CH642050A5 - Cycloaliphatische amine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel ein Hydroxyrest. R7 und R8, die gleich oder verschieden sind, bedeuten Wasserstoff, einen Methylrest, eine Methoxygruppe oder Chlor.
Diese Verbindungen sindpharmakodynamisch wirksam und verbessern insbesondere die Herzfunktion.
h1-x-ch-ch2-nh-ch(ch3)-ch(0h) r„
worin X die Gruppe >CO oder >CH(OH), R2 Wasserstoff oder eine Q-Q-Alkylgruppe und R3 Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe ist und Rj den Adamantylrest oder einen gesättigten oder einfach ungesättigten C3-C16-Cycloalkyl-rest bedeutet, wobei dieser C3-C16-Cycloalkylrest auch durch eine Q-Gr-Alkylgruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann und deren Salze.
R2 ist vorzugsweise eine Cj-C4-Alkylgruppe, insbesondere Methyl oder Äthyl. Der gesättigte oder ungesättigte C3-C16-Cycloalkylrest besteht vorzugsweise aus 3-12 C-Atomen, insbesondere 3-8 C-Atomen. Falls dieser Cyclo-alkylrest substituiert ist, dann handelt es sich vorzugsweise um einen oder zwei gleiche bzw. verschiedene Substituenten wie Methyl, Äthyl, Chlor, Brom und/oder Fluor.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind pharmako-dynamisch wirksam und bewirken beispielsweise eine Senkung des Blutdrucks sowie eine Verbesserung der cerebralen oder peripheren Durchblutung. Ausserdem besitzen sie eine antiphlogistische Wirkung und zeichnen sich durch eine gute Resorption aus. Beispielsweise wird bei intraduodenaler Applikation (narkotisierter Hund) schon nach 15 Minuten das Maximum des biologischen Effektes erreicht (zum Beispiel bei der Verbesserung der Femoralisdurchblutung). Die ausgezeichnete Resorption zeigt sich auch dadurch, dass die auftretenden biologischen Effekte (zum Beispiel Erhöhung der Durchblutung in der Arteria Femoralis) bei gleicher Dosis sowohl bei intraduodenaler Applikation als auch bei intravenöser Applikation nahezu identisch sind.
Bei den angegebenen Herstellungsverfahren ist es häufig zweckmässig, in den Ausgangsstoffen die phenolische Hydroxylgruppe durch an sich bekannte Schutzgruppen zu schützen. Manchmal sind solche Schutzgruppen bereits schon für die Herstellung der Ausgangsverbindungen selbst erforderlich. Diese Schutzgruppen sind aus den Endprodukten leicht abspaltbar. Es handelt sich entweder um leicht sol-volytisch abspaltbare Acylgruppen oder hydrierend abspaltbare Gruppen, wie zum Beispiel den Benzylrest. Die solvoly-tisch abspaltbaren Schutzgruppen werden beispielsweise durch Verseifung mit verdünnten Mineralsauren in einem Lösungs- oder Suspensionsmittel (niedere Alkohole) bei Temperaturen zwischen 10 und I50°C abgespalten. Je nach Art der Schutzgruppe erfolgt bereits aber auch Abspaltung während der Verfahrensreaktion. Letzteres ist beispielsweise dann der Fall, wenn die phenolische Hydroxygruppe durch eine Benzylgruppe oder den Carbobenzoxyrest geschützt ist und das Verfahren einen Hydrierungsschritt enthält. Wird die Schutzgruppe nicht während der Reaktion abgespalten, so ist eine einfache Nachbehandlung des Reaktionsproduktes erforderlich, wobei dann die Abspaltung der Schutzgruppe beispielsweise unter Bedingungen, wie sie oben angegeben sind, erfolgt.
Als Schutzgruppen kommen beispielsweise in Frage: Benzylgruppe, a-Phenyläthylgruppe, im Benzolkern substituierte Benzylgruppen wie zum Beispiel die p-Brom- oder p-Nitrobenzylgruppe, die Carbobenzoxygruppe, die Carbo-
benzthiogruppe, die Trifluoracetylgruppe, der Phthalylrest, i5 der Tritylrest, der p-Toluolsulfonylrest und ähnliche, aber zusätzlich sind hier auch einfache Acylgruppen wie zum Beispiel die Acetylgruppe, Formylgruppe oder die tert.-Butyl-carboxygruppe geeignet.
Die Reduktion der Ketogruppe von Verbindungen, wo-2o rin X die Gruppe >CO bedeutet zu Verbindungen, worin X die Gruppe >CHOH ist, sowie die Reduktion einer Doppelbindung der Reste Rls wird im allgemeinen durch katalyti-sche Hydrierung durchgeführt. Als Katalysatoren kommen beispielsweise die üblichen feinverteilten Metallkatalysato-25 ren wie Edelmetallkatalysatoren zum Beispiel Raney-Nickel, Platin oder insbesondere Palladium in Frage. Das Verfahren kann bei normalen Temperaturen oder erhöhten Temperaturen durchgeführt werden. Zweckmässig arbeitet man in einem Temperaturbereich von 40-200 °C, gegebenenfalls unter 30 erhöhtem Druck (1-100, insbesondere 1-50 bar). Enthält die phenolische Hydroxylgruppe die Benzylschutzgruppe, so wird diese bei der katalytischen Hydrierung gleichzeitig abgespalten, wenn zum Beispiel ein Palladiumkatalysator verwendet wird.
35 Die Reduktion der Ketogruppe ist jedoch auf andere Weise ebenfalls möglich, beispielsweise mittels komplexen Metallhydriden (zum Beispiel Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Cyanoborhydrid, Lithium-tri-tert.-buto-xy-aluminiumhydrid) oder mittels Aluminiumalkoholaten 40 nach Meerwein und Ponndorf (zum Beispiel mittels Aluminiumisopropylat) bei Temperaturen zwischen 0-150 °C, insbesondere 20-100 °C. Als Lösungs- beziehungsweise Suspensionsmittel für diese Reaktion kommen beispielsweise in Betracht: Niedere aliphatische Alkohole, Di-45 oxan, Tetrahydrofuran, Wasser oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol sowie Gemische dieser Mittel.
Eine selektive Reduktion einer Doppelbindung des Restes R! ist beispielsweise unter schonenden Bedingungen so durch Hydrierung in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren (Pd, Pt) oder Raney-Nickel möglich.
Die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen erfolgt nach den Verfahren a), b) und c), die durch die Verfahrensansprüche 2,4 und 6 definiert sind.
