PL120349B1

PL120349B1 - Process for preparing novel substituted aminoalkylguanidinesinov

Info

Publication number: PL120349B1
Application number: PL1979218136A
Authority: PL
Original assignee: Degussa
Priority date: 1978-09-06
Filing date: 1979-09-05
Publication date: 1982-02-27
Also published as: NL7906656A; ZA794662B; FR2435465A1; IT1206985B; BE878577A; RO76053A; IT7950162A0; DE2935062A1; NO146634C; AU5060879A; CS210699B2; PL218136A1; NO146634B; JPS5547647A; SE7907398L; FI792755A; CA1116173A; NO792874L; DK371679A; GB2032425A

Description

Opis patentowy opublikowano: 30.03.1984 120349 Int. Cl.8 C07C 129/12 C07C 133/10 Cin lLNIA Urzedu Patentowego Twórca wynalazku— Uprawniony z patentu: Degussa Aktiengesellschaft, Frankfurt n/Menem (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych podstawionych aminoalkiloguanidyn Przedmiotem omawianego wynalazku jest sposób wy¬ twarzania nowych podstawionych aminoalkiloguanidyn o wzorze ogólnym 1 oraz ich soli.Z opisu patentowego W. Brytanii nr 1398 918 znane sa zwiazki o wzorze ogólnym 6, w którym Ri oznacza atom wodoru albo grupe hydroksylowa, R2 oznacza grupe hy¬ droksylowa, hydroksymetyloWa albo grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, R3 oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla zas Alk oznacza prosta albo rozgaleziona grupe alkilenowa o 2—6 atomach wegla.Zwiazki te wykazuja dzialanie rozszerzajace oskrzela jak równiez rozszerzajace naczynia wiencowe oraz wykazuja pozytywna skutecznosc inotropowa, ale W przeciwien¬ stwie do zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wy¬ nalazku nie wykazuja dzialania /?-adrenolitycznego.Sposób wytwarzania wedlug wynalazku zwiazków o Wzorze ogólnym 1, w którym Alk oznacza ewentualnie podstawiona przez grupe hydroksylowa grupe alkilenowa o 2—5 atomach Wegla, zas Ar oznacza niepodstawiona albo podstawiona przez grupy alkilowa o 1—6 atomach Wegla, alkenylowa o 2—6 atomach Wegla, alkinylowa o 2—6 atomach wegla, hydroksylowa, alifatyczna grupe acyloksylowa o 1—6 atomach wegla, alkoksyloWa o 1—6 atomach wegla, alkenoksylowa o 2—6 atomach wegla, fenylowa, atom chlorowca, grupe aminowa, alifatyczna grupe acylowa o 2—6 atomach wegla, grupe aminokarbo- nylowa, ureidoWa, alifatyczna grupe acyloaminowa o 1—6 atomach Wegla, cykloalkilowa grupe o 3—8 atomach Wegla albo przez grupe cykloalkenyloWa o 4—8 atomach 10 15 20 25 30 wegla, grupe fenylowa, naftylowa, albo indolilowa oraz ich soli polega na tym, ze a) amine o Wzorze ogólnym 2-, w którym Ar i Alk maja wyzej podane znaczenia, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o Wzorze ogólnym 3, w którym E oznacza grupe aminowa, która ewentualnie zawiera takze zabezpieczajaca grupe acylowa, albo oznacza grupe alkilomerkaptanowa o 1—6 atomach wegla Wzglednie grupe alkoksyloWa o 1—6 ato¬ mach wegla, albo razem z grupa NH2 tworza tez grupe =NH,albo b) zwiazek o wzorze ogólnym 4, w którym Ar ma wyzej podane znaczenia, a X oznacza zestryfikowana silnym kwa¬ sem organicznym albo nieorganicznym grupe hydroksy¬ lowa, która W niezestryfikowanej postaci razem z sasied¬ nia druga grupa hydroksylowa tworzy ewentualnie pier¬ scien tlenku etylenu, poddaje sie reakcji z aminoalkilo- guanidyna o Wzorze ogólnym 5, w którym Alk ma wyzej podane znaczenie.W przypadku gdy zwiazki wyjsciowe zawieraja grupy zabezpieczajace, grupy zabezpieczajace ewentualnie od- szczepia sie po przeprowadzeniu reakcji.W zwiazkach o Wzorze ogólnym 1 wytworzonych spo¬ sobem Wedlug wynalazku grupa alkilenowa Alk korzystnie zawiera 2, 3 albo 4 atomy