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Substituierte Benzylphthalazinon-Derivate
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Gegenstand der deutschen Patentschrift 21 64 058 sind basisch substituierte
4-Benzyl-1 - (2H) -phthalazinon-Derivate der folgenden Formel
worin R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine niedere
Alkyl- oder Alkoxygruppe und Z einen 4-Perhydroazepinyl-, N-Methyl-4-perhydroazepinyl-,
3-Chinuclidyl-, 3-Tropanyl-, 3-Nortropanyl-, N-Methyl-3-pyrrolidinyl-oder N-Methyl-2-pyrrolidinyl-methyl-Rest
bedeutet, sowie die physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze hiervon.
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Diese Verbindungen besitzen eine Antihistamin-Wirkung.
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Die Erfindung betrifft die durch die Patentansprüche definierten Gegenstände.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind antiallergisch und asthmaprophylaktisch
wirksam, jedoch erheblich stärker und besser als die vorbekannten Verbindungen der
deutschen Patentschrift 21 64 058. Darüberhinaus besitzen sie im Gegensatz zu dem
bekannten Arzneimittelwirkstoff AZELASTIN (Verbindung gemäß Beispiel 5 der deutschen
Patentschrift 21 64 058) keinen, beziehungsweise einen erheblich geringeren bitteren
Geschmack, so daß sie ohne weiteres beispielsweise auch als Aerosol appliziert werden
können.
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Zu dem Verfahren a) Das Verfahren kann ohne zusätzliches Lösungsmittel
oder in einem geeigneten Lösungs- oder Dispergiermittel durchgeführt werden. Als
Lösungs- oder Dispergiermittel kommen zum Beispiel in Betracht: Aromatische Kohlenwasserstoffe
wie zum Beispiel Benzol, Mesitylen, Toluol, Xylol; Pyridin; niedere aliphatische
Ketone wie zum Beispiel Aceton, Methyläthylketon; halogenierte Kohlenwasserstoffe
wie zum Beispiel Chloroform, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol,
Methylenchlorid; Ether wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, Dioxan, Diisopropylether;
Sulfoxyde wie zum Beispiel Dimethylsulfoxid; tertiäre Säureamide wie zum Beispiel
Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Tetramethylharnstoff,
N-Methylpyrrolidon; niedere Alkohole wie zum Beispiel Methanol, Äthanol, Isopropanol,
Amylalkohol, Butanol, tert.-Butanol sowie Mischungen der genannten Mittel. Die Reaktion
wird beispielsweise bei Temperaturen zwischen 200 bis 2000 C, vorzugsweise 40 bis
1600 C oder auch 50 bis 1200 C durchgeführt.
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Wird ein Lösungs- beziehungsweise Dispersionsmittel verwendet, arbeitet
man häufig bei der Rückflußtemperatur dieses Mittels. Die Reaktion läuft häufig
bereits auch schon bei Raumtemperatur ab, beziehungsweise bei einer Temperatur zwischen
40 bis 1200 C.
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Die Umsetzung wird vorteilhaft in Gegenwart von säurebindenden Mitteln
wie Alkalicarbonaten, Pottasche, Soda, Alkaliacetaten, Alkalihydroxyden oder tertiären
Basen (Triethylamin, Pyridin) durchgeführt.
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Falls X eine veresterte Hydroxygruppe bedeutet, dann handelt es sich
hierbei um reaktionsfähige Ester.
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Ein reaktionsfähiger Ester ist dabei zum Beispiel derjenige einer
starken organischen oder anorganischen
Säure, wie vor allem einer
Halogenwasserstoffsäure, zum Beispiel der Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure,
oder einer Sulfonsäure, wie einer Aryl- oder C1 -C 6-Alkylsulfonsäure, zum Beispiel
von niederen Alkylbenzolsulfonsäuren (p-Toluol sulfonsäure). Als Lösungsmittel kommen
insbesondere Mittel wie Dioxan/ Wasser, Dimethylformamid/Wasser oder niedere gesättigte
aliphatische Alkohole in Frage.
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Nicht bekannte Ausgangsstoffe der Formel III können zum Beispiel analog
Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band 5/3 (1962), Seite 503 ff., Band
6/2 (1963), Seite 475 ff. oder Band 9 (1955), Seite 426 erhalten werden.
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Zu dem Verfahren b) Als reaktionsfähige Derivate der Carbonsäure der
allgemeinen Formel IV kommen insbesondere die Säurehalogenide (-chloride, -bromide,
-jodide), -ester (insbesondere mit C1-C6-Alkanolen) und -anhydride (beispielsweise
p-Chlor-benzyliden-phthalid) in Frage.
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Die Umsetzung wird in An- oder Abwesenheit der üblichen Lösungs- und
Hilfsmittel bei Temperaturen zwischen 40 und 2000 C und in weitem pH-Bereich von
Saurem bis zum Alkalischen durchgeführt.
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Als Lösungsmittel eignen sich zum Beispiel Wasser, aromatische Kohlenwasserstoffe
wie zum Beispiel Benzol, Mesitylen, Toluol, Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe
wie zum Beispiel Chloroform, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol,
Methylenchlorid; Ether wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, Dioxan, Diisopropylether;
Sulfoxyde wie zum Beispiel Dimethylsulfoxid; tertiäre Säureamide wie zum Beispiel
Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Tetramethylharnstoff,
N-Methylpyrrolidon; niedere Alkohole wie zum Beispiel Methanol, Äthanol, Isopropanol,
Amylalkohol, Butanol, tert.-Butanol und Mischungen der genannten Mittel sowie auch
tertiäre Amine, zum Beispiel Pyridin. Als Hilfsmittel können in Frage kommen Basen,
Säuren und für diese Reaktionen übliche Kondensationsmittel.
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Für die Umsetzung von solchen Benzyl-phthalazinon-Derivaten, die erhalten
werden, wenn Z der Formel V Wasserstoff ist, mit einer Verbindung Y - Q, kommen
ebenfalls die oben angegebenen Lösungsmittel sowie der oben angegebene Temperaturbereich
in Frage.
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Insbesondere kommen als Lösungsmittel tertiäre Säureamide (zum Beispiel
Dimethylformamid), aromatische Kohlenwasserstoffe (zum Beispiel Toluol) oder auch
Wasser in Frage, wobei häufig in Gegenwart basischer Stoffe (zum Beispiel Alkalihydroxiden)
gearbeitet wird.
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Vorzugsweise wird bei Temperaturen zwischen 80 - 2000 C, insbesondere
80 - 1500 C gearbeitet.
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Falls Y der Formel VI ein Halogenatom bedeutet, handelt es sich um
Chlor, Brom oder Jod. Falls Y der Formel VI eine Sulfonsäureestergruppe darstellt,
handelt es sich beispielsweise um einen C1-C6-Alkylsulfonsäurerest (zum Beispiel
CH3-SO2-O-) oder einen Arylsulfonsäurerest, wie zum Beispiel den Rest einer C1-C4-Alkylbenzolsulfonsäure
(zum Beispiel p-Toluolsulfonyloxyrest).
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Die Benzyl-phthalazinon-Ausgangsverbindung (Verbindung der Formel
I, wo sich an dem Säureamid-Stickstoffatom anstelle des Siebenrings mit dem Substituenten
R ein Wasserstoffatom befindet) wird beispielsweise auch in Form ihres Alkalisalzes
(Na, K) eingesetzt. Derartige Alkalisalze können beispielsweise in üblicher Weise
aus dem entsprechenden Phthalazinon und dem Alkalimetall in alkoholischer Lösung
(zum Beispiel Ethanol) oder einem anderen hierfür üblichen Mittel zwischen 60 und
1000 C erhalten werden. Die bei der Umsetzung mit Verbindungen der Formel VI erhaltenen
Endprodukte stellen gegebenenfalls jeweils Gemische dar aus Verbindungen der Formel
I (mit dem 7-Ring) und den entsprechenden Verbindungen, die anstelle des 7-Ringes
den Res:F
enthalten (Cycloammonium-Umlagerung unter Änderung der RinggröBe). Die Isolierung
der Zielverbindung I und
von der 5-Ring-Verbindung kann beispielsweise
in üblicher Weise durch fraktionierte Kristallisation erfolgen.
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Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die
Endstoffe der Formel I in freier Form oder in Form ihrer Salze Die Salze der Endstoffe
können in an sich bekannter Weise, beispielsweise mit Alkali oder Ionenaustauschern,
wieder in die Basen über geführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung
mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung
von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I enthalten ein asymmetrisches
Kohlenstoffatom (C-Atom des 7-Ringes, welches mit dem Säureamid-Stickstoffatom des
Phthalazinons verbunden ist) und werden daher in der Regel als Racemate erhalten.
Solche Racemate können in an sich bekannter Weise beispielsweise durch fraktionierte
Kristallisation der Salze von racemischen Verbindungen 1 mit optisch aktiven Säuren
oder auch durch chromatographische Racemattrennung (siehe beispielsweise Angewandte
Chemie 92/1 (1980) Seite 14) in die optisch aktiven Isomeren gespalten werden. Es
ist aber auch möglich, von vornherein eine optisch aktive Ausgangssubstanz einzusetzen,
wobei dann als Endprodukte eine entsprechende optisch aktive Form erhalten wird.
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Die vorliegende Erfindung umfasst also die Racemate sowie die entsprechenden
optisch aktiven rechts- und linksdrehenden Formen.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer
Zusammensetzungen beziehungsweise Zubereitungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen
beziehungsweise
Arzneimittel enthalten als Wirkstoff einen oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen,
gegebenenfalls in Mischung mit anderen pharmakologisch beziehungsweise pharmazeutisch
wirksamen Stoffen. Die Herstellung der Arzneimittel kann unter Verwendung der bekannten
und üblichen pharmazeutischen Trägermittel und Hilfsstoffe erfolgen.
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Pharmakologische beziehungsweise pharmazeutische Angaben Die erfindungsgemäßen
Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen und Zubereitungen
geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Arzneimittel enthalten
als Wirkstoff einen oder mehrere der erfindungsgemEBen Verbindungen, gegebenenfalls
in Mischung mit anderen pharmakologisch beziehungsweise pharmazeutisch wirksamen
Stoffen. Die Herstellung der Arzneimittel erfolgt in bekannter Weise, wobei die
bekannten und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie sonstige übliche Träger-
und Verdünnungsmittel verwendet werden können.
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Als derartige Träger- und Hilfsstoffe kommen zum Beispiel solche Stoffe
in Frage, die in folgenden Literaturstellen als Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik
und angrenzende Gebiete empfohlen beziehungsweise angegeben sind: Ullmanns Encyklopädie
der technischen Chemie, Band 4 (1953), Seite 1 bis 39; Journal of Pharmaceutical
Sciences, Band 52 (1963), Seite 918 u.ff., H.v.Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für
Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., Heft 2, 1961, Seite 72 u.ff.; Dr.
H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete
Cantor KG. Aulendorf in Württemberg 1981.
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Beispiele hierfür sind Gelatine, natürliche Zucker wie Rohr zucker
oder Milchzucker, Lecithin, Pektin, Stärke (zum Beispiel Maisstärke), Cyclodextrine
und Cyclodextrinderivate, Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Gummi arabicum, Alginsäure,
Tylose, Talkum, Lycopodium, Kieselsäure (zum Beispiel kolloidale), Cellulose, Cellulosederivate
(zum Beispiel Celluloseether, bei denen die Cellulose-Hydroxygruppen teilweise mit
niederen gesättigten aliphatischen Alkoholen und/oder niederen gesättigten aliphatischen
Oxyalkoholen verethert sind, zum Beispiel
Methyloxypropylcellulose,
Methylcellulose, HydroxypropylmethyScellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat),
Stearate, Magnesium- und Calciumsalze von Fettsäuren mit 12 bis 22 C-Atomen, insbesondere
der gesättigten (zum Beispiel Stearate), Emulgatoren, Öle und Fette, insbesondere
pflanzliche (zum Beispiel Erdnussöl, Rhizinusöl, Olivenöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl,
Maisöl, Weizenkeimöl, Sonnenblumensamenöl, Kabeljau-Leberöl, Mono-, Di- und Triglyceride
von gesättigten Fettsäuren.C12H2402 bis C18H36 und deren Gemische), pharmazeutisch
verträgliche ein- oder mehrwertige Alkohole und Polyglykole wie Polyethylenglykole
sowie Derivate hiervon, Ester von aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren
(2 bis 22 C-Atome, insbesondere 10 bis 18 C-Atome) mit einwertigen aliphatischen
Alkoholen (1 bis 20 C-Atome) oder mehrwertigen Alkoholen wie Glykolen, Glycerin,
Diethylenglykol, Pentaerythrit, Sorbit, Mannit und so weiter, die gegebenenfalls
auch verethert sein können, Ester der Zitronensäure mit primären Alkoholen und Essigsäure,
Benzylbenzoat, Dioxolane, Glyzerinformale, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyglykolether
mit C1-C12-Alkoholen, Dimethylacetamid, Lactamide, Lactate, Ethylcarbonate, Silicone
(insbesondere mittelviskose Polydimethylsiloxane), Calciumcarbonat, Natriumcarbonat,
Calciumphosphat, Natriumphosphat, Magnesiumcarbonat und ähnliche.