55
Zu dem Verfahren a):
Dieses Verfahren wird im allgemeinen in einem inerten Lösungs- bzw. Suspensionsmittel bei Temperaturen zwischen 5 und 250 °C durchgeführt. Als Lösungsmittel kom-6o men beispielsweise in Betracht: Niedere aliphatische Alkohole (Äthanol, Methanol, Isopropanol, Propanol), gesättigte alicyclische und cyclische Äther (Dioxan, Tetrahydrofuran, Diäthyläther), niedere aliphatische Ketone (Aceton), niedere aliphatische Kohlenwasserstoffe oder Halogen-65 kohlenwasserstoffe (Chloroform, 1,2-Dichloräthan), aromatische Kohlenwasserstoffe (Benzol, Xylol, Toluol), Eisessig, Wasser bzw. Mischungen dieser Mittel. Falls als Ausgangsstoff eine Verbindung der Formel III verwendet wird, worin
642 050
E die Gruppe >CH2 ist, wird meist im unteren Teil des angegebenen Temperaturbereichs gearbeitet (5-80 °C), wobei hier als Lösungsmittel insbesondere niedere Alkohole, Äther, Aceton, Dioxan oder Chloroform in Betracht kommen. Bei Verwendung einer Verbindung III, worin E Wasserstoff und die Gruppe -CH2-NRaRb ist, wird meist in einem höheren Temperaturbereich (80-250 °C, insbesondere 80-150 °C falls X = CO), gearbeitet, wobei als Lösungsmittel insbesondere Wasser, Alkohol/Wasser oder ein Zweiphasensystem wie Wasser/Benzol oder Wasser/Toluol, verwendet wird.
Falls ein Ausgangsstoff der Formel III verwendet wird, wo E zwei Wasserstoffatome bedeutet, wird insbesondere zwischen 20 und 150 °C gearbeitet.
Als Formaldehyd liefernde Substanzen kommen beispielsweise Formaldehydacetale in Betracht, aus denen in Gegenwart von Säureanionen Formaldehyd freigesetzt wird, wie zum Beispiel Polyformaldehyd, Paraformaldehyd, Hexa-methylentetramin. Anstelle von Formaldehyd und dem Amin der Formel II kann auch ein zuvor aus diesen Stoffen hergestelltes Oxazolidin der Formel
CH
beziehungsweise ein Mineralsäureadditionssalz (zum Beispiel Hydrochlorid, Hydrobromid) hiervon, mit der Verbindung der Formel R1-CO-C(R2)H2 umgesetzt werden. Falls das Oxazolidinderivat nicht als Salz eingesetzt wird, ist es zweckmässig, in Gegenwart von verdünnten Mineralsäuren (zum Beispiel 20%iger alkoholischer Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure) zu arbeiten.
Die Herstellung der obenangegebenen Oxazolidine kann gemäss J. org. Chemistry 25, 1929-1937 [1960] beziehungsweise Liebigs Ann. 614,149-158 [1958] erfolgen. Die Ausgangsstoffe der Formel R1-CO-C(R2)H2, worin Rx ein gesättigter Cycloalkylrest ist, können zum Beispiel aus den entsprechend ungesättigten Verbindungen (herstellbar nach J. Org. Chem. 15,1147 (1950)) durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von metallischen Hydrierungskatalysatoren (Pd) in niederen Alkoholen zwischen 20-100 °C erhalten werden.
Ausgangsstoffe der Formel RI-X-C(R2)H-CH2-NRaRb können zum Beispiel durch Mannichreaktion aus Ketonen der Formel R1-CO-C(R2)H2 mit Dimethylaminhydro-chlorid in Anwesenheit von Formaldehyd erhalten werden. Ausgangsstoffe der Formel Ri-X-C(R2)=CH2 können zum Beispiel aus Ketonen der Formel R1-CO-C(R2)-H-CH2-NRaRb durch Abspaltung des Aminteils (zum Beispiel durch Wasserdampfdestillation) oder durch thermische HCl-Abspaltung aus den entsprechenden cyeloaliphatischen ß-Chlor-äthylketonen der Formel R!-CO-CH(R2)-CH2Cl erhalten werden. Eine vorhandene Doppelbindung in Rx und/oder die CO-Gruppe X können dann gegebenenfalls in üblicher Weise reduziert werden (die ^CO-Gruppe zur >CH(OH)-Gruppe).
Zu dem Verfahren b):
Dieses Verfahren wird zweckmässig in einem Lösungsbzw. Suspensionsmittel wie aromatischen Kohlenwasserstoffen (Benzol, Toluol, Xylol), aliphatischen Alkoholen (Äthanol, Propanol, Butano!), niederen aliphatischen Säure-amiden (Dimethylformamid), Tetramethylharnstoff, Di-methylsulfoxyd, alicyclischen und cyclischen gesättigten Äthern (Diäthyläther, Dioxan) bei Temperaturen zwischen
20-200 °C, insbesondere 50-140 °C durchgeführt. Es empfiehlt sich, dabei in Gegenwart eines Säureakzeptors (Pottasche, Soda, Alkalialkoholate, Alkaliamide, Alkalicarbonate, tertiäre Amine) zu arbeiten, falls beispielsweise Z ein Halogenatom und W eine Aminogruppe (beziehungsweise umgekehrt) enthält. Als Halogenatome kommen zum Beispiel in Betracht Chlor, Brom und Jod. Als Säureakzeptor kann auch überschüssiges Amin dienen.
Das Verfahren wird in Gegenwart von Wasserstoff durchgeführt, falls Z eine Aminomethylgruppe und W die 1-Oxo-äthylgruppe beziehungsweise falls Z eine Formylgruppe und W die 1-Aminoäthylgruppe bedeutet.
Als Katalysatoren kommen hierbei übliche Hydrierungskatalysatoren in Betracht, vorzugsweise metallische Hydrierungskatalysatoren wie Raney-Nickel, Platin, Palladium. Es können aber auch Alkaliborhydride (NaBH4) verwendet werden.
Soll gleichzeitig mit der hydrierenden Kondensation eine Benzylschutzgruppe oder eine andere hydrierend abspaltbare Schutzgruppe entfernt werden, sind vorzugsweise Palladiumkatalysatoren zu verwenden.
Häufig ist es günstig, eine Aminausgangsverbindung zu verwenden, bei der ein Wasserstoffatom der Aminogruppe durch eine Benzylschutzgruppe geschützt ist (anstelle der Aminomethylgruppe oder 1-Amino-äthylgruppe bedeuten Z beziehungsweise W dann zum Beispiel eine Benzylamino-methylgruppe oder eine 1-Benzylamino-äthylgruppe. In diesem Falle werden vorzugsweise Palladiumkatalysatoren verwendet (Palladiumkohle, Palladium auf Bariumsulfat, Palladium auf Aluminiumoxid).
Ausgangsstoffe der Formel R1-X-C(R2)H-CH2-Hal (Hai = Halogenatom) können zum Beispiel durch übliche Addition von Halogenwasserstoff an die ungesättigte Verbindung R1-X-C(R2)=CH2 erhalten werden oder durch bekannte Umsetzung einer Verbindung R^ mit ß-Chlor-propionylchlorid in Gegenwart von Friedel-Krafts-Kataly-satoren oder auch durch Acylierung von Äthylen beziehungsweise CH(R2)=CH2 mit einer Verbindung RjCOCl unter Friedel-Krafts-Bedingungen und gegebenenfalls anschliessender Reduktion der Ketogruppe.