wegla i oznacza grupe etylenowa, propylenowa, butylenowa, grupy o wzorach -CH2CH(OH)- -CH2-, CH2-(CH(OH)-(CH2)2- albo - (CH2)2-CH(OH)- -CH2-.Jezeli grupa Alk jest rozgaleziona, zawiera korzystnie 3, 4 albo 5 atomów wegla i oznacza grupy o wzorach, na przyklad -CHi-CHa-CH (CH3)-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2- 120 349120 349 3 -CH(CH3)-CH2-, CH2-CH(CH3)-CH(CH3)- albo -CH2- -CH(OH)-CH(CHj)-.Wystepujaca w grupie Alk grupa hydroksylowa znaj¬ duje sie zwlaszcza w pozycji fi do grupy guanidynowej; jezeli na przyklad Alk oznacza grupe trójmetylenowa a fi y -CH2-CH2-CH2-, grupa guanidynowa stoi w sasiedztwie pozycji a.Grupa Ar oznacza przykladowo grupe fenylowa albo 1-naftylowa. Przykladami heterocyklicznej grupy Ar, która jest zarówno niepodstawiona jak tez podstawiona, jak podano wyzej, sa indol, metyloindol, dwumetyloindol, metyloindol, karbazol oraz 2-metylindol, przy czym grupa * metylowa wzglednie grupy metylowe W dwucyklicznych grupach znajduja sie korzystnie W pierscieniu zawiera- i * jacym heteroatom.' .- Ratownikami grupy Ar sa korzystnie grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla, na przyklad grupa metylowa, ety¬ lowa, propylowa, izopropylowa, m-rzed. butylowa albo butylowa; grupa alkenylowa o 2—5 atomach wegla, zwlasz¬ cza grupa winylowa, allilowa, metyloallilowa lub kroty- lowa; grupa alkinylowa o 2—5 atomach wegla, na przy¬ klad grupa propargilowa; grupa cykloalkilowa o 5—8 atomach wegla w pierscieniu, zwlaszcza grupa cyklopen- tylowa, cykloheksylowa lub cykloheptylowa; grupa cyklo- alkenylowa o 5—8 atomach wegla w pierscieniu, zwlasz¬ cza grupa cyklopentenylowa, cykloheksenylowa lub cy- kloheptenylowa; grupa alkoksylowa o 1—6 atomach wegla, na przyklad grupa metoksylowa, etoksylowa, propoksy- lowa, izopropoksylowa, butoksylowa lub m-rzed. buto- ksylowa; grupa alkenyloksylowa i alkinyloksylowa zawie¬ rajace kazdorazowo 2—5 atomów wegla, na przyklad grupa alliloksylowa, metyloalliloksylowa lub propargilo- ksylowa; atom chlorowca, zwlaszcza fluoru, bromu albo chloru; grupa acylowa o 2—$ atomach wegla, na przy¬ klad grupa acetylowa, propionylowa, butyrylowa, penta- noilowa lub izobutyrylowa; grupa acyloaminowa o 1—5 atomach wegla, na przyklad grupa acetyloaminowa, for- myloaminowa, propionyloaminowa, butyryloaminowa, izo- buryryloaminowa lub pentanoiloaminowa; grupa hydro¬ ksylowa lub acyloksylowa o 2—6, zwlaszcza o 2—4 ato¬ mach wegla, jak grupa acetoksylowa, propionyloksylowa albo butyryloksylowa; albo grupa aminokarbonylowa NH2-CO- lub grupa ureidowa H2N-CO-NH-.Podstawniki grupy Ar sa jednakowe albo rózne, przy czym grupa Ar zawiera kilka zwlaszcza jeden, dwa albo tez trzy z wymienionych podstawników. Jezeli Ar oznacza heterodwucykliczny pierscien, wówczas korzystnie za¬ wiera on jeden z wymienionych podstawników w pozycji orto do heteroatomu i/albo grupe alkilowa przy ewentual¬ nie obecnym atomie azotu. Grupa fenylowa podstawiona jest zwlaszcza "W-pozycji orto i/albo para.W ramach omawianego wynalazku pod zwiazkami o wzorze ogólnym 1 rozumie sie równiez mozliwe stereóizo- mery i optycznie czynne zwiazki oraz ich mieszaniny, zwlaszcza racematy. Mieszaniny diastereoizomerów roz¬ dziela sie w znany sposób, na przyklad przez frakcjonowana krystalizacje.Optycznie czynne zwiazki otrzymuje sie zwyklymi me¬ todami, przykladowo przez przekrystalizowanie soli ra- cemicznych zasad o wzorze ogólnym 1 z optycznie czyn¬ nymi kwasami lub ewentualnie przez zastosowanie do syntezy optycznie czynnych substancji wyjsciowych.Zaleznie od warunków