CS210699B2 - Method of preparation of substituted aminoalkylguanidines - Google Patents

Method of preparation of substituted aminoalkylguanidines Download PDF

Info

Publication number
CS210699B2
CS210699B2 CS796019A CS601979A CS210699B2 CS 210699 B2 CS210699 B2 CS 210699B2 CS 796019 A CS796019 A CS 796019A CS 601979 A CS601979 A CS 601979A CS 210699 B2 CS210699 B2 CS 210699B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
carbon atoms
alk
formula
compounds
Prior art date
Application number
CS796019A
Other languages
English (en)
Inventor
Karl-Heinz Klingler
Axel Kleemann
Fritz Stroman
Klaus Thiemer
Original Assignee
Degussa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Degussa filed Critical Degussa
Publication of CS210699B2 publication Critical patent/CS210699B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/12—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Substituované aminoalkylguanidiny obecného vzorce
NH Z Ar-O-СНг-СН (OH) -CH2-NH-Alk-NH-C \
NH2 kde alk je alkylenová skupina s 2 až 5 atoxylovou skupinou a Ar znamená fenylový, my uhlíku, popřípadě substituovaná hydronaftylový nebo indolylový zbytek, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinou s 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinou s 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinou, alifatickou acyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenoxyskupinou s 2 až 6 atomy uhlíku, fenylovým zbytkem, atomem halogenu, aminoskupinou, alifatickou acylovou skupinou s 2 až 6 atomy uhlíku, aminokarbonylovou skupinou, ureidoskupinou, alifatickou acylamino skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylovou skupinou se 4 až 8 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky vhodné soli, s účinkem snižujícím krevní tlak a blokujícím' ,/3 receptory adrenergického nervového systému a způsob jejich přípravy.
Vynález se týká způsobu přípravy substituovaných aminoalkylguanidinů obecného vzorce I,
NH
Z
Ar—O—CH2—CH (OH)-CI H-NH-Alk-NH-C (I) . ; \
NH2 kde alk je alkylenová skupina· s 2 až 5 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou, a· Ar znamená fenylový, naftylový nebo indolylový zbytek, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinou s 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinou s 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinou, alifatickou acyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenoxyskupinou s 2 až 6 atomy uhlíku, fe— nylovým. zbytkem, atomem halogenu, aminoskupinou, alifatickou acylovou skupinou s 2 až 6 atomy uhlíku, aminokarbonylovou skupinou, ureidoskupinou, alifatickou acylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylovou skupinou se 4 až 8 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky vhodných solí.
V britském patentu č. 1 398 918 jsou popsány sloučeniny obecného vzorce
//
CH-CH-NH-AAR-^-C
I I NH,
OH Rb ve kterém· znamená
Rl vodík nebo hydroxylovou skupinu,
Ra hydroxylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Rs vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
Alk· přímou nebo· rozvětveňou alkylenovou skupinu s. 2 až 6 atomy uhlíku.
Tyto sloučeniny mají broncholytický účinek a účinek rozšiřující koronární cévy a pozitivně inotropní účinnost.
Sloučeniny podle vynálezu jsou farmakodynamicky účinné. Hlavní účinek spočívá v blokování i/?-^i?<^^^<^-p'torů adrenergického nervového systému · · ; (účinky isopronalinu na oběh krevní jsou brzděny). Kromě toho mají účinek snižující krevní tlak.
Sloučeniny podle vynálezu mají dobrou terapeutickou šíři a vyznačují se nepatrnými vedlejšími účinky.
U sloučenin podle vynálezu vzorce I se skládá alkylenová skupina Alk s výhodou ze 2, 3 nebo· 4 atomů uhlíku [ethylenová skupina, propylenové skupiny, butylenotvé skupiny, skupina —CH2—CH(OH) —CH2—, —CH2—CH(OH) — (CH2J2—, —(CH2}2—CH (OH) — CHa— ].
Jestliže je skupina Alk rozvětvená, obsahuje obzvláště 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku · [např.·:
—CH2—CH2— CH (CH3)—, —CHa—CH(CH3)—, —CH2— CH(CH3) — CH2—, —CHa—CH— (CH3)—CH(CHs)—, —CHa—CH(OH)—CHf CH5) — ).
