DE1080563B - Verfahren zur Herstellung diquaternaerer Salze von Alkylendiaminen - Google Patents

Description

DEUTSCHES

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung diquaternärer Salze von Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrasubstituierten Alkylendiarninen. Die neuen Verbindungen stellen wertvolle, den Blutdruck regulierende Mittel dar und sind auf diesem Gebiete dem Hexamethylen-bis-(trimethylammoniumchlorid) [Hexamethoniumclilorid (Handelsname)], einem bekannten blutdrucksenkenden Mittel, überlegen.

Die neuen Verbindungen können als N-aralkyl-N.N'-vollsubstituierte Alkylenverbindungen mit pharmazeutisch geeigneten Anionen angesehen werden, bei denen die Alkylenkette aus 2 bis 5 Kohlenstoffatomen in gerader Kette zwischen den beiden Stickstoffatomen besteht, die N-Aralkyl-Substituenten aus Benzyl-, 1-Naphthylmethyl-, 1-Indanyl- oder 9-Fluorenylresten bestehen und die restlichen Substituenten am Stickstoffatom Alkylreste sind, die jeweils bis zu 3 Kohlenstoff atome enthalten.

In den Rahmen der Erfindung fallen insbesondere solche Verbindungen, in denen zwei Alkylgruppen des N'-Atoms miteinander verbunden sind und mit dem Stickstoffatom, an dem sie stehen, einen gesättigten heterozyklischen Kern, wie Pyrrolidin oder Piperidin, bilden; ferner solche Verbindungen, in denen die Alkylgruppen über Sauerstoff verbunden sind und mit dem Stickstoffatom, an dem sie stehen, einen Morpholinring bilden.

Diese Verbindungen können durch die folgende allgemeine Strukturformel wiedergegeben werden:

^X\ /^Rl

R₄-^N(A)- Alk — N(A)^R₂

Verfahren zur Herstellung
diquaternärer Salze von Alkyiendiaminen

Anmelder:

Chas. Pfizer & Co., Inc.,
Brooklyn, N. Y. (V. St. A.)

Vertreter:

Dr. W. Beil und A. Hoeppener, Rechtsanwälte,
Frankfurt/M.-Höchst, Antoniterstr. 36

Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 21. November 1957

Ellis Rex Pinson jun., Jackson Heights, N. Y. (V. St. Α.), ist als Erfinder genannt worden

in der Alk eine niedrigmolekulare Alkylengruppe, die in der geraden Kette zwischen den beiden quaternären Stickstoffatomen 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet; R₁ und R₃ ,Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Reste bedeuten, in denen R₁ und R₂ miteinander verbunden sind und zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie stehen, einen heterozyklischen Ring bilden. R₃, R₄ und R₅ bedeuten Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. X bedeutet substituierte oder nichtsubstituierte Benzylreste, substituierte oder nichtsubstituierte 1-Indanylreste oder substituierte oder nichtsubstituierte 9-Fluorenylreste und A ein pharmazeutisch geeignetes Anion. Die Substitution von X kann am Ring erfolgen, wobei die Substituenten zueinander jede mögliche Stellung einnehmen und aus Halogenatomen, Alkylresten mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyresten mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder aus Phenylresten bestehen können. Stellt X einen Benzyl- oder 1-Naphthylmethylrest dar, so kann die Substitution auch am a-Kohlenstoffatom erfolgen. In diesem Falle besteht der Substituent aus einem Alkylrest mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder aus einem substituierten oder nichtsubstituierten Phenylrest.
A stellt ein pharmakologisch geeignetes Anion, wie ein Jodid, Chlorid, Bromid, Sulfat, Methylsulfat, Acetat, Propionat, Tartrat, Citrat, Gluconat, dar. Der Ausdruck »pharmakologisch geeignetes Anion« bezeichnet ein nichtgiftiges Anion einer Säure, die zur Neutralisation von basischen Arzneimitteln dient, wenn deren Salze therapeutisch verwendet werden sollen.