prowadzenia procesu oraz od substancji wyjsciowych substancje koncowe o wzorze 4 .... , ogólnym 1 otrzymuje sie w postaci wolnej albo w postaci soli.Sole substancji koncowych, w znany sposób na przyklad przy uzyciu alkalii albo wymieniaczy jonowych, przepro- 5 wadza sie w zasady, z których znowu uzyskuje sie sole przez reakcje z organicznymi albo nieorganicznymi kwa¬ sami, zwlaszcza z kwasami odpowiednimi do tworzenia soli dajacych sie stosowac W lecznictwie.Jako takie kwasy wymienia sie przykladowo kwasy 10 chlorowcoWodorowe, kwas siarkowy, kwasy fosforowe, kwas azotowy, nadchlorowy, organiczne kwasy mono-, dwu- albo trójkarboksylowe szeregu alifatycznego, ali- cyklicznego, aromatycznego albo heterocyklicznego, jak równiez kwasy sulfonowe, na przyklad kwas mrówkowy, 15 octowy, propionowy, bursztynowy, glikolowy, mlekowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, askorbinowy, maleinowy, fumarowy, hydroksymaleinowy, pirogronowy, kwas fe¬ nylooctowy, benzoesowy, p-aminobenzoesowy, antrani- lowy, p-hydroksybenzoesowy, salicylowy, p^aminosali- 20 cylowy, kwas embonowy, metanosulfonowy, etanosul- fonowy, hydroksyetanosulfonowy, etylenosulfonowy, chlo- rowcobenzenosulfonowy, toluenosulfonowy, naftalenosul- fonowy albo kwas sulfanilowy, albo takze 8-chloroteofiline.W blizej opisanych ponizej sposobach wytwarzania 25 wedlug wynalazku wchodzace w reakcje grupy aminowe zawieraja ewentualnie znane i stosowane grupy zabezpie¬ czajace. Chodzi tu mianowicie o grupy, które jest latwo odszczepic przez hydrolize albo hydrogenolize i, które czesto juz w czasie reakcji ulegaja odszczepieniu. Jezeli 30 takie grupy zabezpieczajace nie zostana odszczepione w czasie reakcji, wówczas przeprowadza sie odszczepie- nie ich po zakonczeniu reakcji. Zwiazki wyjsciowe czesto zawieraja tego rodzaju grupy zabezpieczajace juz z pro¬ cesu ich wytwarzania. 35 Odnosnie tych grup zabezpieczajacych chodzi przy¬ kladowo o latwo dajace sie odszczepiac solwolitycznie grupy acylowe albo o grupy odszczepialne przez uwodor¬ nienie.Odszczepianie solwolityczne grup zabezpieczajacych 40 przeprowadza sie przykladowo przez zmydlenie rozcien¬ czonymi kwasami albo za pomoca substancji zasadowych, np. potazu, sody, wodnych albo alkoholowych roztwo¬ rów Wodorotlenków metali alkalicznych lub amoniaku, W temperaturze 10—150°C, zwlaszcza 20-100°C. 45 Odszczepianie przez uwodornienie grup zabezpiecza¬ jacych, jak grup a-aryloalkilowych, np. grupy benzylowej, albo grup hydroksykarbonylowych, np. grupy karbobenT zoksylowej, prowadzi sie korzystnie przez katalityczne uwodornienie w obecnosci zwyklych katalizatorów uwor 50 dorniania, zwlaszcza katalizatorów palladowych, tlen¬ ku platyny albo takze niklu Raney*a, w rozpuszczalniku albo srodku rozpraszajacym, ewentualnie przy podwyz¬ szonym cisnieniu, w temperaturze 20—100°C, zwlaszcza 40—80°C. 55 Jako rozpuszczalniki wzglednie srodki rozpraszajace Wchodza w rachube, na przyklad woda, nizsze alkohole alifatyczne, cykliczne etery jak dioksan albo czterowodoro- furan, alifatyczne etery, dwumetyloformamid itd. oraz mieszaniny tych srodków. 