Přítomná hydroxylové skupina je · vždy v alkylenové části skupiny Alk, obzvláště v β-poloze ke guanidinové skupině (jestliže je Alk například trimethylenová skupina a β· γ —CHa . CH2. CHa—, je a—poloha polohou, která sousedí s guanidinovou skupinou.
Zbytek Ar je například fenylový nebo naftylový (l)-zbytek. Příkladem pro heterocyklický zbytek Ar, který může být rovněž nesubstituovaný nebo· substituovaný, jak uvedeno výše, je indolyl.
Substituenty zbytků Ar mají obzvláště' tyto významy:
alkyl s 1 až 4 atomy uhlku, například metyl, ethyl, propyl, isopropyl, terc.butyl, butyl, alkenyl s· 2 až 5 atomy uhlíků, s výhodou vinyl, allyl, methallyl, krotyl, alklnyl s 2 až 5 atomy uhlíku, například propargyl, cykloalkyl s · ·5. až · 8· -.atomy uhlíku . v kruhu, s výhodou cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cykloalkenyl · s · 5 . až 8 atomy uhlíku . . v kruhu·,: · š výhodou · cyklopentenyl, cyklohexenyl, cykloheptenyl, ..... .......
alkoxy s 1 · až ·. 6 atomy uhlíku, ·nepříklad · m-ethoxy, · ethoxy, propoxy, isopropyloxy, ··butoxy, itercbutoxy, · ·· alkenVloxy a · alkinyloxy · -s· · 2 · · až 5 -atomy uhlíku například aHyloxy, methallyloxy, · propargyloxy, .
halogen s · výhodou fluor, brom nebo chlor, acyl s · 2 až 6 atomy uhlíku, například · acetyl, propionyl, butyryl, pantanoyl, isobutyryl, acvlamino s 1· až 5 atomy uhlíku, ' například aceta-mino, formylamino, propionylamlno, butyrylam^ino, isobutvrvlamino, pentanovlamino, hydroxy nebo acyloxy s 2 až 6, s výhodou s 2 až 5 atomy uhlíku, jako acetoxy, propionyloxy, butyroxy a aminokarbonyl (NH2—CO—) nebo ureido [№№—CO—NH—).
Substituenty Ar mohou být stejné nebo rozdílné, přičemž zbytek Ar může obsahovat více uvedených substituentů, s výhodou jeden, dva nebo· také tři uvedené substituenty.
Fenylový zbytek je obzvláště substituovaný v ortho- a/nebo para-poloze.
Pod sloučeninou obecného vzorce I spadají také možné stereoisomery a opticky aktivní sloučeniny a jejich směsi, obzvláště racemáty. Směsi diastereoisomerů se mohou štěpit známým způsobem, například frakcionovanou krystalizaci. Opticky aktivní sloučeniny se mohou získat obvyklými metodami, například překrystalováním solí racemických bází vzorce I s opticky aktivními kyselinami nebo popřípadě použitím; opticky aktivních výchozích produktů při syntéze.
Podle reakčních podmínek a výchozích látek se získají konečné látky vzorce I ve voLné formě nebo ve formě solí.
Soli konečných látek se mohou převést známým způsobem, například alkáliemi nebo iontoměniči, opět na báze. Z těchto se získají soli reakcí s organickými nebo anorganickými kyselinami, obzvláště takovými, které jsou vhodné к tvorbě terapeuticky použitelných solí. Příkladem takových kyselin jsou kyseliny halogenvodíkové, kyselina sírová, kyseliny fosforečné, kyselina dusičná, kyselina chloristá, organické mono-, di- nebo trikarboxylové kyseliny alifatické, alicyklické, aromatické nebo heterocyklické řady a kyseliny sulfonové.
Příkladem je kyselina mravenčí, octová, propionoivá, jantarová, glykolová, mléčná, jablečná, vinná, citrónová, askorbová, maleinová, fumarová, hydroxymaleinová nebo pyrohrpznová, fenyloctová, benzoová, p-aminobenzoová, anthranilová, p-hydroxybenzoová, salicylová nebo p-aminosalicylová, embonová, methansulfonová, ethansulfonová, hydroxyethansulfonová, ethylensulfonová; kyselina halogenbenzensulfonová, toluensulfonová, naftalensulfonová nebo· sulfanová nebo také 8-chlortheofylin.