Eine vorhandene Doppelbindung beziehungsweise die CO-Gruppe X kann dann gegebenenfalls in üblicher Weise reduziert werden.
Ausgangsstoffe der Formel R1-X-C(R2)H-CHO können zum Beispiel durch Umsetzung einer Grignard-Verbin-dung oder eines Alkaliderivats der Verbindung RjH mit einer Verbindung Hal-C(R2)H-CH(OC2Hs)2 analog dem in der DE-PS 1 212 542 angegebenen Verfahren erhalten werden.
Ausgangsstoffe der Formel R1-X-C(R2)H-CH2-NH2 können zum Beispiel aus den entsprechenden Halogenverbindungen und Phthalimidkalium in einem Lösungsmittel (Toluol, Xylol) bei Siedetemperatur und anschliessender Abspaltung des Phthalimidorestes durch Mineralsäure (25% HCl) in einem Lösungs- beziehungsweise Suspensionsmittel (Eisessig/H20; Alkohol/H20) zwischen 80 und 200 °C erhalten werden.
Zu dem Verfahren c):
Dieses Verfahren wird zweckmässig in einem Lösungsbzw. Suspensionsmittel bei Temperaturen zwischen 0 und 150 °C durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise die für Grignardreaktionen üblichen Mittel in Betracht wie zum Beispiel niedere aliphatische Äther (Diisobutyl-äther), Tetrahydrofuran, aromatische Kohlenwasserstoffe (Benzol, Toluol, Xylole).
Ausgangsstoffe der Formel VI können zum Beispiel aus Verbindungen RjHal (Hai = Chlor, Brom oder Jod) und
4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
642 050
Magnesium oder Lithium durch übliche Grignard-Reaktion erhalten werden.
Ausgangsstoffe der Formel VII können zum Beispiel durch Reaktion von Verbindungen der Formel
X,
CH(OH)-CH(CH^)-NH,
mit ungesättigten Verbindungen der Formel
A-C(R2)=CH2
mit oder ohne Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 20 und 100 °C erhalten werden (A vorzugsweise -CN oder Carbalkoxy). Als Lösungsmittel kommen zum Beispiel in Betracht: Niedere Alkohole, Äther, Dioxan, Benzol. Durch Verseifung oder übliche Umsetzung mit Halogenierungsmit-teln erhält man daraus solche Ausgangsstoffe, worin A die Carboxygruppe oder Halogencarbonylgruppe ist.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe der Formel I in freier Form oder in Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, beispielsweise mit Alkali oder Ionenaustauschern, wieder in die Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, organische Mono-, Di- oder Tricarbonsäuren der aliphatischen, ali-cyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe sowie Sulfonsäuren. Beispiele hierfür sind: Ameisen-, Essig-, Pro-pion-, Bernstrin-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-,
Ascorbin-, Malein-, Fumar-, Hydroxymalein- oder Benztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Amino-benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p-Amino-sali-cylsäure. Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hy-5 droxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzol-sulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanil-säure oder auch 8-Chlor-theophyllin.
Diejenigen Verbindungen, die asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und in der Regel als Racemate anfal-lo len, können in an sich bekannter Weise, zum Beispiel mittels einer optisch aktiven Säure in die optisch aktiven Isomeren gespalten werden. Es ist aber auch möglich, von vornherein optisch aktive beziehungsweise auch diastereomere Ausgangsstoffe einzusetzen, wobei dann als Endprodukt eine 15 entsprechende reine optisch aktive Form beziehungsweise .diastereomere Konfiguration erhalten wird. Beispielsweise handelt es sich um Verbindungen der Norephedrin- und der Pseudonorephedrin-Konfiguration. Es können auch diastereomere Racemate auftreten, da in den hergestellten Ver-20 bindungen zwei oder mehr asymmetrische Kohlenstoffatome vorhanden sind. Trennung ist auf üblichen Weg, zum Beispiel durch Umkristallisieren, möglich.
Bei den folgenden Beispielen beziehen sich die Ausbeuten auf das jeweils eingesetzte Norephedrin beziehungsweise Hy-25 droxynorephedrin.
Die entsprechenden d-Isomere bzw. das Racemat erhält man, wenn beispielsweise anstelle der linksdrehenden Nore-phedrin-Ausgangsverbindung die entsprechende rechtsdrehende Form beziehungsweise das Racemat verwendet 3o wird.
Manchmal empfiehlt es sich zur Isolierung des Verfahrensproduktes, das meist als Hydrochlorid anfallende unmittelbare Reaktionsprodukt durch Behandeln mit beispielsweise verdünntem Ammoniak in die freie Base zu überfüh-35 ren und gegebenenfalls dieselbe in üblicher Weise erneut in ein Salz zu überführen.
Beispiel 1
X-[3-Hydroxy-3-phenyl-propyl-(2)]-[3-( 1 -cyclohexen-1 -yl)-3-oxo-propyl]-amin
CH,
OH
C - CH2 - CH2 - NH - CH - CH
// V
74,5 g (0,6 Mol) 1-Acetyl-l-cyclohexen, 93,8 g (0,5 Mol) X-Norephedrinhydrochlorid und 11 g Paraformaldehyd werden in 400 ml Isopropanol suspendiert und 9 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Weitere 10 g Paraformaldehyd werden innerhalb der Reaktionsdauer in Portionen von 2 g zugesetzt. Das beim Abkühlen auskristallisierende Produkt wird abgenutscht und aus Äthanol/Wasser umkristallisiert. Ausbeute. 48%. F. des Hydrochlorids: 203-204 °C.
50
Analog Beispiel 1 werden die Verbindungen
R3
V-NH-CH(CH3)-CH(OH)
(Beispiele 2-11) der Tabelle 1 erhalten (Bedeutungen von V und R3 siehe Spalte 1 von Tabelle 1.
