DE2008654A1 - Ammoathanoldenvate - Google Patents

Ammoathanoldenvate

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DE2008654A1 DE19702008654 DE2008654A DE2008654A1 DE 2008654 A1 DE2008654 A1 DE 2008654A1 DE 19702008654 DE19702008654 DE 19702008654 DE 2008654 A DE2008654 A DE 2008654A DE 2008654 A1 DE2008654 A1 DE 2008654A1
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Description

Case 1/366 Dr. Ho/sk
CH. BOEHRINGER SOHN, INGELHEIM AM RHEIN
Aminoathanolderivate
Die Erfindung betrifft Aminoathanolderivate der Formel
1-CHR2-NH-C (R^)2-CH2-CHORy+-A (I) HO
in Form der Racemate, gegebenenfalls der diastereomeren Antipodenpaare, der reinen optisch aktiven Formen und der jeweiligen Säureadditionssalze.
In der Formel und im folgenden bedeutet
R1 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest,
R2 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe, R, ein Wasserstoffatorn oder eine Methylgruppe, Ry4 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und
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A einen Phenylrest oder einen insbesondere halogen-, niederalkyl-, niederalkoxy- und/oder hydroxysubstituierten Phenylrest.
Man stellt die neuen Verbindungen nach einem der folgenden Verfahren her:
1. Durch Abspaltung der zu entfernenden Gruppe(n) Rg und/oder R7 aus einer Verbindung der Formel
CHOH-CHR2-N-C (R5) 2-CH2-CHOR4-A (II) R7
in der Rg und R7 für hydrogenolytisch abspaltbare Reste, vorzugsweise Benzylreste stehen und in der einer der Reste Rg und Ry auch ein Wasserstoffatom bezeichnen kann. Die Abspaltung erfolgt durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, insbesondere aus Nickel, Platin oder Palladium.
2. Han reduziert eine Verbindung der Formel
Rl
CO-CHR2-NH-C(R3)2-CH2-CH0R4-A (III)
durch katalytische Hydrierung über Nickel-, Platin- oder Palladiumkatalysatoren oder durch Reduktion mit komplexen Hydriden, insbesondere Natriumboranat.
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3. Verbindungen der Formel I, in der OR^ eine Hydroxygruppe ist, können auch durch Reduktion einer Verbindung der Formel
-C-CHR2-NH-C(R^)2-CH2-CO-A (IV)
HO * ' B
/H
(B gleich =0 oder "C^qu ) hergestellt werden .
Dabei werden, falls B für ein Sauerstoffatom steht, die beiden Carbonylgruppen gleichzeitig reduziert. Als Reduktionsmittel dienen Wasserstoff und übliche Katalysatoren, z.B. aus Nickel, Platin oder Palladium, oder komplexe Hydride, insbesondere Natriumboranat.-Gewünschtenfalls trennt man nach üblichen Methoden die erhaltenen Produkte in die optisch aktiven Formen oder gegebenenfalls in die diastereomeren Antipodenpaare auf und/oder führt sie in gewünschte Säureadditionssalze üb^r.
Die Ausgangsstoffe werden nach den zur Herstellung solcher Verbindungen bekannten Methoden gewonnen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind therapeutisch verwendbar. Sie eignen sich besonders als Wirkstoffe für Herz- und Kreislaufmittel. Die Anwendung erfolgt in Form gebräuchlicher galenischer Zubereitungen mit den üblichen Hilfs- und Trägerstoffen, z.B. in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Aerosolen, Tropf- und Injektionslösungen. Dabei beträgt die Einzeldosis etwa 0,1 bis etwa 20
Nachstehend sind Beispiele für pharmazeutische Präparate mit erfindungsgemäßen Wirkstoffen angegeben:
Tabletten
Zusammensetzung der Erfindung 0 ,005 g
Wirkstoff gemäß 0 ,006 g
Stearinsäure 0
Traubenzucker
0,600 g
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Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Tabletten der vorstehend angegebenen Zusammensetzung verarbeitet.