U dalšího, dále uvedeného způsobu přípravy sloučenin podle vynálezu mohou obsahovat aminoskupiny vstupující do reakce známé a obvyklé ochranné skupiny. Jde o zbytky, které jsou hydrolýzou nebo hydrogenolýzotu snadno odštěpitelné a často se již odštěpují během reakce. Jestliže se tyto 0chranné skupiny při reakci neodštěpují, potom se provádí odštěpení po reakci. Často obsahují výchozí sloučeniny na základě jejich přípravy již tyto ochranné skupiny.
U těchto ochranných skupin jde napříkled o snadno solvolyticky odštěpitelné acylové skupiny nebo hydrogenačně odštěpitelné skupiny. Solvolyticky odštěpitelné ochranné skupiny se například odštěpí zmýdelněním zředěnými kyselinami nebo pomocí zásaditých látek (potaš, soda, vodné roztoky alkálií, alkoholické roztoky alkálií, amoniak) při teplotě v rozmezí 10 až 150 °C, obzvláště 20 až 100 °C.
Hydrogenačně odštěpitelné skupiny, jako α-arylalkytové zbytky (benzylový zbytek) nebo hydroxykarbooylové zbytky (karbobenzoxylový zbytek) se výhodně odštěpí katalytickou hydrogenací za přítomnosti obvyklých hydrogenačních katalyzátorů, obzvláště paládia, kysličníku platiny nebo také Raneyova niklu, v rozpouštědle nebo suspenzním činidlem., popřípadě za zvýšeného tlaku při teplotě v rozmezí 20 až 100 °C, obzvláště 40 až 80 °C.
Jako rozpouštědlo nebo suspenzní činidla přicházejí například v úvahu voda, nízké alifatické alkoholy, cyklické ethery, jako dioxan nebo tetrahydrofuran, alifatické ethery, dimethylformamid a další, a směsi těchto činidel.
Jako ochranné skupiny, které jsou odštěpitelné hydrogenolýzou, přicházejí například v úvahu benzylový zbytek, a-fenylethylový zbytek, benzylové zbytky substituované na benzenovém jádře (p-brom- nebo p-nitrobenzylový zbytek), karbobenzoxyzbytek, karbobenzthiozbytek, terc.butylhydroxykarbonylový zbytek.
Příkladem, pro hydrolyticky, odštěpitelné zbytky je zbytek trifluoracetylo-vý, ftalylový, tritylový, p-toluensulfonylový a podobné a nízké alkanylové zbytky, jako zbytek acetylový, formylový, terc.butylkarboxyzbytek apod.
Obzvláště přicházejí v úvahu ochranné skupiny obvyklé při syntéze peptidů a zde obvyklé způsoby odštěpení. Mezi jiným je také možné uvést knížku Jesse P. Greenstein und Milton Winitz „Chemistry of Amino Acids”, N. Y. 1961, John Wiley a. Sons., Inc. sv. 2, například str. 883 ff. Také přichází v úvahu karbalkoixyskupina (například nízkomolekulární).
Jestliže jso-u ve výchozích látkách kromě toho alkoholické hydroxylové skupiny a/ /nebo primární aminoskupiny, mohou se tyto rovněž chránit výše uvedenými ochrannými skupinami, přičemž se provádí odštěpení stejným způsobem.
Způsob přípraivy sloučenin obecného vzorce I se provádí tak, že se nechá reagovat amin obecného vzorce II,
АГ-О-СН2-СН(OH) -CH2-NH-Alk-NH2 (II) kde Ar a Alk mají výše uvedený význam;, se sloučeninou obecného vzorce III,
NH
Z
E-C (III) \
NH2 kde E je aminoskupina, která popřípadě obsahuje acylovou ochrannou skupinu nebo znamená alkylmerkaptoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo společně s NH2 popřípadě tvoří skupinu = NH, přičemž výchozí sloučeniny obsahují ochranné skupiny, které se popřípadě po reakci odštěpí, a získané sloučeniny se převedou na farmaceuticky vhodnou sůl.
