DE1668055C3 - - Google Patents

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DE1668055C3
DE1668055C3 DE1668055A DE1668055A DE1668055C3 DE 1668055 C3 DE1668055 C3 DE 1668055C3 DE 1668055 A DE1668055 A DE 1668055A DE 1668055 A DE1668055 A DE 1668055A DE 1668055 C3 DE1668055 C3 DE 1668055C3
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Guenther Dr. 6000 Frankfurt Haertfelder
Hans Dipl.-Chem.Dr. 6233 Kelkheim Lessenich
Heinrich Prof.Dipl.-Chem. 6232 Bad Soden Ruschig
Karl Dipl.-Chem. Dr. 6000 Frankfurt Schmitt
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Hoechst AG
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Farbwerke Hoechst AG
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline

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Description

Gegenstand der Erfindung sind racemische und optisch aktive basisch substituierte Cyclopentyl phenol äther der allgemeinen Formel I
O — CH2 — CH — CH2 — NH — R
OH (1)
worin R einen verzweigten aliphatischen oder einen cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutenderen Salze mit physiologisch verträglichen Säuren und ein Verfahren zu deren Herstellung. Dieses ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise a) das Eooxyd der Formel II
G-CH2-CH -CH2
(H)
mit einem Amin der allgemeinen Formel JII
H2N-R (III)
in der R die obige Bedeutung hat, umsetzt oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
35
d) das Amin der Formel V oder VU
O — CH, — C — CH, — NH1
(VIII
mit geeigneten Ketonen umsetzt und das Kondensationsprodukt in statu nascendi oder anschließend reduziert oder
e) ein Keton der allgemeinen Formel VIII
O — CH, — C — CH, — NH- R
(VIII)
in der R die obige Bedeutung hat, reduziert oder 0 eine Verbindung der allgemeinen Formel IX
(IX)
O — CH2 — CH — CH, — X OH
45
(IV)
in der X ein Halogenatom, den Schwefelsäure- oder einen Sulfonsäurerest bedeutet, mit einem Amin dtr nilgemeinen Formel III umsetzt oder c) das Amin der Formel V
CH2 — CH — CH2 — NH2 OH
(V) in der R die obige Bedeutung hat und Z eine Carbonylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe, ein oder zwei niedere Alkylrest substituierte Methylengruppe darstellt, hydrolysiert oder g) das Cyclopentylphenol der Formel X
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XI
X — CH2 — CH — CH2 — NH — R (XI)
OH
in der X und R die obige Bedeutung haben, in Gegen wart eines säurebindenden Mittel·» umsetzt oder h) in einer Verbindung der allgemeinen Formel XI
O — CH2 — CH — CHj — N — R /\ OR1 R2 PCI I)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Vl X-R (Vl)
in der X und R die obige Bedeutung haben, umsetzt oder
in der R die obige Bedeutung hat, R1 Wasserstofl einen Acylrest oder den Benzylresi und R2 Wasser stoff oder den Benzylrest bedeutet, R1 und R2 jedocl nicht beide gleichzeitig für Wasserstoff stehen können die Benzylgruppen durch ttatalylische Hydrterunj in Gegenwart von Edelmetallen abspaltet und/ode die Acylgruppe hydrolysiert oder
i) einen racemischen oder optisch aktiven Cyclopentylphenoläther der allgemeinen Formel Xl!
0 —( ^TT /1U /~Ί-Ϊ
w-rii ν_π ν_Ητ" 		-NH-R
L I
OH		 (XIII)
>
in der R die obige Bedeutung hat, katalytisch zweckmäßig in Gegenwart von Raney-Nickel, Platin oder Palladium, hydriert und gegebenenfalls die erhal- (5 tenen basischen Verbindungen in üblicher Weise mit optisch aktiven Säuren umsetzt, aus den erhaltenen Salzen die optisch aktiven Basen daraus in Freiheit setzt und die racemischen oder optisch aktiven Basen in an sich bekannter Weise in Salze mit physiologisch verträglichen Säuren überfuhrt.
Als Amine der allgemeinen Formel III kommen für die Umsetzungen nach den Verfahrensweisen a) und b) Amine mit einem verzweigt cn aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. Isopropylamin, Isobutylamin, sec.-Butylamin, tert.-Butylamin oder mit einem cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. Cyclopropylamin und Cyclohexylamin, in Frage. Als vorteilhaft hat sich die Verwendung von Isopropylamin und von tert.-Butylamin erwiesen.
Die Einführung des Ammrestes nach der Verfahrensweise a) erfolgt beispielsweise durch Umsetzung der beiden Komponenten, gegebenenfalls in Anwesenheit von organischen Lösungsmitteln wie Alkoholen, z. B. Methanol, Äthanol, IsopropanoL aromatischen Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol oder Äthern wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Carbonsäureamiden, besonders Dimethylformamid. Nach einer bevorzugten Ausfuhrungsform läßt man die beiden Komponenten in Alkohol gelöst bei erhöhter Temperatur miteinander reagieren. Als Reaktionstemperaturen kommen Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels in Frage.
Der bei Verfahrensweise a) als Ausgangsstoff verwendete Glycidäther der Formel II ist nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch Reaktion von 2-Cyclopeniylphenol mit Epichlorhydrin in Gegenwart von Alkali, gegebenenfalls unter Anwesenheit von Wasser, eine* wasserfreien oder wasserhaltigen Lösungsmittels zugänglich.