0,5 mg
0,1 mg
0,5 mg
8,0 mg
In^ektionslösung Zusammensetzung (für 1 Ampulle) Wirkstoff gemäß der Erfindung Natriumpyrosulf1t
Dinatriumsalz .'der Äthylendiamintetraessigsäure
Natriumchlorid 0,1 m Salzsäure ad pH 3
Aqua dest. ad 1,0 mg
Suppo si tori en
Zusammensetzung
Wirkstoff gemäß der Erfindung 5,0 Gew.-Teile
Lactose, gepulvert 45,0 Gew.-Teile
Kakaobutter 1650,0 Gew.-Teile
Die Lactose wird mit dem Wirkstoff sorgfältig vermischt und diese Mischung in der geschmolzenen Kakaobutter gleichmäßig verteilt. Man formt Zäpfchen von 1700 mg.
Inhalations-Aerosol
Zusammensetzung
Wirkstoff gemäß der Erfindung 0,20 Teile
Sojalezithin 0,05 Teile
Treibgasmischung (Prigen 11, 12 und 114)
ad 100,00 Teile
Die Zubereitung wird vorzugsweise in Aerosolbehälter mit Dosierventil abgefüllt. Der einzelne Hub wird so bemessen,
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daß eine Dosis von 0,05 bis 2,0 mg Wirkstoff abgegeben wird. Für die höheren Dosierungen des angegebenen Bereichs werden Zubereitungen mit einem höheren Wirkstoffgehalt (bis etwa 5 %) verwendet.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung; die Ausbeute ist jeweils in % der Theorie angegeben:
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Beispiel 1
l-(4~Hvdroxvphenyl)-l-hYdroxv-2~r (3-phenyl-3-hvdr oxy)-prop vli·*· amlnoäthan (Form Y)
15,25 g p-Benzyloxy-ttfc- bromacetophenon werden mit 12 g N-Benzyl-N-(3-phenyl-3-hydrox^-propylamin (hergestellt aus w-Benzylaminopropiophenon durch Reduktion mit Natriumborhydrid) in 100 ml Acetonitril in Gegenwart von 11 g Soda 90 Minuten unter Rückfluß gekocht. 9,3 g des entstandenen 4-Benzyloxy-v-N-benayl-N-(3-phenyl-3-hydroxy)-propylamlno-acetophenons (Fp 101°C, Ausbeute 93 % d.Th.) werden in 45 ml Äthanol zunächst mit 0,8 g und nach 1 Stunde mit weiteren 0,8 g Natriumborhydrid versetzt. Nach weiteren 2 Stunden wird das Äthanol abdestilliert, der Rückstand in Essigester aufgenommen, mit Wasser ausgeschüttelt, mit Natriumsulfat getrocknet und die Lösung eingeengt. Dann wird der Rückstand in Essigester aufgenommen, mit der berechneten Menge ätherischer Salzsäure versetzt und so nach dem Animpfen 4,5 g der als Y-bezeichneten diastereomeren Form des gebildeten 1-(4-BenzyloxyphenyI)-I-hydroxy-2-N-[(3-phenyl-3-hydroxy)-propyl]-N-benzylaminoäthans als Hydrochlorid (Fp. 142°C aus Acetonitril) erhalten; (die Mutterlauge enthält das X-Diastereomere). Zur Entbenzylierung werden 25,2 g dieser Substanz in 250 ml Methanol mit Raney-Nickel als Katalysator bei 60°C und 5 atü hydriert, bis die zur Abspaltung der zwei Benzylgruppen erforderliche Wasserstoffmenge aufgenommen ist. Nach der Entfernung des Katalysators wird das Methanol abdestilliert und in wenig Wasser mit Pottasche die Base freigesetzt und mit Essigester isoliert. Das mit 75 % Ausbeute entstandene 1-(4-Hydroxyphenyl)-1-hydroxy-2-[(3-pheny1-3-hydroxy)-propyl]-aminoäthan (Form Y) hat den Fp 1120C (aus Acetonitril) und gibt ein Sulfat (Fp 1500C, fängt bei ca. 1400C an zu schmelzen).
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- 7 - Beispiel 2
l-(4-Hydroxyphenyl)-l~hvdroxy--2-[(3~phenyl-3-hydroxy)-propyl]-aminoäthan (Form X)
Die Mutterlösung aus dem Beispiel 1 mit dem X-Diastereomeren vom 1-(4-Benzyloxyphenyl)-l-hydrQxy-2-N-[(3-phenyl-3-hydroxy)-propyl]-N-benzylaminoäthan wird eingeengt und das Amin mit wenig Essigester zum Kristallisieren gebracht (Fp. ll6-il8°C aus Essigester) und wie in Beispiel 1 beschrieben hydriert, Das 1-(4-Hydroxyphenyl)-1-hydroxy-2-[(3-phenyl-3-hydroxy)-propyl]-aminoäthan (Form X) zeigt als Base den Fp 158°C (aus Acetonitril).
Beispiel 3
1- (3-Hydr oxyphenyl) -l-hydroxy~2_~[ (3~phenyl-3-hydroxy)~propyl]-_ aminoäthan
3-Benzyloxy-t«K-bromacetophenon wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit N-Benzyl-N-(3~phenyl-3-hydroxy)~propylamin zue entsprechenden Aminoketon umgesetzt (90 % Ausbeutes, Schmelzpunkt des Bioxalates 1730C) und anschließend in Äthanol~jait Natriumborhydrid reduziert. Das Reduktionsprodukt wird als Base mit Essigester abgetrennt, der Essigester abdestilliert und der Rückstand in Methanol nach Zugabe einer Palladiumchloridlösung und von Aktivkohle bei 600C und 5 atü zum 1-(3-Hydroxyphenyl)-l~hydroxy~2~[(3-phenyl-3-hydroxy)-propyl]-aminoäthan hydriert.
Die Verbindung kristallisiert als Benzoat (Fp 128°C, aus Acetonitril).
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Beisplel 4
!-»( 4-Hvdroxvphenvl) -l-hvdroxv^- Γ (3-Phenyl-3-hydroxy-l«1-dlmethvl)-propvl1-amlnoäthan
6,1 g .p-Benzyloxy-v-bromacetophenon reagieren mit 3,58 g 3-Phenyl—3-hydroxy-lfl-dimethyl-propylamln (hergestellt durch Hydrierung von ß-Methyl-ß-amino-butyrophenon über Platin; Kp0 Q1 83-840C) In 36 ml Acetonitril in Gegenwart von 3,18 g Soda mit 70 % Ausbeute zum 4-Benzyloxy-t*-N-( 3-phenyl-3-hydroxy-l,l-dimethyl)-propylaminoacetophenon (Fp 1420C9 aus Äthanol, das bei der Reduktion mit Natriumborhydrid in 96 % Ausbeute den entsprechenden Alkohol (Fp 1020C) gibt. Die Benzyl· gruppe wird durch Hydrierung mit Raney-Nickel abgespalten und das 1-(4-Hydroxypheny1)-l-hydroxy-2-[(3-phenyl-3-hydroxy-l,1-dimethyl)~propyl]-aminoäthan als Hydrochlorid (Fp 212°Cy aus Wasser) in 90 % Ausbeute isoliert.
Beispiel
!-.( 4-Hydroxypheny 1) -l-hydroxy-»2~ [ ( 3-phenyl-3-methoxy ) -propyl ] -amlnoäthan
g p-Benzyloxy-vF-bromacetophenon setzen sich mit 2,9 g N-Benzyl-N-(3-phenyl-3-methoxy)-propylamin (Kp ^ Q1 12O»13O°C) mit 90 56 Ausbeute zum entsprechenden Aminoketon um (Fp des Bioxalates l44°C)f das zunächst mit Natriumborhydrid zum Alkohol reduziert und dann mit Raney-Nlckel hydrierend zum 1-(4-Hydroxyphenyl)-l-hydroxy-2-[(3-phenyl-3-methoxy)-propyl]-amlnoäthan (Fp. 130 C, aus Acetonitril) entbenzyliert wird (73 % Ausbeute). Die Base in Äthanol gelöst gibt beim Zugeben äthanolischer Schwefelsäure das Sulfat, Fp 205°C.
