogen, NO3, S04r OH oder den Glucuronsäurerest. Für diese Verbindungen wird eine Antitumorwirkung angegeben.
Die Erfindung betrifft die durch die Patentansprüche definierten Gegenstände.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine ausgeprägte tumorhemmende Wirkung bei guter Verträglichkeit. Die tumorhemmende Wirkung zeigt sich insbesondere bei folgenden Tier- und Zellkulturmodellen: Leukämie (zum Beispiel Leukämie L 5222 der Ratte), Plasmazelltumore (zum Beispiel Plasmacytom ADJ/PC 6 der Maus), hormonabhängige Tumore (DMBA-induziertes und NMU-induziertes Mammacarcinom der Ratte, menschliche MCF 7-Mammacarcinom).
Darüberhinaus besitzen sie auch eine cytostatische Wirkung an hormonunabhängigen Mammacarcinom-Zellen (MDA-MB 231).
Im Vergleich zu den aus der japanischen Publikationsschrift 81 103 192 bekannten Verbindungen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise stärker tumorhemmend wirksam bei geringerer Toxizität.
Im Vergleich zu dem bekannten antitumorwirksamen Wirstoff Cisplatin (cis-Dichloro-diammin-platin(II)) besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine geringere Toxizität, insbesondere eine niedrigere Nierentoxizität.
Dies folgt aus Untersuchungen des Blutbildes, der Blutharnstoffkonzentration und der Nierenhistologie entsprechend behandelter Tiere (Mäuse). Dasselbe gilt beispielsweise auch hinsichtlich von Schädigungen des Darmepithels. Ebenfalls besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine außerordentlich geringe Knochenmarktoxizität.
Die folgenden Angaben betreffen bevorzugte Ausgestaltungen der Erfindung.
Die C1-C6-Alkoxygruppen und die gegebenenfalls wie angegeben substituierten C2-C6-Alkanoyloxygruppen können gerade oder verzweigt sein und bestehen im Falle der Alkoxygruppen vorzugsweise aus 1 bis 4 C-Atomen, im Falle der C2-C6-Alkanoyloxygruppen aus 2 bis 4 C-Atomen. Die C3-C6-Alkenoyloxygruppen können ebenfalls gerade oder verzweigt sein und bestehen insbesondere aus 3 oder 4 C-Atomen. Als Halogensubstituenten kommen insbesondere Brom, Chlor und/oder Fluor in Frage.
Die Alkanoyloxygruppen können einen oder mehrere (zum Beispiel 1 bis 6, insbesondere 1 bis 3) gleiche oder verschiedene Halogenatome enthalten. Insbesondere befinden sich 1,2 oder 3 Halogenatome an einem C-Atom vorzugsweise an dem oC.-C-Atom. Ferner können sich die Halogenatome sowie der Alkansulfonyloxyrest vorzugsweise in ß-Stellung des Alkanoyloxyrestes befinden. Beispielsweise handelt es sich um den Methan- oder Ethansulfonyloxyrest.
Beispiele für Verbindungen der Formel I: R1 hat die angegebenen Bedeutungen (insbesondere OH) und steht in 2-, 3- oder 4-Stellung des Phenylringes, während R2, R3 und R4 Wasserstoff bedeuten; R1 und R3 haben die angegebenen Bedeutungen (insbesondere OH) und stehen in 2-, 3- beziehungsweise 4-Stellung, während R2 und R4 Wasserstoff bedeuten; R1 und R2 sowie R3 und R4 haben die angegebenen Bedeutungen (insbesondere OH) und befinden sich vorzugsweise jeweils in 3- und 4-Stellung der beiden Phenylringe; R1 und R2 befinden sich vorzugsweise in 3- und 4-Stellung, während R3 und R4 Wasserstoff bedeuten.
Beispiele für die einzelnen Bedeutungen der Reste R1, R2, R3 und R4: Hydroxy, Methoxy, Acetoxy, Propionyloxy, Brom-, Chlor- oder Fluoracetoxy, B-Brom, ß-Chlor- oder ß-Fluorpropionyloxy, Dichlor- beziehungsweise Difluoracetoxy, Trichlor- beziehungsweise Trifluoracetoxy, Acryloyloxy.
Insbesondere kommen Verbindungen der Formel I in Frage, wo beide Phenylringe die gleichen Substituenten in den gleichen Positionen enthalten oder solche, wo nur der eine Phenylring einen oder zwei der angegebenen Substituenten enthält. Verbindungen mit besonders günstigen Eigenschaften sind zum Beispiel solche, wo beide Phenylringe in 4-Stellung oder in 3-Stellung jeweils eine Hydroxygruppe enthalten (1,2-bis-(4-hydroxy-phenyl-ethylendiamin oder 1,2-bis-(3-hydroxy-phenyl-ethylendiamin-Derivate) und zwar sowohl in Form der Racemate als auch der Enantiomeren.
Die Reste X stellen die bekannten und üblichen physio- logisch verträglichen und pharmazeutisch verwendbaren Anionen ein- oder mehrwertiger Säuren dar. Insbesondere kommen beispielsweise die Anionen folgender Säuren in Frage: HBr, HCl, HJ, HNO3, H2S04 (SO4 i H3PO4 (HP03 Kampfersulfonsäure, aliphatische oder aromatische Sulfonsäuren, beispielsweise C1-C6-Alkylsulfonsäuren (zum Beispiel Methansulfonsäure, Ethan-, Propan- oder Hexansulfonsäure), Benzol- oder Naphthalinsulfonsäure, die gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Methylgruppen substituiert sind (Toluolsulfonsäure, insbesondere o-oder p-Toluolsulfonsäure); aliphatische C2 -C4-Monocarbonsäuren, die gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach durch Halogenatome (insbesondere Cl, F) substituiert sind (zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure, Chloressigsäure, Dichloressigsäure, Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure); aliphatische C2-C11-Dicarbonsäuren, die gegebenenfalls eine Doppelbindung enthalten (zum Beispiel Oxalsäure, Malonsäure, Malonsäure, welche in 2-Stellung durch eine oder zwei C1-C 4-Alkylgruppen substituiert-ist, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure); aliphatische Monohydroxy- und Dihydroxy-Monocarbonsäuren mit 2 bis 6, insbesondere 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, wobei es sich vorzugsweise um i -Monohydroxycarbonsäuren handelt wie Milchsäure, Glycerinsäure oder Glykolsäure; aliphatische Monohydroxy- und Dihydroxy-Di- und Tricarbonsäuren mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere 3 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Tartronsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Malonsäure, die an dem mittelständigen C-Atom durch eine Hydroxygruppe und gegebenenfalls eine C1 -C4-Alkylgruppe substituiert is, Isozitronensäure oder Zitronensäure; Phthalsäure, die gebenenfalls durch eine Carboxygruppe (insbesondere in 4-Stellung) substituiert ist; Gluconsäure; Glucuronsäure; 1 , 1 -Cyclobutandicarbonsäure; Organophosphorsäuren, wie Aldose- und Ketosephosphorsäuren (beispielsweise die entsprechenden Mono- und Diphosphorsäuren) zum Beispiel Aldose-6-phosphorsäuren wie D- oder L-Glucose-6-phosphorsäure, i -D-Glucose- 1 -phosphorsäure, D-Fructose-6-phosphor- säure, D-Galactose-6-phosphorsäure, D-Ribose-5-phosphorsäure, D-Fructose-1,6-diphosphorsäuren; Glycerinphosphorsäuren (wobei der Phosphorsäurerest an einem der endständigen oder an dem mittelständigen Glycerinsauerstoffatom gebunden ist) wie d.-D,L-Glycerinphosphorsäure, ß-Glycerinphosphorsäure; N-Phosphono-acetyl-Asparaginsäure (zum Beispiel L-Asparaginsäure).