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Als weitere Hilfsstoffe kommen auch Stoffe in Frage, die den Zerfall
bewirken (sogenannte Sprengmittel) wie: quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Natriumcarboxymethylstärke,
Natriumcarboxymethylcellulose oder mikrokristalline Cellulose. Ebenfalls können
bekannte Füllstoffe verwendet werden wie zum Beispiel: Polyacrylsäureester, Celluloseether
und ähnliche.
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Zur Herstellung von Lösungen kommen beispielsweise Wasser oder physiologisch
verträgliche organische Lösungsmittel
in Frage, wie zum Beispiel
Ethanol, 1,2-Propylenglykol, Polyglykole und deren Derivate, Dimethylsulfoxyd, Fettalkohole,
Triglyceride, Partialester des Glycerins, Paraffine und ähnliche. Für injizierbare
Lösungen oder Suspensionen kommen zum Beispiel nicht-toxische parenteral verträgliche
Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel in Frage, wie zum Beispiel: Wasser, 1,3-Butandiol,
Ethanol, 1,2-Propylenglykol, Polyglykole in Mischung mit Wasser, Ringer's Lösung,
isotonische Kochsalzlösung oder auch gehärtete Öle einschließlich synthetischer
Mono- oder.Diglyceride oder Fettsäuren wie Oleinsäure.
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Bei der Herstellung der Zubereitungen können bekannte und übliche
Lösungsvermittler, beziehungsweise Emulgatoren, verwendet werden. Als Lösungsvermittler
und Emulgatoren kommen beispielsweise in Frage: Polyvinylpyrrolidon, Sorbitanfettsäureester
wie Sorbitantrioleat, Phosphatide, wie Lecithin, Acacia, Traganth, polyoxyethyliertes
Sorbitanmonooleat und andere ethoxylierte Fettsäureester des Sorbitan, polyoxyethylierte
Fette, polyoxyethylierte Oleotriglyceride, linolisierte Oleotr iglyceride, Polyethylenoxyd-Kondensationsprodukte
von Fettalkoholen, Alkylphenolen oder Fettsauren oder auch 1-Methyl-3-(2-hydroxyethyl)-imidazolidon-(2).
Polyoxyethyliert bedeutet hierbei, daß die betreffenden Stoffe Polyoxyethylenketten
enthalten, deren Polymerisationsgrad im allgemeinen zwischen 2 bis 40 und insbesondere
zwischen 10 bis 20 liegt.
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Solche polyoxyethylierten Stoffe können beispielsweise durch Umsetzung
von hydroxylgruppenhaltigen Verbindungen (beispielsweise Mono- oder Diglyceride
oder ungesättigte Verbindungen wie zum Beispiel solchen die Ölsäurereste enthalten)
mit Ethylenoxyd erhalten werden (zwn Beispiel 40 Mol Ethylenoxyd pro Mol Glycerid).
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Beispiele für Oleotriglyceride sind Olivenöl, Erdnussöl, Rilizinusöl,
Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl.
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Siehe auch Dr. H.P. Fiedler "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie,
Kosmetik und angrenzende Gebiete1 1971, S. 191-195.
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Darüberhinaus ist der Zusatz von Konservierungsmitteln, Stabilisatoren,
Puffersubstanzen, zum Beispiel Calciumhydrogenphosphat, kolloidales Aluminiumhydroxyd,
Geschmackskorrigentien, Süßmitteln, Farbstoffen, Antioxydantien und Komplexbildnern
(zum Beispiel Ethylendiaminotetraessigsäure) und dergleichen möglich.
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Gegebenenfalls ist zur Stabilisierung des Wirkstoffmoleküls mit physiologisch
verträglichen Säuren oder Puffern auf einen pH-Bereich von ca. 3 bis 7 einzustellen.
Im allgemeinen wird ein möglichst neutraler bis schwach saurer (bis pH 5) pH-Wert
bevorzugt.
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Als Antioxydantien kommen beispielsweise Natriummetabisulfit, Ascorbinsäure,
Gallussäure, Gallussäure-alkylester, Butylhydroxyanisol, Nordihydroguajaretsäure,
Tocopherole sowie Tocopherole + Synergisten (Stoffe die Schwermetalle durch Komplexbildung
binden, beispielsweise Lecithin, Ascorbinsäure, Phosphorsäure) zur Anwendung. Der
Zusatz der Synergisten steigert die antioxygene Wirkung der Tocopherole erheblich.
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Als Konservierungsmittel kommen beispielsweise Sorbinsäure, p-Hydroxybenzoesäureester
(zum Beispiel Niederalkylester), Benzoesäure, Natriumbenzoat, Trichlorisobutylalkohol,
Phenol, Kresol, Benzethoniumchlorid und Formalinderivate in Betracht.
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Die pharmazeutische und galenische Handhabung der erfindungsgemäßen
Verbindungen erfolgt nach den üblichen Standardmethoden. Beispielsweise werden Wirkstoff(e)
und Hilfs- beziehungsweise Trägerstoffe durch Rühren oder Homogenisieren (zum Beispiel
mittels üblicher Mischgeräte) gut vermischt, wobei im allgemeinen bei Temperaturen
zwischen 20 und 800 C, vorzugsweise 20 bis 500 C, insbesondere bei Raumtemperatur
gearbeitet wird. Im übrigen wird auf das folgende Standardwerk verwiesen: Sucker,
Fuchs, Speiser, Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag Stuttgart, 1978.
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Die Applikation der Wirkstoffe beziehungsweise der Arzneimittel kann
auf die Haut oder Schleimhaut oder in das Körperinnere erfolgen, beispielsweise
oral, enteral, pulmonal, rectal, nasal, vaginal, lingual, intravenös, intraarteriell,
intrakardial, intramuskulär, intraperitoneal, intracutan, subcutan.
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Bei den parenteralen Zubereitungsformen handelt es sich insbesondere
um sterile beziehungsweise sterilisierte Erzeugnisse.
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Insbesondere ist auch der Zusatz anderer Arzneimittelwirkstoffe möglich
beziehungsweise günstig.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen bei der allergischen und
nichtallergischen Histamin-Freisetzung an Kaninchen-Leukozyten und Rattenperitonealmastzellen
eine gute antiallergische und antihistaminische Wirkung.
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Die nichtallergische Histamin-Freisetzung wird durch einen Stoff ausgelöst,
welcher die Calzium-Kanäle in den Mastzellenmembranen oder Leukozytenmembranen aufmacht
und dadurch eine Ausschüttung von Histamin bewirkt (zum Beispiel Ca-Ionophor A 23187).
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Beispielsweise wird bei obengenannter Versuchsmethode bei einer Dosis
von 0,3 mg/kg Körpergewicht bei Meerschweinchen eine 50 %ige Hemmung des Asthmaanfalls
erhalten.
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Diese antiallergische Wirkung ist mit der Wirkung des bekannten Arzneimittels
"Azelastine" vergleichbar.
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Die niedrigste, bereits wirksame Dosis in dem obenangegebenen Tierversuch
ist beispielsweise 0,03 mg/kg oral 0,01 mg/kg intravenös.
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Als allgemeiner Dosisbereich für die Wirkung (Tierversuch wie oben)
kommt beispielsweise in Frage: 0,3 - 3,0 mg/kg oral 0,1 - 1,0 mg/kg intravenös.
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Indikationen, für die die erfindungsgemäßen Verbindungen in Betracht
kommen können: allergisches Asthma, allergische Rhinitis.
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Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten im allgemeinen zwischen
0,1 bis 10, vorzugsweise bis 5 mg der erfindungsgemäßen aktiven Komponenten.
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Die Verabreichung kann beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln,
Pillen, Dragees, Zäpfchen, Salben, Gelees, Cremes, Puder, Stäubepulver, Aerosolen
oder in flüssiger Form erfolgen, Als flüssige Anwendungsformen kommen zum Beispiel
in Frage: Ölige oder alkoholische beziehungsweise wässrige Lösungen sowie Suspensionen
und Emulsionen.
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Bevorzugte Anwendungsformen sind Tabletten, die zwischen 0,5 und 5
mg oder Lösungen, die zwischen 0,1 bis 3 e an aktiver Substanz enthalten.
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Die Einzeldosis der erfindungsgemäßen aktiven Romponenten kann beispielsweise
liegen: a) bei oralen Arzneiformen zwischen 0,5 - 5 mg, vorzugsweise 2 mg, b) bei
parenteralen Arzneiformen (zum Beispiel intravenös, intramuskulär) zwischen 0,1
- 1 mg, vorzugsweise 0,5 mg, c) bei Arzneiformen zur Inhalation (Lösungen oder Aerosole)
zwischen 0,5 und 2 mg, d) bei Arzneiformen zur lokalen Applikation auf die Haut
und Schleimhäute (zum Beispiel in Form von Lösungen, Lotionen, Emulsionen, Salben
und so weiter) zwischen 1 und 5 mg, vorzugsweise 2 mg.
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- (Die Dosen sind jeweils bezogen auf die freie Base) -Beispielsweise
können 3 mal möglich 1 bis 2 Tabletten mit einem Gehalt von 0,5 bis 5 mg wirksamer
Substanz oder zum Beispiel bei intravenöser Injektion 1 bis 2 mal täglich eine Ampulle
von 1 bis 2 ml Inhalt mit 0,5 bis 5 mg Substanz empfohlen werden. Die maximale tägliche
Dosis
bei oraler Verabreichung soll nicht über 10 mg liegen.
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Für die Behandlung von Hunden und Katzen liegt die orale Einzeldosis
im allgemeinen zwischen ungefähr 0,5 und 5,0 mg/kg Körpergewicht; die parenterale
Dosis ungefAhr zwischen 0,3 und 3,0 mg/kg Körpergewicht.
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Für die Behandlung von Pferden und Vieh liegt die orale Einzeldosis
im allgemeinen zwischen ungefähr 0,5 und 5,0 mg/kg; die parenterale Einzeldosis
ungefähr zwischen 0,3 und 3,0 mg/kg Körpergewicht.
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Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen an der Maus
(ausgedrückt durch die LD 50 mg/kg; Methode nach Miller und Tainter: Proc. Soc.
Exper. Biol. a. Med.
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57 (1944) 261) liegt beispielsweise bei oraler Applikation oberhalb
200 mg/kg.
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Die Arzneimittel können in der Humanmedizin, der Veterinärmedizin
sowie in der Landwirtschaft allein oder im Gemisch mit anderen pharmakologisch aktiven
Stoffen verwendet werden.
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Beispiel 1 4- (4-Chlorbenzyl) -2- (hexahydro-1 -benzyl-azepin-4-yl)-1-(2H)-phthalazinon
(Formel I, R = Benzyl) Zu einer auf 50° C erwärmten Mischung von 6 g (0,013 mol)
4- (4-Chlorbenzyl)-2- (hexahydro-azepin-4-yl)-1-(2H) -phthalazinon x HBr in 60 ml
Dioxan werden 3,2 g (0,031 mol = 4,4 ml) Triethylamin und anschließend 1,7 g (0,013
mol = 1,5 ml) Benzylchlorid unter Rühren zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird
das Reaktionsgemisch 5 Stunden bei 900 C gerührt. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen
Ammoniumsalze abgesaugt. Die Reaktionslösung wird daraufhin im Vakuum zur Trockene
eingeengt. Der Rückstand wird zweimal aus Isopropanol umkristallisiert: Kristalle
vom F. 140 - 1410 C.
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Ausbeute: 3,1 g (51 %).
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Die Ausgangssubstanz wird zum Beispiel wie folgt erhalten: 60 g (0,157
mol) 4- (p-Chlorbenzyl)-2- (hexahydro-1-methylazepin-4-yl)-1-(2H)-phthalazinon werden
unter Erwärmung auf 950 C in 600 ml trockenem Toluol gelöst. Anschließend werden
51,1 g (0,471 mol = 45 ml) Chlorameisensäureethylester in 45 ml Toluol unter Rühren
zugetropft. Die Mischung wird 5 Stunden bei 950 C gerührt. Nach dem Abkühlen auf
Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch von Unlöslichem abgesaugt und am Rotationsverdampfer
eingeengt. Es verbleibt ein öliger Rückstand, der mit wenig Ether verrieben als
weißes kristallines Produkt anfällt und
bei 103 bis 1050 C schmilzt.
(Ausbeute: 53,4 g (77 %).
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53,4 g (0,12 mol) des so erhaltenen 1-Carboxyethyl-Derivats (Formel
I, R = COOC2H5) und 114 ml einer 40 eigen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig
werden unter intensivem Rühren 4 Stunden auf 85 - 90" C erhitzt; bei zunehmender
Erwärmung geht die Carboxyethylverbindung in Lösung. Nach dem Abkühlen wird die
Lösung im Vakuum eingeengt. Aus dem erhaltenen zähen, öligen Rückstand erhält man
durch Umkristallisation aus Methanol die Ausgangsverbindung der Formel I, worin
R Wasserstoff ist, in Form des weißen kristallinen Hydrobromids. Man saugt ab, wäscht
mehrfach mit Methanol und trocknet im Vakuum. F. 138 - 1400 C. Ausbeute: 51 g (95
%).
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Beispiel 2 4-(4-Chiorbenzyl)-2-(hexahydro-1-phenethyl-azepin-4-yl)-1-
(2H) -phthalazinon (Formel I, R = Phenylethyl) Es wird eine auf 500 C erwärmte Lösung
von 7 g (0,015 mol) 4- (4-Chlorbenzyl)-2- (hexahydro-azepin-4-yl)-1-(2H)-phthalazinon
x HBr in 60 ml Dioxan vorgelegt.
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Anschließend werden 3,8 g (0,037 mol = 5,2 ml) Triethylamin und 2,9
g (0,015 mol) 2-Bromethylbenzol unter Rühren zugetropft und 9 Stunden bei 900 C
gerührt. Nach Abkühlung werden die ausgefallenen Salze abgesaugt und
die
Lösung am Rotationsverdampfer eingeengt. Der braune ölige Rückstand wird zur Reindarstellung
über eine Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Diethylether/Methanol = 70:30) chromatographiert.
Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert.
Der Rückstand wird mit 5 ml Isopropanol/ HCl und 30 ml Ether versetzt. Das Hydrochlorid
fällt daraufhin als klebrige Masse aus. Die überstehende Lösung wird dekantiert,
der verbleibende Rückstand in wenig Methylethylketon gelöst und Ether bis zur schwachen
Trübung zugegeben. Das über Nacht bei Raumtemperatur auskristallisierte Hydrochlorid
wird abgesaugt, mit Methylethylketon ausgewaschen und im Vakuum getrocknet. F. des
Hydrochlorids 173 - 1760 C.
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Ausbeute: 2,6 g (34 %).
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Beispiel 3 4-(4-Chlorbenzyl)-2-(hexahydro-1-methoxyethyl-azepin-4-yl)-1-(2H)-phthalazinon
(Formel I, R = Methoxyethyl) 6 g (0,013 mol) 4-(4-Chlorbenzyl)-2-(hexahydro-azepin-4-yl)-1-(2H)-phthalazinon
x HBr werden zusammen mit 3,6 g (0,026 mol) K2C03, 7,4 g (0,078 mol = 7,1 ml) 2-Chlorethylmethylether
und 30 ml Dimethylacetamid 2 1/2 Stunden bei einer Ölbadtemperatur von 1200 C gerührt.
Nachfolgend wird auf Raumtemperatur abgekühlt und von Unlöslichem abgesaugt. Die
Lösung wird im Vakuum eingeengt und das erhaltene bräunliche Öl mittels einer Kieselgelsäule
(Elutionsmittel: CH2Cl2/CH3OH = 90:10) chromatographiert. Die gewünschten Fraktionen
werden vereinigt und das Solvens am Rotationsverdampfer
abdestilliert.
Der ölige Rückstand wird mit Isopropanol/ HCl sauer gestellt. Durch Zugabe von Ether
wird das Hydrochlorid als klebrige Masse ausgefällt. Nach dem Abdekantieren der
überstehenden Lösung wird der Rückstand in der Siedehitze mit Methylethylketon verrieben,
wobei das gewünschte Hydrochlorid als kristallines Produkt erhalten wird. F. 194
- 1970 C. Ausbeute: 1,8 g (28 %).
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Beispiel 4 4-(4-Chlorbenzyl)-2-(hexahydro-1-allyl-azepin-4-yl)-1-(2H)-phthalazinon
(Formel I, R = Allyl) Zu einer auf 500 C erwärmten Lösung von 6 g (0,013 mol) 4-(4-Chlorbenzyl)-2-(hexahydro-azepin-4-yl)-1-(2H)-phthalazinon
x HBr in 60 ml Dioxan gibt man 3,2 g (0,0032 mol = 4,4 ml) Triethylamin und anschließend
unter Rühren 1,6 g (0,013 mol = 1,15 ml) Allylbromid.
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Nach erfolgter Zugabe wird noch 2 Stunden bei einer Temperatur von
600 C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Lösungsmittel
im Vakuum abdestilliert. Der erhaltene ölige Rückstand wird bei Raumtemperatur in
Isopropanol/HCl gelöst und diese Lösung mit Ether bis zur schwachen Trübung versetzt.
Uber Nacht ist das Hydrochlorid auskristallisiert.
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Dieses wird abgesaugt, mit Isopropanol nachgewaschen und im Trockenschrank
getrocknet. F. des Hydrochlorids 1230 C.
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Ausbeute: 2,7 g (45 %).
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Beispiele für galenische Zubereitungen Beispiel 1 (KaEseln) 50 g Wirksubstanz
gemaß Beispiel 1 werden mit 350 g mikrokristalliner Cellulose, 590 g Milchzucker
und 10 g Magnesiumstearat gemischt. Die Mischung wird in einer Menge von jeweils
100 mg in Hartgelatine-Steckkapseln der Größe 3 gefüllt.
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Eine Kapsel enthält 5 mg Wirksubstanz.
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8elele 2 (Tabletten) 50 g Wirksubstanz gemäß Beispiel 1 werden mit
350 g mikrokristalliner Cellulose, 590 g Milchzucker und 10 g Magnesiumstearat gemischt.
Diese Mischung wird zu bikonvexen Tabletten vom Gewicht 100 mg, einem Durchmesser
von 6 mm und einem Wölbungsradius von 5 mm gepreßt.
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Die Tabletten können anschließend nach üblichen Verfahren mit einem
magensaftpermeablen oder -löslichen Film über zogen werden.
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Beispiel 3 (AmEullen zur Iniektion und Inhalation) 10 g Wirksubstanz
gemäß Beispiel 1 werden in 400 ml Ethanol gelöst und die Lösung durch Zugabe von
Wasser für Injektionszwecke auf 4 Liter aufgefüllt. Die Lösung wird durch ein Membranfilter
geeigneter Porenweite steril filtriert. Das Filtrat wird unter aseptischen Bedingungen
zu 2 ml in Ampullen abgefüllt. Die Ampullen werden anschließend 20 Minuten lang
im gespannten Wasserdampf bei 1210 C sterilisiert.
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Eine Ampulle enthält 5 mg Wirksubstanz in 2 ml Lösung.