Nach der unter b) bezeichneten Verfahrensweise wird als Ausgangsstoff der <5-Halogen-/i-hydroxypropyläther des 2-Cyclopentylphenols der Formel IV eingesetzt. An Stelle des Halogenatoms, vorzugsweise Chlor oder Brom, in Λ-Stellung können auch die entsprechenden Ester der Schwefelsäure oder Ester von Sulfonsäuren verwendet werden. Diese Ausgangsstoffe können beispielsweise durch Umsetzung von 2-CycIopentylphenol mit Epichlorhydrin unter sauren Reaktionsbedingungen erhalten werden oder durch Aufspaltung des Epoxide der Formel II mit einer Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder einer Sulfonsäure. Sie können auch 'durch partielle Veresterung des Giycerinäthers von 2-Cyclopentylphenol erhalten werden. Zur Umsetzung mit einem Amin der allgemeinen Formel III arbeitet man in An- oder Abwesenheit von geeigneten organischen Lösungsmitteln, wie Alkoholen, z, B, Methanol, Äthanol, Isopropanol, aromatischen Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol, oder Äthern wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Carbonsäureamiden, besonders Dimethylformamid. Die Reaktion kann bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Sieaspunkt des Lösungsmittels erfolgen, vorzugsweise wird die Temperatur erhöht. Zur Bindung der frei werdenden Säure, ζ Β. Halogenwasserstoff, kann man in Gegenwart von säurebindenden Mitteln beispielsweise tert.-Aminen, wie Triäthylamin, Pyridin oder Alkali- oder Erdalkalihydroxyden, -carbonaten oder -bicarbonaten arbeiten. Man kann auch die doppelt molare Menge des eingesetzten Amins verwenden.
Für die unter c) genannte Verfahrensweise wird das 3-(2'-Cyclopentyl-phenoxy)-2-hydroxy-l-aminopropan (V) eingesetzt. Dieses kann auch als Salz vorliegen. Die Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel VI erfolgt unter den bei der Verfahrensweise b) genannten Reaktionsbedingungen. Das als Ausjr agsstoff verwendete Amin der Formel V ist beispielsweise durch Umsetzung des Epoxids der Formel II mit Ammoniak zugänglich. Es kann auch aus der Halogenverbl.idung (IV) mit Ammoniak erhalten werden.
Nach der unter d) bezeichneten Verfahrensweise wird das gleiche Amin (V) mit einem der Bedeutung von R entsprechenden Keton in Gegenwart von katalytisch erregtem Wasserstoff hydriert. Als Ketone seien beispielsweise Aceton, Methyläthylketon, Cyclopropanon und Cyclohexanon genannt. Als Katalysatoren werden beispielsweise Raney-Nickel, Platin oder Palladium verwendet. Man arbeitet im allgemeinen in Gegenwart eines indifferenten Lösungsmittels wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol. Man kann auch zunächst das Amin der Formel V mit dem obengenannten Keton kondensieren und die erhaltene Schiffsche Base, gegebenenfalls ohne sie zu isolieren, anschließend wie oben reduzieren. Die Reduktion des Azomethins kann auch mit Natriumboranat, Lithiumalanat oder anderen koiuplexen Metallhydriden, sowie mit Aluminiumamalgam in üblicher Weise erfolgen.
Beim Verfahren d) werden nur solche Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten, bei denen der Rest R durch ein sekundäres Kohlenstoffatom mit dem Stickstoffatom verbunden ist.
Das Verfahren, wie unter d) bezeichnet, kann auch so ausgeführt werden, daß man das Aminoketon der Formel VIJ einsetzt. Die Durchführung der Umsetzung erfolgt in gleicher Weise wie mit dem Aminopropanol der Formel V, da bei der Reduktion, entweder in einer Reaktionsstufe oder nach Herstellung und gegebenenfalls Isolierung des Azomethins, die Ketogruppe gleichzeitig mit der Azon.· ihindoppelbindung reduziert wird. Die Herstellung des als Ausgangsstoff verwendeten Aminoketons kann beispielsweise durch milde Oxydation des Aminopropanols der Formel V erfolgen,
Die unter e) bezeichnete Verfahrensweise, die Reduktion von Aminoketonen der allgemeinen Formel VIII, kann wiederum in der bereits bei Verfahren d) beschriebenen Weise durch katalytische Hydrierung erfolgen, Die Reduktion der Ketogruppe kann auch mit Lithiumalanat oder anderen komplexen Metallhydriden durchgeführt werden oder nach Meerwein-Ponndorf mit Aluminium - iso-
propylat. Die Herstellung der Ketone der allgemeinen Formel VIII kann beispielsweise durch Umsetzung von 1 -Halogen-2-oxo-3-(2'-cyclopentyl-phenoxy)-propan mit einem Amin der allgemeinen Formel III erfolgen.