Die Formel I umfasst auch die möglichen Enantiomere und Diastereomere. Falls die Verbindungen Racemate sind, können diese in an sich bekannter Weise, zum Beispiel mittels einer optisch aktiven Säure in die optisch aktiven Isomere gespalten werden. Es ist aber auch möglich, von vornherein enantiomere oder gegebenenfalls auch diastereomere Ausgangs stoffe einzusetzen, wobei dann als Endprodukt eine entsprechende reine optisch aktive beziehungsweise diastereomere Verbindung erhalten wird. Unabhängig von der Struktur der Reste X besitzt bereits der 1,2-Diphenyl-ethylendiamin-Teil 2 asymmetrische Kohlenstoffatome und kann daher in der Racemat-Form oder in links- beziehungsweise rechtsdrehender Form oder der meso-Form vorliegen. Zusätzliche Formen können durch verschiedene enantiomere beziehungsweise diastereomere Formen der Reste X entstehen. Besonders günstige Wirkungen besitzen die an beiden Asymmetriezentren des 1,2-Diphenyl-ethylendiamin-Teils gleich konfigurierten Komplexe.
Hinsichtlich des Platinatoms handelt es sich bei den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I stets um die cis-Verbindungen.
Das Ausgangsamin II wird beispielsweise als Racemat, als Meso-Verbindung, als reine rechts- beziehungsweise linksdrehende Form oder in einer sonstigen diastereomeren Form eingesetzt. Diese Konfiguration bleibt bei der Herstellung des Platinkomplexes erhalten. Besonders wirksam sind die Racemate der Formel I und deren optische Antipoden.
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen I wird in einem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 10 und 800 C, vorzugsweise 75 bis 500 C, insbesondere 18 bis 250 C durchgeführt.
Als Lösungsmittel kommen beispielsweise in Frage: Wasser, C1-C6-Alkanole (Methanol, Ethanol, tert.-Butanol), Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Ethylenglykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether sowie Gemische dieser Lösungsmittel, insbesondere Mischungen mit Wasser.
Die beiden Reaktionskomponenten (Platin-Verbindung und Verbindung II) werden vorzugsweise in äquimolaren Mengen eingesetzt. Der pH-Wert der Reaktionslösung soll zwischen 4 - 7, vorzugsweise im pH-Bereich 6 bis 7 liegen. Die Einstellung des pH-Wertes erfolgt insbesondere durch Zusatz von Alkali, vorzugsweise wässriger Natronlauge oder Kalilauge oder beispielsweise auch mittels Natriumcarbonat.
Als Tetrahalogen-platin(II)-Verbindungen (Säure sowie Alkalikomplexsalze) kommen die entsprechenden Tetrachloro-, Tetrabromo- und Tetrajodo-Verbindungen in Frage.
Die Alkaliatome in den Alkali-tetrahalogeno-platin(II) -Komplexsalzen sind insbesondere Natrium und Kalium; es können aber auch die Lithium, Rubidium oder Cäsiumsalze verwendet werden.
Zweckmäßig wird das Diamin II in Form eines Säureadditionssalzes eingesetzt: zum Beispiel als Dihydrochlorid, Dihydrobromid, Dihydrojodid oder als Salz einer anderen Säure. Insbesondere kommen auch die Säuren in Frage, deren Anionen die Reste X bilden.
Weiterhin kann das Diamin in Form des Acetats beziehungsweise Diacetats eingesetzt werden, wobei ge- gebenenfalls vor dem Mischen der Reaktionskomponenten Kaliumchlorid (beispielsweise 2 Mol pro 1 Mol Verbindung II) zugesetzt wird. Ebenso kann das Diamin II in Form des Carbonats eingesetzt werden.
In Verbindungen der Formel I können vorhandene freie phenolische Hydroxygruppen durch C2-C6-Alkanoylgruppen oder durch C3-C6-Alkenoylgruppen acyliert werden. Diese Alkanoyl- und Alkenoylgruppen können Halogenatome oder C1-C4-Alkansulfonyloxygruppen enthalten.
Diese Acylierung kann beispielsweise mittels C2-C6 -Alkanoylhalogeniden beziehungsweise C3 -C6-Alkenoylhalogeniden, die gegebenenfalls durch Halogenatome oder C1-C4-Alkansulfonylgruppen substituiert sind bei Temperaturen zwischen 10 und 80" C, insbesondere 20 - 300 C in Anwesenheit üblicher säurebindender Stoffe erfolgen. Insbesondere kommen als säurebindende Stoffe aliphatische tertiäre Amine wie zum Beispiel Diisopropylethylamin in Betracht.
Als inerte Lösungs- beziehungsweise Suspensionsmittel für die Acylierung kommen beispielsweise in Frage: niedere aliphatische Halogenkohlenwasserstoffe (Chloroform), aprotische Lösungsmittel wie Amide, C1-C4-Alkylamide und C1-C4-Dialkylamide aliphatischer C1-C4-Carbonsäuren (Dimethylformamid, Dimethylacetamid), N-Methyl-pyrrolidon, Dimethylsulfoxid oder Mischungen dieser Mittel.
Man kann diese Acylierung zum Beispiel aber auch in einem Zweiphasensystem beispielsweise Wasser/Chloroform durchführen, wobei der unter Zuhilfenahme eines Anionenaustauschers gewonnene Dihydroxy-1,2-bis-(hydroxyphenyl) ethylendiamin-platin(II)-Komplex sich in der Wasserphase und das Gemisch von Säurechlorid und tertiärem Amin (Diisopropylethylamin) sich in der Chloroformphase befindet. Als Säurehalogenide kommen vorzugsweise die entsprechenden Chloride, Bromide und gegebenenfalls Jodide in Betracht.
Der Austausch der Liganden X gegen andere Liganden kann beispielsweise mittels der Silberhalogenidfällung erfolgen. Hierzu wird beispielsweise eine Dihalogeno-(1,2-diphenyl-ethylendiamin)-platin(II)-Verbindung der Formel I, worin X Halogen (Chlor, Brom oder Jod) bedeutet in einem Lösungs- oder Suspensionsmittel bei Temperaturen zwischen 10 bis 800 C, vorzugsweise 30 bis 50° C, insbesondere 35 bis 450 C mit den Silbersalzen einer anderen Säure, die der Bedeutung X entspricht, umgesetzt. Man kann hierbei aber auch als Silbersalz Silbernitrat (zum Beispiel wässrige Silbernitrat-Lösung) verwenden und erhält einen ionischen Diaquokomplex der Formel Aus diesem Komplex läßt sich der schwach gebundene Ligand Wasser leicht durch affinere Anionen (zum Beispiel C1 , Br in Form von KCl, KBr, Malonat2 , Chloracetat( ), Oxalat2 , l,l-Cyclobutandicarbonsäure-Anion2 sowie die übrigen angegebenen Säurereste X verdrängen.
Die gleichen Verbindungen lassen sich auch durch Umsetzung äquimolarer Mengen von HX und Nitrat-freiem Platinkomplex (letzterer unter Verwendung von Anionenaustauschern in der Hydroxidform, zum Beispiel Dowex 1 - 8X) gewinnen.
Ein Austausch der Abgangsgruppe (zum Beispiel SOd beziehungsweise Oxalatanion 2) ist im Falle der Sulfato- beziehungsweise Oxalato-1,2-diphenylethylendiamin)-platin(II)-Verbindungen auch durch Umsetzung mit Erdalkalisalzen, die den gewünschten X-Liganden (zum Beispiel Glycerinsäure) enthalten, möglich, sofern der entstehende Komplex wasserlöslich ist und damit die Abtrennung des schwer wasserlöslichen Erdalkalisulfats oder -oxalats erlaubt.
Für dieses Verfahren geeignete X-Liganden sind vorzugsweise Hydroxycarbonsäuren.
Die Lösungs- beziehungsweise Suspensionsmittel, die für das Herstellungsverfahren der Verbindungen I angegeben wurden, kommen auch für die Austauschreaktion in Frage (insbesondere eignen sich Wasser und Dimethylformamid sowie ferner Methanol, Ethanol, tert.-Butanol). Die Austauschreaktion wird beispielsweise in einem pH-Bereich zwischen 5,5 und 6 durchgeführt.