Tabelle 1
Verfahrensprodukt
Beispiel Nr.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids °C
R,
Ausgangsstoffe
Ausbeute Amin-% komponente
(als Hydrochlorid)
Para- Ausgangsketon, etwaige formal- Abweichungen von dehyd Beispiel 1
(>--(ch2)2-
CH„
H 197 (Isopropanol)
26 I-NE 3,6 g 9,5 g 2-Methyl-l-
11,2g acetyl-1-
cyclohexen
642 050
6
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Verfahrensprodukt Schmelzpunkt des Ausgangsstoffe
Hydrochlorids " C
Beispiel Ausbeute Amin- Para- Ausgangsketon, etwaige
Nr. % komponente formal- Abweichungen von
(als Hydro- dehyd Beispiel 1 chlorid)
V R3
3 /—jrco- (ch_) p- H 192 (Isopropanol) 27 A.-NE 14 g 47 g 1-Acetyl-l-cyclo-
/ U 63,8 g penten
4i vco-(ch_)0- H 217-219(Äthanol/H20) 40 A.-NE 7,5g 33,7 g 1-Acetyl-l-
^ 2 37,5 g cyclohepten
5f^V-(ch2)2-h
199-200 (Äthanol/H20) 20 A.-NE 5 g 14 g 1-Acetyl-l-cyclo-
II 18 g octen
O-f-
^ ch„
cii2 H 211-213
23 À-NE 9 g 39 g 1-Propionyl-l-
43,2 g cyclohexen
7 Adamantyl-CO-(CH2)2- H 241 (Äthanol/Methanol) 17 X-NE 3 g 9 g Acetyladamantan
9g
4-
8 Adamantyl-CO-(CH2)2- OH 193-194 (Äthanol/ 24 dl-p-OH-NE 2 g 7 g Acetyladamantan
Methanol) 8 g
9 |>co-(ch2)2- h
188
19 1-NE 4 9 g Acetylcyclopropan;
18 g Reaktionszeit 2-3
Stunden
10
0.co-«
4-
CII2)2- OH 137-140Oxalat
(Isopropanol/ Chloroform
15 dl-p-OH-NE 1,5 6,2 g 1-Acetyl-l-cyclo-10,25 hexen; Reaktionszeit 6
Stunden; Lösungsmittel im Vakuum entfernen, mit NH3 die Base herstellen und mit isopropanolischer Oxalsäurelösung das Oxalat herstellen.
7
Tabelle 1 (Fortsetzung)
642 050
Verfahrensprodukt
Beispiel Nr.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids °C
R3
Ausgangsstoffe
Ausbeute Amin-% komponente
(als Hydro-chlorid)
Para- Ausgangsketon, etwaige formal- Abweichungen von dehyd Beispiel 1
11 ( \c0-(CHo)p- H 219-220 15 À-NE 12,6 35gAcetylcyclohexan
\(Äthanol) 52 g Reaktionszeit 2-3
Stunden
12
OC,
II 0
(C*I2)2- H 204-205 °C
54 A.-NE 3 g 10 g l-Acetyl-2-chIor-
13,1 g 1-cyclopenten
13(CH2)10 J-C-(CH2)- H 150-151 °C
CH
21 A.-NE 6 g 20 g 1-Acetyl-l-cyclo-
18,8 g dodecen
Beispiel 14
Ä.-[3-Hydroxy-3-phenyl-propyl-(2)]-(3-cyclohexyl-3-oxo-propyl)-amin 2,2 g (0,01 Mol) (2-Dimethylamino-äthyl)-cyclohexyl-keton.HCl (dargestellt durch Mannichreaktion von 1-Ace-tyl-1-cyclohexen mit Formaldehyd und Dimethylamin-hydrochlorid und anschliessender Hydrierung mit Pd-C als Katalysator) und 1,5 g (0,01 Mol) ^.-Norephedrin werden in 20 ml Isopropanol in der Wärme gelöst. Das beim Abkühlen auskristallisierende Produkt wird abgenutscht und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 24%.
F. des Hydrochlorids 219-221 °C.
Beispiel 15.
A,-[3-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-propyl-(2)]-(3-cyclohexyI-3-oxo-propyl)-amin
O0 CU, OH , i
H jT\
C-CH2-CH2-NH-CH-CH-^ nVOH
2,0 g (0,009 Mol) (2-Dimethylamino-äthyl)-cycIohexyl-keton.HCl und 1,6 g (0,009 Mol X-p-Hydroxy-norephedrin werden in 20 ml Isopropanol in der Wärme gelöst. Das beim Abkühlen auskristallisierende Produkt wird abgenutscht und aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute: 24%.
F. des Hydrochlorids: 212-214 °C.
Beispiel 16
X-[3-Hydroxy-3-phenyl-propyl-(2)]-(3-cyclohexyl-3-6xo-propyl)-amin
/ \ ?3T
/ H V-CO-CH2-CH2-NH-CH-CH-C6H5
13,8 g (0,1 Mol) Cyclohexyl-vinylketon (erhältlich durch HCl-Abspaltung während der Destillation des Cyclohexyl-ß-35 chloräthylketons) und 15,1 (0,1 Mol) X-Norephedrin werden in 50 ml Isopropanol gelöst. Beim Stehen über Nacht kristallisiert die gewünschte Verbindung als freie Base aus. Die Herstellung des Hydrochlorids erfolgt in der üblichen Weise mit isopropanolischer Salzsäure.
40 F. des Hydrochlorids: 219-221 °C.
Beispiel 17
A.-[3-Hydroxy-3-phenyl-propyl-(2)]-(3-cyclohexyl-3-oxo-propyl)-amin
45
CH_ OH
i 3 /
0- C O-CH2 -CH2-NH-CH-CH-C^H^
so Das aus einer Lösung von 200 g (1,36 Mol)
Cyclohexancarbonsäurechlorid in 500 ml getrocknetem 1,2-Dichloräthan durch portionsweise Zugabe von 182 g (1,36 Mol) AICI3 bei — 5 °C, gefolgt von 4stündigem Durchleiten von Äthylen unterhalb von — 5 °C, anschliessende Hydro-55 lyse mit 500 ml Wasser bei Zimmertemperatur und Einengen der mit Na2S04 getrockneten organischen Phase im Vakuum (analog US-PS 2 792 406) erhaltene ölige Cyclohexyl-ß-chloräthyl-keton wird zu einer Lösung aus 164 g (1,09 Mol) X-Norepehedrin in 1000 ml Dioxan gegeben. Das ge-60 wünschte. Produkt kristallisiert über Nacht aus, wird abgenutscht und aus Äthanol/Wasser 1 : 1 umkristallisiert. Ausbeute: 67% (bezogen auf Cyclohexancarbonsäurechlorid)
F. des Hydrochlorids: 219-221 °C.
65
Beispiel 18
l-erythro-[3-Hydroxy-3-(3-hydroxyphenyl)-propyl-(2)]-(3-cyclohexyl-3-oxo-propyl)-amin
642 050
10 g (0,057 Mol) Cyclohexyl-ß-chloräthyl-keton, gelöst in 30 ml Acetonitril, werden bei 75 °C zu einer Mischung von 18 g (0,057 Mol) X-erythro-m-Hydroxy-norephedrin-hydro-gentartrat und 23,8 ml Triäthylamin in 150 ml Acetonitril getropft. Es wird eine Stunde lang unter Rückfluss erhitzt, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit 50 ml heissem Wasser versetzt. Nach dreimaligem Ausschütteln mit Methylisobutylketon wird nach dem Trocknen mit Natriumsulfat die zur Salzbildung theoretisch erforderliche Menge Oxalsäure, gelöst in 20 ml Methylisobutylketon, hinzugesetzt. Das beim Abkühlen auskristallisierte Oxalat wird durch Umkristallisation aus Isopropanol gereinigt. Ausbeute: 22%
