DD143603A5 - Neue cycloaliphatische ketoamine - Google Patents

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DD143603A5
DD143603A5 DD79212890A DD21289079A DD143603A5 DD 143603 A5 DD143603 A5 DD 143603A5 DD 79212890 A DD79212890 A DD 79212890A DD 21289079 A DD21289079 A DD 21289079A DD 143603 A5 DD143603 A5 DD 143603A5
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compound
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hydrogen
formula
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DD79212890A
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Juergen Engel
Axel Kleemann
Klaus Posselt
Fritz Stroman
Klaus Thiemer
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Degussa
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Description

Verfahren zur Herstellung von neuen cyclpaliphatischen Ketoaminen
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung "betrifft ein Verfahren zur Herstellung von heuen cycloaliphatischen Ketoaminen.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden als Arzneimittel angewandt.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Aus der DE-PS 1 493 574 sind Verbindungen der allgemeinen Formel
CH - CH0
CH
CH,
bekannt. In dieser Formel bedeuten R.,, R2 und R^, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe, eine l.iethoxygruppe oder Chlor. R. ist Wasserstoff oder ein Methyl- oder Athylresto R^ bedeutet Wasserstoff oder einen Methylrest· R,- ist Wasserstoff oder ein Hydroxyrest. R7 und RQ» die gleich oder verschieden sind, bedeuten .Wasserstoff, einen Methylrest, eine Methoxygruppe oder Chlor.
112 8¥U -2- 3.10.1979
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Diese Verbindungen sind pharmakodynamisch wirksam und verbessern insbesondere die Herzfunktion«
Z1Jel der JErf indung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit verbesserten pharmakodynamischen Eigenschäften, die als -Arzneimittel anwendbar sind*
.des Wesens _der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von neuen cycloaliphatischen Ketoaminen bereitzustellen«
Erfindungsgemäß werden neue Verbindungen, der Formel
R3
R1 -X-CH-CH0-ITH-OH (CH.) -CH {Oll)-// • ι <=- > \
R2
hergestellt, . ·
worin X die Gruppe ^CO oder^ CH(OH) s Rp Wasserstoff oder eine Ό.,-Ό/—Alkylgruppe und R^ Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe ist und R^ den Adamantylrest oder einen gesättigten oder einfach ungesättigten Co-C1^-Cycloalkylrest bedeutet? wobei dieser Co-C. g.-Cycloalkylrest auch durch eine C..-C.-Alky!gruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann und deren Salze.
R2 ist vorzugsweise eine C.-C^-Alkylgruppe, insbesondere Methyl oder Äthyl* Der gesättigte oder ungesättigte Co-C, g-Cycloalkylrest besteht vorzugsweise aus 3 bis 12 C-Atomen, insbesondere 3 bis 8 C-Atomen«, Palis dieser Cycloalky?L.rest substituiert ist, dann handelt es sich vorzugsweise um
&ψ%β -3- 3.10.1979
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einen oder zwei gleiche bzw« verschiedene Substituenten wie Methyl, Äthyl, Chlor, Brom und/oder Fluor,
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind pharmakodynamisch wirksam und bewirken beispielsweise eine Senkung des Blutdrucks sowie eine Verbesserung der cerebralen oder peripheren Durchblutung· Außerdem besitzen sie eine antiphlogistische Wirkung und zeichnen sich durch eine gute Resorption aus· Beispielsweise wird bei intraduodenaler Applikation (narkotisierter Hund) schon nach 15 Minuten das Maximum des biologischen Effektes erreicht (zum Beispiel bei der Verbesserung der Pemiralisdurchblutung)0 Die ausgezeichnete Resorption zeigt sich auch dadurch, daß die auftretenden biologischen Effekte (zum Beispiel ' Erhöhung der Durchblutung in der Arteria Femoralis) bei gleicher Dosis sowohl bei intraduodenaler Applikation als auch bei intravenöser Applikation nahezu identisch sindo
Bei den' angegebenen Herstellungsverfahren ist es häufig zweckmäßig, in den Ausgangsstoffen die phenolische Hydroxylgruppe durch an sich bekannte Schutzgruppen zu schützen· Manchmal sind solche Schutzgruppen bereits schon für die Herstellung der Ausgangsverbindungen selbst erforderlich* Diese Schutzgruppen sind aus den Endprodukten leicht abspaltbar. Es handelt sich entweder um leicht solvolytisch abspaltbare Acylgruppen oder hydrierend abspaltbare Gruppen, wie zum Beispiel den Benzylrest, Die solvolytisch abspaltbaren Schutzgruppen werden beispielsweise durch Verseifung mit verdünnten "Mineralsäuren in einem Lösungs- oder Suspensionsmittel (niedere Alkohole) bei Temperaturen zwischen 10 und 150 0C abgespalten. Je nach Art der Schutz-
ZI 2 PfO -4- - 3.10.1979