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Beispiel 6
threo-1- (4-Hydroxvphenyl) -l~hvdroxv~2~methvl«2- Γ (3-phenvl-3-hydroxy)-propyl1-aminoäthan
6,38 g p-Benzyloxy-a-brompropiophenon reagieren^mit 4,82 g N-Benzyl-N-(3-phenyl-3-hydroxy)-propylamin in 48 ml Acetonitril in Gegenwart von 3,18 g Soda zum 4-Benzyloxy-oc-N-benzyl-N-(3-phenyl-3-hydroxy)-propylamino-propiophenon (das Bioxalat hat den Schmelzpunkt 122°C, aus Acetonitril) um. Es wird in Äthanol mit Natriumborhydrid zum threo-4(4-Hydroxyphenyl)~lhydroxy-2-methyl-2-N-[(3-phenyl-3-hydroxy)-propyl]-N-benzylaminoäthan reduziert, das als Hydrochlorid (Pp 1540C) aus Acetonitril kristallisiert. Zur Entbenzylierung werden 20 g des Aminoalkohole bei Normalbedingungen hydriert, das threo-1-(4-Hydroxyphenyl)-l-hydroxy-2-methyl-2-[(3-phenyl-3-hydroxy)propyl]-aminoäthan in einer Ausbeute von 82 % (Schmelzpunkt der Base 169°C, aus Acetonitril) isoliert und mit ätherischer Salzsäure in Aceton das Hydrochlorid (Fp. 16O°C, aus Isopropanol) hergestellt.
Beispiel 7
ervthro-1-(4-Hvdroxvphenyl)-l-hvdroxy-2-methyl-2-[(3-phenyl-3-hydroxy)-propvl1-aminoäthan
4,79 g 4-Benzyloxy-a-N-benzyl-N-(3-phenyl-3-hydroxy)-propylamino-propiophenon (vergl. Beispiel 6) werden in 100 ml Methanol mit Raney-Nickel als Katalysator unter Normalbedingungen zum erythro-l-(4-Hydroxyphenyl)-l-hydroxy-2-methyl-2-[(3-phenyl-3-hydroxy)-propyl]-aminoäthan, das den Fp 186°C (aus Isopropanol), hat, hydriert.
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2U08654
-ΙΟ-
Beispiel 8
1-(4-Hvdroxvphenyl)-l-hydroxy-2-Γ(3-phenyl-3-hvdroxy i-propvl1 -aminoäthan ; ' ■
7,2 g p-Benzyloxy-w^-bromacetophenon werden mit 12 g &M3enzylaminopropiophenön In Acetonitril umgesetzt, das vr-Benzylaminopropiophenon-hydrobromid entfernt und das gebildete l-(4-Benzyloxy)-l-oxo-2-[(3-phenyl-3-oxo)-propyl]-aminoäthan in
Methanol mit Raney-Nickel hydriert, bis beide Carbonylgruppen reduziert, der Benzylrest abgespalten und das l-(4-Hydroxyphenyl)-l-hydroxy-2-[(3-phenyl-3-hydroxy)-propyl]-aminoäthan
entstanden ist.
Beispiel 9
erythro-l-(4-Hvdroxyphenyl)-l-hydroxy-2-methyl-2-r(3-phenyl-3-hvdroxv)-propyl1-aminoäthan
26,0 g l-(4-Benzyloxyphenyl)-l-hydroxy-2-aminopropan werden
in Acetonitril in Gegenwart von Soda mit 16f8 g W-Chlorpropiophenon zum 1- ( 4-Benzyloxyphenyl) -l-hydroxy^-methyl^- [ (3-phenyl-3-oxo)-propyl]-aminoäthan umgesetzt. Dies wird mit
Raney-Nickel zum erythro-l-(4-Hydroxyphenyl)-l-hydroxy-2-methyl-2-[(3-phenyl-3-hydroxy)-propyl]-aminoäthan hydriert. Sein Hydrochlorid schmilzt bei 1860C.
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2U08654
- ii -
Beispiel 10
l~(4-HYdrQxy-3-methoxvphenyl)-l~hvdro3cv-2-C (3-phenvl-3-hvdroxv)-propvl1-aminoäthan {Form X)
Es wird, ausgehend von p-Benzyloxy-^-methoxy-^-bromacetophenon wie in Beispiel 1 beschrieben, l-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-l-hydroxy-2-N-[ ( 3-phenyl-3-hydroxy ) -propyl] -N-benzylaminoäthan hergestellt und durch Umkristallisieren aus Acetonitril die Form X als Base (Fp 106°C) und aus der Mutterlauge die Form Y als Base (Fp 800C) isoliert· 56 g Base der Form X werden in 560 ml Methanol mit Palladiumkohle als Katalysator bei 6C0C und 5 atü zum 1- (4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-l-hydroxy~2-[( 3~ phenyl-3-hydroxy)-propyl3-aminoäthan (Form X) hydriert. Die Base zeigt (aus Acetonitril) den Fp 1050C und nach dem Umkristallisieren aus Äthanol den Fp 162°C. (Ausbeute 24 g).
Zur Herstellung des Sulfats wird die Base in 240 ml Äthanol gelöst und Schwefelsäure bis pH 5 zugegeben (Fp 163°C).
Beispiel 11
l-»(4~Hydroxy--3-methoxyphenyl)-l--hydroxy-2-[ ( 3-phenyl-3-hvdroxv)-propvll~aminoäthan (Form Y)
Die Base (Form Y) aus Beispiel 10 wird, wie in Beispiel 10 beschrieben, hydriert (Schmelzpunkt der Base 1330C, aus Äthanol) und in das Hydrochlorid (Fp 125°C aus Acetonitril) überführt.
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Claims (4)

  1. 2Ü08654
    Patentansprüche 1. Verbindungen der Formel
    Rl
    CHOH-CHR2-NH-C(R3)2-CH2-CH0R4-A (I),
    in der P
    R1 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkyl- oder
    Alkoxyrest,
    R2 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R4 ein Wasseretoffatom oder einen niederen Alkylrest und A einen Phenylrest oder einen insbesondere halogen-, niederalkyl-, niederalkoxy- und/oder hydroxysubstituierten
    Phenylrest bedeutet,
    in Form der Racemate, der reinen optisch aktiven Formen sowie der jeweiligen Säureadditionssalze.
  2. 2. Pharmazeutische Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 0,1 bis 20 mg eines Wirkstoffs gemäß Anspruch 1, zusammen mit Üblichen Hilfe- und Trägerstoffen.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) aus einer Verbindung der Formel
    CH0H-CHR2-N-C(R3)2-CH2-CH0R4-A (II)
    * gegebenenfalls der diastereomeren Antipodenpaare,
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    in der R^ und Ry für hydrogenolytisch abspaltbare Reste stehen oder auch einer der Reste Rg und R7 ein Wasserstoff atom bedeuten kann, die zu entfernende(n) Gruppe(n) abspaltet oder daß man
    b) eine Verbindung der Formel
    .CO-CHR2-NH-C(R,)2-CH2-CH0R4-A (III) reduziert oder daß man
    c) zur Herstellung solcher Verbindungen gemäß Anspruch 1, in denen R4 ein Wasser stoff atom bedeutet, eine Verbindung der Formel
    R\
    »v f—^
    N^C-CHR2-NH-C (R3) 2-CH2-C0-A (IV) HO' B
    (B gleich =*0 oder --—QH ^*
    reduziert
    und daß man die erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls in die diastereomeren Antipodenpaare oder reinen optisch aktiven Formen auftrennt und aus Basen der Formel I Säureadditionssalze herstellt.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung gemäß Anspruch 1 mit den in der galenisehen Pharmazie üblichen Hilfs- und Trägerstoffen zu üblichen Formulierungen verarbeitet.
    109837/1681
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