F. des Oxalats: 174-175 °C.
Beispiel 19
l-threo-[3-Hydroxy-3-phenyl-propyl-(2)]-(3-cyclo-hexyl-3-oxo-propyl)-amin
0
ch„ oh
{Lch2ch2
Ï 3 / f-\
-nh-ch-ch-c y
ß-(chlor-äthyl)-keton in 30 ml Xylol versetzt. Nach beendigtem Zutropfen wird noch eine Stunde lang unter Rückfluss erhitzt und die Lösung heiss Filtriert. Die beim Abkühlen auskristallisierende Base wird in Methyläthylketon gelöst s und mit 10 ml 5n-isopropanolischer Salzsäure versetzt. Das erhaltene Hydrochlorid wird aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute: 48%
F. des Hydrochlorids: 172-173 °C.
10
Beispiel 20
A.-[3-Hydroxy-3-phenyl-propyl-(2)]-(3-cyclohexyl-3-oxo-propyl)-amin In eine Cyclohexylmagnesiumbromid-ätherlösung, dar-15 gestellt aus 6,1 g (0,25 Mol) Magnesium und 48 g (0,295 Mol) Cyclohexylbromid, wird eine Lösung von 25,2 g (0,1 Mol) X-2-Norephedrinopropionsäureäthylester in 150 ml Tetrahydrofuran bei 5-10 °C zugetropft. Nach vierstündigem Erhitzen unter Rückfluss wird das Reaktionsgemisch 20 auf Eis-Kochsalz (300 g Eis, 100 g H20,100 g NH4C1) gegossen und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wird mehrmals mit Äther extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und mit 8n-isopropanolischer HCl das Hydrochlorid 25 hergestellt. Dieses wird zweimal aus Äthanol/Wasser (1: 1) umkristallisiert. Ausbeute: 6%.
F. des Hydrochlorids 219-221 °C.
8,6 g (0,057 Mol) X-Y-Norephedrin und 15,8 g Kalium-carbonat werden in 150 ml Xylol unter Rhren auf 100 C er- 30 hitzt und tropfenweise mit einer Lösung von 10 g Cyclohexyl-
Beispiel 21
I-[3-Hydroxy-3-phenyl-propyl-(2)]-(3-cyclohexyl-3-oxo-propyl)-amin
-co- ch2 - ch2 - nh- ch ( ch3 ) - ch ( o.h ) •
/ V
25 g A.-[3-Hydroxy-3-phenyl-propyl-(2)]-[3-( 1 -cyclohexen-1- Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und das Produkt aus yl)-3-oxo-propyl]-amin. HCl werden in 250 ml Methanol/ Äthanol umkristallisiert.
Wasser (2: 1) gelöst, mit 2,5 g Pd-C (10%ig) versetzt und bei 40 Ausbeute: 85%.
50 °C und 5 bar bis zur Beendigung der Wasserstoffauf- F. des Hydrochlorids 219-221 °C.
nähme hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert, das
Weitere Beispiele für den Reduktionsschritt sind in der Tabelle 2 aufgeführt.
Tabelle 2
Verfahrensprodukt der Formel I
Beispiel R, Nr.
R2 R3
Schmelzpunkt (Hydro- Ausbeute chlorid) falls nichts anderes vermerkt
Menge eingesetzter Ausgangsver- Bemerkungen bindung der Formel I (als Hydrochlorid); es ist nur der Rest angegeben, der eine andere Bedeutung hat wie in Spalte 1
22
2-
Methyl-cyclohexyl h h co
200°C
67%
rt: 2-Methyl-l-cyclo-hexenyl, 4 g analog Beispiel 21
23
Cyclo-pentyl h h co
194°C
62%
rj: 1-Cyclopentenyl, 6,5 g analog Beispiel 21
24
Cyclo-hexyl ch3h co
21 rc
60%
rx: 1-Cyclohexenyl, 8 g analog Beispiel 21
25
Cyclo-
H 4-
CO
160-161°C
59%
rt: 1-Cyclohexenyl, 15 g analog Beispiel 21 aus
hexyl
OH
DL-p-OH-Nore-
phedrin
26
Cyclo-
H H
CHOH 119°C (Base)
66%
X: CO, 10 g
*
hexyl
27
1-Cyclo-
H H
CHOH212-213°C
68%
X: CO, 8 g analog Beispiel 26
hexenyl
9
Tabelle 2 (Fortsetzung)
642 050
Verfahrensprodukt der Formel I
Schmelzpunkt (Hydrochlorid) falls nichts anders
Ausbeute Menge eingesetzter Ausgangsver- Bemerkungen bindung der Formel I (als Hydro-
vermerkt
chlorid); es ist nur der Rest angegeben, der eine andere Bedeutung hat wie in
Spalte 1
Beispiel Rt
R2
R3
X
Nr.
28
1-Cyclo-pentenyl
H
H
CHOH 130-132°C (Base)
51%
X: CO, 10 g analog Beispiel 26
29
Cyclo-heptyl
H
H
CO 209-211°C
85
Rt: 1-Cycloheptenyl 24,8 g
Analog Beispiel 21
30
Cyclo-octyl
H
H
CO 190°C
81
Rt: 1-Cyclooctenyl6g
Analog Beispiel 21
31
Cyclo-dodecyl
H
H
CO 164°C
42
Rt: 1-Cyclododecenyl 5 g
Analog Beispiel 21
32
Cyclo-pentyl
H
H
CHOH 197-198 °C
52
X=CO 5 g
Analog Beispiel 26
33
Cyclo-hexyl
H
4-OH
CHOH 205 °C
65
X=CO (1-p-OH-NE) 2,2 g
Analog Beispiel 26
34
Cyclo-heptyl
H
H
CHOH 219-220°C
63
X=CO 10 g
Analog Beispiel 26
* Die Ausgangssubstanz wird in 100 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung von 5 g Natriumborhydrid in 100 ml Methanol versetzt. Es wird 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt, mit 50 ml Aceton versetzt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach Zugabe von 100 ml Wasser wird mehrfach mit Chloroform extrahiert. Der nach Trocknung mit Natriumsulfat und anschliessender Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum erhältliche Rückstand wird aus Isopropanol kristallisiert.