Die Herstellung des (+)-, (+)- sowie (-)-1,2-Bis-(4-methoxy-phenyl)-ethylendiamins aus der entsprechenden meso-Form ist in J.Med.Chem. 25, (1982), Seite 836 beschrieben. Die entsprechende meso-Form wird in Chemische Berichte 109 (1976), Seiten 1 - 40 (32) beschrieben. Die Herstellung der freien Hydroxyverbindungen erfolgt beispielsweise durch Etherspaltung mittels Bortribromid in Methylenchlorid bei -20 bis -800 C, vorzugsweise -60° C.
Die Herstellung anderer meso-Verbindungen der Formel II kann beispielsweise aus meso-l ,2-Bis-(2-hydroxy-phenyl) -ethylendiamin und den entsprechenden, durch Alkoxy substituierten Benzaldehyden R1 und R2 = H oder C1-C6-Alkoxy analog dem in Chemische Berichte 109 (1976), Seite 1 ff.
beschriebenen Verfahren (Diaza-Cope-Umlagerung) erfolgen. Insbesondere eignet sich dieses Verfahren zur Herstellung von Verbindungen II, die in beiden Phenylringen gleichartig substituiert sind. Uberführung der meso-Form in das Racemat und Trennung in die optischen Isomeren kann analog J.Med.Chem. 25 (1982), Seite 836 erfolgen.
Weiterhin können Ausgangsstoffe der Formel II (insbesondere unsymmetrisch substituierte) auf folgendem Weg erhalten werden: Als Ausgangsmaterial dienen Stilbene, die an den beiden Phenylringen die Reste R1, R2, R3 und R4 enthalten und zum Beispiel durch Kupplung von Benzaldehyd, der durch die Reste R1 und R2 substituiert ist mit Titantetrachlorid analog der in Chemistry Letters 1973, Seiten 1041 - 1044 (published by the Chemical Society of Japan) beschriebenen Methode erhalten werden können.
Derartige Stilbene können aber auch durch Umsetzung von Benzylmagnesiumhalogeniden, welche die Reste R1 und R2 enthalten mit unsubstituierten oder ringsubstituierten Benzaldehyden (das heißt Benzaldehyde, die die Reste R3 und R4 enthalten) analog der Methode erhalten werden, die in Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 37 (1904) Seiten 453 - 458 beschrieben wird.
Durch Addition von N,N-Dichlorurethan an die Stilbendoppelbindung entstehen 1-Chlor-2-ethoxycarbamoyl-1,2-diphenylethane (mit den Resten R1, R2, R3 und R4 an den beiden Phenylringen), die sich basenkatalysiert zu 2,3-Diarylaziridinen cyclisieren lassen (analog der Methode, die in J.Org.Chemistry, Band 32 (1967), Seiten 75-78 und Band 31 (1966) , Seiten 3625-3632 beschrieben wird). Produktgemische von cis- und trans-Aziridinen sind durch Chromatrographie zu trennen. Aus diesen Aziridinen kann man die entsprechend substituierten 1,2-Diphenylethylendiamine beispielsweise dann wie folgt erhalten: Der Aziridinring wird durch Erhitzen (80 - 120° C) mit Natrium-azid in einem Lösungsmittel (niedere Alkohole, gegebenenfalls im Gemisch mit Wasser) zum 1-Azido-2-amino-1,2-diphenylethan geöffnet. Bei dieser Reaktion entsteht aus dem Aziridin mit cis-ständigen Arylringen sterospezifisch das threo-konfigurierte Produkt, beziehungsweise aus trans-Aziridin das Produkt mit erythro-Konfiguration. Die Azidogruppe läßt sich in üblicher Weise mit LiAlH4 in Ether zum Amin reduzieren.
Etherspaltung mit Bortribromid führt dann zu hydroxysubstituierten 1,2-Diphenylethylendiaminen.
Eine weitere Möglichkeit zur Darstellung der Aziridine ist die Umsetzung von die Reste R1, R2, R3 und R4 enthaltenden Desoxybenzoinen, zugänglich durch Friedel-Crafts-Acylierung, mit Hydroxylamin in der hierfür üblichen Weise und Reduktion des so erhaltenen Oxims mit LiAlH4 in Tetrahydrofuran zum Aziridin analog der in Tetrahedron Band 24 (1968), Seiten 4605-4623 sowie 6177-6184 beschriebenen Weise.
Die Herstellung von Ausgangsstoffen II über die entsprechenden Stilbene und Aziridine kann beispielsweise analog der im folgenden angegebenen Verfahrensvorschriften erfolgen: 1. Stilbensynthese 29 g (0,2 mol) 4-Chlorbenzaldehyd werden in 300 ml absolutem Dioxan gelöst und bei ca. 10° C unter Stickstoff mit 33 ml TiCl4 versetzt. Zur gelben Suspension werden 39 g Zinkstaub gegeben, worauf sich die Suspension schwarzlila färbt. Es wird 4 - 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und nach dem Abkühlen mit 10 %iger K2CO3-Lösung hydrolisiert und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet, das Lösungsmittel abrotiert und das Stilben umkristallisiert.
Ausbeute: 75 - 90 %.
2. Aziridinsynthese Zur Lösung von 24,9 g (0,1 mol) 4,4'-Dichlorstilben in 50 ml absolutem Benzol werden unter Stickstoff bei 5 - 100 C langsam 16 g (0,1 mol) N,N-Dichlorurethan zugetropft. Anschließend läßt man über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Bei 5 - 100 C wird mit 100 ml 20%iger NaHSO3-Lösung hydrolysiert, mit Ether ausgeschüttelt, die organischen Phasen werden mit 20 % NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert.
Das Produkt bleibt als öliger Rückstand, der aus Ethanol umkristallisiert wird.
Ausbeute: 68 8 /1-Chlor-2-ethoxycarbamoyl-1,2-bis-(4-chlorphenyl) -ethan7 0,1 mol des so erhaltenen ß-Chlorocarbamats, gelöst in 100 ml 96 %igem Ethanol, werden zu einer Lösung von 30 g (0,5 mol) KOH in 235 ml 96 %igem Ethanol gegeben.
Der Reaktionsansatz wird 4 Stunden bei 500 C gerührt.
Man verdünnt mit dem doppelten Volumen Wasser, extrahiert mit Ether oder Methylenchlorid, trocknet die organische Phase und zieht das Lösungsmittel ab. Das Produktgemisch aus cis- und trans-Aziridin wird durch Chromatographie an Kieselgel und Benzol/Methylenchlorid als Eluationsmittel getrennt.
Ausbeute: 45 %. t2,3-Bis-(4-chlorphenyl)-aziridinX 3. Ringöffnung mit Azid 20 mmol Aziridin werden in 80 ml Ethanol gelöst und mit 5,2 g (80 mmol) NaN3 und 4,3 g (80 mmol) NH4Cl in 27 ml Wasser versetzt und 14 - 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird mit Wasser verdünnt und mit Ether oder Methylenchlorid ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen und Abrotieren des Lösungsmittels bleibt das Produkt als kristalliner Rückstand der aus Petrolether umkristallisiert wird.
Ausbeute: 74 t. /l-Azido-2-amino-l ,2-bis- (8-chlorphenyl)-ethan7 Ausgangsstoffe der Formel II, worin einer oder mehrere der Reste R1, R2, R3 und R4 eine Hydroxygruppe darstellen, können an der Hydroxygruppe durch eine C2-C6 -Alkanoylgruppe oder C3-C6-Alkenoylgruppe, die gegebenenfalls wie angegeben substituiert sind, acyliert werden.
Diese Acylierung kann in inerten Lösungs- beziehungsweise Suspensionsmitteln wie Dioxan, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, bei Temperaturen zwischen 0 bis 200° C vorzugsweise 20 bis 1500 C erfolgen. Als Acylierungsmittel kommen zum Beispiel in Betracht: Säurehalogenide (Chloride, Bromide, Jodide) oder Säureanhydride der entsprechenden aliphatischen Carbonsäuren mit 2 bis 6 C-Atomen (gegebenenfalls wie angegeben substituiert).