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gruppe erfolgt bereits aber auch Abspaltung während der Verfahrensreaktioiie Letzteres ist beispielsweise dann der Pail, wenn die phenolische Hydroxygruppe durch eine Benzylgruppe oder den Carbobenzoxyrest geschützt ist und das Verfahren einen Hydrierungsschritt enthält« Wird die Schutzgruppe nicht während der Reaktion abgespalten, so ist eine einfache Nachbehandlung des Reaktionsproduktes erforderlich, wobei dann die Abspaltung der Schutzgruppe beispielsweise unter Bedingungen \vie sie oben angegeben, sind, erfolgte
Als Schutzgruppen kommen beispielsweise in Frage: Benzylgruppe,öU-Phenyläthylgruppe, im Benzolkern substituierte Benzylgruppen wie zum Beispiel die p-Brom- oder p-l\fitrobenzy!gruppe, die Carbobenzoxygruppe, die Carbobenzthio~ gruppe, die Trifluoracetylgruppe, der Phthalylrest, der Tritylrest, der p-Toluolsulfonylrest und ähnliche, aber zusätzlich sind hier auch einfache Acylgruppen wie zum Beispiel die Acetylgruppe, Formy!gruppe oder die tert,-Butylcarboxygruppe geeignete
Die Reduktion der Ketogruppe von Verbindungen, worin X die Gruppe) CO bedeutet zu Verbindungen, worin X'die Gruppe ^ CHOH ist, sowie die Reduktion einer Doppelbindung des Restes R1, wird im allgemeinen durch katalytische Hydrierung durchgeführt» Als Katalysatoren kommen beispielsweise die üblichen feinverteilten Metallkatalysatoren wie Edelmetallkatalysatoren zum Beispiel Raney-Hickel, Platin oder insbesondere Palladium in Präge« Das Verfahren kann bei normalen Temperaturen oder erhöhten Temperaturen durchgeführt werden* Zweckmäßig arbeitet man in einem Temperaturbereich von etwa 40 bis 200 0C, gegebenenfalls unter erhöhtem Druck ( 1 - 100, insbesondere 1-50 bar)e Enthält die phenolische Hydroxyl-
v y V. -5- 3.10.1979
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gruppe die Benzylschutzgruppe, so wird diese bei der katalytischen Hydrierung gleichzeitig abgespalten, wenn zum Beispiel ein Palladiumkatalysator verwendet wird.
Die Reduktion der Ketogruppe ist jedoch auf andere Weise ebenfalls möglich, beispielsweise mittels komplexen Metallhydriden (zum Beispiel Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Cyanoborhydrid, "~Lithium-tri-terto-butoxy-aluminiumhydrid) oder mittels Aluminiumalkoholaten nach Meerwein und Ponndorf (zum Beispiel mittels Aluminiumisopropylat) bei Temperaturen zwischen 0 - 150 0C, insbesondere 20 - 10O0C. Als Lösungs- beziehungsweise Suspensionsmittel für diese Reaktion kommen beispielsweise in Betracht: Niedere, aliphatische Alkohole, Dioxan, Tetrahydrofuran, Wasser -oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol sowie Gemische dieser Mittel,
Eine selektive Reduktion einer Doppelbindung des Restes R1 ist beispielsweise unter schonenden Bedingungen durch Hydrierung in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren (Pd, Pt) oder Raney-DJickel möglich.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt in der Weise, daß man ein. Amin der allgemeinen Formel
II
worin R^ die angegebenen Bedeutungen hat mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R1-X-O=B III
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umsetzt, wobei X, R1 und Rp die angegebenen Bedeutungen haben und E eine Methylengruppe oder ein Wasserstoffatom und die Gruppe -CHp-I1TR R^ ist und R und R, niedrigmolekulare Alkylreste sind, die auch zu einem Ring geschlossen sein können oder wobei E auch zwei Wasserstoffatome' bedeuten kann, wenn X die CO-Gruppe ist und in Gegenwart von Formaldehyd oder eines formaldehydliefernden Stoffes gearbeitet wird oder eine Verbindung der allgemeinen Formel
R1-X-CH-Z ' IV
R2
worin R1, Rp und X die angegebenen Bedeutungen haben und Z eine Halogenmethylgruppe, eine Aminomethy!gruppe oder eine Formylgruppe ist mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R^
// \S^ W-CH(OH)-,
worin Ro die angegebenen Bedeutungen hat und .W eine 1-Halogenäthylgruppe, eine 1-Amino-äthy!gruppe oder eine 1-Oxo-äthylgruppe ist oder zusammen mit der Hydroxygruppe auch einen Epoxydring bildet und wobei Z und W jeweils .voneinander verschieden sind und in Gegenwart von Wasserstoff gearbeitet wird, falls eine Oxogruppe vorliegt, wobei im letzteren Fall in der Ausgangsverbindung V auch die sekundäre Hydroxygruppe als Oxogruppe · vorliegen kann oder eine Verbindung der allgemeinen Formel
R1M ' ' . VI
worin R. die angegebenen Bedeutungen hat und IvI Lithium?
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, -MgBr oder -IvIgJ bedeutet mit einer Verbindung der allgemeinen Formel -
/T3ki
A-CH-CH0-IiH-CH (CIL3 )~CH(OH)-C "V VII
1 \ —— /
worin Rp 1^d Ro die angegebenen Bedeutungen haben und A eine C ar boxy gruppe, eine Cj-Cfr-Carbalkoxygruppe, eine Halogenearbony!gruppe oder eine Cyangruppe ist, umsetzt 'und gemäß den angegebenen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin R- eine Doppelbindung enthält und/oder X die ^.CO-Gruppe bedeutet, gegebenenfalls diese Doppelbindung und/oder diese ^CO-Gruppe reduziert»
Zu dem Verfahren a); ' ...