Eine weitere Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt in der Hydrolyse eines Oxazolidone bzw. Oxazolidins der allgemeinen Formel IX nach der Verfahrensweise 0 vor. Man kann solche Oxazolidone beispielsweise erhalten, wenn man 1 - Amino - 2 - hydroxy - 3 - (T - cyclopentyl - phenoxy)-propan mit einem reaktionsfähigen Derivat der Kohlensäure, wie Diäthylcarbonat, Chlorkohlensäuremethylester oder Phosgen umsetzt oder wenn man ein gegebenenfalls in 3-Stellung entsprechend substitu- ><; iertes 5 - Hydroxymethyl - oxazolidon - (2) in Form eines Halogenwasserstoffsäure-, Schwefelsäure- oder Sulfonsäurcesters mit einem Alkali-2-cyclopentylphenolat umsetzt. Geeignete Oxazolidine kann man z. B. herstellen, indem man l-Amino-2-hydroxy-3-(2'-cyclopentyl-phenoxy)-propan (V) mit Aldehyden oder Ketonen umsetzt. Am Stickstoffatom nicht substituierte Oxazolidone bzw. Oxazolidine können mit Verbindungen der allgemeinen Formel Vl wie unter der Verfahrensweise c) beschrieben alkyliert werden. :; Die Hydrolyse dieser Oxazolidon- bzw. Oxazolidinderivate kann in saurem oder alkalischem Milieu durchgeführt werden, beispielsweise mittels verdünnter Salzsäure, verdünnter Schwefelsäure, verdünnter Natronlauge oder verdünnter Kalilauge. Vorteühalt _u> wird zur Beschleunigung der Hydrolyse erwärmt. Die Hydrolyse kann auch in Gegenwart wasserlöslicher Lösungsmittel, z. B. niederer Alkohole durchgeführt werden.
Die Herstellung der Verfahrensprodukte gelingt auch nach der unter g) bezeichneten Verfahrensweise, bei der das obengenannte Phenol der Formel X verwendet wird. Das Phenol kann auch in Form seines Alkalimetallsalzes, wie Natrium- oder Kaliumsalz, eingesetzt werden. Als Umsetzungskomponenten der aligemeinen Formel XI werden l-Halogen-2-hydroxy-3-alkylaminopropane eingesetzt. Man kann auch von Schwefelsäure- oder Sulfonsäureestcrn der 1,2 - Dihydroxy - 3 - alkylaminopropane ausgehen. Die Umsetzung erfolgt vorteilhaft in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Alkalihydroxyd. In alkalischem Millieu kann das eingesetzte I-Halogcn-2-hydroxy-3-alkylaminopropan intermediär in das entsprechende 1,2-Epoxy propan übergehen, welches mit dem Phenol reagiert. Die Umsetzung kann in An- oder Abwesenheit von Lösungsmitteln wie z. B. Alkoholen, z, B. Methanol, ÄthanoL Isopropanol, aromatischen Lösungsmitteln, wie Benzol, Toluol oder Äthern. wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Carbonsäureamiden, besonders Dimethylformamid bei normaler oder bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels erhöhter Temperatur vorgenommen werden. Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel XI sind beispielsweise durch Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel III mit Epichlorhydrin bei niederen Temperaturen zugänglich.
Die Verfahrensprodukte können auch erhalten werden, indem man aus Verbindungen der allgemeinen Formel XII, in denen die Hydroxy- und oder die sekundäre Aminogruppe durch die Reste R1 bzw. R2 geschützt ist, diese Schutzgruppen abspaltet. AIs Schutzgruppen kommen Acylreste und/oder der Benzylrest in Frage. Die Abspaltung des Benzylrestes wird durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Edelmetallen, wie Palladium oder Platin, durchgeführt. Werden Acylverbindungen eingesetzt, wobei der Acylrest bevorzugt ein niederer aliphatischer Acylrcst, wie der Acetyl- oder Propionylrest, ist, so erfolgt die Abspaltung hydrolytisch entweder in saurem oder alkalischem wäßrigem Milieu. Die Herstellung entsprechender Benzyl- und/oder Acylverbindungen der allgemeinen Formel XII kann nach einer der oben beschriebenen Methoden durchgeführt werden, wobei die entsprechend aeylierten und/oder benzylierten Ausgangsstoffe verwendet werden. Sollen Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel XII hergestellt werden, in denen R1 einen Acylrest bedeutet, so kann beispielsweise die Verbindung der allgemeinen Formel III aeyliert werden, worauf anschließend die entsprechenden Acylverbindungen nach der Methode b) zu Verbindungen der allgemeinen Formel XII umgesetzt werden. Entsprechendes gilt für Verbindungen, in denen R1 den Benzylrest bedeutet, wobei an Stelle der Acylierung die Bcnzyllierung der entsprechenden Hydroxyverbindungen tritt. Will man von Verbindungen der allgemeinen' Formel XII ausgehen, in denen R2 den Benzylrest bedeutet, so kann man nach den Verfahrensweisen a). b), c), e) oder g) an Stelle der primären Amine die entsprechenden N-B :nzyl-Vcrbindungen einsetzen. Hat man Acyl- und Benzylrcste an Stelle von R1 und R2 nebeneinander, so kann man nacheinander in der beschriebenen Weise diese Gruppe abspalten.
Schließlich kann man die Verfahrensprodukte noch erhalten, indem man einen nach dem Verfahren der deutschen Offenlegungsschrift 1618 386 hergestellten, basisch substituierten Cyclopentenylphenolälher der allgemeinen Formel XIII katalytisch, zweckmäßig in Gegenwart von Raney-Nickel, Platin oder Palladium, hydriert. Die Hydrierung wird vorzugsweise in Gegenwart eines indifferenten Lösungsmittels wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol bei normaler oder erhöhter Temperatur bei normalem oder erhöhtem Druck vorgenommen.
Es kann mitunter bei den Verfahrensweisen a), b). g) oder h) von Vorteil sein, die Herstellung der Ausgangsverbindungen direkt mit der weiteren Umsetzung zu kombinieren, d. h. die Ausgangsstoffe nicht gesondert zu isolieren.
Die Verfahrensprodukte können als freie Basen oder in Form ihrer Salze anfallen, und falls erforderlich, durch die üblichen Aufarbeitungsmethodt.', beispielsweise durch Umkristallisieren oder gegebenenfalls Überführen in die freie Base und anschließende Behandlung mit einer geeigneten Säure, gereinigt werden. Die Verfahrensprodukte können gegebenenfalls in die Salze physiologisch verträglicher organischer oder anorganischer Säuren übergefühn werden.
Als organische Säuren seien beispielsweise genannt Essigsäure, Malonsäure, Propionsäure, Milchsäure Bernsteinsäure, Weinsäure, Maleisäure, Fumarsäure Zitronensäure, Apfelsäure, Benzoesäure, Salicylsäure Oxyäthansulfonsäure, Acetursäure, Äthylendiamin tetraessigsäure, Embonsäure sowie saure Gruppei enthaltende synthetische Harze.
Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht: Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor wasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwe feisäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure.
409 618/23
Man kann die optisch aktiven Isomeren der Cyclopentylphenoläthsr erhalten, wenn man die racemischen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit optisch aktiven Säuren in ihre Komponenten zerlegt.
Als Säuren, wie sie für die Herstellung optisch aktiver Salze nach der Erfindung in Frage kommen, seien beispielsweise genannt: ( + )- und (-(-Weinsäure, ( + )- und ( — (-Dibcnzoylwcinsäure. ( + )- und ( — )-Dit.oluylweinsäurc, (·(-)- und (-(-Mandelsäure, ( + )- und (-(-Camphersäure, ( + )-Camphcr-/<-su]fonsäure, (+) - η - Bromcamphcr - η - sulfonsäure und N-(p-Nitrobenzoyl)-( + (-glutaminsäure.
Die Herstellung der optisch aktiven Salze kann in Wasser, wasserhaltigen oder wasserfreien organischen Lösungsmitteln erfolgen. Vorteilhaft erweist sich die Verwendung von Alkoholen oder von Estern organischer Carbonsäuren.
Zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen setzt man das Racemat der Base in einem Lösungsmittel vorzugsweise in molaren Mengenverhältnissen mit einer optisch aktiven Säure um und isoliert das optisch aktive Salz der Verbindungen der allgemeinen Formel I. Man kann in bestimmten Fällen auch nur ein halbes Äquivalent der optisch aktiven Säure verwenden, um den einen optisch aktiven Antipoden aus dem Racemat zu entfernen, wie man ebenso auch überschüssige Mengen optisch aktiver Säure einsetzen kann.
Je nach Art der optisch aktiven Säure kann der gewünschte Antipode entweder direkt oder aus der Mut'erlauge des ersten Knstallisats erhalten werden. Man kann anschließend die optisch aktive Base in üblicher Weise aus dem Salz in I reiheit setzen und diese optisch aktive Base in ein Salz einer der genannten physiologisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren überführen.
Man kann zu den optisch aktiven Antipoden der Verfahrensprodukte auch gelangen, wenn man den optisch aktiven Cyclopentenylphenoläther, wie vorstehend beschrieben, katalytisch hydriert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle Heilmittel. Beispielsweise hat sich das l-tert.-Butylamino-2 -hydroxy - 3 -(2' - cyclopentyl - phenoxy)-propan als stark wirksamer Antagonist der /i-Rezeptoren des adrenergis^hen Nervensystems erwiesen.
Die 1 - (3',4' - Dihydroxyphenyl) - 2 - isopropylaminoiithanol antagonistische Wirkungsstärke der erfindungsgemäßen Verbindungen, die sowohl an der isolierten Trachea vom Meerschweinchen als auch am isolierten Vorhof vom Meerschweinchen getestet wurde. Sie lag in der gleichen Größenordnung wie die des bekannten l-lsopropylamino-2-hydroxy-3 - α - naphthoxy) - propans. Auch hinsichtlich der akuten Toxizität entsprechen die Verfahrensprodukte der bekannten Verbindung.
Darüber hinaus zeichnen sich die neuen Verbindungen aber durch eine wesentlich längere Wirkungsdauer aus, ein Vorteil, der sowohl in vitro als auch in vivo nachgewiesen werden konnte. So wurden beispielsweise bei einem Vergleich des l-tert.-Butylamino-2 - hydroxy - 3 · (2' - cyclopentyl - phenoxy) - propans (Substanz A) mit 1 - Isopropylamino - 2 - hydroxy-3-(α-naphthoxy)-propan (Substanz B) am narkotisierten Hund in vivo folgende Ergebnisse erhalten: a) Als AD50 für die antagonistische Wirkung auf die diastolische Blutdrucksenkung unter l-(3',4'-Dihydroxyphenyl) - 2 - isopropylaminoäthanol wurden folgende Werte beobachtet:
Substanz A
Substanz B
10 6 Min. nach 16 Min. 26 Min.
12 Il Min. 12 10
16 14 25 28
22
[ig/kg i.v.
(ig/kg i.v.
b) Für die antagonistische Wirkung gegen die Frequenizsteigerung unter l-(3',4'-Dihydroxyphcnyl(-2-isopropylaminoäthanol.
A 6 Min. nach 16 Min. 26 Min. (xg kg .V
B 40 11 Min. 18 20 Hg.kg .V
Substanz 16 28 >40 >40
Substanz 40
Die linksdrehenden optisch aktiven Isomeren der genannten Verfahrensprodukte sind den entsprechenden racemis,chen Verbindungen noch deutlich überlegen.
Vergleicht man die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I in der R C'yclopropyl, Cyclopentyl und U-Dimethylbutyl-(l) bedeutet, mit dem aus der Patentschrift 56 532 des Amtes für Erfindungs- und Patentwesen in Ost-lkriin bekannten S-Cyclopentylamino^-hydroxy-1-(2-Cyclopentyloxy-phenoxy)-propan, so werden ver^leuiibare Ergebnisse erzielt.
Versuchsbericht
Die nachstehenden erfindungsgemäßen Vcrbimlmgen C, D und E wurden mit der vorbekannten ν ,.·,■- y> bindung F verglichen:
Verbindung C
O — CH2 — CH
OH
CH1-NH -
Verbindung D
O-CH2-CH-CH2-NU--;' OH
Verbindung E
CH3
0-CH2-CH-CH2-NH-CH
0-CH2-CH-CH2-NH
OH
1 11
Versuchsmethodik
Folgende Parameter wurden bei den Versuchstieren (Hund) erfaßt:
Elektrocardiogramm,
Blutdruck, Druck in da linken Herzkammer (über einen Herzkatheter), Anstiegs'2ilheit dieses Druckes als Maß für die Kontraktilität (durch Differenzierung
des Druck-Signals in einem Differenzier-Rechner),
Blut-Durchfluß in einer peripheren Arterie (mit einem elektromagnetischen Flowmeter), Herzfrequenz (elektronisch aus dem Elektrocardiogramm gezählt).
Die Dosierung der Substanzen erfolgte nach folgendem Schema (in mg/kg): 0,01; 0,02; 0,04; 0,08; 0,15: 0,3; 0,6; 1,0; 3,0; 6,0; 12,0.
Applikationsari: intravenös.
055
12
Zwischen den einzelnen Dosen wurden jeweils 0,1 ;-/kg Isoproterenol (l-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-iiiopropylamincilthanoi) i. v. injiziert.
Folgende Schwellen-Dosen wurden bestimmt:
1. Beginn der ^-Blockade (erste sichtbare Abnahme des Isoproterenol-Effektes, die sich zuerst an der Vcntrikeldruck-Ansticgsstcilheit dp/dt zeigte),
2. Vollständige Blockade des Isoproterenol-Effektes,
3. Beginn der ersten Nebenwirkungen (in der Regel Abnahme von dp/dl),
4. Exitus.
Der Dosis-Bereich zwischen dem Beginn der /i-Blokkade und dem Exitus wurde als therapeutische Breite gewertet.
Die erhaltenen Versuchsergebnisse sind in der Tabelle sowie in der dieser Tabelle entsprechenden graphischen Darstellung enthalten.
Abnahme der Kontraktilität ..
Beginn der /J-Blockade
Vollständige /(-Blockade
Exitus letalis
Therapeutische Breite
Verbindung
0,6 mg/kg
0,01 mg/kg
0,3 mg/kg
10 mg/kg
3 Zehnerpotenzen
0,01 mg/kg
0,01 mg/kg
0,6 mg/kg 4 mg/kg
2'/2 Zehnerpotenzen 1 mg/kg
0,01 mg/kg
1 mg/kg
12 mg/kg
3 Zehnerpotenzen
0,15 mg/kg 0,3 mg/kg 1 mg/kg 3 mg/kg
1 Zehnerpotenz
Graphische Darstellung der Tabelle
C
D		 I
0,01 		Beginn I 0.1 I I
I mg kg 10 		-L. therapeutische Breite 1
Verbindung Beginn Hauptwirkung (/f-Blockade) vollständig Nebenwirkung ι, Τ ι
I
L. 		1
therapeutische Breite		 (Abnahme der Kontr.ktilität) J-
E Γ
Ι 		Nebenwirkung τ
Verbindung I
Beginn		 (Abnahme der Kontraktilität) -L
I Nebenwirkung (Abnahme der Kontraktilität) y
Hauptwirkung (^-Blockade) vollständig
therapeutische Breite
Verbindung
Hauptwirkung (/?-B!ock?de) vollständig
Verbindung F
11.01
0.1 ηιμ
Nebenwirkung (Abnahme der Kontraktilität)
Hauptwirkung
Beginn --^ vollständig
(/(-Blockade)
therapeutische Breite
Aus diesen Versuchsergebnissen lassen sich die nachstehenden Folgerungen ziehen:
1. Im Gegensatz zur Vcrglcichssubstanz (Verbindung F) beginnt bei den ctfindungsgemäßcn Substanzen (Verbindungen C, D, und E) die Nebenwirkung nicht schon in geringerer Dosis als die Hauptwirkung.
2. Die erfindungsgemäßen Substanzen (Verbindungen C, D und E) sind durchweg ungiftiger als die Vergleichssubstanz (Verbindung F).
3. Die erfindungsgemäßen Substanzen (Verbindungen C, D und [■) sind trotz ihrer geringeren Toxizität wesentlich stärkere /,'-Blocker als die Vergleichssubstanz (Verbindung F).