Diese Acylierung kann gegebenenfalls unter Zusatz eines säurebindenden Mittels wie Alkalicarbonaten, Alkalihydroxyden, Alkalialkoholaten oder eines tertiären Amins, zum Beispiel Triäthylamin oder Diisopropylethylamin erfolgen.
Eine andere Möglichkeit ist die Acylierung der bei der Diaza-Cope-Umlagerung anfallenden Diimine, zum Beispiel des aus N,N'-Bis-(4-methoxybenzyliden)-112-bis(4 methoxyphenyl)ethylendiamin durch Etherspaltung mit BBr3 erhaltenen geschützten i,2-Bis-(4-hydroxyphenyl)ethylendiamins (beide Aminogruppen sind durch die 4-Methoxybenzylidengruppe geschützt). Die Acylierung der 1,2-Bis (hydroxyphenyl)ethylendiamine mit Benzalschutzgruppen kann so erfolgen, wie vorstehend beschrieben ist. Als säurebindendes Mittel kann jetzt auch Pyridin verwendet werden, wobei Pyridin gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen kann.
Das als Schutzgruppe dienende Benzaldehydderivat wird anschließend durch saure Hydrolyse und Wasserdampfdestillation abgetrennt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Medikamente können eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen oder auch Mischungen derselben mit anderen pharmazeutisch wirksamen Stoffen enthalten.
Zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen können die üblichen pharmazeutischen Träger- und Hilfsstoffe verwendet werden. Die Arzneimittel können zum Beispiel enteral, parenteral (zum Beispiel intravenös, intramuskulär, subkutan) oder oral angewendet werden.
Beispielsweise kann die Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees oder Zäpfchen erfolgen. Als Liquida kommen zum Beispiel in Frage: ölige oder wässrige Lösungen oder Suspensionen (zum Beispiel in Sesam- oder Olivenöl), Emulsionen, injizierbare wässrige und ölige Lösungen oder Suspensionen. Weiterhin können beispielsweise Trockenampullen, welche als Wirkstoff die erfindungsgemäße Verbindung I enthalten, hergestellt werden, wobei vor Gebrauch der Inhalt solcher Trockenampullen zum Beispiel in physiologischer Kochsalzlösung oder Gemischen aus physiologischer Kochsalzlösung und beispielsweise Dimethylsulfoxid aufgelöst wird.
Pharmakologische beziehungsweise pharmazeutische Angaben Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen und Zubereitungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Arzneimittel enthalten als Wirkstoff einen oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen, gegebenenfalls in Mischung mit anderen pharmakologisch beziehungsweise pharmazeutisch wirksamen Stoffen. Die Herstellung der Arzneimittel erfolgt in bekannter Weise, wobei die bekannten und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie sonstige übliche Träger- und Verdünnungsmittel verwendet werden können.
Als derartige Träger- und Hilfsstoffe kommen zum Beispiel solche Stoffe in Frage, die in folgenden Literaturstellen als Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete empfohlen beziehungsweise angegeben sind: Ullmanns Encyklopädie der technischen Chemie, Band 4 (1953), Seite 1 bis 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 52 (1963), Seite 918 u.ff., H.v.Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., Heft 2, 1961, Seite 72 u.ff.; Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor KG. Aulendorf in Württemberg 1971.
Beispiele hierfür sind Gelatine, natürliche Zucker wie Rohrzucker oder Milchzucker, Lecithin, Pektin, Stärke (zum Beispiel Maisstärke), Alginsäure, Tylose, Talkum, Lycopodium, Kieselsäure (zum Beispiel kolloidale), Cellulose, Cellulosederivate (zum Beispiel Celluloseether, bei denen die Cellulose-Hydroxygruppen teilweise mit niederen gesättigten aliphatischen Alkoholen und/oder niederen gesättigten aliphatischen Oxyalkoholen verethert sind, zum Beispiel Methyloxypropylcellulose), Stearate, Magnesium- und Calciumsalze von Fettsäuren mit 12 bis 22 C-Atomen' insbesondere der gesättigten (zum Beispiel Stearate), Emulgatoren, Öle und Fette, insbesondere pflanzliche (zum Beispiel Erdnussöl, Rhizinusöl, Olivenöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl, Weizenkeimöl, Sonnenblumensamenöl, Kabeljau-Leberöl, Mono-, Di- und Triglyceride von gesättigten Fettsäuren C12H2402 2 bis C18H3602 und deren Gemische), pharmazeutisch verträgliche ein- oder mehrwertige Alkohole und Polyglykole wie Polyethylenglykole sowie Derivate hiervon, Ester von aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren (2 bis 22 C-Atome, insbesondere 10 bis 18 C-Atome) mit einwertigen aliphatischen Alkoholen (1 bis 20 C-Atome) oder mehrwertigen Alkoholen wie Glykolen, Glycerin, Diethylenglykol, Pentaerythrit, Sorbit, Mannit und so weiter, die gegebenenfalls auch verethert sein können, Benzylbenzoat, Dioxolane, Glyzerinformale, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyglykolether mit C1-C12-Alkoholen, Dimethylacetamid, Lactamide, Lactate, Ethylcarbonate, Silicone (insbesondere mittelviskose Dimethylpolysiloxane) Magnesiumcarbonat und ähnliche.
Als weitere Hilfsstoffe kommen auch Stoffe in Frage, die den Zerfall bewirken (sogenannte Sprengmittel) wie: quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Natriumcarboxymethylstärke, Natriumcarboxymethylcellulose oder mikrokristalline Cellulose. Ebenfalls können bekannte Hüllstoffe verwendet werden wie zum Beispiel: Polyacrylsäureester, Celluloseether und ähnliche.
Zur Herstellung von Lösungen kommen beispielsweise Wasser oder physiologisch verträgliche organische Lösungsmittel in Frage, wie zum Beispiel Ethanol, 1,2-Propylenglykol, Polyglykole und deren Derivate, Dimethylsulfoxyd, Fettalkohole, Triglyceride, Partialester des Glycerins, Paraffine und ähnliche.
Bei der Herstellung der Zubereitungen können bekannte und übliche Lösungsvermittler, beziehungsweise Emulgatoren, verwendet werden. Als Lösungsvermittler und Emulgatoren kommen beispielsweise in Frage: Polyvinylpyrrolidon, Sorbitanfettsäureester wie Sorbitantrioleat, Lecithin, Acacia, Tragacanth, polyoxyethyliertes Sorbitanmonooleat, polyoxyethylierte Fette, polyoxyethylierte Oleotriglyceride, linolisierte Oleotriglyceride, Polyethylenoxyd-Kondensationsprodukte von Fettalkoholen, Alkylphenolen oder Fettsäuren oder auch 1-Methyl-3- (2-hydroxyethyl) -imidazolidon- (2). Polyoxyethyliert bedeutet hierbei, daß die betreffenden Stoffe Polyoxyethylenketten enthalten, deren Polymerisationsgrad im allgemeinen zwischen 2 bis 40 und insbesondere zwischen 10 bis 20 liegt.
Solche polyoxyethylierten Stoffe können beispielsweise durch Umsetzung von hydroxylgruppenhaltigen Verbindungen (beispielsweise Mono- oder Diglyceride oder ungesättigte Verbindungen wie zum Beispiel solchen die Ölsäurereste enthalten) mit Ethylenoxyd erhalten werden (zum Beispiel 40 Mol Ethylenoxyd pro Mol Glycerid).
Beispiele für Oleotriglyceride sind Olivenöl, Erdnussöl, Rhizinusölt Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl (siehe auch Dr. H.P. Fiedler "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete" 1971, Seite 191 bis 195).
Darüberhinaus ist der Zusatz von Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Puffersubstanzen, zum Beispiel Calciumhydrogenphosphat, kolloidales Aluminiumhydroxyd, Geschmackskorrigentien, Antioxydantien und Komplexbildnern (zum Beispiel Ethylendiaminotetraessigsäure) und dergleichen möglich. Gegebenenfalls ist zur Stabilisierung des Wirkstoffmoleküls mit physiologisch verträglichen Säuren oder Puffern auf einen pH-Bereich von ca. 3 bis 7 einzustellen. Im allgemeinen wird ein möglichst neutraler bis schwach saurer (bis pH 5) pH-Wert bevorzugt.