Dieses Verfahren wird im allgemeinen in einem inerten Lösungs- bzw. Suspensionsmittel bei Temperaturen zwischen 5 und 250 0C durchgeführt» Als Lösungsmittel kommen beispielsweise in Betracht: Niedere aliphatische Alkohole (Äthanol, Methanol, Isopropanol, Propanol), gesättigte alicyclische und cyclische Äther (Dioxan, Tetrahydrofuran, Diäthyläther), niedere aliphatische Ketone (Aceton), niedere aliphatische Kohlenwasserstoffe oder Halogenkohlenwasserstoffe (Chloroform, 1,2-Dichloräthan), aromatische Kohlenwasserstoffe (Benzol, Xylol. Toluol), Eisessig, Wasser bzw« Mischungen dieser Mittel). Falls als Ausgangsstoff eine Verbindung der Formel III verwendet wird, worin E die Gruppe,/CH2 ist, wird meist im unteren Teil des angegebenen Temperaturbereichs gearbeitet (5 bis 80 0C), wobei hier als Lösungsmittel insbesondere niedere Alkohole, Äther, Aceton, Dioxan oder Chloroform in Betracht kommen«. Bei Verwendung einer
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Verbindung III, worin E Wasserstoff und die Gruppe
R-, ist wird meist in einem höheren Temperaturbereich (80 bis 250 °G, insbesondere 80 bis 150 0C falls X = CO), gearbeitet, wobei als Lösungsmittel insbesondere Wasser, Alkohol/Wasser oder ein Zweiphasensystem wie Wasser/Benzol oder Wasser/Toluol verwendet wird» ' .
Falls ein!Ausgangsstoff der Formel III verwendet wird, wo E zwei Wasserstoffatome bedeutet, wird insbesondere zwischen 20 und 150 0C gearbeitet«,
Als !Formaldehyd liefernde Substanzen kommen beispielsweise Pormaldehydacetale in Betracht, aus denen in Gegenwart von Säureanionen Formaldehyd freigesetzt wird, wie zum Eeispiel Polyformaldehyd, Paraformaldehyd, Hexamethylentetramin· Anstelle von Formaldehyd und dem Amin der Formel II kann auch ein zuvor aus diesen Stoffen hergestelltes Oxazolidin der Formel
beziehungsweise ein Mineralsäureadditionssalz (zum Beispiel Hydrochlofid, Hydrobromid) hiervon, mit der Verbindung der Formel R1-CO-C(Rp)Hp umgesetzt werden« Falls das Oxazolidinderivat nicht als Salz eingesetzt wird, ist es zweckmäßig, in Gegenwart von verdünnten Mineralsäuren (zum Beispiel 20%iger alkoholischer Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure) zu arbeiten»
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Die Herstellung der obenangegebenen Oxazolidine erfolgt gemäß J. org. Chemistry 25, 1929 - 1937 (1960) beziehungsweise Liebigs Ann. 614, 149 - 158 (1958).
Die Ausgangsstoffe der Formel R.,-CO-C (R2)H2, worin R-, ein gesättigter Cycloalkylrest ist, können zum Beispiel aus den entsprechend ungesättigten Verbindungen (herstellbar nach J.Org. Chenu 1ß, 1147 (1950) ) durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von metallischen Hydrierungskatalysatoren (Pd) in niederen Alkoholen zwischen 20 bis 100 0C erhalten werden· j
Ausgangsstoffe der Formel R1-X-C(R2)H-CH2-M0R13 können zum Beispiel durch Mannichreaktion aus Ketonen der. Formel R1-CO-C(R2)H2 mit Dirnethylaminhydrochlorid in Anwesenheit von Formaldehyd erhalten werden. Ausgangsstoffe der Formel R^- X-C(R2)=CHpkönnen zum Beispiel aus Ketonen der Formel R1-CO-C (R2)H-CH2-lJRaRb durch Abspaltung des Aminteils (zum Beispiel durch Wasserdampfdestillation) oder durch thermische HCl-Abspaltung aus den entsprechenden cycloaliphatischen ß-Chlor-äthylketonen der Formel R--CO-CH(R2)-CH2Cl erhalten werden. Eine vorhandene Doppelbindung in R. und/oder die CO-Gruppe X können dann gegebenenfalls in üblicher Weise reduziert werden (die «> CO-Gruppe zur }t CH(OH)-Gruppe)«
Zu dem Verfahren b):
Dieses Verfahren wird zweckmäßig in einem Lösungs- bzw. Suspensionsmittel wie aromatischen Kohlenwasserstoffen (Benzol, Toluol, Xylol), aliphatischen Alkoholen (Äthanol, Propanol, Butanol), niederen aliphatischen Säureamiden (Diinethylformamid), Tetrainethy!harnstoff, Dimethylsulf oxyd,
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ΛΡ C 07 C/212 890 (55 235/11) . .
alicyclischen und cyclischen gesättigten Äthern (Diäthyläther, Dioxan) bei Temperaturen zwischen 20 bis 200 0C, insbesondere 50 bis 140 0C durchgeführt, Es empfiehlt sich, dabei in Gegenwart eines Säureakzeptors (Pottasche, Soda, Alkalialkoholate, Alkaliamide, Alkalicarbonate, tertiäre Amine) zu arbeiten, falls beispielsweise Z ein Halogenatom und Weine Aminogruppe (beziehungsweise umgekehrt) enthält« Als Halogenatome kommen zum Beispiel in Betracht Chlor, Brom und Jod, Als Säureakzeptor kann auch überschüssiges Amin dienen«
Das Verfahren wird in Gegenwart von Wasserstoff durchgeführt, falls Z eine Aininomethy lgruppe und W die 1-0xoäthylgruppe beziehungsweise falls Z eine Formylgruppe und W die 1-Amino-äthylgruppe bedeutet.
Als Katalysatoren kommen hierbei übliche Hydrierungskatalysatoren in Betracht, vorzugsweise metallische Hydrierungskatalysatoren wie Raney-Nickel, Platin, .Palladium· Es können aber auch Alkaliborhydride (NaBH*) verwendet werden·
Soll gleichseitig mit der hydrierenden Kondensation eine Benzylschutzgruppe oder eine andere hydrierend abspaltbare Schutsgruppe entfernt v/erden, sind vorzugsweise Palladiumkatalysatoren zu verwenden·
Häufig ist es günstig, eine Aminausgangsverbiiidung zu verwenden, bei der ein Wasserstoffatom der Aminogruppe durch eine Benzylschutzgruppe geschützt ist (anstelle der Aminomethylgruppe oder 1 -Amino-äthy!gruppe bedeuten Z beziehungsweise Y/ dann zum Beispiel eine Benzylaminomethylgruppe oder
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eine 1-Benzylarnino-äthylgruppe. In diesem Falle werden vorzugsweise Palladiumkatalysatoren verwendet (Palladiumkohle, Palladium auf Bariumsulfat, Palladium auf Aluminiumoxid)·
Ausgangsstoffe der Formel R1-X-C(R2)H-CH2-HaI (Hai = Halogenatom) können zum Beispiel durch übliche Addition von Halogenwasserstoff an die ungesättigte Verbindung R--X-C(R2)=CH2 erhalten v/erden oder- durch bekannte Urnsetzung einer Verbindung R-H init ß'-Chlor-propionylchlorid in Gegenwart von Friedel-Kraf'fcs-Katalysatoren oder auch durch Acylierung von Äthylen beziehungsweise CH(Rg)=CH2 mit einer Verbindung R-j COCl unter'Friedel-Krafts-Bedingungen und gegebenenfalls anschließender Reduktion der Ketogruppe«
Eine vorhandene Doppelbindung beziehungsweise die CO-Gruppe X kann dann gegebenenfalls in üblicher Weise reduziert werden.
Ausgangsstoffe der Formel R--X-C(R2)H-CHO können zum Beispiel durch Umsetzung einer Grignard-Verbindung oder eines Alkaliderivats der Verbindung R1H mit einer Verbindung HaI-C(R2) H-CH(OC2Hc)2 analog dem in der Deutschen Patentschrift 1 212 542 angegebenen Verfahren erhalten werden.
Ausgangsstoffe der Formel R1-X-C(R2)H-CH2-M2 können zum Beispiel aus den entsprechenden Halogenverbindungen und Phthalimidkalium in einem Lösungsmittel (Toluol, Xylol) bei Siedetemperatur und anschließender Abspaltung des Phthalimidorestes durch'Mineralsäure (25 % HCl) in einem Lösungs- beziehungsweise Suspensionsmittel (Eisessig/HgO; Alkohol/IjUO) zwischen 80 und 200 0C erhalten werden.
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AP 0 07 C/212 890 (55 235/11) . .
Zu dem Verfahren c):
Dieses. Verfahren wird in einem Lö'sungs- bzw« Suspensionsmittel bei Temperaturen zwischen 0 und 150- 0C durchgeführt„ Als Lösungsmittel'kommen beispielsweise die für Grignardreaktionen üblichen Mittel in Betracht wie zum Beispiel 7iiedere aliphatisch^ Äther (Diisobutyläther), Tetrahydrofuran» aromatische Kohlenwasserstoffe (Benzol, Toliiol, Xylole),
Ausgangsstoffe der Formel VI können zum Beispiel aus Verbindungen R-HaI (Hai = Chlor, Brom oder Jod) und Magnesium oder Lithium durch übliche Grignard-Reaktion erhalten werden«
Ausgangsstoffe der Formel VII können zum Beispiel durch Reaktion von Verbindungen der Formel
-CH (OH) -CH ( CH3) -
mit ungesättigten Verbindungen der Formel
mit oder ohne Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 20 und 100 0C erhalten werden (A vorzugsweise -CN oder Carbalkoxy)» Als Lösungsmittel kommen zum Beispiel in Betrageht: liiedere Alkohole, Äther, Dioxan Benzol, Durch Verseifung oder übliche Umsetzung mit Halogenieruiigsmitteln erhält man daraus solche Ausgangsstoffe, worin A die Carboxygruppe oder Halogencarbony!gruppe ist»
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Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe der Formel I in freier Form oder in Form ihrer Salze, Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, beispielsweise mit Alkali oder Ionenaustauschern, wieder in die Basen übergeführt v/erden« Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze
i gewinnen« Als solche Säuren seien beispielsweise genannt:
Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäuren, · Salpetersäure, Perchlorsäure, organische Mono-, Di- oder Tricarbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe sowie Sulfonsäuren· Beispiele hierfür sind: Ameisen-, Essig-,.Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Fumar-, Hydroxymalein- oder Benztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p~Amino-benzo.e-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p-Amino-salicylsäure. Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder SuIfanilsäure oder auch 8-Chlortheophyllin.
Diejenigen Verbindungen, die asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und in der Regel als Racemate anfallen, können in an sich bekannter Weise, zum Beispiel mittels einer optisch aktiven Säure in die optisch aktiven Isomeren gespalten werden. Es ist aber auch möglich, von vornherein optisch aktive beziehungsweise auch diastereomere Ausgangsstoffe einzusetzen, wobei dann als Endprodukt eine entsprechende reine optisch aktive Form beziehungsweise diastereomere Konfiguration erhalten wird. Beispielsweise handelt es
-14- .. 3.10,1979
AP C 07 C/212 890
• (55 235/11) . .
sich um Verbindungen der Horephedrin- und der Pseudonor» ephedrin-Konfiguratione Es können auch diastereomere Racemate auftreten, da in den hergestellten Verbindungen zwei oder mehr asymmetrische Kohlenstoffatome vorhanden sind. Trennung ist auf üblichem Weg, zum Beispiel durch Umkristallisieren mögliche
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Hersteilung pharmazeutischer Zusammensetzungen geeignet» Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Medikamente können eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen oder auch Mischungen derselben mit anderen pharmazeutisch v/irksamen Stoffen enthalten. Zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen können die üblichen pharmazeutischen Träger und Hilfsstoffe verwendet werden* Die Arzneimittel können enteral, parenteral, oral oder perlingual angewendet werden. Beispielsweise kann die Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees, Zäpfchen, Salben, Puder, Liquida oder Aerosolen erfolgen. Als Liquida kommen zum Beispiel in Präge: Ölige oder wässrige Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbare wässrige oder Ölige Lösungen oder Suspensionen,» '
Bei den folgenden Beispielen beziehen sich die Ausbeuten auf das jeweils eingesetzte Uorephedrin beziehungsweise • Hydroxynorephedrinβ
Die entsprechenden -d-Isomere bzw. das Racemat erhält man, wenn beispielsweise anstelle der linksdrehenden Norephedrin-Ausgangsverbindung die entsprechende rechtsdrehende Porm beziehungsweise das Kaceinat verwendet wird0
-15- 3.10.1979
AP C 07 C/212 890 (55 235/11)
Manchmal empfiehlt es sich zur Isolierung des Verfahrensproduktes, das meist als Hydrochlorid anfallende unmittelbare Reaktionsprodukt durch Behandeln mit beispielsweise verdünntem Ammoniak in die freie Base zu überführen und gegebenenfalls dieselbe in üblicher V/eise erneut in ein Salz zu überführen,
Ausführungsbeispiel
Die Erfindimg wird nachstehend an einigen Ausführungsbeispielen näher erläutert.
Beispiel ,1
ν ~£3~Hydroxy-3-phenyl-propyl-(2)/-^ 3-(1-cyclohexen-1-yl)-3-oxo-piOpylJ -amin
0 CH3 OH
C-GH2- CH2 - NH - CH - CH
74,5 g (0,6 Mol) 1-Acetyl-1-cyclohexen, 93,8 g (0,5 Mol) u-Norephedrinhydrochlorid und 11g Paraformaldehyd werden in 400 ml Isopropanol suspendiert und 9 Stunden zum Sieden erhitzt. Weitere 10 g Paraformaldehyd werden innerhalb der Reaktionszeit in Portionen von 2 g zugesetzt. Das beim Abkühlen auskristallisierende Produkt wird abgenutscht und aus Äthanol/Wasser umkristallisiertβ Ausbeute: 48 %, P. des Hydrochloride: 203 - 204 0C0
-16- .. 3.1Ό.1979
AP G 07 0/212 890 • (55 235/11) . . .
Analog Beispiel 1 v/erden die Verbindungen
V-HH-CH(CHo)-CH(OH)-^J3 (Beispiele 2-11) der
Tabelle 1 erhalten (Bedeutungen von V und Ro siehe Spalte 1 von Tabelle 1ö
Tabelle 1
Verfahrensprodukt Schmelzpunkt des Ausgangsstoffe
B!f" Hydrochloride aus_ ^ain_ ΤΈΞ^ Verbindung VH; etwaige
spi J. ρ C beu- kompo- formal- Abweichungen von Beispiel 1
xjr" v K3 · te nente dehyd
% (als
Hydro- . . Chlorid) \ ;
2 /~\^CO-(CH?)p- H 197 (Isopropanol) 26 ^-NB 3,6 g 9,5 g 2-I.Iethyl-1 -acetyl-1- \_J< 11,2 g cyclohexen
\ ΠΤ-Γ
CO-(CH9) o- H 192 (Isopropanol) 27 t -WE Hg 47 g 1-Acetyl-i -cyclopenten
63,8 g
fV_ CO-(CHp)p- H 217-219 O 7,5 g 33,7 g 1-Acetyl-i-cyclo-
4 k/ (Äthanol/HpO:)] 40 ^-NE hepten
ά 37,5 g .
Γ ^ν-00-(σΗ2)2- Η 199 - 200 · G^
^ I j (Äthanol/^O) 20. C-MB 5 g H g 1. - Acetyl-1-cycloocten ^0
18 g
rc
IiE - liorephedrin
Tabelle 1 (Portsetaung)
Verfahr ens produkt
Beispiel
^Schmelzpunkt des "Hydro Chlorids
0C Ausgangsstoffe
Aus- Amin- Para- Verbindung VH; etwaige beute kompo- formal- Abweichungen von Beispiel 1 % nente dehyd (als Hydrochlorid) '
Λ CO-CH-CH2 H 211-213 &-NE 9 g 39 g 1-Propionyl-1 -eyelohexen 43,2 g
j> Adamantyl- CO-(CH2J2- H 241 (Äthanol/ Methanol) 17 9 g 3 g 9 g Ac etyladamant an
7 Adamantyl- CO-(CH2)2" 4-OH 193-194 (Ätha nol/Methanol) 24 m 8 g H- 2 g .7 δ Acetyladamantan
8 [>-C0-(CH2)2- h' 188 19 18 g 4 g" 9 g Acetylcyclopropan; Reaktionszeit 2-3 Stunden
9
4-OH 137-140 Oxalat (Isopropanol/ Chloroform) 15' dl-p-OH-lE
10,25 g 1,5 g
6,2 g 1-Acetyl-1-eyelohexen; Reaktionszeit'·β Stunden; Lösungsmittel im Vakuum entfernen, mit HHο die Base herstellen und mit isopropanolischer Oxalsäurelösung das Oxalat herstellen
ro u><
Tabelle 1 (PortSetzung)
Verfahrensprodukt
SDiel
ITr. V
Schmelzpunkt
des Hydrochloride
Ausgangsstoffe
beu- kompo- formal-Abweichungen von Beispiel 1 te nente dehyd % (als Hydrochlorid)
11 /~~V CO-(CH2 )2- H 21 9-220 (Äthanol) 15 £-ΉΕ 52 g 12 ,6 g 35 g Acetylcyclohexan Reaktionszeit 2-3 Stunden g 1-Acetyl-2-chlor- 1-cyclopenten
12 H 204-205 0C 54 0-ΙΊΕ 13,1 g 3 g 10
O -C-(CH2)2- H
CH
&-HE β g 20 g 1-Acetyl-i-cyclodo-18,8 g decen
-20- 3.10.1979
AP G 07 C/212 890 (55 235/11)
Beispiel 14
g -|~3-Hydro3:y~3-phenyl-propyl-(2)J -(3~cyclohexyl-3-oxo~
propyD-amin
2,2 g (0,01 Mol) (2-Dimetliylamino-äthyl)-cyclohexylketone HCl' (dargestellt durch Mannichraktion von 1~Acetyl-1-cyclohexen mit Formaldehyd und Dimethylaminhydrochlorid und anschließender.. Hydrierung mit Pd-C als Katalysator) und 1,5 g (0,01 Mol!) 6-lorephedrin v/erden in 20 ml Isopropanol in der Wärme gelöst« Das beim Abkühlen auskristallisierende Produkt wird abgenutscht und aus Äthanol umkristallisiertβ Ausbeute: 24 %« Ρ»'dee' Hydrochloride 219 - 221 0C.
Beispiel 15
ρ -r3-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-propyl-(2)J -(3~cyclo~ hexyl-3~oxo-propyl)-amin
O OH 0H
^ Vc-CH2-CH2-NH-CH-CH-^ V OH .
2,0 g (0,009 Mol) (2-Dirnethylamino-äthyl)-cyclohexylketon*HCl und 1,6g (0,009 Mol ^-p-Hydroxy-norephedrin v\rerden in 20 ml Isopropanol in der Wärme gelöst. Das beim Abkühlen auskristallisierende Produkt wird abgenutscht und aus Isopropanol umkristallisiert, Ausbeute: 24 % » *
Po des Hydrochloride* 212 - 214 0C*
-21- 3.10.1979
AP C 07 C/212 890 (55 235/11) .
Beispiel 16
&-[^3-Hydroxy-3-phenyl-propyl-(2)J -(3-cyclohexyl-3-oxopropyl)-amin
CH3 OH
-CH2-CfI2-NH-CH - CH-C6H5
13>8 g (0,1 MoI) Cyclohexyl-vinylketon (erhältlich durch HCl-AbSpaltung während der Destillation des Cyclohexyl-ßchloräthylkejtons) und 15,1 (0,1 Mol) ß-Norephedrin werden in 50 ml Isopropanol gelöst. Beim Stehen über Nacht kristallisiert die gewünschten Verbindung als freie Base aus· Die Herstellung des Hydrochlorids erfolgt in der üblichen Weise mit isopropanolischer Salzsäure« P, des Hydrochlorids: 219 - 221 0C. . . · ·
Beispiel 17
£ •~r3-Hydroxy-3-phenyl-propyl-(2)J -(3-CyCIoIIeXyI^-oxopropyl)-amin
CH3 OH
CO-CH0-CH0-NH-CH -
Das aus einer Lösung von 200 g (1,36 Mol) Cyclohexanearbonsäurechlorid in 500 ml getrocknetem 1,2-Dichloräthan durch portionsweise Zugabe von 182 g (1,36 Mol) AlCl3 bei -5°C, anschließende Hydrolyse mit 500 ml Wasser bei Raumtemperatur und Einengen der mit Na2SO. getrockneten organischen Phase im Vakuum (analog US-Patent 2 792 406) erhaltene ölige· Cyclohexyl-ß-chloräthyl-keton wird au einer Lösung aus 164 g (1,09 Mol) -^-Norephedrin in 100 ml Dioxaja gegeben. Das gewünschte Produkt kristallisiert über Nacht aus, wird abgenutseht und aus Äthanol/Wasser 1:1 umkristallisiert.'
-22- ' 3.10o1979
AP C 07 C/212 890 (55 235/11)
Ausbeute: 67 % (bezogen auf Cyclohexancarbonsäurechlorid) F. des Hydrochloride: 219 - 221 0C.
u-erythro-f3--Hydroxy-3- (3-hydroxyphenyl) -propyi- (2) -J (3-cyclohexyl-3~oxo-propyl)ariiin
0 CH3 OH
- CII
10 g (0,057 Hol) Cyclohexyl-ß-chloräthyl-keton, gelöst in 30 ml Acetonitril, v/erden bei 75 0C zu einer Mischung von 18 g (0,057 Mol) (,-erytiiro-m-Hydroxy-norephedrin-hydrogen·- tartrat und 23j 8 ml Triäthylamin in 150 'ml Acetonitril getropfte Es wird eine Stunde unter Rückfluß erhitzt, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit 50 ml heißem Wasser versetzte Nach dreimaligem Ausschütteln mit Methylisobutylketon wird"nach dem Trocknen mit natriumsulfat die zur Salzbildung theoretisch erforderliche Menge Oxalsäure, gelöst in 20 ml Methylisobutylketon, hinzugesetzte Das beim Abkühlen auskristallisierte Oxalat wird durch Umkristallisation aus Isopropanol gereinigte Ausbeute: 22 % P6 des Oxalats: 174 - 175 0G0
t-threo-p-Hydroxy-3~phenyl~propyl~(2)j ~(3~cyclohexyl-3~oxo~propyl)-amin
-23- 3.10.1979
AP C 07 C/212 890
• (55 235/11)
0 CH3 OH
C-CH2CH2-IIH-CH - CH
8,6 g (0,057 Mol) ^- V-lTorephedrin und 15,8 g Kaliumcarbonat werden in 150 ml Xylol unter Rühren auf 100 C erhitzt und tropfenweise mit einer Lösung von 1Ö g Cyclohexyl-ß-(chlor-äthyl)-keton in 30 ml Xylol versetzt· Nach beendigtem Zutropfen wird noch eine Stunde unter Rückfluß erhitzt und die Lösung heiß filtriert« Die beim Abkühlen auskristallisierende Base wird in Hethyläthylke-ton gelöst und mit TO ml 511-isopropanolischer Salzsäure vei-setzt· Das erhaltene Hydrochlorid wird aus Isopropanol umkristallisiert· Ausbeute: 48 % F. des Hydrochlorids: 172 - 173 0C,
Beispiel 20
u -{_3-Hydroxy-3-phenyl-propyl-(2)J- (3-cyclohexyl-3-oxopropyl)-amin
In eine· Cyclohexylmagnesiumbromid-ätherlösung, dargestellt aus 6,1 g (0,25 Mol) Magnesium und 48 g (0,295 Mol) Cyclohexylbromid, wird eine Lösung von 25,2 g (0,1 Mol) £-2-Itforephedrinopropionsäureäthylester in 150 ml Tetrahydrofuran bei 5-10 0C zugetropft. Nach vierstündigem Erhitzen unter Rückfluß wird das Reaktionsgemisch auf Eis-Kochsalz (300 g Eis, 100 g H2O, 100 g UH4Cl) gegossen und die organi sehe Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wird mehrmals mit Äther extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und mit 8n-isopropano lischer HCl das- Hydrochlorid hergestellt. Dieses wird zweimal aus Äthanol/Y/asser (1:1) umkristallisiert· Ausbeute 6 % F1. des Hydrochlorids 219 - 221 0C.
-24- ' 3.10.1979
AP C 07 C/212 890 • (55 235/11)
Beispiel_ 21
&-f3-Hydroxy-3-phenyl-propyl-(2)J -O-cyclohexyl^-oxo-propyl)·
-C0-CH2-CH2-NH-CH(CH3)-GH(0H)
25 g u- r3-Hydroxy-3-plienyl-propyl-(2)j — F3 — (1 -cyclohexen-1 - ·
! ί yl)-3-oxo-propyIJ-arain» HCl werden in 250 ml Ivlethanol/Wasser
(2:1) gelöst, mit 2,5 g Pd-C (10%ig) versetzt -und bei 50 0C und 5 bar bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnähme hydriert« Danach wird der Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und das Produkt aus Äthanol umkristallisiert» Ausbeute: 85 %« P. des Hydrochloride 219 - 221 0C6
Weitere Beispiele für den Reduktionsschritt sind in der Tabelle 2 aufgeführt.
TABELLE -2
Verfahrensprodukt der
Formel I
Beispiel R1 R0 R,
Hr. ' , , J
Schmelzpunkt . Ausbeute Menge eingesetzter
(Hydrochlorid) Ausgangsverbindung
falls nichts der Formel I (als
X anderes ver- Hydrochlorid); es
merkt · ist nur der Rest
angegeben, der eine andere Bedeutung hat' wie in Spalte 1
Bemerkungen
22 2-Methylcyclohexyl H H CO
23 Cyclopentyl H H CO
24 Cyclohexyl CH3 H CO
25 Cyclohexyl H 4- CO
OH
200 °σ
26 Cyclohexyl
27 1-Cyclo-
hexenyl
28 1-CycJLopentenyl
H H
H CHOH 119 0C
160 - 161 0C 59 % (Base) 66 %
194 0C
211 0C
R-: 2-Methyl-1-cyclo-
hexenyl,· 4g analog Beispiel 21
R1: 1-Cyclopentenyl, analog Beispiel 21 1 6,5 g .
R1: 1-Cyclohexenyl, analog Beispiel 21 1 8
R-: 1-Cyclohexenyl, analog Beispiel 21 aus 15g DL-p-OH-Norephedrin
H CHOH 212 - 213
'C
X: CO, 10 g X: CO, 8 g
H CHOH 130 - 132 0C
(Base)
51 % X: CO, 10 g
analog Beispiel 26
analog Beispiel 26
χ) Die Ausgangssubstanz wird in 100 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung von 8 g Natriumbor- ^ hydrid in 100 ml Methanol versetzt· Es" wird '8 Stunden unter Rückfluß erhitzt, mit 50 ml Aceton vji versetzt und das Lösungsmittel im Vakuum .entfernt· Mach Zugabe von 100 ml Wasser wird mehrfach rv> mit Chloroform extrahiert· Der nach !Trocknung mit Natriumsulfat und anschließender Entfernung ^. des Lösungsmittels im Vakuum erhältliche Rückstand wird aus Isopropanol kristäHissiert» "^
TABELLE 2 (Fortsetzung
Verfahrensprodukt der
Formel I
Beispiel R- Rp
Schmelzpunkt Aus-(Hydrochloric!) beu-
falls nichts te X anderes vermerkt Menge eingesetzter Ausgangsverbindung der Formel I (als Hydrochlorid); es ist nur der Rest angegeben, der eine andere Bedeutung hat wie .in Spalte. 1
Bermerkungen
29 ' Cyclo- H H CO 209 - 211 UC
heptyl
30 Cyclo- H H CO 190 0C octyl
31 Cyclo- H H CO 164 0C dodecyl
32 Cyclo- H H CHOH 197 - 198 0C pentyl
33 Cyclo- H 4-OH CHOH 205 °C hexyl „
34 Cyclo-
heptyl H H CHOH 219 - 220 °C
85 R1 : 1-Cycloheptenyl 24 j β g analog Beispiel 21 r e
81 R..: 1-Cyclooctenyl 6 g analog Beispiel 21
42 R1: 1-Cyclododecenyl 5 g analog Beispiel 21
52 X = CO 5 g analog Beispiel 26
65 X = CO (1-P-OH-IE) 2,2 g - ... analog Beispiel 26
63 X = CO 10 g analog Beispiel 26
-27- 3o10.1979
AP C 07 C/212 890 (55 235/11)
Beispiel 35 (Darstellung der freien Base)
3 g ^- j[3-Hydroxy-3-phenyl-propyl-(2)J -(3-adamantyl-3~oxopropyl)-amin-hydrochlorid werden in verdünntem Ammoniak suspendiert. Die Suspension wird mehrmals mit Chloroform ausgeschüttelt.. Hach Trocknung und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 82 % 3?· 119 - 121 0C

Claims (1)

  1. Erfindungsanspruch
    Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel R+ -X-OH-CH0-NH-GH(CEL)-CH(OH)-M . ^) I ·
    worin X die Gruppe ^CO oder ^CH(OH), R2 Wasserstoff oder eine C.,-O/--Alkylgruppe und R^ Wasserstoff oder eine
    Hydroxygruppe ist und IL den AdamantyIrest oder einen gesättigten oder einfach ungesättigten C^-C.g-Cycloalkylrest bedeutet, wobei dieser C^-C., /--Cycloalkylrest. auch durch eine Cj-C.-Alkylgruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet , daß man
    a) ein Arnin der allgemeinen Formel
    H2N-CH(C?I3)-CH(OH)-// ^S J .11
    worin R^ die angegebenen Bedeutungen hat mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    E2
    umsetz.t, wobei X, R^ und R0 die angegebenen Bedeutungen haben und B eine Methylengruppe oder ein Wasserstoffatom und die Gruppe -CHp-NR R-, ist und
    -29- 3.10.1979
    AP G 07 C/212 890 (55 235/11)
    R und R-J3 niedrigmolekulare· Alkylreste sind, die auch zu einem Ring geschlossen sein können, oder v/obei E auch zwei Y/asser st off atome bedeuten kann, wenn X die GO-Gruppe ist und in Gegenwart von Formaldehyd oder eines formaldehydliefernden Stoffes gearbeitet wird oder
    b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    R1 -Jc-CH-Z
    ' ! · IV-
    j R2 ·
    worin R., , Rp und X die angegebenen Bedeutungen haben und Z eine Halogenmethylgruppe, eine Aminomethylgruppe oder eine Formylgruppe ist. mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    W-CH(OH)-
    worin R^ die angegebenen Bedeutungen hat und V/ eine 1-Halogenäthylgruppe, eine 1-Amino-äthylgruppe oder eine 1-Oxo-äthylgruppe ist oder zusammen mit der Hydroxygruppe auch einen Epoxydring bildet und wobei Z und V/ jeweils voneinander verschieden sind und in Gegenwart von Wasserstoff gearbeitet wird, falls eine Oxogruppe vorliegt, wobei im letzteren Fall in der Ausgangsverbindung V auch die sekundäre Hydroxygruppe als Oxogruppe vorliegen kann oder
    -30- - 3.10.197?
    AP C 07 C/212 890 (55. 235/M)
    c) eine Verbindung der allgemeinen !Formel
    R1M .VI
    worin R* die angegebenen Bedeutungen hat und M Lithium, -MgCl, -IvIgBr oder -MgJ bedeutet mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    ' A-CH-CH0-NH-CH(CHo)-CH(OH)-//-^vS VII
    R2 —
    worin Rp und R^ die angegebenen Bedeutungen haben und A eine Carboxygruppe, eine C,-C^-Carbalkoxygruppe, eine Halogenearbonylgruppe oder eine Cyangruppe .ist, umsetzt und in gemäß den angegebenen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Pormel I, worin R-, eine Doppelbindung enthält und/oder X die ^ CO-Gruppe bedeutet, gegebenenfalls diese Doppelbindung und/oder diese J^ CO-Gruppe reduzierte
    2« Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die erhaltenen Verbindungen in die Salze überführt»
    3· Verfahren nach Punkt 1,,gekennzeichnet dadurch, daß die Ausgangsverbindungen Schutzgruppen enthalten und diese Schutzgruppen während oder nach der Verfahrensreäktion abgespalten werden«
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