60 Jako grupy zabezpieczajace dajace sie odszczepiac przez hydrogenolize wchodza w rachube grupa benzylowa, gru¬ pa a-fenyloetylowa, grupy benzylowe podstawione w pierscieniu benzenowym, np. grupa p-bromobenzylowa albo p-nitrobenzylowa, grupa karbobenzoksylowa, karbo- 65 benzotio albo ni-rzed. butylohydroksykarbonylowa. Przy- I I120 349 5 kladami grup dajacych sie odszczepiac hydrolitycznie sa grupy trójfluoroacetylowa, ftalilowa, trójfenylometylowa, p-tóluenosulfonylowa i podobne oraz nizsze grupy al- kanoilowe jak grupa acetylowa, fonnylowa, karbo-HI- -rzed. butoksylowa i podobne.W rachube wchodza zwlaszcza grupy zabezpieczajace stosowane w syntezie peptydów i prowadzone tam spo¬ soby odszczepiania. Traktuje o tym miedzy innymi takze ksiazka Jesse P. Greenstein i Milton Winitz „Chemistry of Amino Acids", N.Y. 1961 John Weley U. Sons., Inc. tom 2, przykladowo strony 883 i dalsze. Poza tym w rachu¬ be wchodzi równiez grupa karboalkoksylowa, np. nisko- czasteczkowa.Jezeli W substancjach wyjsciowych wystepuja poza tym alkoholowe grupy hydroksylowe i/albo pierwszorzedowe grupy aminowe, ewentualnie zabezpiecza sie je równiez wymienionymi wyzej grupami zabezpieczajacymi, przy czym odszczepianie ich prowadzi sie w taki sam sposób.Proces wytwarzania wedlug sposobu a) prowadzi sie w roztworze albo W stopie w temperaturze 20—150 °C, ewentualnie pod zwiekszonym cisnieniem. Jako rozpusz¬ czalnik stosuje sie na przyklad wode albo rozpuszczal¬ niki organiczne jak alkohole, toluen,.ksylen, dioksan, mie¬ szaniny alkohol—woda.Zwiazki o wzorze ogólnym 3 stosuje sie Jako Wolna zasadealbo tez w postaci zwyklych soli addycyjnych z kwa¬ sami, np. siarczanów albo chlorowodorków. Jezeli we wzorze ogólnym 3 E i grupa -NH2 razem tworza grupe =NH, chodzi wówczas o dwuimid kwasu weglowego lub cyjanoamid.Substancje wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 wytwarza sie w znany sposób, przykladowo przez reakcje zwiazków o wzorze ogólnym Ar-0-CHi-CH(OH)-CHaHal, w którym Hal oznacza atom chloru, bromu albo jodu, lub chlorow- cohydryn o Wzorze ogólnym 7 z dwuamina H2N-AIIC-NH2, przy czym korzystnie stosuje sie nadmiar dwuamihy.W przypadku niesymetrycznych rozgalezionych dwu- amin korzystnie zabezpiecza sie przed reakcja grupe ami¬ nowa, która nie powinna reagowac z innymi skladnikami reakcji. W tym celu okazuje sie korzystna, na przyklad grupa benzylowa, gdyz po reakcji mozna ja latwo usunac w znany sposób w lagodnych warunkach.Proces wedlug sposobu alternatywnego b) prowadzi sie bez dodatkowego rozpuszczalnika albo W odpowiednim rozpuszczalniku albo srodku rozpraszajacym.Jako rozpuszczalniki lub srodki rozpraszajace wchodza w rachube przykladowo aromatyczne weglowodory, np. benzen, mezytylen, toluen, ksylen; ketody, np. aceton tub metyloetyloketon; chlorowcowane weglowodory, np. chloroform, czterochlorek wegla, chlorobenzen lub chlo¬ rek metylenu; etery, np. czterowodorofuran i dioksan; sulfotlenki, np. dwumetylosulfotlenek; trzeciorzedowe ami¬ dy kwasowe np. dwumetyloformamid i N-metylopiroli- don; alkohole, np. metanol, etanol, izopropanol, alkohol amylowy, IH-rzed. butanol itd. Reakcje prowadzi sie przykladowo w temperaturze 20—200°C, korzystnie 50— —180°C, albo tez w temperaturze 80—120°C. Jezeli stosuje sie rozpuszczalnik albo srodek rozpraszajacy, reakcje prowadzi sie czesto w temperaturze ich wrzenia pod chlodnica zwrotna. Czesto reakcje prowadzi sie takze juz w temperaturze pokojowej wzglednie w temperaturze 20—50°C.Ewentualnie korzystnie zwiazek wyjsciowy o wzorze ogólnym 5 stosuje sie w nadmiarze i/albo skladnik reakcji o wzorze ogólnym 4 w postaci roztworu albo zawiesiny 6 dodaje sie do rozpuszczonego Wzglednie rozproszonego skladnika reakcji o wzorze ogólnym 5. Stosunek molowy zwiazków o wzorach ogólnych 4 i 5 wynosi ewentualnie 1:1—1:10, albo jeszcze wiecej. Przy prowadzeniu reakcji 5 zamiast zwiazku wyjsciowego zawierajacego ugrupowanie tlenku etylenu stosuje sie ewentualnie takze odpowiednia chlorowcohydryne albo mieszanine obydwu tych zwiaz¬ ków.Reakcje prowadzi sie takze ewentualnie w obecnosci 10 srodków wiazacych kwas, jak weglanów metali alkalicz¬ nych, potazu, sody, wodorotlenków metali alkalicznych albo trzeciorzedowych zasad.Jezeli X oznacza zestryfikowana grupe hydroksylowa, chodzi tu wówczas o reaktywny ester, na przyklad ester 15 silnego kwasu organicznego albo nieorganicznego, przede wszystkim kwasu chlorowcowodorowego, na przyklad kwasu chloro-, bromo- albo jodowodorowego, albo kwasu sulfonowego, jak kwasu arylo- albo alkanosulfonoWego, na przyklad kwasu p-toluenosulfonowego. 20 Przy Stosowaniu reaktywnego estru reakcje prowadzi sie korzystnie w obecnosci zasadowego srodka kondensujacego albo nadmiaru aminy. Jako rozpuszczalniki wchodza w rachube zwlaszcza uklady dioksan/woda, dwumetylofor- mamid/woda, albo nizsze nasycone alkohole alifatyczne. 25 Zwiazki Wyjsciowe o wzorze ogólnym 4 i/albo 5 zawie¬ raja ewentualnie takze grupy zabezpieczajace, na przyklad grupe benzylowa. Jezeli podane wyzej grupy zabezpie¬ czajace nie ulegna odszczepieniu podczas reakcji^usuwa sie je w podany juz wyzej sposób po zakonczeniu reakcji. 30 Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytworzone sposobem we¬ dlug wynalazku sa czynne farmakodynamicznie. Glówne dzialanie ich polega na blokowaniu /?-raceptorów adrener- gicznego ukladu nerwowego, zostaje zahamowane zja¬ wisko krazenia izoprenaliny. Poza tym powoduja one ob- 35 rdzenie cisnienia krwi. Zwiazki te wykazuja dobry zakres dzialania terapeutycznego i odznaczaja sie malymi dzia¬ laniami ubocznymi.Dzialanie /^-adrenalityczne zwiazków, wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, okreslano metoda W. Bar- 40 tsch*a i wsp. opisana w Arzneimittelforschung 24, 303 (1974) w nastepujacy sposób.U czuwajacych królików unieruchomionych w zwykly sposób w skrzyneczkach plastikowych i do których tu¬ lowia przymocowane sa podskórnie elektrody iglowe do 45 rejestrowania elektFokardiogramu, okreslano czestosc ude¬ rzen serca. Przez podanie dozylne 1 Ag/kg izoprenaliny wzrasta czestosc uderzen serca od okolo 210 uderzen na minute (=czestosc spoczynkowa) do okolo 340 uderzen na minute. Ten Wzrost uderzen serca hamuje sie jff-ad- 50 renolitycznie czynnymi zwiazkami w zaleznosci od dawki.Z krzywej dawka-dzialanie mozna interpolowac dawke, która spowodowalaby hamowanie efektu izoprenaliny w 50 %. Wyniki przedstawiono w tablicy 1.Tablica 1 Zwiazek z przy- | kladu nr II VII VIII V I 1 K szyfr D 13 480 D 13 481 D 13 482 D 13 483 D 13 484 D 13 485 EDso mg/kg dozylnie -1,0 0,39 i,o 0,13 0,22 0,19 |120 349 7 cd. tablicy 1 X xn 1 !V D 13 787 D 14 025 D. 14 393 0,2 0,007 -1,0 Przyklady blizej objasniaja sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Wytwarzanie 3-(3-(l-naftyloksy)-2- -hydroksypropyloamino)-propyloguanidyny o wzorze 8. 10 5,0 g 3-(3^1-naftyloksy)-2-hydroksypropyloarnino)-pro- pyloaminy rozpuszcza sie w 50 ml etanolu i 15 ml wody i roztwór ten razem z 5,75 g siarczanu S-metyloizotio- mocznika ogrzewa sie, przy mieszaniu, przez 10 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Nastep- 15 Tablica la Przyklad nr n m IV V VI . vn vm IX x Ar wzór 10 wzór 11 wzór 12 wzór 13 allilo-wzór 14 wzór 15 wzór 16 wzór 17 wzór 18 Temperatura topnienia jako siarczanu 272—274°C 278—279°C 256—258°C 240—244°C 240—241PC 268—270 °C 281—283 °C z wody 233—235 °C (przekrystalizowany z wody) 230—234°C 1 Wydajnosc (g) Uwagi | 11,3 10,6 | 4,3; przekrystalizowany z wody 11,8; przekrystalizowany z wody | 8,7 13,4; Dwuchlorowodorek: z siarczanu i 1 BaCh we wrzacej wodzie, temperatura topnienia 123—125°C (z izopropa- nolu) | 19 | 2,1; dwu-8-chIoroteofilimian: z 1 mola za- 1 sady i 2 moli 8-chloroteofiliny we wrza¬ cym etanolu temperatura topnienia 190—197°C. | 2,6; przekrystalizowany z 50% metanolu | Tablica Ib Przyklad nr t n ni IV V VI VII vra IX X XI Substancja wyjsciowa Ar-0-CH2-CH(OHCH2-NH H2N-(CH2)3 Zwiazek 0 wzorze 1 10,8 g; Ar=Wzór 10 10 g; Ar=wzórll 7,6 g; Ar=wzór 12 16 g; Ar=wzór 13 16 g; Ar=wzór 14 16,5 ;g Ar=wzór 15 16,5 g; Ar=wzór 16 6 g; Ar=wzór 17 10 g; Ar=wzór 18 9,15 g; Ar=wzór 19 S-metyloizotiomocznik Gako siarczan) 12,9 g 11,95 g siarczan O-metylomo- cznika 3,7 g 19 g 19 g 22,6 g 22,6 g 6,35 g 10 g 4,5 g Inny rozpuszczalnik niz w przykladzie I 100 ml etanolu+30 ml wody 10 ml etanolu+30 ml wody 25 ml wody j 200 ml etanolu+60 ml wody | 200 ml etanolu+60 ml wody | 200 ml etanolu+60 ml wody; 1 2-godzinne ogrzewanie w temperaturze wrzenia | 200 ml etanolu+60 ml wody | 60 ml etanolu+20 ml wody 100 ml etanolu+30 ml wody | 90 ml etanolu+18 ml wody | 8 nie do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 10% kwas siar¬ kowy az do uzyskania wartosci pH 4—5, po czym odsa¬ cza pod zmniejszonym cisnieniem wydzielony siarczan i przemywa Woda oraz acetonem. Wydajnosc: 6,5 g, tem¬ peratura topnienia siarczanu: 290—293°C (rozklad).W celu przeprowadzenia w lepiej rozpuszczalny szcza¬ wian otrzymany siarczan miesza sie z lugiem sodowym i chloroformem, wytrzasa sie jeszcze trzy razy z chloro¬ formem, polaczone ekstrakty chloroformowe suszy nad siarczanem sodowym, zateza i alkoholowy roztwór po¬ zostalosci zakwasza do pH 4—5 alkoholowym roztworem kwasu szczawiowego. Wykrystalizowany szczawian od¬ sacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i przekrystalizo- wuje z wody. Wydajnosc: 3,7 g, temperatura topnienia szczawianu: 220°C (rozklad).120 349 9 Wytwarzanie substancji wyjsciowe): Do 118 ml 1,3-dwuminopropanu wkrapla sie, przy mieszaniu 11,8 g chlorku 3-(l-naftyloksy)-2-hydroksypropylu. Calosc mie¬ sza sie przez 1 godzine w temperaturze 60°C i oddesty- lowuje pod zmniejszonym cisnieniem nadmiar aminy.Pozostalosc przenosi sie do chloroformu, wytrzasa trzy razy z woda, faze chloroformowa suszy nad weglanem po¬ tasu, zateza i pozostala zasade rozpuszcza w eterze. Roz¬ twór ten zakwasza sie alkoholowym roztworem chlorowo¬ doru, otrzymany dwuchloroWodorek odsacza pod zmniej¬ szonym cisnieniem i przekrystalizowuje z izopropanolu.Tak otrzymuje sie 8 g dwuchlorowodorku o temperatu¬ rze topnienia 180—193 °C.W celu wytworzenia zasady dwuchloroWodorek roz¬ puszcza sie w wodzie, roztwór alkalizuje lugiem sodowym i wytrzasa z butanolem, pozostalosc otrzymana po wysu¬ szeniu i ztttezeniu stosuje sie bezposrednio do nastepnego etapu.Analogicznie do sposobu opisanego w przykladzie I, z odpowiedniej aminy Ar-0-CH2-CH(OH)-CH2-NH (CH2)3-NHj oraz S-metyloizotiomocznika albo 0-mety- loizomocznika, wytwarza sie zwiazki o wzorze ogólnym 9, które przedstawione sa szczególowo W tablicy la. Od¬ powiednie ilosci substancji Wyjsciowych podane sa w ta¬ blicy Ib. Niektóre drobne odchylenia od sposobu w przy¬ kladzie I podane sa w czwartej kolumnie tablicy Ib.Stosowane substancje wyjsciowe, podane w kolumnie drugiej tablicy Ib, wytwarzane sa analogicznie jak substan¬ cje wyjsciowe w przykladzie I.Przyklad XII. Wytwarzanie 3-(3-)2-metylo-4- -indoliloksy (-2-hydroksypropyloamino)-butyloguanidyny o wzorze 20.Otrzymany w nizej opisany sposób roztwór z uwodor¬ nienia zawierajacy 3-(3-)2-metylo-4-indoliloksy(-2-hydro- ksypropyloamino)-butyloamine po przesaczeniu poddaje sie reakcji z 3,1 g siarczanu S-metyloizotiomocznika w 13 ml wody przez ogrzewanie w temperaturze wrzenia przez 10 godzin. Nastepnie dodaje sie rozcienczony kwas siar¬ kowy do uzyskania pH 5 i pozostawia przez 10 godzin.Potem produkt reakcji odsacza sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem i przekrystalizowuje z wody. Wydajnosc: 3,9 g, temperatura topnienia siarczanu zawierajacego 1 mol wody; 242—244°C.Wytwarzanie wyjsciowej aminy: 34,4 l-(2-metylo- -4-indoliloksy)-2,3-epoksypropanu razem z 31 g 1-ben- zyloammo-3-aminobutanu, wytworzonego z 1,3-dwuami- nobutanu i chlorku benzylu w obecnosci weglanu potaso¬ wego i nastepnie poddanego frakcjonowanej destylacji pod zmniejszonym cisnieniem o temperaturze wrzenia 95_96°C (13,3 Pascala) w 250 ml dioksanu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia przez 4 godziny. Zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rozpuszcza w oc¬ tanie etylu. Roztwór w octanie etylu wytrzasa sie kilka¬ krotnie z wodnym roztworem kwasu winowego, polaczone fazy wodne alkalizuje sie 20% lugiem sodowym i nastepnie wytrzasa 5 razy z dwuchlorometanem. Po wysuszeniu nad siarczanem sodowym saczy sie i zateza w wyparce obroto¬ wej. Pozostalosc rozpuszcza sie w 75 ml acetonu i zadaje roztworem 11,5 g kwasu maleinowego w 50 ml acetonu.Nastepnego dnia produkt reakcji odsacza sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, przemywa go etanolem i suszy. 13,5 g tak otrzymanego maleinianu o temperaturze topnienia 162—164°C przenosi sie do wody i otrzymany roztwór alkalizuje 10% lugiem sodowym, po czym wy¬ trzasa kilkakrotnie z eterem stosujac dodatek malej ilosci 10 etanolu. Po wysuszeniu nad siarczanem sodowym zateza sie, a pozostala zasade rozpuszcza w etanolu.Po dodaniu 0,7 g 10% palladu na weglu uwodornia sie w temperaturze 60 °C. Tak otrzymana 3- (3-)2-metylo-4- s -mdoliloksy(-2-hydroksypropyloamino)-butyloamine stosu¬ je sie dalej, bez wyodrebniania. PL PL PL

Claims

1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych podstawionych amino- alkiloguanidyn o wzorze ogólnym 1, w którym Alk ozna- 10 cza ewentualnie podstawiona przez grupe hydroksylowa grupe alkilenowa o 2—5 atomach wegla, zas Ar oznacza niepodstawiona albo podstawiona przez grupy: alkilowa o 1—6 atomach wegla, alkenylowa o 2—6 atomach Wegla, alkinylowa o 2—6 atomach wegla, hydroksylowa, alifa- 15 tyczna grupe acyloksylowa o 1—6 atomach wegla, alko- ksylowa o 1—6 atomach wegla, alkenoksylowa o 2—6 ato¬ mach wegla, fenylowa, atom chlorowca, grupe aminowa, alifatyczna grupe acylowa o 2—6 atomach wegla, grupe aminokarbonylowa, ureidowa, alifatyczna grupe acyloami- 20 nowa o 1—6 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 3—8 atomach wegla albo przez grupe cykloalkenylowa o 4—8 atomach wegla grupe fenylowa, naftylowa, albo indoli- lowa oraz ich soli, znamienny tym, ze amine o wzorze ogólnym 2 Ar-0-CH2-CH(OHCH2-NH-Alk-NH2, w 25 którym Ar i Alk maja wyzej podane znaczenia, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym E oznacza grupe aminowa, która ewentualnie zawiera takze zabezpieczajaca grupe acylowa, albo oznacza grupe alki- lomerkaptanowa o 1—6 atomach wegla wzglednie grupe alkoksylowa o 1—6 atomach wegla, albo razem z grupa NH2 tworza tez grupe =NH.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze otrzy¬ mane zwiazki przeprowadza sie w sole.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazki 35 wyjsciowe zawieraja grupy zabezpieczajace, które ewentual¬ nie po reakcji odszczepia sie.

4. Sposób wytwarzania nowych podstawionych amino- alkiloguanidyn o wzorze ogólnym 1, w którym Alk ozna¬ cza ewentualnie podstawiona przez grupe hydroksylowa 40 grupe alkilenowa o 2—5 atomach wegla, zas Ar oznacza niepodstawiona albo podstawiona przez grupy: alkilowa o 1—6 atomach wegla, alkenylowa o 2—6 atomach wegla, alkinylowa o 2—6 atomach wegla, hydroksylowa, ali¬ fatyczna grupe acyloksylowa o 1—6 atomach wegla, alko- 45 ksylowa o 1—6 atomach wegla, alkenoksylowa o 2—6 atomach wegla, fenylowa, atom chlorowca, grupe aminowa, alifatyczna grupe acylowa o 2—6 atomach wegla, grupe aminokarbonylowa, ureidowa, alifatyczna grupe acyloami- nowa o 1—6 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 3—8 50 atomach wegla albo przez grupe cykloalkenylowa o 4—8 atomach wegla grupe fenylowa, naftylowa, albo indolilo- wa oraz soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogól¬ nym 4 Ar-0-CHi-CH(OH)-CH2X, w którym Ar ma wy¬ zej podane znaczenia, a X oznacza zestryfikowana silnym 55 kwasem organicznym albo nieorganicznym grupe hydro¬ ksylowa, która w niezestryfikowanej postaci razem z sa¬ siednia druga grupa hydroksylowa tworzy ewentualnie pierscien tlenku etylenu, poddaje sie reakcji z aminoalki- loguamidyna o wzorze ogólnym 5, w którym Alk ma wy- 60 zej podane znaczenie.

5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze otrzy¬ mane zwiazki przeprowadza sie w sole.

6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze zwiaz¬ ki wyjsciowe zawieraja grupy zabezpieczajace, które ewen- 65 tualnie po reakcji odszczepia sie.120 349 Ar-0-CH2-CH(OH)-CH2-NH-Alk-NH-C Ar-0-CH2-CH(0H)-CH2-NH-Alk-NH2 WZÓR 2 NH / .NH \ NH. E-C NH. WZÓR 3 Ar-0-CH2-CH(0H)-CH^ WZÓR 4 H2N'-Alk-NH-C NH NH. WZÓR 5 R, R. XN^-CH-CH-NH-Mk-NH-C NH OH R- '\ NH. WZÓR 6 Ar-0-CH„-CH - CH0 V2 WZÓR 7 0-CHo-CH-CHo-NH-(CHoL-NH-C / NH OH NH. WZÓR 8120 349 CH3 Ar-O-O^-CHIOHJ-Ch^-NH-ICH^-NH-C NH NH, WZÓR 9 WZÓR 10 CH, WZÓR 11 OCH. &' CL //i WZÓR 12 WZÓR 15 CH2=CH-CH2-0 // \N Cl WZÓR 13 A[[y[-0-^~\- WZOR V, w; H ZOR c WZÓR 16 5 17120 349 CH3 H JOG WZÓR IB CHh N LN3 H H WZÓR 19 NH / O-CH.-CH -CH„-NH-CH -CH_-CH,-MH-C 2 | 2 | 2 Z \ OH CH^ XNH 3 2 WZÓR 20 LDD Z-d 2, z. 5S5/1500'83, n. 85+20 egz. Cena 100 zl PL PL PL