Als Antioxydantien kommen beispielsweise Natriummetabisulfit, Ascorbinsäure, Gallussäure, Gallussäure-alkylester, Butylhydroxyanisol, Nordihydroguajaretsäure, Tocopherole sowie Tocopherole + Synergisten (Stoffe die Schwermetalle durch Komplexbildung binden, beispielsweise Lecithin, Ascorbinsäure, Phosphorsäure) zur Anwendung. Der Zusatz der Synergisten steigert die antioxygene Wirkung der Tocopherole erheblich.
Als Konservierungsmittel kommen beispielsweise Sorbinsäure, p-Hydroxybenzoesäureester (zum Beispiel Niederalkylester), Benzoesäure, Natriumbenzoat, Trichlorisobutylalkohol, Phenol, Kresol, Benzethoniumchlorid und Formalinderivate in Betracht.
Die pharmazeutische und galenische Handhabung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach den üblichen Standardmethoden. Beispielsweise werden Wirkstoff(e) und Hilfs- beziehungsweise Trägerstoffe durch Rühren oder Homogenisieren (zum Beispiel mittels üblicher Mischgeräte) gut vermischt, wobei im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 20 und 800 C, vorzugsweise 20 bis 50° C, insbesondere bei Raumtemperatur gearbeitet wird. Im übrigen wird auf das folgende Standardwerk verwiesen: Sucker, Fuchs, Speiser, Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag Stuttgart, 1978.
Die Applikation der Wirkstoffe beziehungsweise der Arzneimittel kann auf die Haut oder Schleimhaut oder in das Körperinnere erfolgen, beispielsweise oral, enteral, pulmonal, rectal, nasal, vaginal, lingual, intravenös, intraarteriell, intrakardial, intramuskulär, intraperitoneal, intracutan, subcutan.
Bei den parenteralen Zubereitungsformen handelt es sich insbesondere um sterile beziehungsweise sterilisierte Erzeugnisse.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen in vivo am ADJ/PC 6 Plasmacytom und an der Leukämie L 5222 ebenso wie in vitro an der MDA-MB 231 und MCF-7 Mammatumor-Zellinie eine gute Antitumorwirkung.
Beispielsweise wird am ADJ/PC 6 Plasmacytom der Balb/C-Maus bei einer Dosis von 3 x 20 mg/kg Maus ein % T/C-Wert von "Null" erreicht, das heißt es konnte sich bei keinem der Tiere ein Tumor entwickeln.
Bei der Rattenleukämie L 5222 wurde in einer Dosierung von 3 x 20 mg/kg Ratte ein Anstieg der Überlebens zeit auf 175 GILS erreicht. An der MDA-MB 231 Zellinie wurde in einer Konzentration von 1 x 10 5 Mol/l eine 90 %ige Hemmung des /HT-Thymidineinbaus erzielt, an der MCF-7 Zellinie bei gleicher Konzentration eine 95 %ige Hemmung.
Diese Antitumorwirkung ist mit der Wirkung des bekannten Arzneimittels Cisplatin vergleichbar beziehungsweise besser. Die niedrigste, bereits antitumoral wirksame Dosis in den oben angegebenen Tierversuchen ist beispielsweise 3 x 10 mg/kg ip* (ADJ/PC 6) und ca. 3 x 15 mg/kg ip (L 5222). Als allgemeiner Dosisbereich für die Wirkung kommt beispielsweise in Frage: 3 x 20 mg - 3 x 30 mg/kg ip.
Indikationen, für die die erfindungsgemäßen Verbindungen in Betracht kommen können: Bronchial-, Testes-, Ovarial-, Cervix-, Prostata-, Endometrium-, Blasencarcinome, Melanom, Carcinome im Hals-Kopf-Bereich.
Kontraindikationen: Schwangerschaft, schwere Knochenmarksdepression.
* ip = intraperitoneal Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine ausgeprägte tumorhemmende Wirkung bei guter Verträglichkeit. Die tumorhemmende Wirkung zeigt sich insbesondere bei folgenden Tier- und Zellkulturmodellen: Leukämie (zum Beispiel Leukämie L 5222 der Ratte und L 1210 der Maus); Plasmazelltumore (zum Beispiel ADJ/PC 6 Plasmacytom der Maus); hormonabhängige Tumore (B 16 Melanom der Maus, menschliche MCF7 Mammacarcinom Zellinie); Cytostatica-resistente Tumore (Cisplatin- und Daunomycin-resistenter Ehrlich Ascites Tumor der Maus). Darüberhinaus besitzen sie auch eine cytostatische Wirkung an hormonunabhängigen Mammacarcinom-Zellen (MDA-MB 231).
Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten im allgemeinen zwischen 100 bis 200 mg, vorzugsweise 150 mg der erfindungsgemäßen aktiven Komponente(n).
Die Verabreichung kann beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees, Zäpfchen, Salben, Gelees, Cremes, Puder, Stäubepulver, Aerosolen oder in flüssiger Form erfolgen. Als flüssige Anwendungsformen kommen zum Beispiel in Frage: Ölige oder alkoholische beziehungsweise wässrige Lösungen sowie Suspensionen und Emulsionen.
Bevorzugte Anwendungsformen sind Tabletten, die zwischen 100 und 200 mg oder Lösungen, die zwischen 0,02 bis 0,04 % an aktiver Substanz enthalten.
Die Einzeldosis der erfindungsgemäßen aktiven Komponenten kann beispielsweise liegen a) bei oralen Arzneiformen zwischen 100 und 200 mg vorzugsweise 150 mg, -b) bei parenteralen Arzneiformen (als intravenöse Dauerinfusion) zwischen 100 und 200 mg/m2, vorzugsweise 150 mg/m2, c) bei Arzneiformen zur lokalen Applikation auf die Haut und Schleimhäute (zum Beispiel in Form von Lösungen, Lotionen, Emulsionen, Salben und so weiter) zwischen 1 und 5 %, vorzugsweise 2,5 %.
Beispielsweise können 3 mal täglich 1 bis 4 Tabletten mit einem Gehalt von 100 bis 200 mg wirksamer Substanz oder zum Beispiel bei intravenöser Injektion eine Dauerinfusion von 1000 ml Inhalt mit 100 bis 200 mg Substanz/m2 Körperoberfläche empfohlen werden. Bei oraler Verabreichung ist die minimale tägliche Dosis beispielsweise 300 mg; die maximale tägliche Dosis bei oraler Verabreichung soll nicht über 800 mg liegen.
Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen an der Maus (ausgedrückt durch LD 50 mg/kg; Methode nach Miller und Tainter: Proc. Soc. Exper. Biol. a.
Med. 57 (1944) 261) liegt beispielsweise bei ip Applikation oberhalb 120 mg/kg.
Die Arzneimittel können in der Humanmedizin verwendet werden.
Beispiel 1 (+) -Dichloro-/1, 2-bis- (4-hydroxy-phenyl) -ethylendiamin7-platin (11) Zur Lösung von 830 mg (2 mmol) K2PtCl4 in 6 ml H2O werden 2 mmol (+)-1,2-Bis-(4-hydroxy-phenyl)-ethylendiamindihydrobromid, gelöst in 4 ml Wasser, zugetropft. Die Lösung wird mit 0,5 n NaOH neutralisiert, wobei sich ein gelber Niederschlag bildet. Man läßt unter Lichtausschluß bei Raumtemperatur rühren und neutralisiert in Abständen von 1 - 2 Stunden. Nach 9 - 10 Stunden wird abgesaugt, mit Wasser chloridfrei gewaschen und getrocknet. Die Mutterlauge wird weiter gerührt und mehrmals neutralisiert. Nach ca. 4 Tagen zeigt die Konstanz des pH-Wertes das Ende der Reaktion an. Man saugt nochmals ab und behandelt den Niederschlag wie oben angegeben. Das so erhaltene gelbe Pulver ist sehr dielektrisch. (Ausbeute: 94 %) Reinigung: 1020 mg (2 mmol) des gefällten Komplexes werden fein zermörsert, in 150 ml H2O aufgeschlämmt und mit 697 mg (4,1 mmol) Silbernitrat (gelöst in 40 ml Wasser) 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei der entsprechende Nitratokomplex entsteht. Das gebildete Silberhalogenid wird abzentrifugiert. Aus der überstehenden Lösung werden mit 0,5 n Salzsäure überschüssige Silberionen ausgefällt und nochmals zentrifugiert. Die Lösung des Nitratokomplexes wird abgetrennt, mit 8 mmol Kaliumchlorid (gelöst in 5 ml Wasser) versetzt, neutralisiert und einige Stunden gerührt. Der gereinigte Komplex wird abgesaugt, gewaschen und getrocknet. F.: 340 - 3500 C (unter Zersetzung). Ausbeute: 50 %.