Beispiel 35 (Darstellung der freien Base)
3 g A,-[3-Hydroxy-3-phenyl-propyl-(2)]-(3-adamantyl-3-oxo-propyl)-amin-hydrochlorid werden in verdünntem Ammoniak suspendiert. Die Suspension wird mehrmals mit Chloroform ausgeschüttelt. Nach Trocknung und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 82%. F. 119-121°C.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen und Zubereitungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Arzneimittel enthalten als Wirkstoff eine oder mehrere der erfindungsgemässen Verbindungen, gegebenenfalls in Mischung mit anderen pharmakologisch beziehungsweise pharmazeutisch wirksamen Stoffen. Die Herstellung der Arzneimittel kann in bekannter Weise erfolgen, wobei die bekannten und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie sonstige übliche Träger- und Verdünnungsmittel verwendet werden können. Als derartige Träger- und Hilfsstoffe kommen zum Beispiel solche Stoffe in Frage, die in folgenden Literaturstellen als Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete empfohlen beziehungsweise angegeben sind: Ullmanns Encyklopädie der technischen Chemie, Band 4 (1953), Seite 1-39; Journal of Phar-maceutical Sciences, Band 52 (1963), Seite 918 u.ff., H.v.Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., Heft 2, 1961, Seite 72 u.ff.; Dr. H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor KG. Aulendorf i. Württ. 1971.
Beispiele hierfür sind Gelatine, natürliche Zucker wie Rohrzucker oder Milchzucker, Lecithin, Pektin, Stärke (zum Beispiel Maisstärke), Alginsäure, Tylose, Talkum, Lyco-podium, Kieselsäure (zum Beispiel kolloidale), Cellulose, Cellulosederivate (zum Beispiel Celluloseäther, bei denen die Cellulose-Hydroxygruppen teilweise mit niederen gesättigten aliphatischen Alkoholen und/oder niederen gesättigten aliphatischen Oxyalkoholen veräthert sind, zum Beispiel Methyloxypropylcellulose), Stearate. Magnesium- und
30 Calciumsalze von Fettsäuren mit 12-22 C-Atomen, insbesondere der gesättigten (zum Beispiel Stearate), Emulgato-ren, Öle und Fette, insbesondere pflanzliche (zum Beispiel Erdnussöl, Ricinusöl, Olivenöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl, Weizenkeimöl, Sonnenblumensamenöl, Kabeljau-35 Leberöl, Mono-, Di- und Triglyceride von gesättigten Fettsäuren C12H2402 bis C18H3602 und deren Gemische), pharmazeutisch verträgliche ein- oder mehrwertige Alkohole und Polyglykole wie Polyäthylenglykole sowie Derivate hiervon, Ester von aliphatischen gesättigten oder ungesättigten 40 Fettsäuren (2-22 C-Atome, insbesondere 10-18 C-Atome) mit einwertigen aliphatischen Alkoholen (1-20 C-Atome) oder mehrwertigen Alkoholen wie Glykolen, Glycerin, Di-äthylenglykol, Pentaerythrit, Sorbit, Mannit usw., die gegebenenfalls auch veräthert sein können, Benzylbenzoat, 45 Dioxolane, Glyzerinformale, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyglycoläther mit C,-C12-Alkoholen, Dimethylacetamid, Lactamide, Lactate, Äthylcarbonate, Silicone (insbesondere mittelviskose Dimethylpolysiloxane) Magnesiumcarbonat und ähnliche.
so Zur Herstellung von Lösungen kommen beispielsweise Wasser oder physiologisch verträgliche organische Lösungsmittel in Frage, wie zum Beispiel Äthanol, 1,2-Propylengly-kol, Polyglykole und deren Derivate, Dimethylsulfoxyd, Fettalkohole, Triglyceride, Partialester des Glycerins, Paraf-55 fine und ähnliche.
Bei der Herstellung der Zubereitungen können bekannte und übliche Lösungsvermittler, beziehungsweise Emulatoren, verwendet werden. Als Lösungsvermittler und Emul-gatoren kommen beispielsweise in Frage: Polyvinylpyrro-60 lidon, Sorbitanfettsäureester wie Sorbitantrioleat, Lecithin, Acacia, Tragacanth, polyoxyäthyliertes Sorbitanmonooleat, polyoxyäthylierte Fette, polyoxyäthylierte Oleotriglyceride, linolisierte Oleotriglyceride, Polyäthylenoxyd-Kondensationsprodukte von Fettalkoholen, Alkylphenolen 65 oder Fettsäuren. Polyoxyäthyliert bedeutet hierbei, dass die betreffenden Stoffe Polyoxyäthylenketten enthalten, deren Polymerisationsgrad im allgemeinen zwischen 2-40 und insbesondere zwischen 10-20 liegt.
642 050
Solche polyoxyäthylierten Stoffe können beispielsweise durch Umsetzung von hydroxylgruppenhaltigen Verbindungen (beispielsweise Mono- oder Diglyceride oder ungesättigte Verbindungen wie zum Beispiel solchen die Ölsäurereste enthalten mit Äthylenoxyd erhalten werden (zum Beispiel 40 Mol Äthylenoxyd pro Mol Glycerid).
Beispiele für Oleotriglyceride sind Olivenöl, Erdnussöl, Ricinusöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl (siehe auch Dr. H.P. Fiedler «Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete 1971, Seite 191-195).
Darüber hinaus ist der Zusatz von Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Puffersubstanzen, zum Beispiel Cal-ciumhydrogenphosphat, kolloidales Aluminiumhydroxyd, Geschmackskorrigenzien, Antioxydantien und Komplexbildnern (zum Beispiel Äthylendiaminotetraessigsäure) und dergleichen möglich. Gegebenenfalls ist zur Stabilisierung des Wirkstoffmoleküls mit physiologisch verträglichen Säuren oder Puffern auf einem pH-Bereich von ca. 3-7 einzustellen. Im allgemeinen wird ein möglichst neutraler bis schwach saurer (bis pH 5) pH-Wert bevorzugt.
Als Antioxydantien kommen beispielsweise Natriummetabisulfit, Ascorbinsäure, Gallussäure, Gallussäure-alkyl-ester, Butylhydroxyanisol, Nordihydroguajaretsäure, Toco-pherole sowie Tocopherole + Synergisten (Stoffe, die Schwermetalle durch Komplexbildung binden, beispielsweise Lecithin, Ascorbinsäure, Phosphorsäure) zur Anwendung. Der Zusatz der Synergisten steigert die antioxygene' Wirkung der Tocopherole erheblich. Als Konservierungsmittel kommen beispielsweise Sorbinsäure, p-Hydroxy-benzoesäureester (zum Beispiel Niederalkylester), Benzoesäure, Natriumbenzoat, Trichlorisobutylalkohol, Phenol, Kresol, Benzethoniumchlorid und Formalinderivate in Betracht.
Die pharmakologische und galenische Handhabung der erfindungsgemässen Verbindungen kann nach den üblichen Standardmethoden erfolgen. Beispielsweise werden Wirkstoffe) und Hilfs- beziehungsweise Trägerstoffe durch Rühren oder Homogenisieren (zum Beispiel mittels Kolloidmühlen, Kugelmühlen) gut vermischt, wobei im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 20 und 80 °C, vorzugsweise 20-50 °C gearbeitet wird.
