DE2935062A1

DE2935062A1 - Substituierte aminoalkylguanidine, deren herstellung und arzneimittel

Info

Publication number: DE2935062A1
Application number: DE19792935062
Authority: DE
Inventors: Axel Dr Kleemann; Karl-Hein Dr Klingler; Fritz Dr Stroman; Klaus Dr Thiemer
Original assignee: Degussa GmbH
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 1978-09-06
Filing date: 1979-08-30
Publication date: 1980-03-20
Also published as: FR2435465A1; GB2032425A; US4317832A; GR70233B; PL120349B1; ZA794662B; NO146634B; JPS5547647A; RO76053A; AU525255B2; ES483898A1; PL218136A1; BE878577A; AU5060879A; NO792874L; CS210699B2; DK371679A; GB2032425B; IT7950162A0; NO146634C

Description

DEUTSCHE GOLD- UND SILBER-SCHEIDEANSTALT YORMAiS HOESSLER ¥eissfrauenstrasse 9 - 6000 Frankfurt/Main

Substituierte Aminoalkylguanidiixe,.

deren Herstellung und Arzneimittel

BESCHREIBUNG

In der englischen Patentschrift 1 35?8 918 werden Verbindungen der folgenden Formel

CH - CH - KH - Alk -NH-C

ί i
OH R₃

beschrieben, in der R₁ ¥asserstoff oder -eine R„ eine Hydroxy gruppe, eine Hydroxymethylgruppe odex· eine Cj-C-j-Alkylgruppe, R_ ¥asserstoff oder eine C.~CK-Alkylgruppe und Alk eine gerade oder verzweigte C₂,-C^-Alkylengruppe bedeutet.

Diese Verbindungen besitzen eine broncholytisclie ¥irltung· sowie eine coronarerweiternde und positiv inotrope Wirksamkeit·

Die Erfindung betrifft die durch die Patentansprüche definierten Gegenstände.

Die erfindungsgemäßen. Verbindungen sind pharmalcodynainisclx wirksam. Die Hauptwirkung besteht in einer Blockiertmg der ß-Rezeptoren des adrenergisehen Nervensystems (die Kreislauf effekte des Isoprenalins werden gehemmt.) Außerdem wirken sie blutdrucksenkend»

03001 2/07Λ2¹⁰

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine gute therapeutische Breite und zeichnen sich durch geringe Nebenwirkungen aus.

Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I besteht die Alkylengruppe Alk vorzugsweise aus 2, 3 oder h Kohlenstoffatomen (Äthylengruppe, Propylengruppen, Butylengruppen, Gruppe -CH₂-CH(OH)-CH₂-, -CH₂-CH(OH)-(CH₂)₂~, -(CH₂)₂-CH(OH)-CH₂-.

»Falls die Gruppe Alk verzweigt ist, enthält sie insbesondere 3,H oder 5 C-Atome (zum Beispiel: -CH₂-CH₂-CH(CH₃)-, -CH₂-CH(CH₃)-, -CH₂-CH(CH₃)-CH₂-, -CH₂-CH(CH^)-CH(CH₃)-, -CH₂-CH(OH)-CH(CH)-). Eine vorhandene Hydroxygruppe befindet sich stets im Alkylenteil von Alk, insbesondere in ß-Stellune: zur Guanidinogruppe (ist Alk zum Beispiel die Trimethylengruppe -CEU ·CH₂ * CH₂-, ist die (X-Stellung die Stellung, die der Guanidinogruppe benachbart ist).

Der Rest Ar ist beispielsweise der Phenyl oder der Naphthyl-(i)-Rest. Falls Ar ein heterocyclischer Rest ist, handelt es sich beispielsweise um einen monocyclischen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring mit einem Stickstoff-, Schvefel- oder Sauerstoffatom oder zwei Stickstoffatomen oder um einen aromatischen kondensierten bicyclischen Rest aus einem Phenylring mit ankondensiertem 5- oder 6-Ring, wobei der ankondensierte Ring ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schvefelatom enthalten kann. Die Verknüpfung des Restes Ar mit dem Sauerstoffatom erfolgt bei den bicyclischen Ringen insbesondere über die 4- bzw. 5-Stellung des Phenylringes. Beispiele für den heterocyclischen Rest Ar, der ebenfalls unsubstituiert

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oder wie oben angegeben substituiert sein kann, sind: Carbazol, Indol, Isoindol, Benzimidazol, Chinolin, Dihydochinolin, Tetrahydrochinolin, Isochinolin, Pyrazol, Thiazol; Methylindol, 2-Methyl-indol, Methylisoindol> Methylbenzimidazol, Methylchinolin, Methyldihydrochinolin, Methyltetrahydrochinolin, Methylisochinolin, Methylpyrazol, Methylthiazol, Dimethylindol, Dimethylchinolin, Dimethylisochinolin, Dimethylbenzimidazol'~ (die Methylgruppe beziehungsweise -gruppen befinden sich bei den bicyclischen Resten vorzugsweise in dem Ring, der das Heteroatom enthält).

Die Substituenteη dss Restes Ar besitzen insbesondere die folgenden Bedeutung:

Alkyl mit 1 bis h C-Atomen, zum Beispiel Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, tort.-Butyl, Butyl;

Alkenyl mit 2 bis 5 C-Atomen, vorzugsweise Vinyl·,- Allyl, Methallyl, Crotyl; -

Alkinyl mit 2 bis 5 C-Atomen, zum Beispiel Propargyl;

Cycloalkyl mit einer Ringgröße von 5 bis 8 C-Atomen, vorzugsweise Cyclopentyl, Cyclohexyl _r Cyclolieptyl;

Cycloalkenyl mit einer Ringgröße von 5 bis 8 C-Atomen, vorzugsweise Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl;

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Alkoxy mit 1 bis 6 C-Atomen, zum Beispiel Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropyloxy, Butoxy, tert.-Butoxyj

Alkenyloxy und Alkinyl oxy mit jeweils 2 bis 5 C-Atomer._; beispielsweise Allyloxy, Methallyloxy, Propargyloxy;

Halogen: Vorzugsweise Fluor, Brom oder Chlor;

Acyl mit 2 bis 6 C-Atomen, zum Beispiel Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pentanoyl, Isobutyryl;

Acylamino mit 1 bit> 5 C-Atomen, beispielsweise Acetamino, Formylamino, Propionylamino, Butyrylamino, Isobutyrylaraino, Pentanoylamino.

Hydroxy oder Acylox}^r mit 2 bis 6 ,· vorzugsweise 2 bis h C-Atomen wie Acetoxy, Propionyloxy, Butyroxy;

Aminocarbonyl (Ym₂-CO-) oder Ureido (H₂N-CO-NH-)

Die Substituenten von Ar können gleich oder verschieden sein,wobei der Rest Ar mehrere der genannten Substituenten enthalten kiinri., vorzugsweise einen, zwei oder auch drei der genannten Subai.Ltuonter¹ Falls Ar ein bicyclischer-heterocyclischer Ring ist, dann eiithUlr dieser vorzugsweise einen der genannten Substituenten in o-Stellung zu dem Heteroatom und/oder eine Alkylgruppe am gegebenenfalls vorhandenen Stickstoffatom. Der Phenylrest ist insbesondere in ortho- und/oder para-Stellung substituiert.

- .13.

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Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden unter den Verbindungen der allgemeinen Formel I auch die möglichen stereoisomerenund optisch aktiv-^n Verbindungen und Mischungen davon, insbesondere die Racemate,verstanden. Gemische von Diastereoisomeren können in bekannter Weise, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden» Optisch aktive Verbindungen können nach den üblichen Methoden, beispielsweise durch Umkristallisieren von Salzen der racemischen Basen der Formel I mit optisch aktiven Säuren oder gegebenenfalls durch Verwendung opti sch-aktiver Ausgangsprodulcte bei der Synthese erhalten werden.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die -Endstoffe der Formel I in freier Form oder in Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Veise beispielsweise mit Alkali ■ oder Ionenaustauschern wieder- in die Basen üb e r ge führt werden* Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung,mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind. Salze gewinnen* Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoff säuren, Schwefelsäure, Pliosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, organische Mono-, Di- oder Tricarbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe sowie Sulfonsäuren« Beispiele hierfür sind: Ameisen-, Essig-_} Propion-, Bernstein-,

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Glykol-, Milch-, Äpfel-, Vein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Furaar-, Hydroxymalein- oder Benztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Amino-benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p-Araino-salicylsäure. Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, I-tydroxyäthansulfon-, Xthylensulfonsäure ; Halogenbenzolsulfon-r To.luolsulf on-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure oder aucli 8-Chlor-theophyllin.

Bei den weiter unten angegebenen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen können die in Reaktion tretenden Aminogruppen bekannte und übliche .Schutzgruppen enthalten. Es handelt sich hierbei um Reste die durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbar sind und häufig bereits vährend der Reaktion abgespalten v/erden. Falls solche Schutzgruppen bei der Verfahrensreaktion nicht abgespalten werden, dann erfolgt eine Abspaltung nach der Reaktion. Häufig enthalten die Ausgangsverbindungen aufgrund ihrer Herstellung bereits derartige Schutzgruppen.

Bei diesen Schutzgruppen handelt es sich beispielsweise uni leicht solvolytisch abspaltbare Acylgruppen oder hydrierend abspaltbare Gruppen.. Die solvolytisch abspaltbaren Schutzgruppen werden beispielsweise durch Verseifung mit verdünnten Säuren oder mittels basischer Substanzen (Pottasche, Soda., wässrige Alkalilösungen, alkoholische Alkalilösungen, NK~) bei Temperaturen zwischen 10 und 1^0 C,insbesondere 20 - 100 C abgespalten* Hydrierend abspaltbare Gruppen wie CX-Arylalkylreste (Benzylrest) oder Hydroxycarbonylreste (Carbobenzoxyrest) werden zweckmäßig durch katalytische Hydrierung in Gegenwart üblicher Hydrierungskatalysatoren, insbesondere Palladium-Katalysatorei^, Platinoxyd oder auch Raney-Nickel, in einem Lösun^s- oder Suspensionsmittel, gegebenenfalls unter erhöhtem Druck bei Temperaturen zwischen 20 - 100 C, insbesondere h0 - SO C,

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abgespalten. Als Lösungs- beziehungsweise Suspensionsmittel kommen beispielsweise in Betracht; ¥asser, niedere aliphatische Alkohole, cyclische Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, aliphatische Äther, Dimethylformamid und so weiter sowie Mischungen dieser Mittel»

Als Schutzgruppen, die durch Hydrogenolyse abspaltbar sind, kommen beispielsweise in Präge: Benzylrest, o(-Phenyläthylrest, im Benzolkern substituierte Benzylreste (p-Brom- oder p-Kitrobenzylresf) , Carbobenzoxyrest, Carbobenzthiorest, tert.-Butylhydroxycarbonylrest„ Beispiele für hydrolytische abspaltbare Reste sind: -Trif luoracetylrest, Pathalylrest, Tritylrest, p-Toluolsulfonylrest und ähnliche sowie niedere -Alkanoylreste wie Acetylrest, Foraiylrest, tert. -Butylcarboxyrest und ähnliche.

Insbesondere kommen die bei der Peptid-Synthese üblichen Schutzgruppen und die dort üblichen Abspaltungsverfahren in Frage. Unter anderem wird hierzu auch auf das Buch von Jesse P. Greenstein und Milton Winitz "Chemistry of Amino Acids'*,N.Y. 1961, John Veley u„ Sons, , Inc» Volume 2_} beispielsweise Seite 883 ff. verwiesen« Auch die Carbalkoxygruppe (zum Beispiel niedrigmolekulare) kommt in Frage»

Falls in den Ausgangsstoffen außerdem alkoholische Hydroxygruppen und/oder primäre Aminogruppen vorliegen, können diese ebenfalls durch die obengenannten Schutzgruppen geschützt sein, wobei die Abspaltung in der gleichen Weise erfolgt. -

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Zu dem Verfahren a);

Das Verfahren kann in Lösung oder in der Schmelze bei Temperaturen zwischen 20 und 150 C, gegebenenfalls unter erhöhtem Druck, durchgeführt werden. Als Lösungsmittel eignen sich zum Beispiel Wasser oder organische Lösungsmittel wie Alkohole, Toluol, Xylol, Dioxan, Alkohol-Vasser-Gemische. Die Verbindungen der Formel III können als freie Base oder aber auch in Form der üblichen Säureadditionssalze (zum Beispiel Sulfate oder Hydrochloride) eingesetzt werden. Falls in der Formel III E und die Gruppe -NH₂ zusammen die Gruppe =NH bilden, handelt es sich um das Kohl ens äure diimid oder Cyanamid.

Ausgangsstoffe der Formel II werden beispielsweise durch Umsetzung von Verbindungen der Formel Ar-O-CHp-CH(OH)-CH₂-HaI (Hai = Chlor, Brom oder Jod) oder Halogenhydrinen der Formel

Ar-O- CH₀ - CH - CH„

mit einem Diamin H„N-Alk-NH_? in bekannter ¥eise erhalten. Vorzugsweise wird das Diamin im Überschuß verwendet. Bei unsymmetrischen verzweigten Diaminen ist es zweckmäßig, die Aminogruppe, die nicht mit der arideren Reaktionskomponente reagieren soll, vor der Umsetzung zu schützen. Hierzu hat sich beispielsweise die Benzylgruppe bewährt, da sie nach der Umsetzung auf bekannte ¥eise unter milden Bedingungen entfernt werden kann.

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Zu dem Verfahren b) ;

Das Verfahren kann ohne zusätzliches Lösungsmittel oder in einem geeigneten Lösungs- oder Dispersionsmittel durchgeführt werden. Als Lösungs- oder Dispergiermittel kommen zum Beispiel in Betracht: Aromatische Kohlenwasserstoffe vie zum Beispiel Benzol, Mesitylen, Toluol, Xylol; Ketone vie zum Beispiel Aceton, Methyläthy!keton; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie zum Beispiel Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol, Methylenchlorid; Äther vie zum Beispiel Tetrahydrofuran und Dioxan; Sulfoxyde vie zum Beispiel Dimethylsulfoxyd; tertiäre Säureamide vie zum Beispiel Dimethylformamid und N-Methylpyrrolidon; Alkohole wie zum Beispiel Methanol, Äthanol, Isopropanol, Amylalkohol, tert.-Butanol und so weiter. Die Reaktion wird beispielsweise bei Temperaturen von 20 C bis 200 C, vorzugsweise 50 bis 180° C oder auch 80 - 120° C durchgeführt. Wird ein Lösungs- beziehungsweise Dispersionsmittel verwendet, arbeitet man häufig bei der Rückflußtemperatur dieses Mittels. Die Reaktion läuft häufig bereits auch schon bei Normaltemperatur ab, beziehungsweise bei einer Temperatur zwischen 20 bis 50° C.

Es kann gegebenenfalls zweckmäßig sein, die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel V im Überschuß einzusetzen und/ oder die Reaktionskomponente der allgemeinen Formel IV in gelöster beziehungsweise suspendierter Form zu der gelösten beziehungsweise suspendierten Reaktionskomponente der allgemeinen Formel V zuzugeben. Das Molverhältnis zwischen den Verbindungen der allgemeinen Formel IV und V kann 1 : 1 bis 1 : 10 und gegebenenfalls noch mehr betragen.

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Bei der Durch.filh.rung der Reaktion kann als Äthylenoxyd-Ausgangs-Verbindung anstelle der Äthylenoxyd-Verbindung auch das entsprechende Halogenhydrin oder ein Gemisch dieser beiden Verbindungen (Synthese-Rohprodukt) eingesetzt werden.

Gegebenenfalls kann die Umsetzung auch in Gegenwart von säurebindenden Mitteln wie Alkalicarbonaten, Pottasche, Soda, Alkalihydroxyden oder tertiären Basen durchgeführt werden.

Falls X eine veresterte Hydroxygruppe bedeutet, dann handelt es sich hierbei um reaktionsfähige Ester. Ein reaktionsfähiger Ester ist dabei zum Beispiel derjenige einer starken organischen oder anorganischen Säure, wie vor allem einer Halogenwasserstoffsäure, zum Beispiel der Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, oder einer Sulfonsäure, wie einer Aryl- oder Alkylsulfonsäure, zum Beispiel der p-Toluolsulfonsäure. Die Reaktion wird bei Verwendung eines reaktionsfähigen Esters vorteilhaft in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels oder eines tJberschußes an Amin, durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen insbesondere Mittel wie Dioxan/ Wasser, Dimethylformamid/Vasser oder niedere gesättigte aliphatische Alkohole in Frage.

Ausgangsverbindungen der Formel IV und/oder V können auch Schutzgruppen, beispielsweise eine Benzylgruppe enthalten. Falls solche wie oben angegebenen Schutzgruppen nicht bereits während der Reaktion abgespalten werden, können sie in der bereits angegebenen Weise nach Beendigung der Reaktion entfernt werden.

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Pharmakologische beziehungsweise pharmazeutische Angaben

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen und Zubereitungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Arzneimittel enthalten als Wirkstoff einen oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen, gegebenenfalls in Mischung mit anderen pharmakologisch beziehungsweise pharmazeutisch wirksamen Stoffen. Die Herstellung der Arzneimittel erfolgt in bekannter Weise, wobei die bekannten und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie sonstige übliche Träger- und Verdünnungsmittel verwendet werden können.

Als derartige Träger- und Hilfsstoffe kommen zum Beispiel solche Stoffe in Frage, die in folgenden Literaturstellen als Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete empfohlen beziehungsweise angegeben sind: Ullmanns Encyklopädie der technischen Chemie, Band 4 (1953) , Seite 1 bis 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 52 (1963), Seite 91Su.ff., H.v.Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., Heft 2, 1961, Seite 72 u.ff.; Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor KG. Aulendorf in Württemberg 1971.

Beispiele hierfür sind Gelatine, natürliche Zucker wie Rohrzucker oder Milchzucker, Lecithin, Pektin, Stärke (zum Beispiel Maisstärke), Alginsäure, Tylose, Talkum, Lycopodium, Kieselsäure (zum Beispiel kolloidale), Cellulose, Cellulosederivate (zum Beispiel Celluloseäther, bei denen die Cellulose-Hydroxygruppen teilweise mit niederen gesättigten aliphatischen Alkoholen und/oder niederen gesättigten aliphatischen Oxyalkoholen veräthert sind, zum Beispiel Methyloxypropylcellulose),

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Stearate, Magnesium- und Calciumsalze von Fettsäuren mit T2 bis 22 C-Atomen, insbesondere der gesättigten (zum Beispiel Stearate), Emulgatoren, öle und Fette, insbesondere pflanzliche (zum Beispiel Erdnussöl, Ricinusöl, Olivenöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl, Weizenkeimöl, Sonnenblumensamenöl, Kabeljau-Leberöl, Mono-, Di- und Triglyceride von gesättigten Fettsäuren C₁₇H₇₄O-, bis C.0H₃₆O₂ und deren Gemische), pharmazeutisch verträgliche ein- oder mehrwertige Alkohole und Polyglykole wie Polyäthylenglykole sowie Derivate hiervon, Ester von aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren (2 bis 22 C-Atome, insbesondere 10 bis 18 C-Atome) mit einwertigen aliphatischen Alkoholen (1 bis 2 0 C-Atome) oder mehrwertigen Alkoholen wie Glykolen, Glycerin, Diäthylenglykol, Pentaerythrit, Sorbit, Mannit und so weiter, die gegebenenfalls auch verethert sein können/ Benzylbenzoat, Dioxolane, Glyzerinformale, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyglycoläther mit C.-C„„-Alkoholen, Dimethylacetamid, Lactamide, Lactate, Sthy!carbonate, Silicone (insbesondere mittelviskose Dimethylpolysilcxane) Magnesiumcarbonat und ähnliche.

Zur Herstellung von Lösungen kommen beispielsweise Wasser oder physiologisch verträgliche organische Lösungsmittel in Frage, wie zum Beispiel Äthanol, 1,2-Propylenglykol, Polyglykole und deren Derivate, Diraethylsulfoxyd, Fettalkohole, Triglyceride, Pertialester des Glycerins, Paraffine und ähnliche.

Bei der Herstellung der Zubereitungen können bekannte und übliche Lösungsvermittler, beziehungsweise Emulgatoren, verwendet werden. Als Lösungsvermittler und Emulgatoren kommen beispielsweise in Frage: Polyvinylpyrrolidon, Sorbitanfettsäureester wie Sorbitantrioleat, Lecithin, Acacia, Tragacanth, polyoxyäthylier-

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tes -Sorbitarrmonooleat,. polyoxyäthylierte Fette, poly— oxyäthylierte Oleotriglyceride, linolisierte Oleotriglyceride, Polyäthylenoxyd-Kondensationsprodukte von Fettalkoholen, Alkylphenolen oder- Fettsäuren. PoIyoxyäthyliert bedeutet hierbei, daß die betreffenden Stoffe Polyoxyäthylenketten enthalten, deren Polymerisationsgrad im allgemeinen zwischen 2 bis 4 0 und insbesondere zwischen 10 bis 20 liegt.

Solche, polyoxyäthylierten Stoffe können beispielsweise durch Umsetzung von hydroxyIgruppenhaltigen Verbindungen (beispielsweise Mono- oder Diglyceride oder ungesättigte Verbindungen wie zurr, Beispiel solchen die Ölsäurereste "enthalten) mit Äthylenoxyd erhalten werden (zum Beispiel 40 Mol Äthylenoxyd pro Mol Glyceric).

Beispiele für Oleotriglyceride sind Olivenöl, Erdnussöl, Rizinusöl, Sesamöl, SauHiwcilsaatöl, Maisöl (siehe auch Dr. E.P. Fiedler "Lexikon der Hilfsstcffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete 1971, Seite 191 bis 195).

Darüherhinaus isz der Zusatz vor. Konservierungsmitteln," Stabilisatoren, _Puf f ersubstar.zen, zurr. Beispiel Caiciumhydroger-phosphat, kolloidales Aluminiumhydroxyd, Geschmackskcrrigenzien, Antioxydantien und Kcmplexbilcnern (zum Beispiel Xthylendiair.ihotetraessigsäure) und dergleichen möglich. Gegebenenfalls ist zur Stabilisierung des _vvirkstof fmcleküls ir.it physiologisch vertraglichen Säuren oder Puffern auf einen pH-3ereich vor. ca. 3 bis 7 einzustellen. "Iir. allgemeinen wird ein möglichst neutraler bis schwach saurer (bis pH 5)pH-Kert bevorzugt.

Als Antioxydantien kordnen beispielsweise Natriummetabisulfit, Ascorbinsäure, Gallussäure, Gallussäure-alkylester, Butylhycrcxyaniscl, Norcihydroguajaretsäure, "Tocopherole sowie Tocopherole τ Synergisten (Stoffe die Schwermetalle durch Kojr.plexbilcung binden, bei-

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spielsweise Lecithin, Ascorbinsäure, Phosphorsäure) zur Anwendung. Der Zusatz der Synergisten steigert die antioxygene Wirkung der Tocopherole erheblich. Als Konservierungsmittel kommen beispielsweise Sorbinsäure, p-Hydroxybenzoesäureester (zum Beispiel Niederalkylester), Benzoesäure, Natriumbenzoat, Trichlorisobutylalkohol, Phenol, Kresol, Benzethoniumchlorid und Formalinderivate in 3etracht.

Die pharrnakologische und galenische Handhabung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach den üblichen Standardmethoden. Beispielsweise werden Wirkstoff(e) und Hilfs- beziehungsweise Trägerstoffe durch Rühren oder Homogenisieren (zum Beispiel mittels Koiloidmühlen, Kugelmühlen) gut vermischt, wobei im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 20 und 80° C, vorzugsweise 20 bis 50° C-gearbeitet wird. - . ■" " ■ -

Die Applikation der Wirkstoffe:beziehungsweise der Arzneimittel kann auf.die Kaut oder Schleimhaut oder in das Körperinnere erfolgen, beispielsweise oral, enteral, pulmonal, rectal, nasal, vaginal, lingual, intravenös, intraarterieil, intrakardial, intramuskulär, intraperitoneal, intracutan, subcutan.

Insbesondere ist auch der Susatz anderer Arzneimittel-Wirkstoffe möglich beziehungsweise günstig.

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- 23 Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen am wachen Kaninchen (Methode nach Bartsch et al., 1974*) bei einer durch Isoprenalin ausgelösten Tachycardie eine gute ß-adrenolytische Wirkung. So wird beispielsweise am Kaninchen bei intravenöser Applikation eine EDcQ von 0,007 mg/kg gefunden. Am narkotisierten Hund wird der arterielle Druck deutlich gesenkt, wobei gleichzeitig infolge einer Senkung der Herzfrequenz das Herzzeitvolumen vermindert"wird, während sich der Gefäßwiderstand beispielsweise nur wenig verändert oder ebenfalls gesenkt wird. Die Ermittlung des Blutdrucks und der Herzfrequenz erfolgt zum Beispiel am narkotisierten Hund mittels eines elektronischen Manometers in Verbindung mit einem Direktschreiber. Die Herzfrequenz wird dabei aus der Registrierkurve durch Auszählen der Einzelimpulse pro Minute ermittelt. Das Herzzeitvolumen wird mit Hilfe der Kälteverdünnungsmethode nach H. Slama und J. Piiper, Kreislaufforschung j5_3, 322 (1964) bestimmt. Der periphere Gefäßwiderstand kann dann aus Herzzeitvolumen und mittlerem arteriellen Blutdruck in bekannter Weise berech- net werden. Beispielsweise wurde nach 1 mg/kg (intravenös) beim Hund eine Senkung des mittleren arteriellen Blutdrucks um 35 % eine Verminderung der Herzfrequenz um 13 % und eine Verminderung des Herzzeitvolumens um 10 % und eine Verminderung des Gesamtwiderstandes der peripheren Gefäße um 27 % beobachtet. Diese Wirkungen sind mit denen des bekannten Arzneimittels Acebutolol vergleichbar.

Die niedrigste bereits deutlich ß-adrenolytisch wirksame Dosis in dem oben angegebenen Tierversuch ist beispielsweise: 0,03 mg/kg per os, 0,003 mg/kg intravenös.

Die niedrigste, bereits deutlich blutdrucksenkende Dosis in den oben angegebenen Tierversuchen ist beispielsweise: 0,3 mg/kg per os, 0,03 mg/kg intravenös.

* Bartsch W. et al. Arzneimittelforschung (Drug Res.) 2±, 303 (1974) _ - 24 -

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Als allgemeiner Dosisbereich für die blutdrucksenkende und ß-adrenolytische Wirkung (Tierversuch wie oben) kommt beispielsweise infrage: 0,3 bis 30 mg/kg per os, insbesondere 1 - 10 mg/kg; 0_rQ3 bis 3 mg/kg intravenös, insbesondere 0,1 - '\ mg/kg. Indikationen, für die die erfindungsgemäßen Verbindungen in Frage kommen: Essentielle und renale Hypertonie, Angina pectoris, chronische Coronarinsuffizienz, Störungen in der Erregungsbildung und Erregungsausbreitung des Herzens.

Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten im allgemeinen zwischen 3 bis 300 mg der erfindungsgemäßen aktiven Komponente(n).

Die Verabreichung kann beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees oder in flüssiger Form erfolgen. Als flüssige Anwendungsformen kommen zum Beispiel in Frage: ölige oder alkoholische beziehungsweise wässrige Lösungen sowie Suspensionen und Emulsionen. Bevorzugte Anwendungsformen sind Tabletten, die zwischen 10 und 200 mg oder Lösungen, die zwischen 0,5 bis 5 % an aktiver Substanz enthalten. -■...""-■- -

Die Einzeldosis der erfindungsgemäßen aktiven Komponenten kann beispielsweise liegen

a) bei oralen Arzneiformen zwischen 10 und 400 mg,

b) bei parenteralen Arzneiformen (zum Beispiel intravenös, intramuskulär) zwischen 10 und 50 mg.

- (Die Dosen sind jeweils bezogen auf die freie Base.) -

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Beispielsweise können 3 mal täglich 1 bis 3 Tabletten mit einem Gehalt von 10 bis 200 mg wirksamer Substanz oder zum Beispiel bei intravenöser Injektion 1 bis mal täglich eine Ampulle von 2 bis 10 ml Inhalt mit 10 bis 50 mg Substanz empfohlen werden. Bei oraler Verabreichung ist die minimale tägliche Dosis beispielsweise 150 mg; die maximale tägliche Dosis bei oraler Verabreichung soll nicht über 1 g liegen.

Für die Behandlung von Hunden und Katzen liegt die orale Einzeldosis im allgemeinen zwischen ungefähr 1 und 3 mg/kg Körpergewicht; die parenterale Dosis ungefähr zwischen 0,1 und 0,5 rag/kg Körpergewicht.

Für die Behandlung von Pferden und Vieh liegt die orale Einzeldosis im allgemeinen zwischen ungefähr 1 und 3 mg/kg; die parenterale Einzeldosis ungefähr ^: zwischen 0,3 und 1,0 mg/kg Körpergewicht.

Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen an der Maus {ausgedrückt durch die LD 50 mg/kg; Methode nach Miller und Tainter: Proc. Soc. Exper. Biol. a„ Med. _5_7 (1944) 261) liegt beispielsweise bei oraler Applikation zwischen 100 und 500 mg/kg.

Die Arzneimittel können in der Humanmedizin, der Veterinärmedizin sowie in der Landwirtschaft allein oder im Gemisch mit anderen pharmakologisch aktiven Stoffen verwendet werden. -

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Beispiel 1

3 -£3-/Naphthyl- (1 ) -oxv^^-hydroxy-propylaininoT-propyl ^guanidxn

O - CH„ - CH - CH₅ - NH - (CH_O)<> - NH - C

OH

5» O g 3—O-Z^Pk'kkyl-( 1 )-oxv7-2-hydroxypropylamxno"f·-propylamin werden in $0 ml Äthanol und 15 ml Wasser gelöst und diese Lösung zusammen mit 5» 75 g S-Methyl-isothionarnstoffsulfat 10 Stunden unter Rühren am Rückfluß gekocht. Man stellt mit 10 $iger Schwefelsäure einen pH-Wert von 4 - 5 ein, saugt das ausgefallene Sulfat ab und wäscht mit Wasser und Aceton»
Ausbeute: 6,5 S
F.des Sulfats 290 - 293° (Zersetzung)

Zur Überführung in das besser lösliche Oxalat wird mit Natronlauge und Chloroform verrührt, noch dreimal mit Chloroform ausgeschüttelt, die vereinigten Chloroformextrakte über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und die alkoholische Lösung des Rückstands mit einer alkoholischen Oxalsäurelösung angesäuert (pH 4-5). Das auskristallxsierte Oxalat wird abgesaugt und aus Wasser umkristallisiert. Ausbeuteί 3»7 S
F. des Oxalats 220° (Zersetzung)

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Herstellung des Ausgangsproduktes

In 118 ml 1,3-Diaminopropan werden unter Rühren 11,8 g 3-/Naphthyl- (1 ) -oxv^^-hydroxy-propylchlorid getropft. Man Rülirt 1 Stunde bei 6θ C und destilliert das Überschüssige Amin im "Vakuum ab. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, dreimal mit Wasser ausgeschüttelt, die Chloroformphase über Kaliumcarbonat getrocknet, eingedampft und die zurückbleibende Base in Äther gelöst. Man säuert mit alkoholischer Salzsäure an, saugt das erhaltene Dihydrochlorid ab und kristallisiert aus Isopropanol um (8 g; F. 180 - 193 ^c)·

Zur Herstellung der Base wird das Dihydrochlorid in ¥asser gelöst, mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Butanol ausgeschüttelt. Der nach dem Trocknen und Eindampfen erhaltene Rückstand wird direkt für die nächste Stufe eingesetzt.

In analoger ¥eise wie Beispiel 1 werden die in der Tabell 1a aufgeführten Verbindungen der Formel

Ar-O- CH₂ - CH(OH) - CH₂ - MH. - (CH₂) - NH - C

aus dem entsprechenden Amin Ar-Q-CH₂-CH(OH)-CH₂-NH-(CH₂)^-NH₂ und S-Methyl-isothioharnstoff oder 0-Methyl-isoharnstoff hergestellt.

Die entsprechenden Mengen der Ausgangskomponenten sind in der Tabelle 1b angegeben. Einige geringfügige Abweichungen gegenüber dem Beispiel 1 sind in der vierten Spalte von Tabelle Ib erwähnt.

Die verwendeten Ausgangsstoffe gemäß Spalte 2 von Tabelle 1b können analog dem im Beispiel 1 eingesetzten Ausgangsstoff hergestellt werden.

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- 23 -

Tafeelle Ta

- 23 -

Beispiel

Nr.

Ar

Schmelzpunkt als Sulfat

Ausheut e/Bemerkungen U)

CH,

2?2 -

11,3

CH,

278 - 279 C

10,6

OCH,

256 - 258 C

4,3; aus HpO umkristallxsiert

CH₂=CH-CH₂-O

24θ -

244° C

11,8; aus H_0 umkristallxsiert

Allyl-O-O

240 -

241°

8,7

Cl

268 - 270 C

13,4; DihydroChlorid: aus dem Sulfat und BaCIp in siedendem H„0 F. 123-125 (aus

Isopropanol) .

Cl-

281 - 283 C (aus H₂O)

- 29 -

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Fortsetzung Tabelle la

Beispiel Nr.

Sclune lzpunkt als Sulfat

Awsbeut e/Bemerlcungeu

ie)

233 - 235° C

(aus HpO nakristallisiert

2,1""; Di-8-ch.lorth.eophyllinat ι aus Ί Mol Base und - 2 Mol S-Chlor- ±h.eophyll±n in siedendem Ätlianol F. 190 - 197 C.

10

230

23k⁰ c

2,6; aus 5°

Methanol timkri·
stallisiert„

231 -

235° C

S₉ 1 5 aus kO ^oigem -wässrigem Dimethylacetamid umlcri— stallisiert.

- 30 -

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Tabelle .1b

seispiel

Ausgangsstoff Ar-O-CH₂-CH(OH)-CH₀-NH H₂N-(CH₂)

S-Methyl isothioharnstoff
(als Sulfat)

Anderes Lösungsmittel vie im Beispiel 1

CH,

10,8 g; Ar=

12,9 e

100 ml Äthanol + 30 ml H₂O

CH,

10 g; Ar= f\

10 ml Äthanol + 30 ml H₂O

OCH,

7,6 g; Ar= f\

3,7 e

O-Methyl· isoharn-

stoffsulfat

25 ml Wasser

1 6 g; Ar=

CH₂=CH-CH₂O

19 S

200 ml Äthanol + 60 ml H₂O

16 g; .Ar=

200 ml Äthanol + 60 ml H₂O

Cl 16,5 g; Ar= £> 22,6

ml Äthanol + 6θ ml O 2stündiges Kochen

16,5 g;Ar=

22,6 g

ml Äthanol + ml H₂O

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- 31 -

- 31 -

2335062

Fortsetzung Tabelle fb

Beispie.

Ausgangs stoff Ar-O-CH₂-CH(OH) -CH₂-IiH

S-Methylisothioharnst off (als Sulfat)

Anderes Lösungsmittel ■wie im Beispiel T

6 er Ar=

6,35 S

60 ml Äthanol + ZO ml H₂O

IO g; Ar=

10 g 100 ml Äthanol + 30 ml H₂O

9,15 g; Ar=

90 ml Äthanol + 18 ml H₂O

- 32

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Beispiel 12

3-{3-Z2-Methyl-indolyl-(4)-oxy7-2-liydroxy-propylaminoJ.. btityl-guaniden

0-CH₀-CH-CH-NH-CH-Ch₀-CH₀-NH-C j j 2 2

OH CH„

Die vie unten angegeben erhaltene Hydrierlösung die das 3-|3-Z2-Methyl-indolyl- (4)-oxy_/-2-hydroxy-propylamino? butylamin entnält, vird nach Filtrieren mit S-Methylisothionarnstoffsulfat (3, 1 g in. 13 nil Wasser) während 1Ostündigem Kochen umgesetzt. Man stellt mit verdünnter Schwefelsäure einen pH von 5 ^eiⁿ und laß 10 Stunden stehen. Nun wird abgesaugt und aus Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 3,9 S
P. des Sulfats 242 - 244° C (enthält 1 Mol Wasser)

- 33 -

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Herstellung des Ausgangsamins;

3^*4 g 1-/2-Meth.yl-indolyl-(4)-o327~2, 3-epoxy-propan -werden zusammen mit 31 g 1 -BenzyiaiBino-°3-&mim>-tratan (hergestellt aus 1,3-Diaminobutan und Benzyl clilorid in Gegenwart von ,Kaliumcarbonat und anschließender fraktionierter Vakuumdestillation₅ ICp O, 1 nun 95 - 96° c) in 250 ml Dioxan 4 Stunden bei Siedetemperatur umgesetst„ Man destilliert im Vakuum ab und löst den Rückstand in Essigester. Die Essigesterlösung wird mehrmals mit wässriger Weinsäurelösung ausgeschüttelt, die vereinigten wässrigen Phasen mit 20 ^iger Natronlauge alkalisch gestellt und anschliessend fünfmal mit Dichlonnethan ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat wird filtriert und am Rotationsverdampfer eingedampft.

Den Rückstand löst man nun in 75 ^ffil Aceton und versetzt mit einer acetonischen Maleinsäurelösung (11»5 S in 5® mi Aceton) Am nächsten Tag wird abgesaugt, mit Äthanol gewaschen und getrocknet»

13*5 S des ^so erhaltenen Maleats (F 162 - Ί6h c) werden in Wasser aufgenommen, die Lösung mit 10 ^iger Natronlauge alkalisch gestellt und mehrmals mit Ähter unter Zusatz einer geringen Äthanolmenge ausgeschüttelt« Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat destilliert man ab und löst die zurückbleibende Base in Äthanol. Nach Zugabe von 0,7 S einer 10 ^igen Palladium-Kohle wird bei 60° C hydriert» Das so erhaltene 3-£3-^2-Methyl-indolyl~ (4)-oxv7-2-hydrosy-»propylaiaino^-butylamin wird ohne Isolierung direkt weiter umgesetzt»

- 34

0 30 0-1 2 /07 A 2

2935GS2

Beispiele für pharmazeutische Zubereitungen Injektionslösung

5 mg der Verbindung gemäß Beispiel 5 werden in 200 mg Propylenglykol gelöst und die Lösung mit Wasser zum Gesamtvolumen von 2 ml aufgefüllt. Nach Filtration wird die Lösung in Ampullen gefüllt.

Tabletten

Eine Tablette von 150 mg enthält:

50.0 mg Wirksubstanz gemäß Beispiel 5

79.1 mg Milchzucker

5 mg Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg Maisstärke
0,5 mg hochdisperse Kieselsäure 0,4 mg Magnesiumstearat

Die Wirksubstanz wird mit Milchzucker und Maisstärke gemischt und mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser angefeuchtet; die Masse wird durchgearbeitet, getrocknet, gesiebt und nach Zusatz von hochdisperser Kieseläsure und Magnesiumstearat zu Tabletten verpreßt.

Dr.Stm-he
27.8.79

Claims

78 ToO PH

DEUTSCHE GOLD- UND SILBER-SCHEIDEANSTALT VORMALS ROESSLER Weissfrauenstrasse 9 - 6000 Frankfurt/Main

Substituierte Aminoalky!guanidine

PATENTANSPRÜCHE

.) Verbindungen der allgemeinen Formel

Ax-O- CH_p - CH(OH) - CHp - KH - Alk - KH -

worin Alk eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy gruppe substituierte C_-C--Alkylengruppe ist und Ar einen unsubstituierten oder durch Cj-Cg-Alkylgruppen, ^C2~^C6~ Alkenylgruppen_r C^-C^-Alkinylgruppen, HydroXygirappen^ alipiiatische C₁ -C^-Äcyloxygruppexi, C^-C^-Alkoxy gruppen, Cp-C/r-Alkenoxygruppen, Plienylreste, Halogenatome, Aminogruppen, aliphatische Cp-C^-Acylgruppenj, Amxnocarbonylgruppen, Ureidogruppen, alipiiatische C, -Cg-Acy!aminogruppen., C_-Cg-Cycloalkylgruppen oder durch C^-Cg-Cycloalkenylgruppen substituierten Phenyl-„ Naphthyl-,-Tetrahydronaphthyl-, Indanyl- oder Indenylrest oder einen monocyclischen oder kondensiert bicyclischen bzw« tricyclischen heterocyclischen Rest bedeutet„ der gegebenen-

_ 2 —

- 050012/0?« __ - _

-Z-

2935082

falls wie oben angegeben substituiert ist, wobei der heterocyclische Rest jeweils aus Einzelringen mit 5 bis Gliedern besteht und 1 bis k Heteroatome enthalten kann und deren Säureadditionssalze.

■2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin Ar ein unsubstituierter Phenylrest ist oder einen Phenylrest darstellt, der durch eine C.-C,--Alkylgruppe oder eine C.-C,--Alkoxygruppe oder ein Halogenatom oder eine C₂-C,-Alkenyloxygruppe oder eine C₂-Cg-Alkinylgruppe oder eine C^-C^-Alkenylgruppe oder eine Hydroxygruppe oder eine C₂-C,-Alkanoyloxygruppe oder eine Aminogruppe oder eine C₂-C_g-Alkanoylaminogruppe oder eine C₂~Cg-Alkanoylgruppe oder eine Aminocarbony!gruppe oder eine Ureidogruppe substituiert ist und Alk eine Dimethylengruppe oder eine Tr!methylengruppe oder eine Tetramethylengruppe oder eine Trimethylengruppe, deren eine endständige CH₂-Gruppe durch eine Methylgruppe substituiert ist oder eine Trimethylengruppe, deren mittlere CH₂~Gruppe durch eine Methylgruppe substituiert ist, darstellt.

3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ar ein unsubstituierter Naphthyl-(1)- oder Naphthyl-(2)-Rest ist oder einen Naphthyl- (1)- beziehungsweise Naphthyl-(2)-Rest darstellt, der durch eine C.-Cg-Alkylgruppe oder eine C--Cg-Alkoxygruppe oder ein Halogenatom oder eine C^-Cg-Alkenyloxygruppe oder eine C₂-Cg-Alkinylgruppe oder eine C^-Cg-Alkenylgruppe oder eine Hydroxygruppe oder eine C₂-Cg-Alkanoyloxygruppe oder eine Aminogruppe oder eine C₂-C_g-Alkanoylaminogruppe oder eine

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C^-Cg-Alkanoylgruppe oder eine Aminocarbonylgruppe
oder eine Ureidogruppe substituiert ist und Alk
eine Dimethylengruppe oder eine Trimethylengruppe
oder eine Tetramethylengruppe oder eine Trimethylengruppe, deren eine endständige CH^-Gruppe durch eine Methylgruppe substituiert ist oder eine Trimethylengruppe, deren mittlere CH₂~Gruppe durch eine Methylgruppe substituiert ist, "darstellt.

4. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ar ein unsubstituierter 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl-(5)- oder 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl-(6)-Rest ist oder einen 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl-(5)- beziehungsweise 1,2,3,4-Tetrahydronaphthy1-(6)-Rest darstellt, der durch eine C.-Cg-Alkylgruppe oder eine
Cj-Cg-Alkoxygruppe oder ein Halogenatom oder eine
C₂-Cg-Alkenyloxygruppe oder eine C₂-Cg-Alkinylgruppe oder eine C₂-Cg-Alkenylgruppe oder eine Hydroxygruppe oder eine C_?-C,--Alkanoyloxygruppe oder eine Aminogruppe oder eine C₂-Cg-Alkanoylaminogruppe oder eine C₂~Cg-Alkanoylgruppe oder eine Aminocarbonylgruppe
oder eine Ureidogruppe substituiert ist und Alk
eine Dimethylengruppe oder eine Trimethylengruppe
oder eine Tetramethylengruppe oder eine Trimethylengruppe, deren eine endständige CH₂~Gruppe durch eine Methylgruppe substituiert ist oder eine Trimethylengruppe, deren mittlere CH₂-Gruppe durch eine Methylgruppe substituiert ist, darstellt.

- 4

630012/0742

5. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ar ein unsubstituierter Indanyl-(4)- oder Indanyl-(5)-Rest ist oder einen Indanyl-(4)- beziehungsweise Indanyl-(5)-Rest darstellt, der durch eine C.-Cg-Alkylgruppe oder eine C₁-Cg-AIkOXygruppe oder ein Halogenatom oder eine C„-Cg-Alkenyloxygruppe oder eine C^-Cg-Alkinylgruppe oder eine C_-Cg-Alkenylgruppe oder eine Hydroxygruppe oder eine C^-Cg-Alkanoyloxygruppe oder eine Aminogruppe oder eine Cp-Cg-Alkanoylaminogruppe oder eine C_-C_fi-Alkanoylgruppe oder eine Aminocarbonylgruppe oder eine Ureidogruppe substituiert ist und Alk eine Dimethylengruppe oder eine Trimethylengfuppe oder eine Tetramethylengruppe oder eine Trimethylengruppe, deren eine endständige CH„-Gruppe durch eine Methylgruppe substituiert ist oder eine Trimethylengruppe, deren mittlere CH^-Gruppe durch eine Methylgruppe substituiert ist, darstellt.

6. Verbindungen gemäß Anspruch T, dadurch,gekennzeichnet, daß Ar ein unsubstituierter'IndenyI-(4)- oder Indenyl-(7)-Rest ist oder einen Indenyl-(4)- beziehungsweise Indenyl-(7)-Rest darstellt, der durch eine Cj-Cg-Alkylgruppe oder eine C₁-Cg-AIkOXygruppe oder ein Halogenatom oder eine C^-Cg-Alkenyloxygruppe oder eine C^-Cg-Alkinylgruppe oder eine C₂-Cg-Alkenylgruppe oder eine Hydroxygruppe oder eine C_-Cg-Alkanoyloxygruppe oder eine Aminogruppe oder eine C^-Cg-Alkancylaminogruppe oder eine C„-Cg-Alkanoy!gruppe oder eine Aminocarbonylgruppe oder eine Ureidogruppe substituiert ist und Alk eine Dimethylengruppe oder eine Trimethylengruppe

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oder eine Tetramethylengruppe oder eine Trimethylengruppe, deren eine endständige CH₂-Gruppe durch eine Methylgruppe substituiert ist oder eine Trimethylengruppe, deren mittlere CH^-Gruppe durch eine Methylgruppe substituiert ist, darstellt.

7. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ar ein über den Benzolring verknüpfter Indolrest ist, der in 2- und/oder 3-Stellung durch eine C.-Cg-Alky!gruppe substituiert sein kann und Alk eine Dimethylengruppe oder eine Trimethylengruppe oder eine Tetramethylengruppe oder eine Trimethylengruppe, deren eine endständige CH_-Gruppe durch eine Methylgruppe substituiert ist oder eine Trimethylengruppe, deren mittlere CH„-Gruppe durch eine Methylgruppe substituiert ist, darstellt.

8. Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß Ar ein Indolyl-(4)- oder Indolyl-(5)-Rest ist. - ".

9. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ar ein über den Benzolring verknüpfter Carbazolylrest ist, der auch in einem der Benzol-ringe durch eine C.-Cg-Alky!gruppe substituiert sein kann und Alk eine Dimethylengruppe oder eine Trimethylengruppe oder eine Tetramethylengruppe oder eine Trimethylengruppe, deren eine endständige CH~-Gruppe durch eine Methylgruppe substituiert ist oder eine Trimethylengruppe, deren mittlere CH₂~Gruppe durch eine Methylgruppe substituiert ist, darstellt.

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10. Verbindungen gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß Ar ein Carbazolyl-(4)-Rest ist.

1 . Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

Ar-O- CH₂ - CH(OH) - CH₂ - NH - Alk - NH - C

vorin Alk eine gegebenenfalls durch, eine Hydroxy gruppe substituierte C₂-C -Alkylengruppe ist und Ar einen unsubstituierten oder durch. C. -C^-Alkylgruppen, C₂-Cg-Alkenylgruppen, C^Cg-Alkinylgruppen, Hydroxygruppen, aliphatische Cj -Cg-Acyloxygruppen, C^-Cg-Alkoxygruppen, Cp-C/r-Alkenoxygruppen, Phenylresta, Halogenatome, Aminogruppen, aliphatische Cp-C^-Acylgruppen, Aminocarbonylgruppen, Ureidogrupperi, aliphatische C^-C^-Acylaminogruppen, C^-Co-Cycloalkylgruppen oder durch Cj^-Cg-Cycloalkenylgruppen substituierten Phenyl-, Naphthyl-, Tetrahydronaphthyl-, Indanyl- oder Indenylrest oder einen monocyclischen oder kondensiert bicyclischen bzw. tricyclischen heterocyclischen Rest bedeutet, der gegebenenfalls vie oben angegeben substituiert ist, wobei der

heterocyclische Rest jeweils aus Einzelringen mit 5 bis 6 Gliedern besteht und 1 bis k Heteroatome enthalten kann und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) ein Amin der Formel

Ar-O- CH - CH(OH) - CH - NH - Alk - NH„ II

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- 7

2935082

vorin Ar und Alk die angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel

E-C III

worin E eine Aminogruppe ist _f die auch eine Acyl-Schutzgruppe enthalten kann oder eine C₁ -C^-Alkylme rc apt ο gruppe bzw. C, ■»C/--Alkoxygruppe bedeutet oder zusammen mit NH₂ auch die Gruppe =NH bilden kann, umsetzt oder

b) eine Verbindung der Formel

Ar-O- CH₂ - CH(OH) - CH₂X IV

worin Ar die angegebenen. Bedeutungen hat und X eine durch eine■ starke organische oder anorganische Säure veresterte Hydroxygruppe ist, die in unveresterter Form zusammen mit der benachbarten zweiten Hydroxygruppe auch den Äthylenoxydring bilden kann, mit einem Aminoalkylguanidin der. Formel

H₂N - Alk - NH-- C

NH₂

worin Alk die angegebene Bedeutung hat, umsetzt.

Verfahren nach Anspruch 2„ dadurch gekennzeichnet, daß man die erhaltenen Verbindungen in die Salze überführt.

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12-. Verfallren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Ausgangsverbindungen Schutzgruppen enthalten und diese gegebenenfalls nach der Reaktion abgespalten werden.

13. Verbindungen der Formel I, vorin Ar und Alk die angegebenen Bedeutungen haben, erhältlich nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche.

14. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als ■Wirkstoff eine Verbindung nach einem oder mehreren der obengenannten Ansprüche zusammen mit einem üblichen pharmakologischen Träger und/oder einem Verdünnungsmittel enthält.

15. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche mit gebräuchlichen pharmazeutischen Trägerstoffen beziehungsweise Verdünnungsmitteln zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet wird.

16. Verwendung von Verbindungen gemäß einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche zur Herstellung von Arzneimitteln.

- 9

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