Způsob podle vynálezu se může provádět v roztoku nebo v tavenině při teplotě v rozmezí 20 až 150 °C, s výhodou za zvýšeného tlaku. Jako rozpouštědlo je vhodná například voda nebo organická rozpouštědla, jako alkoholy, toluen, xylen, dioxan, směsi alkohol-voda. Sloučeniny vzorce III se mohou použít jako volné báze nebo také ve formě obvyklých adičníčh solí s kyselinou (například síranu nebo hydrochloridu). Jestliže ve vzorci III tvoří E a skupina —NH2 dohromady skupinu =NH, jde o diimid kyseliny uhličité nebo kyanamid.
Výchozí látky vzorce II se získají například reakcí sloučenin vzorce
Аг—О—CH2—CH|(0H)—CH2—Hal (Hal=chlor, brom nebo jod) nebo halogenhydrinů vzorce
Ar- O-CH.-CH-CH, ‘ \oz s diaminem HzN-Alk-NH2 známým způsobem.. S výhodou se použije diamin v přebytku. U nesymetrických rozvětvených diaminů je výhodné aminoskupinu, která nemá reagovat s jinou reakční sloižkou, před reakcí chránit. Osvědčila se například benzylová skupina, která se může po reakci známým způsobem za mírných podmínek odstranit.
Příklad 1
3-{3- [ Nafty 1- (1) -oxy ] -2-hydroxypropylaminojpropylguanidin
O- CH- CH-CH-NH- (CH, í- NH( г I г 3
OH
5,0 g 3-!3-[naftyl-(l)-oxy]-2-hydroxypropylarmnojpropylamiinu se rozpustí v 50 ml ethanolu a 15 ml vody a tento roztok se vaří deset hodin za míchání pod zpětným chladičem s 5,75 g síranu S-methylisothiomočoviny. Upraví se 10% kyselinou sírovou na hodnotu pH 4 až 5, vyloučený síran se odsaje a promyje se vodou a acetonem. Výtěžek:
6,5 g, teplota tání sulfátu 290 až 293 °C (rozklad).
К převedení na lépe rozpustný šťavelan se rozmíchá s louhem sodným a chloroformem, ještě 3X se vy třepe s chloroformem, spojené chloroformové extrakty se suší síranem sodným, odpaří se a alkoholický roztok zbytku se okyselí alkoholickým roztokem kyseliny šťavelové (pH 4 až 5). Vykrystalovaný šťavelan se odsaje a překrystaluje se z vody. Výtěžek: 3,7 g, teplota tání 220 °C (rozklad).
Příprava výchozího produktu:
Do 118 ml 1,3-diaminopropanu se přikape za míchání 11,8 g 3-[naftyl-(l)-oxy]-2-hydroxypropylchloridu. Míchá se 1 hodinu při °C a přebytečný amin se oddestiluje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v chloroformu, vy třepe se 3X s vodou, chloroformová fáze se suší uhličitanem draselným, odpaří se a zbylá báze se rozpustí v etheru. Okyselí se alkoholickým roztokem kyseliny chlorovodíkové, získaný dihydrochlorid se odsaje a překrystaluje z isopropylalkoholu (8 g), teplota tání 180 až 193 °C.
Pro přípravu báze se dihydrochlorid rozpustí ve vodě, zalkalizuje se touhem sodným a vytřepe se butanolem. Zbytek získaný po sušení a odpaření se použije přímo pro následující stupeň.
Analogickým způsobem jako v příkladu 1 se připraví v tabulce la uvedené sloučeniny vzorce
NH Z АГ-О-СН2-СН (OH)-CH2-NH- (CH2 )3-NH-C \
nh2 z příslušného aminu Av-O-CH2-CH(OH)-CH2-NH- (CH2)2-ΝΗ2 a S-methylisothiomočoviny nebo O-methylisomočoviny.
Odpovídající množství výchozích složek jsou uvedena v tabulce lb. Některé nepatrné
21069'9 odchylky oproti příkladu 1 jsou uvedeny ve ky lb se mohou připravit analogickým způčtvrtém: sloupci tabulky lb. sobem- jako výchozí látky použité v příkladu
Použité výchozí látky ve sloupci 2 tabul- 1.
Tabulka la
Teplota tání jako síran °C
272—274 11,3
278—279 10,6
256—258
240—244
240—241
268—270
281—283 (z HzO)
233—235 (překrystalovaný z vody)
230— 234
231— 235
Výtěžek/ Poznámky (g)
4,3;
překrystalizovaný z vody
11,8; překrystalizovaný z vody
8,7
13,4; dihydrochlorid: ze síranu a BaC12 ve vroucí vodě teplota tání 123—125 °C (z isopropylalkoholu)
2,1- di-8-chlortheofylinát; z 1 molu báze a z 2 molů 8-chlortheofylinu ve vroucím ethanolu, teplota tání 190—197 °C
2,6 překrystalovaný ž 50% methanolu
8,1;
překrystalovaný ze 40% vodného dimethyl-acetamidu
210 ' 6 9 9
Tabulka lb
Výchozí látka
Ar-O-CHa-CH. [ OH] -CH2-NH-H2N- ( CHžJs
S-methylisothiomočovina (jako síran]
Jiné rozpouštědlo jako* v příkladu 1
12,9 g
100 ml ethanolu + 30 ml H2O
11,95 10 ml ethanolu + 30 ml H2O
3,7 g 25 ml vody
O-methylisomočovina — síran g
200 ml ethanolu + 60 ml H2O g 200 ml ethanolu + 60 ml H2O
16,5
16,5 g,A-r = C —
22,6 g 200 ml ethanolu + 60 ml H2O 2hodinový var
22,6 g 200 ml ethanolu + 60 ml HzO
6,35 g 60 ml ethanolu + 20 ml H2
Příklad 12 g
4,5 g
100 ml ethanolu + 30 ml H2O ml ethanolu + 18 ml H2O
3)3 - [ 2-Methy lindolyl- (4) -oxy ] -2-hydr oxypropylamlnolbutylguanidin
Hydrogenační roztok získaný, jak uvedeno v následujícím, který obsahuje 3-{3-(2-methylindolyl-(41)-oxy]-2-hydroxypropylamino|butylamin, se nechá reagovat po filtraci během desetihodinového varu se síranem S-methylisothiomočoviny [3,1 g ve 13 ml vody); pH se upraví zředěnou kyselinou sírovou na. 5 a nechá se stát 10 hodin. Potoan se odsaje a překrystaluje z vody. Výtěžek
3,9 g; teplota tání síranu 242 až 244 °C (obsahuje 1 mol vody).
Příprava výchozího aminu
34,4 g l-[2-methylindolyl-(4)-oxy]-2,3-epoxypropanu se nechá reagovat 4 hodiny při teplotě varu ve 250 ml dioxanu s 31 g 1-benzylamino-3-aminobutanu (připravený z
1,3-diaminoibutanu a benzylchloridu za přítomnosti uhličitanu draselného a následující frakcionovanou vakuovou destilací, teplota tání, 13,332 Pa, 95 až 96 °C). Destiluje se ve vakuu a zbytek se rozpustí v octanu. Octano vý roiztok se několikrát vytřepe s vodným roztokem kyseliny vinné, spojené vodné fáze se zalkalizují 20% louhem sodným, a potom se pětkrát vytřepe s dichlormethanem. Po sušení síranem sodným se filtruje a odpaří se na rotačním odpařováku.
Zbytek se rozpustí v 75 ml acetonu a přidá se acetonický roztok kyseliny maleinové (11,5 g v 5i0 ml acetonu). Příští den se odsaje, promyje se ethanolem a vysuší se.
13,5 g získaného· maleinanu (teplota tání
16,2 až 164 °C) se rozpustí ve vodě, roztok se zalkalizuje 10% louhem sodným a několikrát se vytřepe etherem za přídavku nepatrného množství ethanolu. Po sušení síranem sodným se oddestiluje a zbylá báze se rozpustí v ethanolu.
Po přídavku 0,7 g 10% paládia na uhlí se hydrogenuje při 60 °C. Získaný 3-(3-[2-methylindolyl (4)-oxy ]-hydroxypr opy laminojbutylamín se· nechá bez izolace dále přímo reagovat.

Claims (1)

  1. pRedmEt VYNALEZU
    Způsob přípravy substituovaných aminoalkylguaniidinů obecného vzorce I,
    NH
    Z
    Аг-О-СНг-СЦ (OH) -CH2-NH-Alk-NH-C (I) \
    NH2 kde alk je alkylenová skupina s 2 až 5 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou a Ar znamená fenylový, naftylový nebo indolylový zbytek, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinou s 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinou s 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinou, alifatickou acyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenoxyskupinou s 2 až 6 atomy uhlíku, fenylovým zbytkem, atomem· halogenu, aminoskupinou, alifatickou acylovou skupinou s 2 až 6 atomy uhlíku, aminokarbonylovou skupinou, ureidoskupinou, alifatickou acylamino skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylovou skupinou se 4 až 8 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky vhodných solí, vyznačený tím že se nechá reagovat amin obecného vzorce II,
    Ar-O-CH2-CH(OH)-CH2-NH-Alk-NH2 (II) kde Ar a Alk mají výše uvedený význam, ее sloučeninou obecného· vzorce III,
    NH
    Z
    E—С (III) \
    NHž kde E je aminoskupina, která popřípadě obsahuje acylovou ochrannou skupinu nebo znamená alkylmerkaptoskupinu s 1 až 6 atomiy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo společně s ΝΗ2 popřípadě tvoří skupinu = NH, přičemž výchozí sloučeniny se převedou na farmaceuticky vhodpopřípadě po reakci odštěpí, a získané sloučeniny se převedou na farmaceuticky vhodnou sůl.
CS796019A 1978-09-06 1979-09-05 Method of preparation of substituted aminoalkylguanidines CS210699B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7835819 1978-09-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS210699B2 true CS210699B2 (en) 1982-01-29

Family

ID=10499477

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS796019A CS210699B2 (en) 1978-09-06 1979-09-05 Method of preparation of substituted aminoalkylguanidines

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4317832A (cs)
JP (1) JPS5547647A (cs)
AR (1) AR226825A1 (cs)
AU (1) AU525255B2 (cs)
BE (1) BE878577A (cs)
CA (1) CA1116173A (cs)
CS (1) CS210699B2 (cs)
DE (1) DE2935062A1 (cs)
DK (1) DK371679A (cs)
ES (1) ES483898A1 (cs)
FI (1) FI792755A7 (cs)
FR (1) FR2435465A1 (cs)
GB (1) GB2032425B (cs)
GR (1) GR70233B (cs)
HU (1) HU180716B (cs)
IT (1) IT1206985B (cs)
NL (1) NL7906656A (cs)
NO (1) NO146634C (cs)
PL (1) PL120349B1 (cs)
RO (1) RO76053A (cs)
SE (1) SE7907398L (cs)
ZA (1) ZA794662B (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3426419A1 (de) * 1984-07-18 1986-01-23 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue oxindol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und zwischenprodukte
TW250477B (cs) * 1992-12-15 1995-07-01 Hoechst Ag
DE4318756A1 (de) * 1993-06-05 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19956786A1 (de) * 1999-11-25 2001-05-31 Basf Ag Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Amine

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR778027A (fr) 1933-07-12 1935-03-07 Interrupteur automatique pour empêcher le vol de l'énergie électrique
DE1168431B (de) * 1960-10-13 1964-04-23 Karl Ziegler Dr Verfahren zur Herstellung von komplexen Aluminiumalkylverbindungen
US3501497A (en) * 1964-02-19 1970-03-17 Sterling Drug Inc (1-indolinyl)-lower alkylamidoximes and -amidine
US3471515A (en) * 1965-02-01 1969-10-07 Sandoz Ag (2-hydroxy-3-substituted aminopropoxy)indoles
GB1164828A (en) * 1965-10-23 1969-09-24 Robins Co Inc A H 3-(2-Substituted Ethyl)Indoles and their Manufacture and Use
GB1200886A (en) * 1966-09-23 1970-08-05 Allen & Hanburys Ltd Phenylaminoethanol derivatives
US3542873A (en) * 1967-06-02 1970-11-24 Dow Chemical Co (2-hydroxy-3-(polychlorophenoxy)propyl)amine compounds
BE791013A (fr) 1971-11-08 1973-05-07 Degussa Aminoalkyl-guanidines substituees
JPS523384B2 (cs) * 1971-11-11 1977-01-27
GB1527543A (en) * 1976-04-15 1978-10-04 Degussa Basically substituted xanthine derivatives
WO1980000152A1 (fr) * 1978-07-03 1980-02-07 Sandoz Ag Derives d'un 3-aminopropoxy-aryle, leur preparation et utilisation

Also Published As

Publication number Publication date
IT1206985B (it) 1989-05-17
GR70233B (cs) 1982-09-01
BE878577A (fr) 1980-03-03
NO146634C (no) 1982-11-10
IT7950162A0 (it) 1979-09-04
US4317832A (en) 1982-03-02
NL7906656A (nl) 1980-03-10
ES483898A1 (es) 1980-09-01
SE7907398L (sv) 1980-03-07
PL120349B1 (en) 1982-02-27
NO792874L (no) 1980-03-07
JPS5547647A (en) 1980-04-04
DK371679A (da) 1980-03-07
HU180716B (en) 1983-04-29
NO146634B (no) 1982-08-02
AU525255B2 (en) 1982-10-28
GB2032425A (en) 1980-05-08
CA1116173A (en) 1982-01-12
DE2935062A1 (de) 1980-03-20
GB2032425B (en) 1982-10-13
ZA794662B (en) 1980-08-27
RO76053A (ro) 1981-11-04
FI792755A7 (fi) 1981-01-01
AR226825A1 (es) 1982-08-31
FR2435465A1 (fr) 1980-04-04
AU5060879A (en) 1980-03-13
PL218136A1 (cs) 1980-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2178161C (en) Indole derivatives
DE69516847T2 (de) Chlorpyrimidine als zwischenprodukte
AU635369B2 (en) New (1-naphtyl)piperazine derivatives, process for preparing these and pharmaceutical compositions containing them
JP3160371B2 (ja) ４−ピリミジンカルボキサミド誘導体、その製造方法および治療への応用
US3852291A (en) Heterocyclic derivatives of phenoxypropanolamines
TWI284128B (en) Substituted N-benzyl-indol-3-yl glyoxylic acid derivatives having antitumor action
NZ209187A (en) Benzoxazepine derivatives and pharmaceutical compositions
NZ243959A (en) Substituted pyrazine derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US3850926A (en) 2-(n-substituted-phenylamino)-imidazolines-(2)
FR2656609A1 (fr) Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
US6277840B1 (en) Neurokinin antagonists, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
JP3159526B2 (ja) ２−アミノピリミジン−４−カルボキサミド誘導体、その製法及びその用途
AU669462B2 (en) 4-amino-2-ureidopyrimidine-5-carboxamides, a process for the preparation thereof, pharmaceuticals containing these compounds, and the use thereof
US3314963A (en) Azabenzocycloalkane-n-carboxamidines
CS210699B2 (en) Method of preparation of substituted aminoalkylguanidines
CS201544B2 (en) Process for preparing derivatives of piperazine
DE69813886T2 (de) Naphthalin derivate
US3822262A (en) Phenyl acetylimino-imidazolines and-hexahydropyrimidines
HUT61002A (en) Process for producing 2-aminopyrimdine-4-carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US4656168A (en) (3-aralkylamino-2-or-propoxy)heterocyclic compounds in method of effecting bronchodilation
US4442094A (en) (3-Aralkylamino-2-or-propoxy)heterocyclic compounds
EP0333938B1 (en) 2-hydroxy-3-aryloxy-propylamine derivatives having cardiovascular activity
DE1115259B (de) Verfahren zur Herstellung von Iminodibenzylen
US3915984A (en) N-phenyl-carbamic acid-{8 imidazolyl-(1)-methyl{9 {0 esters
EP1765809B1 (en) Xanthine derivatives useful as muscarinic receptor antagonists