Die Applikation der Wirkstoffe bzw. der Arzneimittel kann auf die Haut oder Schleimhaut oder in das Körperinnere erfolgen, beispielsweise oral, enterai, pulmonal, rectal, nasal, vaginal, lingual, intravenös, intraarteriell, intrakardial, intramuskulär, intraperitoneal, intracutan, subcutan.
Insbesondere ist auch der Zusatz anderer Arzneimittelwirkstoffe möglich beziehungsweise günstig.
Die erfindungsgemässen Verbindungen zeigen am narkotisierten Hund eine starke und anhaltende Erweiterung der peripheren Gefässe (gemessen mit elektromagnetischem Flowmeter* bei gleichzeitiger Steigerung der Herzleistung gemessen am Herzzeitvolumen. Das Herzzeitvolumen wurde durch die Kälteverdünnungsmethode nach H. Slama und J. Piiper, Kreislaufforschung 53, 322 (1964) ermittelt.
Beispielsweise wird bei obengenannter Versuchsmethode bei einer Dosis von 1,5 mg/Körpergewicht Hund intraduodenal eine Zunahme der Durchblutung in der Arteria femo-ralis um 40% (Mittel über 180 Minuten) erhalten.
Diese gefässerweiternde Wirkung ist mit der Wirkung des bekannten Arzneimittels Cinnarizin vergleichbar.
Die niedrigste, bereits hämodynamisch wirksame Dosis in dem oben angegebenen Tierversuch ist beispielsweise
0,3 mg/kg oral, 0,03 mg/kg intravenös.
* siehe zum Beispiel A. Kolin and R.T. Kado, Proc. Nati. Akad. Sc. 45 1312 (1959) oder Best-Taylor, The Physiological Basis of Medicai Practice, Baltimore 1966, 8th Edition, Seite 702 und folgende.
Als allgemeiner Dosisbereich für die gefässerweiternde Wirkung (Tierversuch wie oben) kommt beispielsweise in Frage:
1-20 mg/kg oral, insbesondere 3-10 mg/kg oder 0,1-5 mg/kg intravenös, insbesondere 0,3-3 mg/kg.
Indikationen für die die erfindungsgemässen Verbindungen in Betracht kommen können:
Periphere Durchblutungsstörungen, Cerebrale Durchblutungsstörungen, akute, glykosidrefraktäre Insuffizienz, diabetische Angiopathien, Ulcus cruris, funktionelle Durchblutungsstörungen, Wehenhemmung bei drohendem Abort.
Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten im allgemeinen zwischen 1-50 mg der erfindungsgemässen aktiven Komponente(n).
Die Verabreichung kann beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees, Zäpfchen, Salben, Gelees, Cremes, Puder, Stäubepulver, Aerosolen oder in flüssiger Form erfolgen.
Als flüssige Anwendungsformen kommen z.B. in Frage:
Ölige oder alkoholische bzw. wässrige Lösungen sowie Suspensionen und Emulsionen. Bevorzugte Anwendungsformen sind Tabletten, die zwischen 5 und 50 mg oder Lösungen, die zwischen 0,1-10% an aktiver Substanz enthalten.
Die Einzeldosis der erfindungsgemässen aktiven Komponenten kann beispielsweise liegen a) bei oralen Arzneiformen zwischen 5 und 100 mg b) bei parenteralen Arzneiformen (z.B. intravenös, intramuskulär) zwischen 0,5 und 20 mg.
(Die Dosen sind jeweils bezogen auf die freie Base.)
Beispielsweise können 3mal täglich 1-3 Tabletten mit einem Gehalt von 10-20 mg wirksamer Substanz oder z. B. bei intravenöser Injektion l-5mal täglich eine Ampulle von 2-10 ml Inhalt mit 5-15 mg Substanz empfohlen werden. Bei oraler Verabreichung ist die minimale tägliche Dosis beispielsweise 10 mg, die maximale tägliche Dosis bei oraler Verabreichung soll nicht über 300 mg liegen.
Für die Behandlung von Hunden und Katzen hegt die orale Einzeldosis im allgemeinen zwischen ungefähr 0,3 und 5 mg/Körpergewicht; die parenterale Dosis ungefähr zwischen 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht.
Für die Behandlung von Pferden und Vieh liegt die orale Einzeldosis im allgemeinen zwischen ungefähr 0,3 und 5 mg/ kg, die parenterale Einzeldosis ungefähr zwischen 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht.
Die akute Toxizität der erfindungsgemässen Verbindungen an der Maus (ausgedrückt durch die LD 50 mg/kg; Methode nach Miller und Tainter: Proc. Soc. Exper. Biol. a.Med. 57 (1944)261) liegt beispielsweise bei oraler Applikation zwischen 250 und 600 mg/kg.
Die Arzneimittel können in der Humanmedizin, der Veterinärmedizin sowie in der Landwirtschaft allein oder im Gemisch mit anderen pharmakologisch aktiven Stoffen verwendet werden.
Beispiele für pharmazeutische Zubereitungen Beispiel 36 (Tablette)
Für einen Ansatz von 100 000 Tabletten werden benötigt:
1. Verbindung gemäss Beispiel 12 5,00 kg
2. Magnesiumstearat 0,05 kg
3. Lactose 6,20 kg
4. mikrokristalline Cellulose 6,70 kg
5. Maisstärke 1,00 kg
6. Formalin Kasein 1,00 kg
7. hochdisperse Kieselsäure 0,05 kg Gewicht der Tabletten-Kerne: 20,00 kg
10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
11
642 050
Herstellung der Tabletten:
1. 3,5 kg mikrokristalline Cellulose werden mit 0,4 Liter entmineralisiertem Wasser angefeuchtet.
2. Die angefeuchtete mikrokristalline Cellulose wird mit den Substanzen 2, 5, 6 und 7 in einem geeigneten Mischer 5 Minuten lang gemischt.
= Mischung 1
3. Mischung 1 sowie die Substanzen 1,3 und die restliche mikrokristalline Cellulose werden im Anschluss daran gesiebt (Sieb 0,8-1 mm Maschenweite) und in einem geeigneten Mischer homogen gemischt.
= Mischung 2 = Pressmasse .
4. Die relative Feuchtigkeit der Pressmasse muss im Bereich von 40-45% liegen.
5. Die Pressmasse wird anschliessend auf einer Rundlaufpresse zu gewölbten Tabletten mit folgenden Merkmalen verpresst:
Gewicht: 200 mg
Durchmesser: 8 mm
Wölbungsradius. 8 mm
Härte: 5-7 kg
(Monsanto-Härtetester) Zerfallzeit in kaltem Wasser: maximal 5 Minuten
Beispiel 37 (Injektionslösung)
Für einen Ansatz von 100 Liter Injektionslösung werden benötigt:
1. Verbindung gemäss Beispiel 12 0,90 kg
5 2. Äthanol 96% 10,00 kg
3. 1,2-Propylenglykol 25,00 kg
4. Wasser für Injektionszwecke ad 100 Liter
Herstellung der Injektionslösung:
10 1 wird in einer Mischung aus 2, 3 und 60 Liter Wasser für Injektionszwecke unter Rühren auf dem Wasserbad in Lösung gebracht. Nach dem Abkühlen der Lösung auf 20 °C wird der pH-Wert gemessen und gegebenenfalls durch Zugabe von 1 N-HC1 auf 2 ± 0,2 eingestellt. Danach wird die Lö-15 sung mit Wasser für Injektionszwecke auf ein Gesamtvolumen von 100 Liter gebracht.
= Wirkstofflösung.
Die Wirkstofflösung wird steril filtriert, in farblose Am-20 pullengläser zu 2 ml abgefüllt und danach 20 Minuten lang bei 120 °C sterilisiert.
1 Ampulle = 2 ml Injektionslösung enthält 18 mg Wirksubstanz.
s
Claims (8)
- 642 0502PATENTANSPRÜCHE1. Verbindungen der Formel .r1-x-çh-ch2-nh-ch(ch3)-ch(oh) ÎU(I)worin X die Gruppe 15 CO oder >CH(OH), R2 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen, R3 Wasserstoff oder Hy-droxy und Rj den Adamantylrest oder gesättigtes oder einfach ungesättigtes Cycloalkyl mit 3-16 C-Atomen bedeuten, wobei das Cycloalkyl auch durch Alkyl mit 1-4 C-Atomen oder Halogen substituiert sein kann, und deren Salze.
- 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R^ R2, R3 und X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der Formel^3(ii)Formel e2n-ch(ch3)-ch(oh)mit einer Verbindung der Formel<2R,-X-C=E IR2(III)10umsetzt, wobei E eine Methylengruppe oder ein Wasserstoffatom und die Gruppe -CH2-NRaRb ist und Ra und Rb nied-rig-molekulare Alkylreste sind, die auch zu einem Ring geschlossen sein können, oder wobei E auch zwei Wasserstoffatome bedeuten kann, wenn X die CO-Gruppe ist und in Gegenwart von Formaldehyd oder eines formaldehydliefern-den Stoffes gearbeitet wird und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ihr Salz überführt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Ausgangsverbindungen Schutzgruppen enthalten und diese Schutzgruppen während oder nach der Verfahrensreaktion abgespalten werden.
- 4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin Rx, R2, R3 und X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der2530Rj-X-tpH-Zr2(IV)worin Z eine Halogenmethylgruppe, eine Aminomethylgrup-pe oder eine Formylgruppeist, mit einer Verbindung der Formel15w-ch(oh)'fj(v)umsetzt, worin W eine 1-Halogenäthylgruppe, eine 1-Aminoäthylgruppe oder eine 1-Oxo-äthylgruppe ist oder zusammen mit der Hydroxygruppe auch einen Epoxydring bildet und wobei Z und W jeweils voneinander verschieden sind und in Gegenwart von Wasserstoff gearbeitet wird, falls Z die Formylgruppe oder W eine 1-Oxo-ethylgruppe ist, wobei im letzteren Fall in der Ausgangsverbindung V auch die sekundäre Hydroxygruppe als Oxogruppe vorliegen kann, und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ihr Salz überführt.
- 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Ausgangsverbindungen Schutzgruppen enthalten und diese Schutzgruppen während oder nach der Verfah-35 rensreaktion abgespalten werden.
- 6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin Rl5 R2, R3 und X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel40RiM(VI)worin M Lithium, -MgCl, -MgBr oder-MgJ bedeutet, mit einer Verbindung der Formel a-çh-ch2-kh-ch(ch3)-ch ( oh) R„(vii)worin A eine Carboxygruppe, eine Q-Cj-Carbalkoxy-gruppe, eine Halogencarbonylgruppe oder eine Cyangruppe ist, umsetzt, und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ihr Salz überführt.
- 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Ausgangsverbindungen Schutzgruppen enthalten und diese Schutzgruppen während oder nach der Verfahrensreaktion abgespalten werden.
- 8. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel I nach 55 Anspruch 1 zusammen mit einem pharmakologischen Träger und/oder einem Verdünnungsmittel enthält.Aus der DE-PS 1 493 574 sind Verbindungen der Formel c - ch ch0 II ! 2o r.- n/r5r„ch - ch I i ch3 r6//8642 050bekannt. In dieser Formel bedeuten Rlf R2 und R3, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe oder Chlor. R4 ist Wasserstoff oder ein Methyl- oder Äthylrest. R5 bedeutet Wasserstoff oder einen Methylrest. Re ist Wasserstoff oder
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---|---|---|---|---|
DE1212542B (de) * | 1958-08-16 | 1966-03-17 | Chemiewerk Homburg | Verfahren zur Herstellung wasserloeslicher Diaethylacetale von Xanthinderivaten |
GB1094461A (en) * | 1962-03-31 | 1967-12-13 | Degussa | Amino ketones and a process for their production |
BE630296A (de) * | 1962-03-31 | |||
DE1768500A1 (de) * | 1968-05-18 | 1972-01-05 | Degussa | Verfahren zur Herstellung von Alkoxygruppen enthaltenden Aminoketonen II |
DE1493585A1 (de) * | 1963-12-21 | 1971-10-14 | Degussa | Verfahren zur Herstellung neuer Aminoketone mit kondensiertem Ringsystem |
DE1234707B (de) * | 1964-08-29 | 1967-02-23 | Degussa | Verfahren zur Herstellung von ungesaettigten Aminoverbindungen |
DE1593837A1 (de) * | 1967-06-29 | 1970-10-29 | Degussa | Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoketonen |
DE1901787A1 (de) * | 1969-01-15 | 1970-07-23 | Degussa | Neue Alkyl-phenalkylamino-Ketone |
DE1815618C3 (de) * | 1968-12-19 | 1973-10-25 | Deutsche Gold- Und Silber-Scheideanstalt Vormals Roessler, 6000 Frankfurt | Hydroxy phenalkylaminoketone |
DE2008654A1 (de) * | 1970-02-25 | 1971-09-09 | C H Boehnnger Sohn, 6507 Ingel heim | Ammoathanoldenvate |
DE2010883A1 (de) * | 1970-03-07 | 1971-09-23 | Troponwerke Dinklage & Co, 5000 Köln-Mülheim | Pharmakologisch wirksame Aminoalkohole und Verfahren zu ihrer Darstellung |
NL178686C (nl) * | 1974-04-08 | 1986-05-01 | Duphar Int Res | Werkwijze ter bereiding of vervaardiging van spasmolytisch werkzame preparaten en werkwijze ter bereiding van n-alkyl-n-gesubstitueerd alkylbeta-fenylethylaminen met spasmolytische werking. |
GB1535435A (en) * | 1975-12-11 | 1978-12-13 | Tanabe Seiyaku Co | Benzyl alcohol derivatives |
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