IR-Spektrum in KBr: 3260 s, 3195 s (NH), 1620 s, 1600 s, 1520 s (NH), 1250 s, 1180 s, 830 s, 810 m, 770 m, 565 m, 530 m (PtN), 320 m (PtCl) (-)- und (+)-Dichloro-/1,2-bis-(4-hydroxy-phenyl) ethylendiamin7-platin(II) werden analog hergestellt.
(+)-Dichloro-/1,2-bis(4-hydroxy-phenyl)-ethylendiamin/-platin(II) F.: 355 - 3580 C (unter Zersetzung) Ausbeute: 88 %, gelbes Pulver IR-Spektrum in KBr: 3260 s, 3195 (NH), 1620 s, 1520 s, (NH), 1450 m, 1260 s, 1240 m, 1180 s, 830 s, 810 s, 765 m, 610 m, 570 m (PtN), 320 m (PtCl) (-)-Dichloro-/1,2-bis-(4-hydroxy-phenyl)-ethylendiamin7-platin(II) F.: 340 - 350" C (unter Zersetzung) IR-Spektrum: siehe (+)-Dichloro-/1,2-bis-(4-hydroxyphenyl)-ethylendiamin7-platin(II).
Herstellung der Ausgangsstoffe II: Die Herstellung der entsprechenden (+)-, (+)- und (-)-Methylether ist in J.Med.Chem. 25 (1982), Seite 836 angegeben. Die freien Hydroxy-Verbindungen können hieraus zum Beispiel durch Etherspaltung gemäß folgender Vorschrift erhalten werden: s = scharfe Bande m = mittlere Bande 3,54 g (13 mmol) (-)-1,2-Bis(p-methoxyphenyl)ethylendiamin werden in 130 ml absolutem Methylenchlorid gelöst und auf -600 C gekühlt. Bei dieser Temperatur gibt man 4,95 ml (53 mmol) Bortribromid zu und rührt 30 Minuten im Kühlbad. Anschließend läßt man auf Raumtemperatur erwärmen und über Nacht weiterrühren. Unter Eis-Kochsalz-Lösung wird mit 10 ml Methanol hydrolysiert und bis zur Trockene abrotiert. Zur Reinigung wird in Methanol aufgenommen und mit Ether ausgefällt.
Ausbeute: 3,3 g (63 %) IR: 3100 s sehr breit, 2000 w breit (NH) 1640 s, 1605 s, 1545 s, 1520 s, 1505 s, 1290 s, 1260 s, 1215 s, 860 s, 770 m.
Beispiel 2 (-)-Sulfato-/1,2-bis-(4-hydroxy-phenyl)-ethylendiaminT-platin(II) x 2 H2O 1020 mg (2 mmol) (-)-Dichloro-/1,2-bis-(4-hydroxy-phenyl) ethylendiamin7-platin(II) werden fein verrieben und in 100 ml Wasser suspendiert. Die auf 400 C erwärmte Suspension wird mit 624 mg (2 mmol) Ag2SO4 (gelöst in 80 ml Wasser) versetzt und über Nacht unter Lichtausschluß gerührt. Anschließend wird filtriert, eine kleine Probe in der Kälte mit 0,1 n HCl auf Silberionen geprüft und die Lösung im Rotationsverdampfer auf 5 ml eingeengt. Der Niederschlag wird abgesaugt mit Eiswasser gewaschen und getrocknet.
Weißes Pulver: F.: Ca. 2950 C (bei 250 C Verfärbung) Die Verbindung enthält 2 Molekülteile Wasser.
Ausbeute: 30 % IR-Spektrum in KBr: 3200 s breit, 1610 m, 1520 s, 1250 s, 1180 s, 1120 s, 1020 s, 830 m.
Beispiel 3 (-)-1,1-Cyclobutandicarboxylat-/1,2-bis-(4-hydroxyphenyl) -ethylendiamin7-platin (II) 1020 mg (2 mmol) (-)-Dichloro-/1,2-bis-(4-hydroxyphenyl) -ethylendiamin7-platin (11) werden fein vermahlen und in 150 ml Wasser suspendiert. Die auf 600 C erwärmte Suspension wird mit 645 mg (3,8 mmol) AgNO3 (gelöst in 5 ml Wasser) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur unter Lichtausschluß gerührt. Nach Einengen im Rotationsverdampfer auf 30 ml wird filtriert und das Filtrat mit einer Lösung von 274 mg (1,9 mmol) 1,1-Cyclobutandicarbonsäure in 25 ml Wasser versetzt und anschließend langsam mit 0,1 n NaOH auf pH 5,5 - 6,0 gebracht. Nun wird auf ca. 15 ml eingeengt (im Rotationsverdampfer), abgesaugt, gewaschen und über P205 getrocknet.
Weißes Pulver: F.: ca. 3030 C (Verfärbung ab 2800 C).
Die Verbindung enthält 1 Molekül Wasser.
Ausbeute: 24 % IR-Spektrum in KBr: 3100 s breit, 1630 s, 1640 s, 1400 s, 850 s.
Beispiel 4 meso-Dichloro-/1,2-bis-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethylendiamin7-platin(II) 332 mg (1 mmol) 1,2-bis-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethylendiamin werden in 150 ml heißer 0,02 N HCl gelöst. Die Lösung wird langsam unter Rühren zur Lösung von 415 K2PtCl4 in 5 ml H2O gegeben. Die Lösung wird mit 0,5 N NaOH neutralisiert und mit ca. 2 g KCl versetzt. Man läßt bei ca. 700 C unter Lichtausschluß rühren und neutralisiert in Abständen 1 - 2 Stunden. Nach 12 Stunden wird abgesaugt, mit 0,5 N HCl, H2O und Aceton gewaschen und getrocknet.
F. ca. 2800 C (Zersetzung) Ausbeute: 79 %, gelbes Pulver IR-Spektrum in KBr: 3220 sl 3110 m (NH), 2920 m (CH), 1595 m, 1520 s, 1270 s 1030 s, 805 m, 765 m, 535 w, 330 m (PtCl) Beispiel 5 meso-Dichloro-/1,2-bis-(4-methoxy-phenyl)-ethylendiamin7-platin(II) 415 mg (1 mmol) K2PtCl4, gelöst in ca. 10 ml 40 %igem warmen t-Butanol werden mit 272 mg (1 mmol) 1,2-Bis(pmethoxy-phenyl)-ethylendiamin in 40 ml 50 %igem t-Butanol versetzt. Man rührt 2 Stunden bei 500 C unter Lichtausschluß. Das Produkt wird abgesaugt, mit Wasser und t-Butanol gewaschen und getrocknet.
F. ca. 2200 C (Zersetzung) Ausbeute: 84 %, hellgelbes Pulver IR-Spektrum in KBr: 3240 m (NH), 1610 s, 1580 s, 1510 s (NH), 1460 m, 1250 s, 1180 s, 1030 s, 540 m, 315 m (PtCl) Die folgenden Verbindungen wurden analog Beispiel 1 hergestellt.
Beispiel 6 (-+) -Dichloro/W' 2-bis- (3-methoxy-phenyl) -ethylendiamin7-platin(II) F. ca. 3350 C (Zersetzung) Ausbeute: 83 %, gelbes Pulver IR-Spektrum in KBr: 3270 s (NH), 2950 m (CH), 1600 s, 1300 s, 1235 s, 790 s, 700 s, 560 w, 465 w, 325 m (PtCl) Beispiel 7 (-)-Dichloro-/1,2-bis-(3-hydroxy-phenyl)-ethylendiamin7-platin(II) F. ca. 3600 C (Zersetzung) Ausbeute: 68 %, gelbes Pulver IR-Spektrum in KBr: 3260 s, 3200 m (NH), 1600 s, 1465 sl 1220 s, 705 sl 470 m, 320 m (PtCl) Beispiel 8 meso-Dichloro-/1,2-bis-(3-hydroxy-phenyl)-ethylendiamin7-platin(II) F. ca. 2750 C (Zersetzung) Ausbeute: 53 %, hellgelbes Pulver IR-Spektrum in KBr: 3200 s, 3110 m (NH), 1590 s, 1460 sl 1045 ml 780 s, 705 s, 535 w, 325 m (PtCl) Beispiel 9 (+)-Dichloro-/1,2-bis(4-methoxy-phenyl)-ethylendiamin7-platin(II) F. ca. 3350 C (Zersetzung) Ausbeute: 55 %, gelbes Pulver IR-Spektrum in KBr: 3260 s, 2310 m, 3170 s (NH), 1610 s, 1580 m, 155 m (NH), 1460 s, 1250 s, 1180 s, 1040 s, 825 s, 530 m, 310 (PtCl) Beispiel 10 threo-Dichloro-/1-(4-hydroxy-phenyl)-2-phenyl-ethylendiamin/-platin(II) F. ca. 2800 C (Zersetzung) Ausbeute: 57 %, hellgelbes Pulver IR-Spektrum in KBr: 3200 s, 3100 m (NH), 1610 m, 1570 m, 1500 s, 1175 sl 755 m, 700 m, 520 w, 325 m (PtCl) Beispiel 11 threo-Dichloro-/1-(4-methoxy-phenyl)-2-phenyl-ethylendiamin7-platin(II) F. ca. 2800 C (Zersetzung) Ausbeute: 57 %, hellgelbes Pulver IR-Spektrum in KBr: 3200 s, 3100 s (NH), 1610 m, 1570 m, 1510 s, 1260 s, 1070 s, 710 s, 320 m (PtCl) Beispiel 12 Dichloro-/T- (3, 4-dimethoxy-phenyl) -2-phenyl-ethylendiamin7-platin(II) F. ca. 3350 C (Zersetzung) Ausbeute: 85 %, gelbes Pulver IR-Spektrum in KBr: 3240 s (NH), 1600 m, 1520 s, 1320 s, 1150 s, 1030 s, 770 m, 710 m, 520 w, 320 m (PtCl) Herstellung von Ausgangsstoffen für die Beispiele 4-12 Die Ausgangsstoffe der Formel II wurden als Hydrobromide oder Hydrochloride eingesetzt. Die Hydrobromide der Hydroxyverbindungen werden nach der Etherspaltung mit Bortribromid isoliert. Zur Herstellung der Hydrochloride löst man die Basen der entsprechenden Verbindungen in Alkohol, leitet HCl ein und fällt das Produkt mit Ether aus.
Aus den Hydrobromiden können die Hydrochloride durch Umsetzen mit einem Ionenaustauscher, Abtrennen der wäßrigen Lösung und Abdampfen des Wassers hergestellt werden.
Allgemeines zur Synthese der Ausgangsstoffe II.
Die Ausgangsverbindungen für die Beispiele 4-9 wurden nach dem Verfahren hergestellt, welches in Chemische Berichte, 109 (1976), Seite 1 ff beschrieben wird.
Die Etherspaltung erfolgte mit Bortribromid wie unter Beispiel 1 (bei Herstellung der Ausgangsstoffe II) angegeben wird. 1-(4-Methoxy-phenyl)-2-phenyl-ethylendiamin (Ausgangsstoff für Beispiel 11) wurde aus trans-4-Methoxystilben analog dem in der Anmeldung angegebenen Verfahren hergestellt. (siehe unter Stilbensynthese, Aziridinsynthese) meso-1,2-Bis(3-methoxyphenyl)ethylendiamin (F. 115-117° C) Diese Verbindung läßt sich analog dem 1,2-Bis-(4-methoxyphenyl)-ethylendiamin nach der in J.Med.Chem. 25 (1982) Seite 836 ff. angegebenen Methode herstellen.
meso-N,N'-Bis(3-methoxybenzyliden)-1,2-bis(3-methOxyphenyl) -ethylendiamin (F. .1200 C aus Acetonitril) Synthese analog J.Med.Chem. 25 (1982), Seite 836 ff.
(-) -1,2-Bis (3-methoxyphenyl) ethylendiamin Das zuvor genannte Diimin wird geschmolzen und bei 1500 C - 1600 C ca. 15 Minuten gerührt. Nach Abkühlen auf etwa 900 C wird mit 3N H2SO4 versetzt und einer Wasserdampfdestillation unterworfen. Die zurückbleibende Lösung wird heiß filtriert, bei 0 - 20° C auf pH 2 gebracht und mit Ethanol versetzt. Das auskristallisierte Sulfat wird abgetrennt, mit NaOH die Base freigesetzt, mit Methylenchlorid/Chloroform ausgeschüttelt und einrotiert. Das Produkt bleibt als öliger Rückstand. (IR-Spektrum (Film): 3400 breit, 1600 s, 1500 s, 1270 s, 1050 m, 710 s) + meso- und (-)-1,2-Bis(3,4-dimethoxyphenyl)ethylendiamin Diese Verbindungen lassen sich analog den 4-mono-substituierten Diaminen nach J.Med.Chem. 25 (1982), Seite 836 ff. herstellen.
F. der meso-Form 185,5 - 1870 C (aus Chloroform) F. der (+)-Form 82 - 830 C.
s = scharfe Bande m = mittlere Bande threo- und erythro-1-(4-Methoxyphenyl)-2-phenylethylendiamin Diese Verbindungen wurden aus 4-Methoxystilben nach dem in der Anmeldung angegebenen Verfahren und anschließender Reduktion des Azids mit LiAlH4 in absolutem Diethylether erhalten. Zutropfen von 15,2 mmol Azid in 60 ml absolutem Ether zu der Suspension von 1,4 g LiAlH4 in 70 ml absolutem Ether unter Eiskühlung, anschließendes Erhitzen unter Rückfluß (4,5 Stunden), Abkühlen und Hydrolyse mit Wasser.
4-Methoxystilben (F. 130 - 1310 C) 19,6 g (0,1 mol) 4-Hydroxystilben, 135 g K2CO3 und 135 g Methyljodid werden in 500 ml Dimethylformamid 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdünnen mit H2O wird mit Methylenchlorid ausgeschüttelt.
threo-1 - (4-Methoxyphenyl) -2-phenylethylendiamin (Ol, IR-Spektrum (Film): 3390 m, 3310 m (NH2), 1610 s, 1510 s, 1270 s, 1070 s, 1040 s); erythro-1 (4-Methoxyphenyl) -2-phenylethylendiamin (F. 90 - 910 C) und 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-phenylethylendiamin (Ol; IR-Spektrum (Film): 3380 m, 3310 m (NH2), 2950 (CH aliphatisch, 1600 m, 1510 s, 1470 s, 1260 s, 1140 s, 1030 s) wurden aus den entsprechenden Aziridinen über Ringöffnung mit Azid und nachfolgender Reduktion mit LiAlH4 dargestellt. (siehe unter Herstellung der Ausgangsstoffe) Beispielsweise wurde das 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-phenylethylendiamin aus 1-Oximino-1-(3,4-dimethoxyphenyl) -2-phenyl-ethan über das 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-phenyl-aziridin erhalten. Die Reduktion des Oxims mit LiAlH4 wird wie folgt durchgeführt: Zur Suspension von 760 mg (20 mmol) LiAlH4 in 16 ml absolutem Tetrahydrofuran werden langsam 2,71 g (10 mmol) Oximggelöst in 70 ml absolutem Tetrahydro- furan, zugetropft. Anschließend wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Unter Eiskühlung wird mit H2O hydrolysiert, vom Aluminiumhydroxid abgesaugt und mit Ether extrahiert. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels bleibt das Aziridin als gelbes Öl.
Die freien Hydroxy-Verbindungen wurden aus den Methylethern durch Etherspaltung nach der in der Anmeldung beschriebenen Methode dargestellt: (-)-1,2-Bis(3-hydroxyphenyl)ethylendiamin IR-Spektrum (KBr): 3340 m, 3290 m (NH), 1610 s, 1460 s, 1160 m meso-1,2-Bis(3-hydroxyphenyl)ethylendiamin IR-Spektrum (KBr): 3370 m, 3340 m (NH), 1600 s, 1470 s, 1260 s threo-1(4-Hydroxyphenyl)2-phenylethylendiamindihydrobromid IR-Spektrum (KBr): 3400 m, 3000 s breit (NH, OH), 1600 s, 1530 s, 720 s erythro-1- (4-hydroxyphenyl) 2-phenylethylendiamindihydrobromid IR-Spektrum (KBr): 3400 m, 3000 s breit (NH, OH), 1590 s, 1510 s, 1290 s, 1060 s Beispiele für pharmazeutische Zubereitungen Beispiel für Injektionslösung In 800 ml Wasser für Injektionszwecke werden unter Rühren 9 g Natriumchlorid gelöst und der pH-Wert mit Hilfe von konzentrierter Salzsäure (38 %) auf 2,5 -3,5 (vorzugsweise 3,0) eingestellt. Unter Rühren wird dann 1 g der Substanz (+)-Dichloro-/7,2-bis-(4-hydroxyphenyl)-ethylendiamin7-platin II gelöst. Der pH-Wert wird kontrolliert und, falls erforderlich, erneut mit Salzsäure auf 2,5 - 3,5 eingestellt. Schließlich wird mit Wasser für Injektionszwecke das Volumen auf 1 Liter aufgefüllt und nochmals der pH-Wert überprüft.
Diese Lösung wird unter aseptischen Bedingungen über ein Membranfilter von 0,22 Am Porenweite sterilfiltriert und in 50 ml-Injektionsflaschen (braun) der hydrolytischen Klasse I zu 50 ml abgefüllt. Die Injektionsflaschen werden mit teflonbeschichteten Gummistopfen verschlossen und mit Aluminiumbördelkappen versehen.
1 ml Lösung enthält 1 mg Wirkstoff.
Beispiel für Lyophilisat In 800 ml Wasser für Injektionszwecke werden unter Rühren 9 g Natriumchlorid und 10 g D-Mannit gelöst.
Mit konzentrierter Salzsäure (38 %) stellt man einen pH-Wert von 2,5 - 3,5 (vorzugsweise 3,0) ein. In dieser Lösung wird unter Rühren 1 g der Substanz (+)-Dichloro-/1,2-bis- (4-hydroxy-phenyl) -ethylendiamin7-platin II gelöst. Der pH-Wert wird kontrolliert und, falls erforderlich, erneut mit Salzsäure auf 2,5 - 3,5 eingestellt. Schließlich wird mit Wasser für Injektionszwecke das Volumen auf 1 Liter aufgefüllt und nochmals der pH-Wert überprüft.
Diese Lösung wird unter aseptischen Bedingungen über ein Membranfilter von 0,22 m Porenweite sterilfiltriert und zu 10 ml in braune 15 ml Injektionsflaschen der hydrolytischen Klasse I abgefüllt. Diese Flaschen werden mit einem Gefriertrocknungsstopfen versehen und in einer geeigneten Anlage lyophilisiert. Nach der Trocknung begast man mit sterilem getrockneten Stickstoff und verschließt die Flaschen endgültig in der Anlage. Die Stopfen werden durch eine Bördelkappe gesichert.
Für die intravenöse Anwendung wird das Lyophilisat in 10 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert.
1 ml Lösung enthält 1 mg Wirkstoff.

Claims

(1,2-Diphenyl-ethylendiamin) -platin (11) -Komplexverbindungen Ansprüche: Ä (1,2-Diphenyl-ethylendiamin)-platin(II)-KompleXverbindungen der allgemeinen Formel worin die Reste R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Hydroxygruppen, C1-C6-Alkoxygruppen, gegebenenfalls durch Halogenatome oder C1-C4-Alkansulfonyloxygruppen substituierte C2-C6-Alkanoyloxygruppen oder C3 C6-Alkenoyloxygruppen bedeuten, wobei mindestens einer der Reste R1, R2, R3 oder R4 kein Wasserstoffatom ist, und X für das Äquivalent eines physiologisch verträglichen Anions steht.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß beide Reste R1 und R3 jeweils in 3- oder 4-Stellung stehen und R2 und R4 Wasserstoff sind, oder daß der Rest R1 in 3- oder 4-Stellung steht und R2, R3 und R4 Wasserstoff sind.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reste R1 und R3 gleich sind und eine C1-C4-Alkoxygruppe, eine Hydroxygruppe, eine C2-C6-Alkanoyloxygruppe oder eine C3-C6 -Alkenoyl -oxygruppe bedeuten und R2 und R3 Wasserstoff sind, oder daß R1 die genannten Bedeutungen hat und R2, R3 und R4 Wasserstoff ist.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reste R1 und R2 in 3,4-Stellung stehen und R3 und R4 Wasserstoff sind.
5. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Reste R1 und R2 gleich sind und eine c eine Hydroxygruppe, eine 1 4-Alkoxygruppe, eine Hydroxygruppe, eine C2-C6-Alkanoyloxygruppe oder eine C3-C6-Alkenoyl-36 oxygruppe bedeuten.
6. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reste R1 und R2 sowie die Reste R3 und R4 jeweils in 3,4-Stellung stehen.
7. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Reste R1, R2, R3 und R4 gleich sind und eine C1-C4-Alkoxygruppe, eine Hydroxygruppe, eine C2-C6-Alkanoyloxygruppe oder eine C3-C6-Alkenoyloxygruppe bedeuten.
8. Verbindungen nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß X das Anion von folgenden Säuren ist: Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, C1-C4-Alkansulfonsäure, 1 , 1 -Cyclobutandicarbonsäure, Maleinsäure.
9. Verfahren zur Herstellung von (1,2-Diphenylethylendiamin)-platin(II)-Komplexverbindungen der allgemeinen Formel worin die Reste R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Hydroxygruppen, C1-C6-Alkoxygruppen, gegebenenfalls durch Halogenatome oder C1-C4-Alkansulfonyloxygruppen substituierte C2-C6-Alkanoyloxygruppen oder C3 C6-Alkenoyloxygruppen bedeuten, wobei mindestens einer der Reste R1, R2, R3 oder R4 kein Wasserstoffatom ist, und X für das Äquivalent eines physiologisch verträglichen Anions steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Tetrahalogeno-platin(II)-säure oder ein Alkali-tetrahalogeno-platin(II)-Komplexsalz mit einer Verbindung der Formel worin die Reste R1, R2, R3 und R4 die angegebenen Bedeutungen haben, wobei mindestens einer der Reste R1, R2, R3 oder R4 kein Wasserstoffatom ist, beziehungsweise einem Säureadditionssalz der Verbindung II umsetzt, gegebenenfalls in vorhandene freie phenolische Hydroxygruppen eine gegebenenfalls durch Halogenatome oder C1-C4-Alkansulfonyloxygruppen substituierte C2-C6-Alkanoyl- oder C3-C6-Alkenoylgruppe einführt und gegebenenfalls in einer Verbindung der Formel I den Rest X oder die Reste X gegen ein anderes physiologisch verträgliches Anion austauscht.
10. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I neben üblichen Träger-und/oder Verdünnungs- beziehungsweise Hilfsstoffen.
11. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit gebräuchlichen pharmazeutischen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln beziehungsweise sonstigen Hilfsstoffen zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet beziehungsweise in eine therapeutisch anwendbare Form gebracht wird.
12. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln.