DE3143950A1

DE3143950A1 - Neue n,n'-methylen-bis-oxazolidine

Info

Publication number: DE3143950A1
Application number: DE19813143950
Authority: DE
Inventors: Jürgen Dr. 8755 Alzenau Engel; Vladimir Dr. 6457 Maintal Jakovlev; Klaus Dr. 6450 Hanau Thiemer
Original assignee: Degussa GmbH
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 1980-11-17
Filing date: 1981-11-05
Publication date: 1982-07-01

Description

Neue N ,N' -Methylen-biä-oxazolidine
N,N'-Methylen-bis-oxazolidine der allgemeinen Formel worin der Rest R Wasserstoff, eine Methyl- oder Athylgruppe bedeutet sind bekannt (siehe Deutsche Patentschrift 2.635 389; Belgische Patentschrift 864 901; Südafrikanische Patentschrift 7 800 537).
Diese Verbindungen sind zur Bekämpfung von Mikroorganismen und als Desinfektionsmittel geeignet.
Die Erfindung betrifft die durch die Patentansprüche definierten Gegenstände.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind pharmakologisch wirksam. Sie hemmen zum Beispiel die Magensaftsekretion, insbesondere diejenige der Magensäure.
Darüber hinaus sind sie antidepressiv und antiphlogistisch wirksam.
Der Erfindung liegt also die Aufgabe zugrunde, Verbindungen mit günstigen pharmakodynamischen Eigenschaften zur Verfügung zu stellen, die als Arzneimittel vrwertar sind.
Ausgangsstoffe der Formel II, sowie der Formel III, worin R1 eine Hydroxygruppe bedeutet, können eine übliche Schutzgruppe enthalten, die nach der Umsetzung abgespalten wird. Es handelt sich hierbei insbesondere um Reste, die durch Hydrolyse in nicht saurem Medium leicht abspaltbar sind und gegebenenfalls bereits während der Reaktion abgespalten werden. Falls solche Schutzgruppen bei der Verfahrensreaktion nicht abgespalten werden, erfolgt eine Abspaltung nach der Reaktion. Häufig enthalten die Ausgangsverbindungen aufgrund ihrer Herstellung bereits derartige Schutzgruppen.
Bei diesen Schutzgruppen handelt es sich beispielsweise um leicht solvolytisch abspaltbare Acylgruppen.
Die solvolytisch abspaltbaren Schutzgruppen werden beispielsweise durch Verseifung mittels basischer Substanzen (Pottasche, Soda, wässrige Alkalilösungen, alkoholische Alkalilösungen, wässriges NH3) bei Temperaturen zwischen 10 und 150° C, insbesondere 20 -100° C, abgespalten. Als Lösungs- beziehungsweise Suspensionsmittel hierfür kommen beispielsweise in Betracht: Wasser, niedere aliphatische Alkohole, cyclische Ether wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, aliphatische Ether, Dimethylformamid und so weiter sowie Mischungen dieser Mittel.
Beispiele für hydrolytisch abspaltbare Reste sind: Trifluoracetylrest, Phthalylrest, Tritylrest, p-Toluolsulfonylrest und ähnliche sowie niedere Alkanoylreste wie Acetylrest, Formylrest, tert.-Butyloxicarbonylrest und ähnliche. Auch die Carbalkoxygruppe (zum Beispiel niedrigmolekulare) kommt in Frage.
Zu dem Verfahren a) Die Durchführung dieses Verfahrens erfolgt in einem Lösung so oder Suspensionsmittel bei Temperaturen zwischen 20 und 1800 C, insbesondere zwischen 300 C und 1500 C.
Als Lösung so beziehungsweise Suspensionsmittel kommen in Betracht: Wasser, niedere gesättigte aliphatische C 1rC6 -Alkohole, niedere aliphatische gesättigte Ether mit Alkylresten aus 1 - 5 C-Atomen, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Methylbenzole (Toluol), Dimethylbenzole (Xylol). Im allgemeinen arbeitet man bei Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Das bei der Reaktion entstehende Wasser kann beispielsweise durch Zugabe von Trocknungsmitteln wie Natriumsulfat, Kaliumcarbonat, Kaliumchlorid, Molekularsieben (zum Beispiel Typ 4A) oder durch azeotrope Destillation (zum Beispiel bei Verwendung aromatischer Kohlenwasserstoffe als Lösungsmittel) entfernt werden.
Das Verfahren muß unter Ausschluß von Säuren durchgeführt werden, da die Verfahrensprodukte säurelabil sind.
Im allgemeinen verwendet man pro 1 Mol Phenyläthylamin der Formel II 1,5 - 5 Mol Formaldehyd. Vorzugsweise verwendet man 3 Mol Formaldehyd beziehungsweise das Äquivalent eines Formaldehyd liefernden Stoffes pro 2 Mol Phenyläthylamin der Formel II. Als Formaldehyd liefernde Stoffe kommen beispielsweise in Frage: Polyformaldehyd, Paraformaldehyd. Bei der Verwendung von Formaldehyd liefernden Stoffen, bei denen der Formaldeyhd im sauren Medium freigesetzt wird, sollte die Formaldehydfreisetzung der eigentlichen Reaktion vorgeschaltet und überflüssige Säure vorsichtig neutralisiert werden, damit die gewünschten dimeren Oxazolidine nicht dem sauren Milieu ausgesetzt sind.
Zu dem Verfahren b) Die Durchführung dieses Verfahrens erfolgt in indifferenten Lösung so oder Suspensionsmitteln bei Temperaturen zwischen 20 und 2000 C, insbesondere zwischen 300 C und 1500 C. Als Lösungs- beziehungsweise Suspensionsmittel kommen in Betracht: Wasser, niedere gesättigte aliphatische C1-C 6-Alkohole, niedere aliphatische gesättigte Ether mit Alkylresten aus 1 - 5 C-Atomen, cyclische Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Methylbenzole (Toluol), Dimethylbenzole (Xylol), chlorierte Kohienwasserstoffe wie Chloroform, 1,2-Dichlorethan, Säureamide (Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Tetramethylharnstoff). Im allgemeinen arbeitet man bei Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.
Falls die Verbindung cxy Formaldhyd ist, kann das bei der Reaktion entstehende Wasser beispielsweise durch Zugabe ton Trocknungsmitteln, wie Natriumsulfat, Kaliumcarbonat, Kaliumchlorid, Molekularsieben (zum Beispiel Typ 4A) oder durch azeotrope Destillation (zum Beispiel bei Verwendung aromatischer Kohlenwasserstoffe als Lösungsmittel) entfernt werden. Anstelle von Formaldehyd können auch Formaldehyd-liefernde Stoffe verwendet werden. Solche Stoffe sind beispi-elsweise: Polyformaldehyd, Paraformaldehyd. Bei der Verwendung von Formaldeyhd-liefernden Stoffen, bei denen der Formaldehyd im sauren Medium freigesetzt wird, sollte die Formaldeyhdfreisetzung der eigentlichen Reaktion vorgeschaltet und überflüssige Säure vorsichtig neutralisiert werden, damit die gewünschten dimeren Oxazolidine nicht dem sauren Milieu ausgesetzt sind.
Falls als Verbindung CXY Methylenbromid verwendet wird, erfolgt die Umsetzung zweckmäßig in Gegenwart von Alkali, beispielsweise in einem Säureamid (Dimethylformamid) in Gegenwart von Alkalihydriden (Natriumhydrid). Im Falle der Verwendung von Methylenbromid kann die Umsetzung auch in Gegenwart von Phasentransferkatalysatoren beziehungsweise in Gegenwart von Kronenether (die hier als Phasentransferkatalysatoren benutzt werden) durchgeführt werden. Als Phasentransferkatalysatoren kommen beispielsweise in Betracht quarternäre Ammoniumsalze wie tetra-n-Butylammoniumbromid, tetra-n-Butylammoniumhydrogensulfat, Benzyltriethylammoniumchlorid, Hexadecyltributylphosphoniumbromid (siehe Dehmlow, Dehmlow, Phase Transfer Catalysis, Vol II, Verlag Chemie, 1980). Die Umsetzung unter Verwendung von Phasentransferkatalysatoren wird in Gegenwart von Alkali beispielsweise 50 tigem Alkali (NaOH,KOH) und gegebenenfalls einem weiteren der obengenannten Lösungsmittel durchgeführt.
Bei Benutzung von Kronenethern wird ebenfalls in Gegenwart von Alkali gearbeitet, wobei das Alkali in fester Form oder als verdünnte Lösung (zum Beispiel O - 30 % wässriges Alkali) verwendet wird. Als weitere Lösungs-beziehungsweise Suspensionsmittel kommen die bereits genannten Mittel in Betracht. Kronenether sind Komplexbildner, in denen makrocyclische Polyether Alkali metall-Ionen Komplexe binden (siehe zum Beispiel Angewandte Chemie 84 (1972) Seiten 16-26). Es kommen Kronenether mit 8 C-Atomen und'4 Sauerstoffatomen bis zu 20 C-Atomen und 10 Sauerstoffatomen in Frage. Beispielsweise wird bei Verwendung von KOH ein Kronenether mit 12 C-Atomen und 6 Sauerstoffatomen, bei Verwendung von NaOH ein Kronenether mit 10 C-Atomen und 5 Sauerstoffatomen, bei Verwendung von LiOH ein Kronenether mit 8 C-Atomen und 4 Sauerstoffatomen angewandt.
Falls eine Verbindung CXY eingesetzt wird, bei der X Sauerstoff ist und Y zwei Halogenatome (Cl, Br oder J) bedeutet, ist es meist günstig, in Gegenwart von basischen Verbindungen als Säurefänger zu arbeiten.
Als basische Verbindungen kommen zum Beispiel in Frage: tertiäre niedere aliphatische Amine wie Triethylamin, Pyridin, Alkalicarbonate (K2C03) und ähnliche. Gegebenenfalls kann auch das Phenyläthylamin als Säureacceptor dienen, wobei dann 4 Mol des entsprechenden Phenyläthylamins auf 1 Mol der Verbindung CXY verwendet werden.
Falls die Verbindung CXY ein Carbonyldihalogenid ist, muß die Carbonylgruppe nach der Umsetzung zur CH2-Gruppe reduziert werden. Diese Reduktion ist beispielsweise möglich: mit komplexen Metallhydriden (zum Beispiel LithiunalL;lnium?ydrid, Natriumborhydrid, Cyanoborhydrid, Lithiur..-tri-tert. -butoxyaluminiumhydrid), mit Diisobutlalumlniumhydri (zum Beispiel in Diethylether), mit Triethylsilan in Gegenwart von ZnCl2, mit Hydroxylamnhydrochlorid in Gegenwart von Polyphosphorsäure, mit Diboran (zum Beispiel in Tetrahydrofuran) durch Elektrolyse zum Beispiel in Gegenwart von Tetrame hylamaoniumchlorid in Methanol) oder mittels Aluminiumalkoholen nach Meerein und Ponndorf (zum Beispiel mit Aluminiumisopropylat). Als Temperaturbereich kommt zum Beispiel in Frage: 0 - 2000 C, insbesondere 20 - 1500 C. Als Lösungs- beziehungsweise Suspensionsmittel für diese Reduktionen kommen beispielsweise in Betracht: Niedere gesättigte aliphatische Alkohle, niedere aliphatische gesättigte Ether, cyclische Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Wasser oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol sowie Gemische dieser Mittel.
Auch eine Reduktion mit Wasserstoff (unter hohem Druck beispielsweise 300 bar) in Gegenwart von Kupferchromit bei 2500 C (beispielsweise in Dioxan) ist möglich.
Das Verfahren muß unter Ausschluß von Säuren durchgeführt werden, da die Verfahrensprodukte säurelabil sind.
Für 1 Mol der Verbindung CXY benötigt man 2 Mol des entsprechenden 4-Methyl-5-phenyl-oxazolidins der Formel III. In der Regel ist jedoch ein überschuß der Verbindung CXY empfehlenswert und zwar bis zu 5 Mol Verbindung CXY pro 2 Mol Oxazolidin; Die verwendeten 4 -Methyl-5-phenyloxyzolidin-Ausgangsverbindungen (Formel III) sind bekannt. Für den Fall, daß R1 eine Benzyloxygruppe ist, können diese Verbindungen durch Umsetzung von 1 Mol Formaldehyd oder dem Äquivalent eines Formaldehyd-liefernden Stoffes mit 1 Mol eines entsprechenden Aminoalkohls worin R1 eine Benzyloxygruppe ist in analoger Weise zu der in Journal of the American Chemical Society 67 (1945) Seiten 1515 bis 1519 oder in Liebigs Annalen der Chemie 614 (1958) Seiten 149 - 158 beschriebenen Methode erhalten werden.
Das verwendete Ausgangsamin der Formel II kann der diastereomeren Reihe des Ephedrins (Erythro-Reihe) oder des Pseudoephedrins angehören. Es können sowohl die reinen Enantiomeren als auch die entsprechenden Racemate eingesetzt werden. Dementsprechend werden Bis-Oxazolidine der Formel I erhalten, die entweder der Erythro-Reihe oder der Threo-Reihe angehören.
Die Bis-Oxazolidine der beiden Reihen unterscheiden sich in der Stellung von CH3 -Gruppe und Phenylring. Die Lage der beiden Substituenten geht aus den beiden untenstehenden Stereoformeln hervor: erythro threo (pseudo) Analoges gilt, falls ein 4-Methyl-5-phenyloxazolidin der Formel III als Ausgangsstoff verwendet wird.
Je nachdem, ob man von entsprechenden reinen Enantiomeren oder Racematen der Ausgangsstoffe II oder auch III ausgeht, erhält man die Bis-Oxazolidine der Formel I ebenfalls in Form der reinen Enantiomeren oder der Racemate.
Bei der Spaltung der Bis-Oxazolidine unter sauren Bedingungen werden die Asymmetriezentren nicht berührt, so daß diese unter Erhaltung der jeweils vorliegenden Konfiguration erfolgt.
Diejenigen Verbindungen der Formel I, die als Racemate anfallen, können in an sich bekannter Weise, zum Bei- spiel mittels einer optisch aktiven Säure unter schonenden Bedingungen bei tiefen Temperaturen in die optisch aktiven Isomeren gespalten werden.
Die erfindungsgemäßen Bis-Oxazolidine können auch durch Behandeln mit einem Äquivalent einer Säure in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt werden. Die Herstellung solcher Salze erfolgt zweckmäßig in wasserfreien Lösungsmitteln (zum Beispiel absolutem Ethanol, anderen wasserfreien niederen aliphatischen Alkoholen, Dioxan) in der Kälte unter Vermeidung jeglichen Säureüberschusses. Es kommen ganz allgemein zum Beispiel die Salze mit pharmakologisch verträglichen Säuren in Betracht.
Als derartige Säuren kommen zum Beispiel in Frage: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, organische Mono-, Di-oder Tricarbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe sowie Sulfonsäuren. Beispiele hierfür sind: Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Fumar-, Hydroxymalein-oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-! p-Amino-.benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure. Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure oder auch 8-Chlor-theophyllin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I stellen darüberhinaus beispielsweise wichtige Ausgangssubstanzen dar für die Herstellung von pharmakodynamisch wirksamen Aminoketonen der Formel worin R1 Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe ist, R2 Wasserstoff oder eine Cj-C6-Alkylgruppe bedeutet und A die unten angegebenen Bedeutungen hat.
Die Herstellung der Aminoketone der Formel V erfolgt beispielsweise durch Umsetzung von 1 Mol einer Verbindung der Formel I mit 2 - 3 Mol, insbesondere 2,3 -2,5 Mol eines Ketons der Formel A-CO-CH3 in Gegenwart einer Säure in einem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 20 bis 1500 C.
Falls R1 der Formel I eine Benzyloxygruppe bedeutet wird die Benzylgruppe anschließend in hierfür bekannter Weise (beispielsweise durch Hydrierung in Gegenwart eines Palladium-Katalysators) abgespalten.
Die Herstellung von Aminoketonen der Formel V unter Verwendung der N,N'-Methylen-bis-oxazolidine der Formel I ergibt beispielsweise bessere Ausbeuten als nach den bisher hierfür üblichen Verfahren.
Der Rest A kann die folgenden Reste darstellen: Den Adamantylrest oder einen gesättigten oder einfach ungesättigten C3-C1 6-Cycloalkylrest, der auch durch eine C1-C4-Alkylgruppe oder ein Halogenatom (Fluor, Chlor, Brom) substituiert sein kann. Falls der Cycloalkylrest substituiert ist, handelt es sich vorzugsweise um einen oder 2 gleich beziehungsweise verschiedene Substituenten wie Methyl, Äthyl, Chlor, Brom und/oder Fluor.
Die Herstellung von Aminoketonen der Formel V unter Verwendung von N,N'-Methylen-bis-oxazolidinen der Formel I erfolgt im allgemeinen in einem inerten Lösungs-beziehungsweise Suspensionsmittel bei Temperaturen zwischen 5 und 250° C. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise in Betracht: Niedere aliphatische Alkohole (Ethanol, Methanol, Isopropanol, Propanol), gesättigte alicyclische und cyclische Ether (Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether), niedere aliphatische Ketone (Aceton), niedere aliphatische Kohlenwasserstoffe oder Halogenkohlenwasserstoffe (Chloroform, 1 2-Dichlorethan), aromatische Kohlenwasserstoffe (Benzol, Xylol, Toluol), Eisessig, Wasser beziehungsweise Mischungen dieser Mittel).
Die Reaktionslösung muß auf jeden Fall sauer gestellt werden, vorzugsweise durch Mineralsäuren. Jedoch können hierzu auch organische Säuren und saure Ionenaustauscher verwendet werden.
Beispielsweise kann die Herstellung von Aminoketonen der Formel V nach folgender Vorschrift beziehungsweise analog folgender Vorschrift erfolgen: Die Reaktionsmischung aus 16,92 g (0,05 Mol) t-N,N'-Methylen-bis- (4-methyl-5-phenyl-oxazolidin (hergestellt aus C-Norephedrin) , 15,14 g (0,12 Mol) Acetylcyclohexan, 35 ml Isopropanol und 19 ml 5,1n isopropanolischer Salzsäure wird 6 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Das auskristallisierte Produkt wird abgenutscht und r) rf aìlo] d 20 ml Aceton gewaschen. Man (rhtilt beiispielsweise 32,58 g (67 % der Theorie) e -/3-Hydroxy-3-phenylpropyl- (2) 7-/3-cyclohexyl-3-oxo-propyl7-amin-hydrochlorid.
F.: 219 - 2210 C.
Pharmakologische beziehungsweise pharmazeutische Angaben Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen und Zubereitungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Arzneimittel enthalten als Wirkstoff einen oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen, gegebenenfalls in Mischung mit anderen pharmakologisch beziehungsweise pharmazeutisch wirksamen Stoffen. Die Herstellung der Arzneimittel erfolgt in bekannter Weise, wobei die bekannten und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie sonstige übliche Träger- und Verdünnungsmittel verwendet werden können.
Als derartige Träger- und Hilfsstoffe kommen zum Beispiel solche Stoffe in Frage, die in folgenden Literaturstellen als Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete empfohlen beziehungsweise angegeben sind: Ullmanns Encyklopädie der technischen Chemie, Band 4 -(1953), Seite 1 bis 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 52 (1963), Seite 918 u.ff.,-H.v.Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., Heft 2, 1961, Seite 72 u.ff.; Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor KG. Aulendorf in Württemberg 1971.
Beispiele hierfür sind Gelatine, natürliche Zucker wie Rohrzucker oder Milchzucker, Lecithin, Pektin, Stärke (zum Beispiel Maisstärke), Alginsäure, Tylose, Talkum, Lycopodium, Kieselsäure (zum Beispiel kolloidale), Cellulose, Cellulosederivate (zum Beispiel Celluloseäther, bei denen die Cellulose-Hydroxygruppen teilweise mit niederen gesättigten aliphatischen Alkoholen und/oder niederen gesättigten aliphatischen Oxyalkoholen veräthert sind, zum Beispiel Methyloxypropylcellulose), Stearate, Magnesium- und Calciumsalze von Fettsäuren mit 12 bis 22 C-Atomen, insbesondere der gesättigten (zum Beispiel Stearate) , Emulgatoren, Öle und Fette, insbesondere pflanzliche (zum Beispiel Erdnussöl, Rhizinusöl, Olivenöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl, Weizenkeimöl, Sonnenblumensamenöl, Kabeljau-Leberöl, Mono-, Di- und Triglyceride von gesättigten Fettsäuren C12H2402 bis C18H3602 und deren Gemische), pharmazeutisch verträgliche ein- oder mehrwertige Alkohole und Polyglykole wie Polyäthylenglykole sowie Derivate hiervon, Ester von aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren (2 bis 22 C-Atome, insbesondere 10 bis 18 C-Atome) mit einwertigen aliphatischen Alkoholen (1 bis 20 C-Atome) oder mehrwertigen Alkoholen wie Glykolen, Glycerin, Diäthylenglykol, Pentaerythrit, Sorbit, Mannit und so weiter, die gegebenenfalls auch veräthert sein können, Benzylbenzoat, Dioxolane, Glyzerinformale, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyglycoläther mit C1-C 12-Alkoholen, Dimethylacetamid, Lactamide, Lactate, Äthylcarbonate, Silicone (insbesondere mittelviskose Dimethylpolysiloxane) Magnesiumcarbonat und ähnliche.
Zur Herstellung von Lösungen kommen beispielsweise Wasser oder physiologisch verträgliche organische Lösungsmittel in Frage, wie zum Beispiel Äthanol, 1,2-Propylenglykol, Polyglykole und deren Derivate, Dimethylsulfoxyd, Fettalkohole, Triglyceride, Partialester des Glycerins, Paraffine und ähnliche.
Bei der Herstellung der Zubereitungen können bekannte und übliche Lösungsvermittler, beziehungsweise Emulgatoren, verwendet werden. Als Lösungsvermittler und Emulgatoren kommen beispielsweise in Frage: Polyvinylpyrrolidon, Sorbitanfettsäureester wie Sorbitantrioleat, Lecithin, Acacia, Tragacanth, polyoxyäthylier- tes Sorbitanmonooleat, polyoxyäthylierte Fette, polyoxyäthylierte Oleotriglyceride, linolisierte Oleotriglyceride, Polyäthylenoxyd-Kondensationsprodukte von Fettalkoholen, Alkylphenolen oder Fettsäuren oder auch 1-Methyl-3-(2-hydroxyäthyl)-imidazolidon-(2). Polyoxyäthyliert bedeutet hierbei, daß die betreffenden Stoffe Polyoxyäthylenketten enthalten, deren Polymerisationsgrad im allgemeinen zwischen 2 bis 40 und insbesondere zwischen 10 bis 20 liegt.
Solche polyoxyäthylierten Stoffe können beispielsweise durch Umsetzung von hydroxylgruppenhaltigen Verbindungen (beispielsweise Mono- oder Diglyceride oder ungesättigte Verbindungen wie zum Beispiel solchen die Ölsäurereste enthalten) mit Äthylenoxyd erhalten werden (zum Beispiel 40 Mol Äthylenoxyd pro Mol Glycerid).
Beispiele für Oleotriglyceride sind Olivenöl, Erdnussöl, Rhizinusöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl (siehe auch Dr. H.P. Fiedler Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete 1971, Seite 191 bis 195).
Darüberhinaus ist der Zusatz von Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Puffersubstanzen, zum Beispiel Calciumhydrogenphosphat, kolloidales Aluminiumhydroxyd, Geschmackskorrigentien, Antioxydantien und Komplexbildnern (zum Beispiel Sthylendiaminotetraessigsäure) und dergleichen möglich. Gegebenenfalls ist zur Stabilisierung des Wirkstoffmoleküls mit physiologisch verträglichen Säuren oder Puffern auf einen pH-Bereich von ca. 3 bis 7 einzustellen. Im allgemeinen wird ein möglichst neutraler bis schwach saurer (bis pH 5) pH-Wert bevorzugt.
Als Antioxydantien kommen beispielsweise Natriummetabisulfit, Ascorbinsäure, Gallussäure, Gallussäure-alkylester, Butylhydroxyanisol, Nordihydroguajaretsäure, Tocopherole sowie Tocopherole + Synergisten (Stoffe die Schwermetalle durch Komplexbildung binden, beispielsweise Lecithin, Ascorbinsäure, Phosphorsäure) zur Anwendung. Der Zusatz der Synergisten steigert die antioxygene Wirkung der Tocopherole erheblich.
Als Konservierungsmittel kommen beispielsweise S9rbinsäure, p-Hydroxybenzoesäureester (zum Beispiel Niederalkylester), Benzoesäure, Natriumbenzoat, Trichlorisobutylalkohol, Phenol, Kresol, Benzethoniumchlorid und Formalinderivate in Betracht.
Die pharmazeutische und galenische Handhabung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach den üblichen Standardmethoden. Beispielsweise werden Wirkstoff(e) und Hilfs- beziehungsweise Trägerstoffe durch Rühren oder Homogenisieren (zum Beispiel mittels üblicher Mischgeräte) gut vermischt, wobei im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 20 und 80" C, vorzugsweise 20 bis 50° C, insbesondere bei Raumtemperatur gearbeitet wird. Im übrigen wird auf das folgende Standardwerk verwiesen: Sucker, Fuchs, Speiser, Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag Stuttgart, 1978.
Die Applikation der Wirkstoffe beziehungsweise der Arzneimittel kann auf die Haut oder Schleimhaut oder in das Körperinnere erfolgen, beispielsweise oral, enteral, pulmonal, rectal, nasal, vaginal, lingual, intravenös, intraarteriell, intrakardial, intramuskulär, intraperitoneal, intracutan, subcutan.
Insbesondere ist auch der Zusatz anderer Arzneimittelwirkstoffe günstig.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen: An der Shay-Ratte eine magensäuresekretionshemmende Wirkung. Die Untersuchungen erfolgten nach der Methode von Shay, H., Komarow, S.A., et al., Gasteroenterology 5! 43 (1945) mit folgender Änderung gegenüber der Originalmethode: Statt Beurteilung der Ulkusbildung wird die Magensäure- beziehungsweise -saftmenge und der Säuregrad gemessen (Säuresekretionshemmung).
Am Carrageenin-Ödem der Rattenpfote (Methode von Domenjoz et al., Arch.exper.Path. und Pharmakol.
230, 325 (1957)) zeigen die Verbindungen eine antiphlogistische und im Reserpinkatalepsie-Antagonismus-Test an der Maus (Methode von Hoffmeister, F. et al., Arzneimittel-Forschung 19, 846 (1969)) eine antidepressive Wirkung.
Beispielsweise wird bei obengenannter Versuchsmethode der Shay-Ratte bei einer Dosis von 25 mg/kg Körpergewicht (Ratte) eine magensäuresekretionshemmende Wirkung erhalten.
Diese magensäuresekretionshemmende Wirkung ist mit-der Wirkung des bekannten Arzneimittels Cimetidin vergleichbar.
Die niedrigste, bereits wirksame Dosis in dem oben angegebenen Tierversuch ist beispielsweise 10 mg/kg oral 1 mg/kg intravenös.
Als allgemeiner Dosisbereich für die oben angegebenen Wirkungen (Tierversuch wie oben) kommt beispielsweise in Frage.
10-1000 mg/kg oral, insbesondere 50 mg/kg 1- 100 mg/kg intravenös, insbesondere 10 mg/kg.
Indikationen, für die die erfindungsgemäßen Verbindungen in Betracht kommen können: Magen-Darm-Erkrankungen Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten im allgemeinen zwischen 1 bis 1000, vorzugsweise bis 50 -mg der erfindungsgemäßen aktiven Komponente(n).
Die Verabreichung kann beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees, Zäpfchen, Salben, Gelees, Cremes, Puder, Stäubepulver, Aerosolen oder in flüssiger Form erfolgen. Als flüssige Anwendungsformen kommen zum Beispiel in Frage: Ölige oder alkoholische beziehungsweise wässrige Lösungen sowie Suspensionen und Emulsionen. Bevorzugte Anwendungsformen sind Tabletten, die zwischen 1 und 1000 mg, oder Lösungen, die zwischen 0,1 bis 20 % an aktiver Substanz enthalten.
Die Einzeldosis der erfindungsgemäßen aktiven Komponenten kann beispielsweise liegen a) bei oralen Arzneiformen zwischen 10- und 1000, vorzugsweise 20 mg, b) bei parenteralen Arzneiformen (zum Beispiel intravenös, intramuskulär) zwischen 1 und 100 mg, vorzugsweise 10 mg, c) bei Arzneiformen zur rektalen oder vaginalen Applikation zwischen 10 und 1000, vorzugsweise 20 mg, d) bei Arzneiformen zur lokalen Applikation auf die Haut und Schleimhäute (zum Beispiel in Form von Lösungen, Lotionen, Emulsionen, Salben und so weiter) zwischen 10 und 1000, vorzugsweise 20 mg.
- (Die Dosen sind jeweils bezogen auf die freie Base) - Beispielsweise können 3 mal täglich 1 bis 3 Tabletten mit einem Gehalt von 10 bis 1000 mg wirksamer Substanz oder zum Beispiel bei intravenöser Injektion 1 bis 3 mal täglich eine Ampulle von 0,5 bis 2 ml Inhalt mit 1 bis 100 mg Substanz empfohlen werden. Bei oraler Verabreichung ist die minimale tägliche Dosis beispielsweise 20 mg; die maximale tägliche Dosis bei oraler Verabreichung soll nicht über 5000 mg liegen.
Für die Behandlung von Hunden und Katzen liegt die orale Einzeldosis im allgemeinen zwischen ungefähr 20 und 2000 mg/kg Körpergewicht; die parenterale Dosis ungefähr zwischen 10 und 1000 mg/kg Körpergewicht.
Für die Behandlung von Pferden und Vieh liegt die orale Einzeldosis im allgemeinen zwischen ungefähr 50 und 5000 mg/kg; die parenterale Einzeldosis ungefähr zwischen 10 und 1000 mg/kg Körpergewicht.
Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen an der Maus (ausgedrückt durch die LD 50 mg/kg; Methode nach Miller und Tainter: Proc. Soc. Exper. Biol. a. Med.
57 (1944) 261) liegt beispielsweise bei oraler Applikation zwischen 50 und 10000 mg/kg (beziehungsweise oberhalb 10000 mg/kg.
Die Arzneimittel können in der Humanmedizin, der Veterinärmedizin sowie in der Landwirtschaft allein oder im Gemisch mit anderen pharmakologisch aktiven Stoffen verwendet werden.
Beispiel 1 (Verfahren a) N,N -Methylen-bis- (4-methyl-5-phenyl-oxazolidin 400 g (2,6 Mol) Q-Norephedrin-Base werden in 800 ml Wasser in der Hitze gelöst und 330 g 35ige wässrige Formalinlbsung tropfenweise zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden im siedenden Wasserbad erwärmt.
Anschließend wird mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert, mit K2CO3 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der feste Rückstand wird aus Diisopropyläther umkristallisiert.
Ausbeute: 423 g (94,5%) F- 98 - 99 0C.
Die Herstellung dieser Verbindung kann auch in folgender abgeänderter Weise erfolgen: 10 g (0,066 Mol) e-Norephedrin-Base, 4 g (0,132 Mol) Paraformaldehyd, 6,6 g Natriumsulfat wasserfrei, werden in 100 ml getrocknetem Xylol suspendiert und unter Rühren 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Die anorganischen Bestandteile werden abfiltriert, das Lösungsmittel im Vakuum eingeengt und das feste Rohprodukt aus Diisopropyläther umkristallisiert.
Ausbeute: 6,1 g = 55 % F.: 98 - 990 C.
10 g (0,066 Mol) e-Norephedrin-Base, 4 g (0,132 Mol) Paraformaldehyd, werden in 150 ml Xylol suspendiert und im Wasserabscheider für 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingeengt und der feste Rückstand aus Diisopropyläther umkristallisiert.
Ausbeute: 7,6 g = 68 % F.: 1000 C.
Beispiel 2 (Verfahren b) N,N'-Methyl-bis-4-methyl-5-phenyl-axazolidin 12 g (0,0735 Mol) frisch destilliertes monomeres 4-Hethyl-5--phenyl-Oxazolidin (erhältlich nach Liebigs Annalen der Chemie 614 (1958) Seiten 149 - 158 aus e-Norephedrin) werden in 25 ml Wasser suspendiert und zum Sieden erhitzt. Hierzu werden 6 ml 35%ige Formalinlösung getropft. Anschließend wird für 2 Stunden erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und das Reaktionsprodukt durch mehrmalige Extraktion mit Methylchlorid isoliert. Nach Trocknen mit Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels wird der erhaltene weiße Feststoff aus Diisopropylether umkristallisiert.
Ausbeute: 9 g = 71% F.: 96 - 98" C.
Analog der obigen Vorschrift werden aus 100 g (-) -yr-Norephedrin und 64 ml 35%iger Formalinlösung-73 g = 81% des öligen dimeren Oxazolidins des (-) - 7(r-Norephedrin erhalten.

Claims

Neue N,NI-Methylen-bis-oxazolidine Patentansprüche 1 N,N'-Methylen-bis-oxazolidin-Derivate der allgemeinen Formel worin die Reste R1 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Hydroxygruppen oder Benzyloxygruppen bedeuten und deren Säureadditionssalze.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin beide Reste R1 Wasserstoff sind.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin beide Reste R1 Hydroxygruppen sind.
4. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin beide Reste R1 Benzyloxygruppen sind.
5. Verbindungen nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß beide Reste R1 in der p-Stellung sitzen.
6. Verbindungen nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß beide Reste R1 in der o-Stellung sitzen.
7. Verbindungen nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß beide Reste R1 in der m-Stellung sitzen.
8. Verfahren zur Herstellung von N,N'-Methylenbis-oxazolidin-Derivaten der allgemeinen Formel worin die Reste R1 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Hydroxygruppen odcr Benzyloxygruppen bedeuten und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man a) ein Phenyläthylamin der allgemeinen Formel mit Formaldehyd, der auch in Form eines üblichen Formaldehyd liefernden Stoffes eingesetzt werden kann, umsetzt oder b) ein 4-Methyl-5-phenyloxazolidin der allgemeinen Formel mit einer Verbindung der Formel cxy IV umsetzt, wobei in der Formel IV das Symbol X entweder 2 Wasserstoffatome darstellt und Y ein Sauerstoffatom oder 2 Bromatome bedeutet oder X ein Sauerstoffatom und Y zwei Halogenatome bedeutet, und im letzteren Fall die Carbonylgruppe des erhaltenen Reaktionsproduktes zur CH2-Gruppe reduziert und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in die Salze überführt.
9. Verfahren nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Ausgangsverbindungen Schutzgruppen enthalten und diese gegebenenfalls nach der Reaktion abgespalten werden.
10. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung nach einem oder mehreren der obengenannten Ansprüche zusammen mit einem üblichen pharmakologischen Träger und/ oder einem Vercunnungsmittel enthält.
11. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche mit gebräuchlichen pharmazeutischen Trägerstoffen beziehungsweise Verdünnungsmitteln zu pharmazeutischen Zubereitungen veraeitet wird.
12. Verwendung von Verbindungen gemäß einem oder mehreren der obengenannten Ansprüche zur Herstellung von Arzneimitteln.
13. Verwendung von N,N'-Methylen-bis-oxazolidinen der allgemeinen Formel I zur Herstellung von pharmakodynamisch wirksamen Aminoketonen der Formel V, worin R1 Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe ist, R2 Wasserstoff oder eine C1-C6-Alkylgruppe bedeutet und A ein Adamantylrest oder ein gesättigter oder einfach ungesättigter C3-C16-Cycloalkylrest ist, der auch durch eine 0 1-C4 -Alkylgruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann.