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Neue cycloaliphatische Enamine
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Aus der DE-OS 2 919 495 sind Verbindungen der allgemeinen Formel
worin X die Gruppe:CO oder >CH(OH), R2 Wasserstoff oder eine C1-C6-Alkylgruppe
und R3 Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe ist und R1 den Adamantylrest oder einen
gesättigten oder einfach ungesättigten C3-C16-Cycloalkylrest bedeutet, wobei dieser
C3-C16-Cycloalkylrest auch durch eine C1-C4-Alkylgruppe oder ein Halogenatom substituiert
sein kann und deren Salze bekannt.
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Diese Verbindungen sind pharmakodynamisch wirksam und bewirken eine
Senkung des Blutdruckes sowie eine Verbesserung der cerebralen oder peripheren Durchblutung.
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Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel
worin R2 Wasserstoff oder eine C1-C6-Alkylgruppe und R3 Wasserstoff
oder eine Hydroxygruppe ist und R1 den Adamantylrest oder einen gesättigten oder
einfach ungesättigten C3-C16-Cycloalkylrest bedeutet, wobei dieser C3-C16-Cycloalkylrest
auch durch eine C1-C4-Alkylgruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann und
deren Salze. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls pharmakodynamisch
wirksam; sie besitzen jedoch eine völlig andere beziehungsweise gegenteilige Wirkung
wie die eingangs erwähnten bekannten Verbindungen. So bewirken die erfindungsgemäßen
Verbindungen beispielsweise eine Erhöhung des Blutdrucks und/oder eine Senkung der
Pulsfrequenz (zum Beispiel am narkotisierten Hund).
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R2 ist vorzugsweise eine C1-C 4-Alkylgruppe, insbesondere Methyl oder
Äthyl. Der gesättigte oder ungesättigte C3-C16-Cycloalkylrest besteht vorzugsweise
aus 3 bis 12 C-Atomen, insbesondere 3 bis 8 C-Atomen.
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Falls dieser Cycloalkylrest substituiert ist, dann handelt es sich
vorzugsweise um einen oder zwei gleiche beziehungsweise verschiedene Substituenten
wie Methyl, Äthyl, Chlor, Brom und/oder Fluor.
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Bei den angegebenen Herstellungsverfahren ist es häufig zweckmäßig,
in den Ausgangsstoffen die phenolische Hydroxylgruppe durch an sich bekannte Schutzgruppen
zu schützen. Manchmal sind solche Schutzgruppen bereits schon für die Herstellung
der Ausgangsverbindungen selbst erforderlich. Diese Schutzgruppen sind aus den Endprodukten
leicht abspaltbar. Es handelt sich entweder um leicht solvolytisch abspaltbare Acylgruppen
oder hydrierend abspaltbare Gruppen, wie zum Beispiel den Benzylrest. Die solvolytisch
ab-
spaltbaren Schutzgruppen werden beispielsweise durch Verseifung
mit verdünnten Mineralsäuren in einem Lösungs- oder Suspensionsmittel (niedere Alkohole)
bei Temperaturen zwischen 10 und 150° C abgespalten.
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Je nach Art der Schutzgruppe erfolgt bereits aber auch Abspaltung
während der Verfahrensreaktion.
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Letzteres ist beispielsweise dann der Fall, wenn die phenolische Hydroxygruppe
durch eine Benzylgruppe oder den Carbobenzoxyrest geschützt ist und das Verfahren
einen Hydrierungsschritt enthält.
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Wird die Schutzgruppe nicht während der Reaktion abgespalten, so ist
eine einfache Nachbehandlung des Reaktionsproduktes erforderlich, wobei dann die
Abspaltung der Schutzgruppe beispielsweise unter Bedingungen wie sie oben angegeben
sind, erfolgt.
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Als Schutzgruppen kommen beispielsweise in Frage: Benzylgruppe, PC-Phenyläthylgruppe,
im Benzolkern substituierte Benzylgruppen wie zum Beispiel die p-Brom- oder p-Nitro-benzylgruppe,
die Carbobenzoxygruppe, die Carbobenzthiogruppe, die Trifluoracetylgruppe, der Phthalylrest,
der Tritylrest, der p-Toluolsulfonylrest und ähnliche, aber zusätzlich sind hier
auch einfache Acylgruppen wie zum Beispiel die Acetylgruppe, Formylgruppe oder die
tert. -Butylcarboxygruppe geeignet.
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Die Reduktion einer Doppelbindung des Restes R1 wird im allgemeinen
durch katalytische Hydrierung durchgeführt. Als Katalysatoren kommen beispielsweise
die üblichen feinverteilten Metallkatalysatoren wie
Raney-Nickel
oder Edelmetallkatalysatoren zum Beispiel platin- oder palladiumhaltige Katalysatoren
in Frage. Diese Reduktion kann bei normalen Temperaturen oder erhöhten Temperaturen
durchgeführt werden.
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Zweckmäßig arbeitet man in einem Temperaturbereich von 20 - 500 C,
gegebenenfalls unter erhöhtem Druck (1 - 20, insbesondere 1 - 5 bar). Enthält die
phenolische Hydroxylgruppe die Benzylschutzgruppe, so wird diese bei der katalytischen
Hydrierung gleichzeitig abgespalten, wenn zum Beispiel ein Palladiumkatalysator
(Palladium, Palladium-Kohle) verwendet wird.
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Als Lösungs- beziehungsweise Suspensionsmittel für diese Reduktion
kommen beispielsweise in Betracht: Niedere aliphatische Alkohole (Methanol, Ethanol,
Propanol, Butanol), gesättigte alicyclische Ether mit 2 - 6 C-Atomen (Diethylether,
1,2-Dimethoxyethan), gesättigte cyclische Ether (Dioxan, Tetrahydrofuran), Wasser
sowie Gemische dieser Mittel.
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Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird zweckmäßig
in einem Lösungs- beziehungsweise Suspensionsmittel wie aromatischen Kohlenwasser-
stoffen
(Benzol, Toluol, Xylol), aliphatischen Alkoholen (Äthanol, Propanol, Butanol), niederen
aliphatischen Säureamiden (Dimethylformamid), Tetramethylharnstoff, Dimethylsulfoxyd,
Acetonitril, alicyclischen und cyclischen gesättigten Äthern (Diäthyläther, Dioxan)
bei Temperaturen zwischen 20 - 2000 C, insbesondere 50 - 1400 C durchgeführt.
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Es empfiehlt sich, dabei in Gegenwart eines Säureakzeptors (Kaliumcarbonat,
Soda, Alkalialkoholate, Alkaliamide, Alkalicarbonate, tertiäre Amine) zu arbeiten,
falls beispielsweise Z ein Halogenatom bedeutet. Als Halogenatome kommen zum Beispiel
in Betracht: Chlor, Brom und Jod. Als Säureakzeptor kann auch überschüssiges Amin
dienen.
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Die Hydroxygruppe kann auch als Alkalisalz (-ONa, -OK, -OLi) vorliegen.
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Falls Z die freie Hydroxygruppe ist, kann die Verbindung II auch in
Form der tautomeren Formylstruktur vorliegen, die unter üblichen Bedingungen jedoch
nicht begünstigt ist. Solche Ausgangsstoffe der Formel R1-X-C(R2)H-CHO können zum
Beispiel durch Umsetzung einer Grignard-Verbindung oder eines Alkaliderivats der
Verbindung R1H mit einer Verbindung Hal-C(R2)H-CH(OC2H5)2 analog dem in der DE-PS
1 212 542 angegebenen Verfahren erhalten werden.
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Solche Verbindungen können aber auch durch übliche Esterkondensation
einer Verbindung R1-CO-C(R2)H2 mit Ethylformiat in Gegenwart von Natrium erhalten
werden. Eine vorhandene Doppelbindung in R1 kann dann gegebenenfalls in üblicher
Weise beispielsweise wie bereits angegeben reduziert werden.
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Ausgangsstoffe der Formel II, worin Z ein Halogenatom ist, können
durch Friedel-Crafts-Acylierung von Acetylen oder einer Verbindung C(R2) CH mit
einer Verbindung R1COHal (Hal = Chlor, Brom oder Jod) zur Verbindung R1CO-C(R2)=CHHal
erhalten werden.
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Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die
Endstoffe der Formel I in freier Form oder in Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe
können in an sich bekannter Weise, beispielsweise mit Alkali oder Ionenaustauschern,
wieder in die Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung
mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung
von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen. Als solche
Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren,
Salpetersäure, Perchlorsäure, organische Mono-, Di- oder Tricarbonsäuren der aliphatischen,
alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe sowie Sulfonsäuren. Beispiele
hierfür sind: Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-,
Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Fumar-, Hydroxymalein- oder Benztraubensäure; Phenylessig-,
Benzoe-, p-Amino-benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p-Amino-salicylsäure,
Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Athylensulfonsäure;
Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure oder
auch 8-Chlor-theophyllin.
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Diejenigen Verbindungen, die asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten
und in der Regel als Racemate
anfallen, können in an sich bekannter
Weise, zum Beispiel mittels einer optisch aktiven Säure in die optisch aktiven Isomere
gespalten werden. Es ist aber auch möglich, von vornherein optisch aktive beziehungsweise
auch diastereomere Ausgangsstoffe einzusetzen, wobei dann als Endprodukt eine entsprechende
reine optisch aktive Form beziehungsweise diastereomere Konfiguration erhalten wird.
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Beispielsweise handelt es sich um Verbindungen der Norephedrin- und
der Pseudonorephedrin-Konfiguration.
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Es können auch diastereomere Racemate auftreten, da in den hergestellten
Verbindungen zwei oder mehr asymmetrische Kohlenstoffatome vorhanden sind.
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Trennung ist auf üblichem Weg, zum Beispiel durch Umkristallisieren
möglich.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in der cis- und/oder trans-Form
vorliegen. Dies hängt davon ab, ob man von der cis- oder trans-Form der Ausgangssubstanz
II ausgeht. Falls man von der trans-Form der Ausgangssubstanz II ausgeht (Z beispielsweise
Halogen) erhält man häufig die trans-Form des Endproduktes I nur bei tiefen Temperaturen,
da sich bei Raumtemperatur die trans-Form der Verbindung I leicht in die entsprechende
cis-Form umlagert.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer
Zusammensetzungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise
Medikamente können eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen oder auch
Mischungen derselben mit anderen pharmazeutisch wirksamen Stoffen enthalten. Zur
Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen können die üblichen pharmazeutischen
Träger und Hilfsstoffe verwendet werden. Die Arzneimittel können enteral, parenteral,
oral oder perlingual angewendet werden. Beispielsweise kann die Verabreichung in
Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees, Zäpfchen, Salben, Puder, Liquida oder
Aerosolen erfolgen. Als Liquida kommen zum Beispiel in Frage: Ölige oder wässrige
Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbare wässrige oder ölige Lösungen
oder Suspensionen.
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Bei den folgenden Beispielen beziehen sich die Ausbeuten auf das jeweils
eingesetzte Norephedrin beziehungsweise Hydroxynorephedrin.
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Die entsprechenden d-Isomere beziehungsweise das Racemat erhält man,
wenn beispielsweise anstelle der 1 inksdrehenden -Norephedrin-Ausgangsverbindung
die entsprechende rechtsdrehende Form beziehungsweise das Racemat verwendet wird.
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Manchmal empfiehlt es sich zur Isolierung des Verfahrensproduktes,
das meist als Hydrochlorid anfallende unmittelbare Reaktionsprodukt durch Behandeln
mit beispielsweise verdünntem Ammoniak in die freie Base zu überführen und gegebenenfalls
dieselbe in üblicher Weise erneut in ein Salz zu überführen.
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Pharmakologische beziehungsweise pharmazeutische Angaben Die erfindungsgemäßen
Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen und Zubereitungen
geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Arzneimittel enthalten
als Wirkstoff einen oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen, gegebenenfalls
in Mischung mit anderen pharmakologisch beziehungsweise pharmazeutisch wirksamen
Stoffen. Die Herstellung der Arzneimittel erfolgt in bekannter Weise, wobei die
bekannten und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie sonstige übliche Träger-
und Verdünnungsmittel verwendet werden können.
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Als derartige Träger- und Hilfsstoffe kommen zum Beispiel solche Stoffe
in Frage, die in folgenden Literaturstellen als Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik
und angrenzende Gebiete empfohlen beziehungsweise angegeben sind: Ullmanns Encyklopädie
der technischen Chemie, Band 4 (1953), Seite 1 bis 39; Journal of Pharmaceutical
Sciences, Band 52 (1963), Seite 918 u.ff., H.v.Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für
Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., Heft 2, 1961, Seite 72 u.ff.; Dr.
H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete
Cantor KG. Aulendorf in Württemberg 1971.
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Beispiele hierfür sind Gelatine, natürliche Zucker wie Rohrzucker
oder Milchzucker, Lecithin, Pektin, Stärke (zum Beispiel Maisstärke), Alginsäure,
Tylose, Talkum, Lycopodium, Kieselsäure (zum Beispiel kolloidale), Cellulose, Cellulosederivate
(zum Beispiel Celluloseäther, bei denen die Cellulose-Hydroxygruppen teilweise mit
niederen gesättigten aliphatischen Alkoholen und/oder niederen gesättigten aliphatischen
Oxyalkoholen veräthert sind, zum Beispiel Methyloxypropylcellulose),
Stearate,
Magnesium- und Calciumsalze von Fettsäuren mit 12 bis 22 C-Atomen, insbesondere
der gesättigten (zum Beispiel Stearate), Emulgatoren, le und Fette, insbesondere
pflanzliche (zum Beispiel Erdnussöl, Rhizinusöl, Olivenöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl,
Maisöl, Weizenkeimöl, Sonnenblumensamenöl, Kabeljau-Leberöl, Mono-, Di- und Triglyceride
von gesättigten Fettsäuren C12H2402 bis C18H3602 und deren Gemische), pharmazeutisch
verträgliche ein- oder mehrwertige Alkohole und Polyglykole wie Polyäthylenglykole
sowie Derivate hiervon, Ester von aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren
(2 bis 22 C-Atome, insbesondere 10 bis 18 C-Atome) mit einwertigen aliphatischen
Alkoholen (1 bis 20 C-Atome) oder mehrwertigen Alkoholen wie Glykolen, Glycerin,
Diäthylenglykol, Pentaerythrit, Sorbit, Mannit und so weiter, die gegebenenfalls
auch veräthert sein können, Benzylbenzoat, Dioxolane, Glyzerinformale, Tetrahydrofurfurylalkohol,
Polyglycoläther mit C1-C12-Alkoholen, Dimethylacetamid, Lactamide, Lactate, Äthylcarbonate,
Silicone (insbesondere mittelviskose Dimethylpolysiloxane) Magnesiumcarbonat und
ähnliche.
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Zur Herstellung von Lösungen kommen beispielsweise Wasser oder physiologisch
verträgliche organische Lösungsmittel in Frage, wie zum Beispiel Äthanol, 1,2-Propylenglykol,
Polyglykole und deren Derivate, Dimethylsulfoxyd, Fettalkohole, Triglyceride, Partialester
des Glycerins, Paraffine und ähnliche.
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Bei der Herstellung der Zubereitungen können bekannte und übliche
Lösungsvermittler, beziehungsweise Emulgatoren, verwendet werden. Als Lösungsvermittler
und Emulgatoren kommen beispielsweise in Frage: Polyvinylpyrrolidon, Sorbitanfettsäureester
wie Sorbitantrioleat, Lecithin, Acacia, Tragacanth, polyoxyäthylier-
tes
Sorbitanmonooleat, polyoxyäthylierte Fette, polyoxyäthylierte Oleotriglyceride,
linolisierte Oleotriglyceride, Polyäthylenoxyd-Kondensationsprodukte von Fettalkoholen,
Alkylphenolen oder Fettsäuren oder auch 1-Methyl-3-(2-hydroxyäthyl)-imidazolidon-(2).
Polyoxyäthyliert bedeutet hierbei, daß die betreffenden Stoffe Polyoxyäthylenketten
enthalten, deren Polymerisationsgrad im allgemeinen zwischen 2 bis 40 und insbesondere
zwischen 10 bis 20 liegt.
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Solche polyoxyäthylierten Stoffe können beispielsweise durch Umsetzung
von hydroxylgruppenhaltigen Verbindungen (beispielsweise Mono- oder Diglyceride
oder ungesättigte Verbindungen wie zum Beispiel solchen die dlsäurereste enthalten)
mit Äthylenoxyd erhalten werden (zum Beispiel 40 Mol Äthylenoxyd pro Mol Glycerid).
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Beispiele für Oleotriglyceride sind Olivenöl, Erdnussöl, Rhizinusöl,
Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl (siehe auch Dr. H.P. Fiedler "Lexikon der Hilfsstoffe
für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete 1971, Seite 191 bis 195) Darüberhinaus
ist der Zusatz von Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Puffersubstanzen, zum
Beispiel Calciumhydrogenphosphat, kolloidales Aluminiumhydroxyd, Geschmackskorrigentien,
Antioxydantien und Komplexbildnern (zum Beispiel Äthylendiaminotetraessigsäure)
und dergleichen möglich. Gegebenenfalls ist zur Stabilisierung des Wirkstoffmoleküls
mit physiologisch verträglichen Säuren oder Puffern auf einen pH-Bereich von ca.
3 bis 7 einzustellen. Im allgemeinen wird ein möglichst neutraler bis schwach saurer
(bis pH 5) pH-Wert bevorzugt.
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Als Antioxydantien kommen beispielsweise Natriummetabisulfit, Ascorbinsäure,
Gallussäure, Gallussäure-alkylester, Butylhydroxyanisol, Nordihydroguajaretsäure,
Tocopherole sowie Tocopherole + Synergisten (Stoffe die Schwermetalle durch Komplexbildung
binden, bei-
spielsweise Lecithin, Ascorbinsäure, Phosphorsäure)
zur Anwendung. Der Zusatz der Synergisten steigert die antioxygene Wirkung der Tocopherole
erheblich.
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Als Konservierungsmittel kommen beispielsweise Sorbinsäure, p-Hydroxybenzoesäureester
(zum Beispiel Niederalkylester), Benzoesäure, Natriumbenzoat, Trichlorisobutylalkohol,
Phenol, Kresol, Benzethoniumchlorid und Formalinderivate in Betracht.
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Die pharmazeutische und galenische Handhabung der erfindungsgemäßen
Verbindungen erfolgt nach den üblichen Standardmethoden. Beispielsweise werden Wirkstoff(e)
und Hilfs- beziehungsweise Trägerstoffe durch Rühren oder Homogenisieren (zum Beispiel
mittels üblicher Mischgeräte) gut vermischt, wobei im allgemeinen bei Temperaturen
zwischen 20 und 800 C, vorzugsweise 20 bis 500 C, insbesondere bei Raumtemperatur
gearbeitet wird. Im übrigen wird auf das folgende Standardwerk verwiesen: Sucker,
Fuchs, Speiser, Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag Stuttgart, 1978.
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Die Applikation der Wirkstoffe beziehungsweise der Arzneimittel kann
auf die Haut oder Schleimhaut oder in das Körperinnere erfolgen, beispielsweise
oral, enteral, pulmonal, rectal, nasal, vaginal, lingual, intravenös, intraarteriell,
intrakardial, intramuskulär, intraperitoneal, intracutan, subcutan.
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Insbesondere ist auch der Zusatz anderer Arzneimittelwirkstoffe möglich
beziehungsweise günstig.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen im Kreislaufversuch an narkotisierten
Hunden eine gute positiv inotrope und peripher-gefäßerweiternde Wirkung.
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Beispielsweise wird bei obengenannter Versuchsmethode bei einer Dosis
von 10 mg / Körpergewicht intraduodenal beim Hund eine Zunahme des Schlagvolumens
um 104 %, der Vertebralis-Durchblutung um 54 % erzielt. Diese sympathomimetische
Wirkung ist mit der Wirkung des bekannten Arzneimittels Isoxsuprin vergleichbar,
jedoch deutlich günstiger.
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Die niedrigste, bereits positiv inotrop und gefäßerweiternde wirksame
Dosis in dem obenangegebenen Tierversuch ist beispielsweise 0,3 mg/kg oral 0,03
mg/kg intravenös.
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Als allgemeiner Dosisbereich für die Wirkung (Tierversuch wie oben)
kommt beispielsweise in Frage: 0,3 - 20 mg/kg oral, insbesondere 3 - 10 0,1 - 3
mg/kg intravenös, insbesondere 0,3 - 1.
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Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten im allgemeinen zwischen
1 bis 100, vorzugsweise 3 bis 50 mg der erfindungsgemäßen aktiven Komponente(n).
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Die Verabreichung kann beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln,
Pillen, Dragees, Zäpfchen, Salben, Gelees, Cremes, Puder, Stäubepulver, Aerosolen
oder in flüssiger Form erfolgen. Als flüssige Anwendungsformen kommen zum Beispiel
in Frage: Ölige oder alkoholische beziehungsweise wässrige Lösungen sowie Suspensionen
und Emulsionen.
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Bevorzugte Anwendungsformen sind Tabletten, die zwischen 10 und 100
mg oder Lösungen, die zwischen 0,1 bis 2 % an aktiver Substanz enthalten.
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Die Einzeldosis der erfindungsgemäßen aktiven Komponenten kann beispielsweise
liegen
a) bei oralen Arzneiformen zwischen 10 bis 50 mg, vorzugsweise
20 mg; b) bei parenteralen Arzneiformen (zum Beispiel intravenös, intramuskulär)
zwischen 3 bis 20 mg, vorzugsweise 10 mg.
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- (Die Dosen sind jeweils bezogen auf die freie Base) -Beispielsweise
können 3 mal täglich 1 bis 3 Tabletten mit einem Gehalt von 10 bis 50 mg wirksamer
Substanz oder zum Beispiel bei intravenöser Injektion 1 bis 3 mal täglich eine Ampulle
von 2 bis 5 ml Inhalt mit 10 bis 30 mg Substanz empfohlen werden. Bei oraler Verabreichung
ist die minimale tägliche Dosis beispielsweise 20 mg; die maximale tägliche Dosis
bei oraler Verabreichung soll nicht über 500 mg liegen.
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Für die Behandlung von Hunden und Katzen liegt die orale Einzeldosis
im allgemeinen zwischen ungefähr 1 und 10 mg/kg Körpergewicht; die parenterale Dosis
ungefähr zwischen 0,1 und 1,0 mg/kg Körpergewicht.
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Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen an der Maus
(ausgedrückt durch die LD 50 mg/kg; Methode nach Miller und Tainter: Proc. Soc.
Exper. Biol. a. Med.
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57 (1944) 261) liegt beispielsweise bei oraler Applikation zwischen
150 und 1000 mg/kg.
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Die Arzneimittel können in der Humanmedizin, der Veterinärmedizin
sowie in der Landwirtschaft allein oder im Gemisch mit anderen pharmakologisch aktiven
Stoffen verwendet werden.
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Beispiel 1 l-[3-Hydroxy-3-phenyl-propyl-(2)]-(3-cyclohexyl-3-oxo-propenyl)-amin
Unter Rühren und Rückflußkochen wird zu einem Reaktionsgemisch von 7,5 g (0,05 Mol)
<-Norephedrin und 12 g Kaliumcarbonat in 150 ml Xylol eine Lösung von 8,7 g (0,05
Mol) B-Chlorvinylcyclohexylketon in 100 ml Xylol zugetropft. Das Reaktionsgemisch
wird 6 Stunden am Rückfluß gehalten. Nach beendeter Reaktion wird vom gebildeten
anorganischen Salz abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt
wird aus Methylisobutylketon umkristallisiert.
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F. 980 C Ausbeute: 1,5 g (10 %).
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Beispiel 2 l-[3-Hydroxy-3-(3-hydroxyphenyl)-propyl-(2)]-(3-cyclohexyl-3-oxo-propenyl)
amin
Zu einem Reaktionsgemisch aus 14,25 g (0,045 Mol)
t-erythro-m-Hydroxy-norephedrin-hydrogentartrat
und 13,6 g (0,135 Mol) Triethylamin in 150 ml Acetonitril wird unter Rühren und
Rückflußkochen eine Lösung von 7,5 g (0,045 Mol) B-Chlorvinylcyclohexylketon in
50 ml Acetonitril zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden am Rückfluß gehalten.
Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch auf 1/3 seines Volumens eingeengt
und dann vom entstandenen Triethylamin-Hydrochlorid abfiltriert.
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Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und das anfallende Rohprodukt
aus Ether umkristallisiert.
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F. 1540 C Ausbeute: 1 g (8 %).
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Beispiel 3 t-/3-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-propyl-(2)/-(3-cyclohexyl-3-oxo-propenyl)amin
Zu einem Gemisch aus 8,3 g (0,05 Mol) 4-erythrop-Hydroxy-norephedrin und 12,6 g.Natriumhydrogencarbonat
in 100 ml Xylol werden unter Rühren und Rückflußkochen 8,7 g (0,05 Mol) B-Chlorvinylcyclohexylketon
in 50 ml Xylol zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden unter Rückfluß gehalten.
Anschließend wird von entstandenem Kochsalz abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt.
Das eingeengte Produkt wird in 60 ml CHC13 aufgenommen und dreimal mit je 20 ml
H2O gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2S04 getrocknet,
das
Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und das anfallende Rohprodukt
aus Isopropanol/Petrolether (1:1) umkristallisiert.
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F. 68 - 700 C Ausbeute: 3 g (20 %).
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Beispiel 4 4-/3-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-propyl-(2)7-(3-cyclopentyl-3-oxo-propenyl)amin
Zu einem Reaktionsgemisch aus 8,3 g (0,05 Mol) -erythro-p-Hydroxy-norephedrin und
13 g Kaliumcarbonat in 200 ml Isopropanol werden unter gutem Rühren bei Raumtemperatur
7,9 g (0,05 Mol) B-Chlorcyclopentylvinylketon in 50 ml Isoproanol zugetropft.
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Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt.
Dann wird von entstandenem Natriumchlorid abfiltriert und das Filtrat im Vakuum
eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml Ether aufgenommen und dreimal mit je 30
ml H20 gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2 SO4 getrocknet,
abfiltriert und der nach Einengen im Vakuum erhaltene Rückstand aus Ether umkristallisiert.
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F. 63 - 640 C Ausbeute: 3 g (21 8),
Analog werden
die Verbindungen
(Beispiele 5 - 9) der Tabelle 1 erhalten. Bedeutungen von V und R3 sind dieser Tabelle
zu entnehmen.
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5 10 15 20 25 30 35 Tabelle 1
| i < tH R3 8n fi Ausbeute y" |
| spiel 0C |
| 53;a 8N |
| 0 |
| W#l t 71-73 25 8,3 g to^g |
| H zuBase, 8,7 g | ¢S |
| 4 aLn und E I mS it @ |
| spiel In 3 |
| sa rM |
| rn 4 0 a) C |
| U SE;g zt x x |
| OoaY o"o." |
| II OH 68 23 o Ar o ? Ho -O o ? o g |
| 6 o s o Form Base, 8,7 m o q p m |
| tn 0F 'rfi 4t u k |
| H cycIohexylketan und 13 m bP bX So b |
| k n xn ,1 sn 8 |
| 0 |
| II |
| C-CH=CH OH m 70-71 32 8,3 g @ g i |
| col I |
| 7 ?-Form ephedrin-Base, 9,3 S (0,05 Mol) ß-Chlor- |
| H vinylcycloheptylketon und 12 g K2003 |
| analog m cu 4 |
| R |
| DZ zuS he A |
| >, oU r und 12 g K2003 |
| anlog E õ õ õ 4 |
| b b b W) |
| a AQ m W b |
1 5 10 15 20 25 30 35 Fortsetzung Tabelle 1
| .:: |
| spiel 0C |
| Nr. |
| 0 |
| II |
| rq H 127-128 17 7,5 g (0,05 Mol) d-(+)-Norephedrin-Base, |
| 9 d-Form 8,7 g (0,05 Mol) ß<iIorvinylcyclohexyl- |
| $ oo g |
| tr! |
| Roo |
| oD |
| ho r |
| z m |
| A |
Beispiel 10 (Beispiel für Z = Hydroxy) ?-/3-Hydroxy-3-phenyl-propyl-
(2)7- (3-cyclohexyl-3-oxo-propenyl) -amin
Zu einer Lösung von 15 g (0,1 Mol) 3-Oxo-3-cyclohexyl-propanal (dargestellt durch
Kondensation aus 7,4 g (0,1 Mol) Ethylformiat, 12,6 g (0,1 Mol) Acetylcyclohexan
und 3 g (0,1 Mol) 80 %iger NaH) in 150 ml Cyclohexan, werden 15 g (0,1 Mol) 4-Norephedrin-Base
bei 550 C zugegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen
wird das Reaktionsgemisch mit 60 ml H2O versetzt, die Phasen getrennt, die organische
Phase über Na2SO4 getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt.
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Das Rohprodukt wird aus Methylisobutylketon umkristallisiert.
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F. 980 C Ausbeute: 48 %.
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Beispiele für pharmazeutische Zubereitungen Beispiel 1 (Tabletten)
1,0 kg Wirkstoff (Verbindung gemäß Beispiel 1) werden mit 5,0 kg Milchzucker gemischt
und die Mischung mit einer Lösung von 0,15 kg Gelatine in 1,35 kg Wasser in bekannter
Weise granuliert.
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Nach Zumischen von 0,64 kg Maisstärke und 0,21 kg Magnesiumstearat
werden Tabletten vom Gewicht 140 mg, einem Durchmesser von 7 mm und einem Wölbungsradius
von 5 mm gepreßt.
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Die Bruchfestigkeit der Tabletten beträgt 60 bis 70 Newton (Heberlein-Bruchfestigkeitstester).
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Jede Tablette enthält 20 mg Wirkstoff.
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Beispiel 2 (Injektionslösung) 50 g Wirkstoff (Verbindung gemäß Beispiel
1) werden in einer Mischung aus 2 kg 1,2-Propylenglykol und 0,5 kg Ethanol gelöst,
die Lösung mit Wasser auf 10 Liter aufgefüllt und filtriert.
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Nach Abfüllung der Lösung in Ampullen zu. 2 ml erfolgt die Sterilisation
in üblicher Weise bei 1200 C über 20 Minuten.
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Eine Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff in 2 ml.