4. Aus den Punkten 2 und 3 resultiert eine wesentlich größere therapeutische Breite für die erfindungsgemäßen Substanzen (Verbindungen C, D und E) als Tür die Vergleichssubstanz (Verbindung F).
5. Bei den erfindungsgemäßen Substanzen (Verbindungen C, D und E) erfolgt die /i-Blockade nicht so abrupt wie bei der Vcrgleichssubstanz (Verbindung F), sondern erstreckt sich über einen größeren Dosis-Bereich und ist damit besser steuerbar.
Zusätzlich wurde noch der Vergleich der ertindungsgemäßen Substanz l-tert.-Butylamino-3-(2-cyclopentylphenoxy)-propan-2-ol (VerbindungA) mit der strukturell sehr nahe kommenden vorbekannten Substanz 1 - Cyclopentylamino - 3 - (2 - cyclopentyloxyphenoxy)-propan-2-ol (Verbindung F) hinsichtlich Wirkungsstärke und Wirkungsdauer durchgeführt.
Der Versuch ist am Hund im 5-Äthyi-5-(l'-methyI-butyl) - barbitursäure - Narkose nach mehrfacher Gabe von 0,1 y/kg Isoproterenol bis zur gleichmäßigen Wirkung auf Blutdruck-Ventrikeldruck, dp/dt (dp/dt = Ventrikeldruck-Anstiegssteilheit), Herzfrequenz, EKG und peripheren Blutfluß durchgeführt worden.
Ergebnis
1 mg/kg der vorbekannten Substanz (Verbindung F), i.v. injiziert, hemmen die Isoproterenol-Wirkung stark, blockieren sie jedoch im Gegensatz zu der erfindungsgemäßen Substanz (Verbindung A) (in gleicher Konzentration und Dosierung) nicht vollständig. Nach 2 Stunden besteht ein Wirk-Verhältnis von 7,5:1 zugunsten der erfindungsgemäßen Substanz (Verbindung A), d. h. die erfindungsgemäße Substanz (Verbindung A) ist zu diesem Zeitpunkt 7,5mal stärker wirksam als die vorbekannte Vergleichssuostanz (Verbindung F). Verbindung F ist somit ein schwächer und kurzer wirksamer /i-Blocker als Verbindung Λ.
Aus den vorstehenden Versuchsergebnissen geht die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber der vorbekannten Vcrgleichsverbindung deutlich hervor.
Die Verfahrensprodukte können in Form der freier. Basen oder deren Salze oral in Form nm Tabletten oder Dragees, gegebenenfalls vermischt mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen und/oder Stabilisatoren oder parenteral in Form von Lösungen in Ampullen verabreicht werden. Als TrägerstoffV für Tabletten kommen beispielsweise Milchzucker. S. irke.
Traganth und/oder Magnesiumstearat in Frage
Für Injektionszwecke kommt etwa eine Dosierung von 2 bis 20 mg in Betracht, während die pci rale Dosierung etwa zwischen 5 und 150mg luvt, i'ie einzelne Tablette oder ein Dragee kann etw 50 mg Wirkstoff enthalten.
Beispiel 1
21,8g (0,1 Mol) l.2-Epoxy-3-(2'-cyelopcm < phenoxyt-prooan vom Siedepunkt 113 bis Ib ' 0,2mmHg (hergestellt aus 2-Cyclopentylphcnol u■■>■■ Epichlorhydrin in Gegenwart von Alkali) werden 250 ml Äthanol gelösi und unter Rühren tropfe η we ι mit 8,9g (0,15MoI) Isopropylamin versetzt. Iu-Reaktionsmischung wird 2 Stumvn bei 60"<"' geriib und anschließend das Lösungsmittel und überschuss ges Isopropylamin abdestilliert. Der über das wäßri;-Hydrochiorid gereinigte Rückstand kristallisiert na< ; dem Abdampfen des Äthers beim Anreiben o>! Animpfen und ergibt nach dem Umkristallir^rcn au n-Heptan l-Isopropylamino-2-hydroxy-3 ,'i'-cyeU pentyl-phenoxy)-propan vom Schmelzpunkt 69 b\ WC; Ausbeute 86%.
Aus der freien Base erhält man mit ätherischei Salzsäure das Hydrochlorid. Es schmilzt nach derr Umkristallisieren aus Methanol/Äther bei 139 bi: 1400C.
In analoger Reaktion erhält man mit sec-Butvlamir das 1 -sec.-Butylamino-2-hydroxy-3-(2'-cyclopenty I phenoxy)-propan-hydrochlorid vom Schmelzpunk 115 bis 116° C, mit tert-Butylamin das l-tert.-Butyl amino-2-hydroxy-3-(2'-cyclopentyl-phenoxy)-propan hydrochlorid vom Schmelzpunkt 123 bis 124° C, mi Cyclopropylamin das 1 - Cyclopropylamino - 2 - hy droxy - 3 - (2' - cyclopentyl - phenoxy) - propan - hydro chlorid vom Schmelzpunkt 131 bis 132°C mit Cyclo pentyiamin das 1 - Cyclopentylamino - 2 - hydroxy 3 - (2' - cyclopentyl - phenoxy) - propan - hydrochlorii vom Schmelzpunkt 140 bis 141°C und mit Cyclo
40^2
hexylamin das 1 - Cyclohexylamine) - 2 - hydtpxy- 3-(T- cyclopentyl - phenoxy) - propan - hydrochlorid vom Schmelzpunkt 138 bis 139° C,
Beispiel 2
25,5 g (0,1 Mol) l-Chlor-2-hydroxy-3-(2'-cyclopentyl - phenoxy) - propan vom Siedepunkt 135° C/ 0,1 mm (hergestellt durch Umsetzung von 1,2-Epoxy-3-(2'-cyc!opentyl-phenoxy)-propan mit Chlonvasserstoff), gelöst in 250 ml Äthanol, werden mit 17,7 g (0,3 Mol) Isopropylamin versetzt und 5 Stunden bei 600C gerührt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und des Isopropylamin-Uberschusses nimmt man den Rückstand in verdünnter Salzsäure auf, äthert aus und extrahiert aus der alkalisch gestellten, wäßrigen Lösung die Base mit Äther. Man erhält das Hydrochlorid von 1 - Isopropylamino - 2 - hydroxy-3-{2'-cyclopentyl-phenoxy)-propan, F. 130 bis 140cC; Ausbeute 63° C.
Beispiel 3
4,8 g l-sec.-Butylamino-2-hydroxy-3-[2'-( !2-cyclopentenyl) - phenoxy] - propan - hydrochlorid werden in Methanol gelöst und in Gegenwart von Palladiummohr bei Raumtemperatur bis zur Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge hydriert. Nach dem Abtrennen des Katalysators und dem Abdampfen des Lösungsmittels bleibt 1-sec.-Butylamino-2-hydroxy-3-(2'-cyclopentyl-phenoxy)-propan-hydrochlo- rid zurück, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol Äther einen Schmelzpunkt von 115 bis 116° C hat; Ausbeute 92%.
In analoger Reaktion erhält man aus l-tert.-Butylamino-2-hydroxy-3-[2'-( l2-cyclopentenyl)-phenoxy]-propan-hydrochlorid das l-tert.-Butylamino-2-hydroxy - 3 - (2' - cyclopentyl - phenoxy) - propan - hydrochlorid vom Schmelzpunkt 123 bis 124° C.
Beispiel 4
4 g (-)-I-Isopropylamino-2-hydroxy-3-[2'-( l2-cyclopentenyl) - phenoxy] - propan - hydrochlorid vom Schmelzpunkt 104 bis 105°C und einem Drehwert von [f/]i : — 44,4° (c = 1,0; Methanol) werden in Methanol mit Palladiummohr bis zur Aufnahme der theo-ctisch berechneten Menge Wasserstoff hydriert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels verbleibt als Rückstand (—) -1 - Isopropylamino - 2 - hydroxy-3 - (T - cyclopentyl - phenoxy) - propan - hydrochlorid, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Äther einen Schmelzpunkt von 116 bis 117° C und einen Drehwert von [<t]i: : -27,6° (c = 1,0; Methanol) hat; Ausbeute 95%.
Beispiel 5
5 s
Zu einer Lösung von 15,2 g l-Isopropylamino-2 - hydroxy - 3 - (T - cyclopentyl - phenoxy) - propan in 75 ml Essigsäureäthylester fügt man eine Lösung von 8,25 g D-(-)-Mandelsäure in 75 ml Essigsäureäthylester und saugt nach eintägigem Stehen die ausgeschiedenen Kristalle ab. Man erhält 10,9 g (-)-1 -Isopropylamino-2-hydroxy-3-(2'-cyclopentylphenoxy)-propan-n-(-)-mandelat, das nach dem Umkristallisieren einen Schmelzpunkt von 133 bis 134" C hat und einen Drehwert von [u]i - 53,2^ (c = I; Methanol) zeigt; Ausbeute 57%.
Durch Behandeln mit verdünnter Natronlauge erhält man aus diesem Salz das (-)-l-Isopropylamino-2 - hydroxy - 3 - (2' - cyclopentyl - phenoxy) - propan, dessen Hydrochlorid nach dem Umkristallisieren aus Äthanol /Äther bei 116 bis 117° C schmilzt und einen Drehwert von [«]ϊ - 27,4" (c = 1; Methanol) hat.
Beispiel 6
7,34 g (0,02 Mol) l-(N-Isopropyl-N-benzyl-amino)-2 - hydroxy -3 -(T - cyclopentyl - phenoxy) - propan, F. 69 bis 70°C [hergestellt aus !,2-Epoxy-3-(2'-cycIopentyl-phenoxy)-propan und N-isopropyl-N-benzylamin], werden in Methanol gelöst, mit Chlorwasserstoff angesäuert und unter Atmosphärendruck bei 65°C in Gegenwart von Palladium bis zur Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge hydriert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels aus der filtrierten Lösung erstarrt der Rückstand kristallin. Das so erhaltene 1 -Isopropylamino-2-hydroxy-3-(2'-cyclopentyl-phenoxy)-propan-hydrochlorid schmilzt bei 139 bis 140 C (aus Methanol Äther); Ausbeute 89%
B e i s ρ i e 1 7
6,0üg (0,02 Mol) 3-Isopropyl-5-(2'-cyclopentylphenoxy-methyl)-oxazolidon-(2), F. 106 bis 107 C [hergestellt durch Cyclisierung von 1-(N-Carbomethoxy-N-isopropylamino)-2-hydroxy-3-(2'-cyclo- pentyl-phenoxy)-propan], werden mit 5g feingepulverter NaOH vermischt und 10 Minuten auf 150rC erhitzt. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird in Wasser aufgenommen, mit verd. Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt und ausgeäthert. Nach Zugabe von methanolischer Salzsäure zu dem getrockneten Ätherextrakt fällt das l-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(2'-cyclopentylphenoxy) - propan - hydrochlorid kristallin aus. Die Mischschmelzpunktsprobe bestätigt die Identität dieser Substanz mit einem auf anderem Wege erhaltenen Präparat; Ausbeute 71%.
Beispiel 8
23 5 g (0.1 Mol) l-Amino-2-hydroxy-3-(2'-cyclopentyl-phenoxy)-propan, F. 74 bis 75° C [hergestellt aus 1,2 - Epoxy - 3 - (T - cyclopenty! - phenoxy) - propan und Ammoniak], werden in 100 ml Aceton gelöst und in Gegenwart von Platindioxyd bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck bis zur Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge hydriert. Die filtrierte Reaktionslösung wird eingeengt. Aus dem Rückstand erhält man mit ätherischer Salzsäure
1 - Isopropylamino - 2 - hydroxy -3-(T- cyclopcntylphenoxy) - propan - hydrochlorid, das bei 139 bis 1400C schmilzt; Ausbeute 65%.
Beispiel 9
Zu einer Lösung von 47,4 g 1 •tert.-Butylam no-
2 - hydroxy - 3 - (T - cyclopentyl - phenoxy) - propan in 90 ml Isopropanol fügt man eine Lösung von 24,5 g !>-( — )-Mandelsäure in 90 ml isopropanol und saugt nach mehrtägigem Stehen die ausgeschiedenen Kristalle ab. Man erhält 27,9 g (-H-'tert.-Butylamino-2 - hydroxy -3-(T- cyclopentyl - phenoxy) propan-D-(-)-mande1at, das nach dem Umkristallisieren
668 055
aus Isopropunol einen Schmelzpunkt von 133 bis
134" C hat und einen Drehwert von [//] - 50,7'
ic= 1; Methanol) besitzt; Ausbeute 60%.
Durch Behandeln mit verd. Natronlauge erhalt
man aus diesem Salz das ( — )-l-tert.-Buty!amino-
■> hydroxy -" - (^' - eydopentyl - phenoxy) - propan, dessen Hydrachlorid n:ic!i dem Umkristallisieren aus Methanol.Äther bei 92 bis 03 C schmilzt und einen Drehwert von [.,]: - 24,6 U = I; Methanol) ze„i: Ausbeute 84%.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Racemische und optisch aktive basisch substituierte Cyclopentylphenoläther der allgemeinen Formel I
O—CH2-CH-CH2-NH-R
OH (I)
in der R einem verzweigten aliphatischen oder einen cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der basisch substituierten Cyclopentylphenoläther nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) das Epoxyd der Formel II
O — CH2 — CH CH2
(II)
mit einem Amin der allgemeinen Formel III
H2N-R (111)
in tier R die obige Bedeutung hat, umsetzt oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
CH1-X
(IV)
in der X ein Halogenatom, den Schwefelsäure- oder einen Sulfonsäurerest bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel III umsetzt oder
c) das Amin der Formel V
O — CH2 — CH — CH
NH,
(V)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI X-R (VI)
in der X und R die obige Bedeutung haben, umsetzt oder
d) das Amin der Formel V oder VlI
O — CH2 — C — CH2 — NH2
O (VII)
v"
mit geeigneten Ketonen umsetzt und das Konden-
sationsprodukt in statu nuscendi oder anschließend reduziert oder
e) ein Keton der allgemeinen Formel VIII
Ο —CH1-C-CH2-NH-R
'—\
HXa ö (Viii)
in der R die obige Bedeutung hat, reduziert oder O eine Verbindung der allgemeinen Formel IX
Q-CH2-CH-CH2
//\ O N-R (IX)
in der R die obige Bedeutung hat und Z eine Carbonylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe, ein oder zwei niedere Alkylreste substituierte Methylengruppe darstellt, hydrolysiert oder
g) das Cyclopentylphenol der Formel X
(X)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XI X-CH2-CH-CH2-NH-R (XI)
OH
in der X und R die obige Bedeutung haben, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt oder
h) in einer Verbindung der allgemeinen Formel XII
O — CH2 — CH — CH2 — N — R
/\ OR, R2 (XII)
in der R die obige Bedeutung hai, R, Wasserstoff, Hnen Acylrest oder den Benzylrest und R2 Wasserstoff oder den Benzylrest bedeutet, R1 und R2 jedoch nicht beide gleichzeitig für Wasserstoff stehen können, die Benzylgruppen durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Edelmetallen abspaltet und/oder die Acylgruppe hydrolysiert oder
i) einen racemischen oder optisch aktiven Cyclopentenylphenoläther der allgemeinen Formel XIII
CH2
CH — CH2 — NH — R
OH
(XIII)
in der R die oHge Bedeutung hat, katalytisch, zweckmäßig in Gegenwart von Raney-Nickcl,
Platin oder Palladium, hydriert und gegebenenfalls die erhaltenen basischen Verbindungen in üblicher Weise mit optisch aktiven Säuren umsetzt, aus den erhaltenen Salzen die optisch aktiven Basen in Freiheit setzt und die raccmischen oder optisch aktiven Basen in an sich bekannter Weise in Salze mit physiologisch verträglichen Säuren überfuhrt.
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