Erwartungsgemäß gibt es hierbei Unterschiede in der Wirksamkeit. Diese ist z. B. höher, wenn der Alkylenrest in einer geraden Kette entweder 2 oder 3 Kohlenstoffatome enthält. Ferner wird dann eine höhere Wirksamkeit erzielt, wenn die Alkylreste R₁, R₂, R₃, R₄ und R₅ eine Kombination von Methyl- und Äthylgruppen darstellen, in der Methylgruppen in der Mehrzahl sind.

Die neuen Arzneimittel können allein oder in Verbindung mit pharmazeutisch geeigneten Trägern verabreicht werden, deren Menge durch die Löslichkeit und die chemische Beschaffenheit der Verbindung sowie durch die Art der Verabreichung und die in der Pharmazie übliche Praxis bestimmt wird. Sie werden zum Beispiel oral in Form von Tabletten oder Kapseln verabreicht, die als Träger Stärke, Milchzucker, bestimmte Arten von Ton usw. enthalten. Sublingual können sie in Form von Pastillen oder Tabletten, in denen der aktive Bestandteil mit Zucker, Getreidesirup, Geschmacks- und Farbstoffen gemischt und dann genügend dehydratisiert worden ist,

5» um in eine feste Form gepreßt werden zu können, verabreicht werden. Sie sind auch oral in Form von Lösungen, die Färb- und Geschmacksstoffe enthalten können, oder aber parenteral, d. h. intramuskulär, intravenös oder subkutan, anwendbar. Sollen sie parenteral verabreicht

009 507/407

werden, so können sie in Form einer sterilen Lösung angewendet werden, die noch andere gelöste Stoffe, z. B. Salz oder Glucose in einer zur Herstellung einer isotonischen Lösung ausreichenden Menge enthält.

Der Arzt bestimmt jeweils die für den zu behandelnden Patienten geeigneteste Dosierung. Er wird im allgemeinen mit kleinen Dosen beginnen und diese durch kleine Zugaben erhöhen, bis die den Umständen entsprechende optimale Wirkung erreicht ist.

Die neuen diquaternären Ammoniumsalze werden durch Quatemierung der entsprechenden Diamine hergestellt.

,CHO

+ H₂NCH₂CH₂N(CHs)₂

Die Herstellung der Diamine kann nach verschiedenen Verfahren erfolgen. Ein Verfahren besteht z. B. darin, daß ein geeigneter aromatischer Aldehyd oder ein entsprechendes Keton mit einem Diamin unter reduzierenden Bedingungen, z. B. unter Verwendung von Wasserstoff, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie eines Edelmetall- oder Nickelkatalysators, umgesetzt wird. Gegebenenfalls kann ein zweites Wasserstoffatom am Stickstoffatom durch Umsetzung mit einer Carbonylverbindung in Gegenwart eines Reduktionsmittels, z. B. von Ameisensäure, ersetzt werden. Diese Umsetzung kann in der folgenden Weise vor sich gehen:

CH₂NCH₂CH₂N(CHg)₂
H

,CH₂NCH₂CH₂N(CHg)₂
H

Pt

+ HCOOH HCHO ^:

CH₂NCH₂CH₂N(CHg)₃

CH₃

Dieses Verfahren ist auch auf die Herstellung solcher Amine anwendbar, in denen das N'-Atom einen Teil eines heterozyklischen Ringes, z. B. eines Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinringes, bildet. Die Dimethylaminogruppe in der ersten, vorstehend aufgeführten Gleichung muß in diesem Fall durch einen Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinorest ersetzt werden.

Nach einem anderen Verfahren wird zur Herstellung dieser Diamine ein aromatisches Säurechlorid mit einem Diamin zu einem Amid umgesetzt. Das Amid wird unter Verwendung von Wasserstoff und eines Edelmetall-Katalysators oder mittels Lithiumaluminiumhydrid reduziert.

Nach einem weiteren Verfahren zur Herstellung dieser Diamine wird ein aromatischer Aldehyd oder ein entsprechendes Keton unter reduzierenden Bedingungen, z. B. unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetall-Katalysators mit einem primären Amin umgesetzt. Das entstandene tertiäre Amin wird unter basischen Bedingungen mit einem dialkylaminosubstituierten Alkylhalogenid kondensiert. Selbstverständlich können diese Diamine noch nach anderen Verfahren hergestellt werden.

Die diquaternären Ammoniumsalze der vorliegenden Erfindung werden durch Behandlung der entsprechenden Diamine mit einem Quaternierungsmittel, z. B. einem Alkylhalogenid oder -sulfat oder -sulfonatester, in Gegenwart oder Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels hergestellt. Das dafür verwendete Diamin hat die allgemeine Formel

;N—AIk-

55

in der Alk und X die gleiche Bedeutung wie in der oben für die diquaternären Ammoniumsalze angegebenen Strukturformel haben. R₆, R₇ und R₈ haben die gleiche Bedeutung wie R₁, R₂ und R₄ und können außerdem Wasserstoff bedeuten. R₆ und R₇ können unter Bildung eines heterozyklischen Ringes verbunden sein, und das Diamin kann disekundär, ditertiär, monoprimär-monosekundär, monoprimär-monotertiär oder monosekundärmonotertiär sein.

Die Umwandlung in die diquaternären Salze erfolgt durch direkte Behandlung des Diamins ■—· falls dieses ditertiär ist — mit dem Quaternierungsmittel. Entspricht das Diamin einer anderen der vorgenannten Arten, so wird es mit einem Überschuß des Quaternierungsniittels unter alkalischen Bedingungen, z. B. unter Verwendung von alkoholischem Natriumcarbonat oder -bicarbonat, behandelt.

Die entstandenen Verbindungen können in quaternäre Salze anderer Säuren umgewandelt werden. So wird durch Behandlung des quaternären Halogenids mit einer wäßrigen Lösung des Silbersalzes einer anderen Säure, z. B. von Silbernitrat oder Süberacetat, Silberhalogenid ausgefällt und das diquaternäre Dinitrat oder Diacetat gebildet. Das quaternäre Halogenid oder das quaternäre Sulfat kann aber auch unter Verwendung von Silberoxyd in quaternäres Hydroxyd umgewandelt werden. Das auf diese Weise gewonnene quaternäre Hydroxyd kann durch Umsetzen mit einer Säure in das gewünschte Salz umgewandelt werden. Man kann auch das quaternäre Halogenid mit einem basischen Anionen-Austauschharz, vorzugsweise einer stark basischen Verbindung, wie Amberlite IRA-400 (Handelsbezeichnung), behandeln. Hierbei entsteht ein quaternäres Ammoniumhydroxyd, das anschließend mit der entsprechenden Säure neutralisiert wird. Das Harz kann aber auch in die Säureform umgewandelt werden, deren quaternäres Salz, z. B. Tartrat, gewünscht wird. Das Tartratharz wird dann mit dem in wäßriger Lösung befindlichen diquaternären Halogenid behandelt, wobei das quaternäre Halogenid in das Tartrat umgewandelt wird.

Beispiel 1

N-(3,4-Dichlorbenzyl)-N,N',N'-trimethyläthylendiamin-dimethobromid

a) N-(3,4-Dichlorbenzyl)-N',N'-dimethyl-äthylendiamin

Eine Lösung von 52,5 g (0,3 Mol) 3,4-Dichlorbenzaldehyd und 26,4 g (0,3 Mol) l-Dimethylamino-2-aminoäthan in 150 ecm absolutem Äthanol wird über einem Katalysator hydriert, der durch Reduktion von 0,50 g Platinoxyd in 50 ecm absolutem Äthanol hergestellt war. Die berechnete Menge Wasserstoff wird innerhalb einer 12stündigen, bei einem Druck von 3 at und einer Temperatur von 30⁰C durchgeführten Reduktion absorbiert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Äthanol durch Vakuumdestillation entfernt.

Der Rückstand, ein gelbes Öl, wird in 200 ecm 3-normaler Salzsäure gelöst und die Lösung dreimal mit je 50 ecm

5 6

Chloroform extrahiert, um nichtbasische Stoffe zu ent- wird aus reinem Äthanol umkristallisiert und hat dann

fernen. Die wäßrige Phase wird mit 30%igem Natrium- einen Schmelzpunkt von 202 bis 203⁰C.

hydroxyd stark alkalisch gemacht und das gelbe Öl Beispiel 3 durch Extraktion mit Chloroform abgetrennt. Der

Chloroformextrakt wird über wasserfreiem Kalium- 5 N-(p-tert.-Butylbenzyl)-N,N',N'-trimethyl-

carbonat getrocknet, durch einen zuvor überzogenen propylendiamin-dimethojodid

Supercel-Trichter filtriert und unter Vakuum auf 53,2 g _a) N-(p-tert.-Butyl-benzoyl)-N',N'-dimethyl-

eines viskosen gelben Öls eingeengt. Die Destillation dieses propylendiamin

Öls ergibt 48,2 g des gewünschten Produkts mit einem .„,. ,. ,.,,,,, , ,, .-, „ . „,

Siedepunkt von 125 bis 130°C/0,5 bis 1,0 mm Queck- io 25 g (0 127 Mol) p^ert.-Butylbenzoylchlond (hergesteHt

silber; η %* = 1,5361, d \° = 1,138. Das Hydrobromid ^aus f^{e r Saure} ™^ά Thionylchlorid) werden unter Rühren

kristallisiert aus absolutem Alkohol in farblosen Plättchen; tropfenweise zu einer Losung von 26 g (0 25 Mol) 1-Amino-

Schmelzpunkt = 219,6 bis 220,4⁰C. 3-dimethylammopropan in 150 ecm Chloroform gegeben

Dann wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, gekühlt

Analyse für C₁₁H₁₈N₂Cl₂Br₂: _lg und zweimal mit je 100 ecm lOprozentigem Kalium-

Gefunden Berechnet carbonat gewaschen. Die Waschwässer werden mit 100 ecm

Kohlenstoff 34,32 34,07 Chloroform extrahiert und die vereinigten Chloroform-Wasserstoff 4,87 4,77 extrakte zweimal mit je 100 ecm Wasser gewaschen.

Stickstoff 6,37 6,62 Die Chloroformlösung wird durch einen zuvor über-

₂₀ zogenen Supercel-Trichter filtriert und im Vakuum auf

i_\ -nt /ο λ tv -Ui -u λ\ vr τντί XT/ 4. ■ ^i 31,9 g eines gelben Öls eingeengt, das nicht weiter

b) N-(3,4-Dichlorben_Zyl)-N,N',N'-tnmethyl- ^A^ ^ .^^ ^ ^. ^ _{charakterisiert}

atnylenüiamin _wird_ _Dieses jjristallisiert _aus Aceton-Äthylacetat in

40 g N-(3,4-Dichlorbenzyl)-N',N'-dimethyläthylendi- Ablösen Nadeln. Schmelzpunkt = 121,4 bis 122,4°C. amin werden in einem Eisbad gekühlt und 310 ecm 25 Analyse für C₁₇H₂₉N₂OI: 88prozentige Ameisensäure langsam unter gutem Rühren Gefunden Berechnet

zugegeben. Die Lösung wird auf einem Dampfbad auf Kohlenstoff 50 44 50,49

60° C erwärmt, worauf langsam 220 ecm 40prozentige Wasserstoff 714 7*23

Formaldehydlösung zugesetzt werden. Das Gemisch - - -,.„,-„', ~ , '

wird 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt, darauf gekühlt 30 ^b) N-(p-tert.-Butylbenzyl)-N ,N -dimethyl-

und mit 320 ecm konzentrierter Salzsäure angesäuert. propylendiamin

Die saure Lösung wird unter Vakuum auf ein kleines Man löst 7,6 g (0,2 Mol) LitMumaluminiümhydrid in

Volumen eingeengt und mit 30prozentigem Natrium- 750 ecm absolutem Äther. Eine Lösung von 25 g (0,1 Mol) hydroxyd stark alkalisch gemacht. Das sich abscheidende des oben hergestellten Benzamids in 150 ecm absolutem gelbe Öl wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform- 35 Äther wird unter Rühren dem Lithiumaluminiumhydrid lösungwirdüberwasserfreiemKaliumcarbonatgetrocknet, tropfenweise in einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, durch einen zuvor überzogenen Supercel-Trichter filtriert daß ein gelinder Rückfluß aufrechterhalten wird. Das und unter Vakuum eingeengt. Erhalten werden 41,1 g Gemisch wird weitere 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt eines gelben Öls. Die Destillation des Öls ergibt 35,7 g und dann über Nacht stehengelassen. Das überschüssige N-(3,4-Dichlorbenzyl)-N,N',N'-trimethyläthylendiamin 4° Lithiumaluminiumhydrid und der Lithiumaluminiummit einem Siedepunkt von 119 bis 130°C/0,5 bis 0,75 mm hydrid-Kömplex werden durch tropfenweise Zugabe von Quecksilber, n% = 1,5285, i*% = 1,125. Das Hydrobromid 20 ecm Wasser, die unter tüchtigem Rühren erfolgt, kristallisiert aus Methanol in farblosen Mikrokristallen. zersetzt. Das ausgefäEte Aluminiumhydroxyd wird abSchmelzpunkt = 248,0 bis 248,4°C. filtriert und zweimal mit je 300 ecm Äther gewaschen. Analyse für C₁₂H₂₀N₂Cl₂Br₂: ^{45 Die} Ätherlösung wird über wasserfreiem Magnesium-

Gefunden Berechnet sulfat getrocknet und im Vakuum zu einem farblosen

τ/- 1,1 i. α ίλ ao ίλ (\h Öl konzentriert, das nicht weiter gereinigt wird, jedoch als

Kohlenstoff 6%6Δ o4,u/ _TT , , · j i_ τ , · · . · ■, τ? _π \j ι ■■,

_ΛΧ7· , π λ _{Όη Λ ηη} Hydrobromid charakterisiert wird. Das Hydrobromid

Wasserston 4,0/ 4,/ / ,. ^J. , ... . . _T li-iii-ii-rti

o,. , , „ _Λο, (■ (L₀ kristallisiert aus Isopropylalkohol m klemen farblosen

btickstott ö,a/ ο,οζ _5o p_{Mtchen Schm}el_Zpunkt = 242 bis 244°C.

c) N-(3,4-Dichlorbenzyl)-N,N',N'-trimethyl- Analyse für C₁₁-H₃₀N₂Br₂:

äthylendiamin-dünethobromid Gefunden Berechnet

Die freie Diaminbase wird in 100 ecm Acetonitril in Kohlenstoff 46>95 46,84

einem Eisbad gelöst und ein geringer molarer Überschuß 55 Wasserstoff ..... 7,69 7,37

Methyljodid zugefügt. Nach 2stündigem Stehen fällt _c) N-(p-tert.-Butylbenzyl)-N,N',N'-trimethyl-

das quaternäre Jodid aus der Lösung aus. Nach Filtration propylendiamin

und Umkristallisation aus 95 %igem Äthanol erhält man ^ r 1 τ. τ,. τ. ij·· j

• τ, · οι λ -U- 01 cor τ™ ι α υ Ji+ 15 g des oben erhaltenen Propylendiamins werden, wie

ein bei 214 bis 215 C schmelzendes Produkt. , °_ . .,,„.. , _ . vt· -i ■, ■, ■, τ\ · 2 i.

g unter Beispiel 1 fur das 3,4-Dichlorbenzyl-Denvat be-

. schrieben, methyliert. Durch Destillation werden 13,8 g

Beispiel 2 ₆^₆₃ f_arbi_osen Q]_{3 m}]± einem Siedepunkt von 118 bis

N-iS^DichlorbenzylJ-N.N'-dimethyl-N'-äthyl- 124°C/0,25mm Quecksüber erhalten. Das Produkt

äthylendiamm-dimethobromid wird als Dimethojodid gekennzeichnet, das aus Äthanol-

Eine ÄthanoUösung von einem Äquivalent N-(3,4-Di- 6₅ Äthylacetat in farblosen Nadeln kristaffisiert. Schmelzchlorbenzyl)-N'-methyl-N'-äthyl-äthylendiamin, einem ?^ηη^ ~^{Μυ bls ZU1} ^ Äquivalent Kaliumcarbonat und 3,5 ÄquivalentenMethyl- Analyse für C₁₉H₃₆N₂I₂: bromid wird in einer Druckflasche 3 Stunden auf 50°C Gefunden Berechnet

erwärmt. Die entstandene diquaternäre Verbindung Kohlenstoff 41,83 41,77

schied sich nach dem Abkühlen aus der Lösung ab. Sie 70 Wasserstoff ..;. ...:_;... 6,67 6,64

7 8

d) N-(p-tert.-Butylbenzyl)-N,N^N'-trimethyl- quaternäre Jodid aus der Lösung aus. Der Niederschlag

propylendiamin-dimethojodid wird abfiltriert, aus 95°/^βπι Äthanol umkristallisiert,

26,2g (0,1MoI) N-(p-tert.-Butylbenzyl)-N,N',N'-tri- Τ*¹?*^{11 erMlt eÜ1 bei 18S bis 186}°^{C schmekendes} methylpropylendiamin werden in einem Eisbad in -trodUKt.

Acetonitril gelöst und mit Methyljodid versetzt. Nach Beispiel 5

einigem Stehen fällt das quaternäre Jodid aus der Lösung N-Benzyl-N.N'.N'-trimethyl-äthylendiamin-

aus. Durch Einengen der Lösung im Vakuum erhält man dimethojodid

eine zweite Kristallcharge. Die vereinigten Fällprodukte, ._nrt .„.,,,,. ,_T ~ ,„„,„,, . ,, ,.,, , 53 g, schmelzen nach der !^kristallisation aus Äthanol- ,. ⁱ⁹'² S (0,1 Mol) N-Benzy^N N'.N'-tnmethylathylen-

Äthylacetat bei 200 bis 201⁰C. ¹⁰ d™^{1 w}f ^f ™ ^™ ^E*f ³^ Ϊ? }°? ^C°^{m Aceto}^

^J _ gelost und 34 g (0,24MoI) Methyl] odid zugesetzt. Nach

Beispiel 4 2stündigem Stehen fällt das quaternäre Jodid aus der

N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-N,N',N'-trimethyl- Lösung aus. Eine weitere Fällung wird durch Kon-

äthylendiamin-dihydrochlorid zentrieren der Lösung unter Vakuum erhalten. Die ver-

15 einigten Fällprodukte werden aus 95prozentigem Äthanol

a) N-Methyl-3,4-dimethoxybenzylamin umkristallisiert, wobei 40 g farblose Prismen erhalten

Eine Lösung von 34 g (0,2 Mol) Veratrumaldehyd und werden, die sich bei 205⁰C zersetzen.

12 g (0,4 Mol) Methylamin in 100 ecm absolutem Äthanol Analyse für CHNI^-

wird über einem durch Reduktion von 0,50 g Platinoxyd . Gefunden Berechnet

in 50 ecm absolutem Äthanol hergestellten Katalysator 20

hydriert. Die berechnete Wasserstoffmenge ist nach einer ±Joülenstott äv» oöol

3stündigen Reduktion bei einem Druck von 3 at und wasserston ö,öo o,5U

einer Temperatur von 25°C absorbiert. Der Rückstand Beispiel 6

wird in 200 ecm 3-normaler Salzsäure gelöst und die N-(1-Indanyl)-N N' N'-trimethyl-

Lösung dreimal mit je 50 ecm Chloroform extrahiert, um 25 propylendiamin-dimethojodid

das nichtbasische Material zu entfernen. Die wäßrige

Phase wird mit 30prozentigem Natriumhydroxyd stark ^a) N-(l-Indanyl-)-N',N'-dimethyl-propylendiamin

alkalisch gemacht und das sich abscheidende gelbe Öl Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren des

durch Extraktion mit Chloroform entfernt. Der Chloro- Beispiels 1, a) aus 0,3 Mol 1-Indanonund0,3 Mol 1-Amino-

formextrakt wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat ge- 3° 3-dimethylaminopropan hergestellt und. anschließend

trocknet, durch einen zuvor überzogenen Supercel- direkt zur Herstellung von N-(l-Indanyl)-N,N',N'-tri-

Trichter filtriert und im Vakuum auf 25,3 g eines viskosen methyl-propylendiamin verwendet. Öls eingeengt. Die Destillation dieses Öls ergab 23,9 g

N-Methyl-(3,4-dimethoxybenzylamin) mit einem Siede- b) N-(l-Indanyl)-N,N',N'-trimethyl-propylendiamin

punkt von 103 bis 106°C/0,5 mm Quecksilber ¹V^ ³⁵ Diese Verbindung wird unter Anwendung des Ver-

== 1/5388. Das Hydrobromid kristallisiert aus absolutem fahrens nach Beispiel 1, b) hergestellt. Sie stellt ein Öl dar,

Äthanol in farblosen Plättchen; Schmelzpunkt = 201 dessen Siedepunkt bei einem Druck von 0,5 mm Hg

bis 202⁰C. 135°Cbeträgt.SiewirdinihrDihydrobromidumgewandelt,

Analyse für C₁ H NO Br: das ^aus reinem Äthanol umkristallisiert, bei 230,4 bis

Gefunden Berechnet *° 230,8⁰C schmilzt.

Kohlenstoff 45,72 45,81 Analyse für C₁₅H₂₆N₂Br₂:

Wasserstoff 6,18 6,15 Gefunden Berechnet

Stickstoff 5,16 5,34 Kohlenstoff 45,48 45,70

Brom 30,37 30,49 ₄₅ Wasserstoff 6,93 6,65

b) N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-N,N',N'-trimethyl- c) N-(l-Indanyl)-N,N',N'-trimethyl-

äthylendiamin-dihydrochlorid propylendiamin-dimethojodid

Eine Lösung von 0,12MoI l-Chlor-2-dimethylamino- Diese Verbindung wird nach dem Verfahren des

äthan in 150 ecm Isopropylalkohol wird hergestellt, 50 Beispiels 4 hergestellt und aus reinem Äthanol um-

indem man 17,6 g des Hydrochlorids dieser Verbindung kristallisiert. Ihr Schmelzpunkt beträgt 282 bis 283° C. in 61 ecm eiskaltem, gesättigtem, wäßrigem Kalium-

carbonat löst und dreimal mit je 50 ecm eiskaltem Analyse fur L₁₇M₈₀JN₃J₂:

Isopropylalkohol extrahiert. Die vereinigten Isopropyl- Gefunden tferecünet

alkohollösungen werden kurz über wasserfreiem Kalium- 55 Kohlenstoff 39,35 39,35

carbonat getrocknet und durch Glaswolle filtriert. Diese Wasserstoff 5,88 5,85

Lösung wird unter tüchtigem Rühren zu einer Lösung Beispiel 7

von 20 g (0,13 Mol) des oben erhaltenen N-Methyl- " _T ,. ^₁. , ,, , ,, ,. ^₁. .._T, ,_T, , . ., ,

3,4-dimethoxybenzylamins in 100 ecm Isopropylalkohol N-il-Naphthylmethyl^N.N'.N'-tnmethyl-

von 0⁰C gegeben, 18Stunden gerührt und mit kon- 60 „ .. _ΛΤ ,_ΛΐΫΐ^^{6 ]}ίί_+1ι τ _Λ· ·

zentrierter Salzsäure auf den p_H-Wert 1 angesäuert. Das N-(l-Naphth_ylmeth_yl)-N,N',N'-dimethylathylendiamin

hierdurch ausgefällte Hydrochlorid wird abfiltriert. Es Diese Verbindung wird nach dem Verfahren des

wog 24,7 g. Weitere 5,3 g Hydrochlorid werden durch Beispiels 1, a) aus a-Naphtaldehyd und l-Amino-2-di-

Einengen der Isopropylalkohollösung erhalten. Nach dem methylamino-äthan hergestellt. Es entsteht ein Öl, das

Umkristallisieren aus 95prozentigem Äthanol schmilzt 65 nicht weiter gereinigt, sondern unmittelbar nach dem

das gereinigte Hydrochlorid bei 268,4 bis 269,8° C Verfahren des Beispiels l,b) zu N-(l-Naphthylmethyl)-

(Zersetzung). Ν,Ν',Ν'-trimethyl-äthylenamin weiterverarbeitet wird.

Die freie Diaminbase wird in 100 ecm Acetonitril in Die erhaltene Verbindung stellt ein Öl mit einem Siede-

einem Eisbad gelöst und ein geringer molarer Überschuß punkt von 138 bis 140° C bei einem Druck von 0,5 mm Hg

Methyljodid zugefügt. Nach 2stündigem Stehen fällt das 70 dar; nff = 1,5696.

Zur Analyse wird das Dihydrobrornid mit einem Schmelzpunkt von 245 bis 246° C hergestellt.

Analyse für C₁₆H₂₄N₂Br₂:

Gefunden Berechnet

Brom 39,51 39,55

Nach dem Verfahren des Beispiels 4 erhält man aus dem vorstehend gewonnenen Produkt das N-(1-Naphthylmethyy-NjN'.N'-trimethyl-äthylendiamin-dimethojodid. Es schmilzt bei 200 bis 201° C.

Analyse für C₁₈H₂₈N₂J₂:

Gefunden Berechnet

Kohlenstoff 41,20 41,08

Wasserstoff 5,53 5,36

Stickstoff 5,02 5,32

Beispiel 8

N-(9-Fluorenyl)-N,N',N'-trimethyläthylendiamin-dimethobromid

a) N-(9-Fluorenyl)-N,N',N'-trimethyl-äthylendiamin-N-methobromid

Es wird eine Lösung hergestellt, die 10 g 9-Bromfluoren und 71 g Ν,Ν,Ν',Ν'-Tetramethyl-äthylendiamin in absolutem Äthanol enthält. Nach 48stündigem Stehen scheidet sich aus der Lösung ein weißes, nadeiförmiges Produkt ab, das abfiltriert wird. Es wiegt 11,68 g. Durch Behandlung der alkoholischen Lösung mit 2 Raumteilen Äther werden weitere Kristalle gewonnen. Die Kristalle werden mit Äther verrieben und unter Vakuum getrocknet. Sie schmelzen bei 115 bis 116,8° C.

b) N-(9-Fluorenyl)-N,N',N'-trimethyläthylendiamin-dünethobromid

Diese Verbindung wird nach dem Verfahren des Beispiels 4 aus dem oben erhaltenen Produkt hergestellt. Die diquaternäre Verbindung, die durch Filtrieren von Acetonitril gewonnen wurde, wird mit Aceton gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Ihr Schmelzpunkt beträgt 155,4 bis 157° C.

Zur Analyse wird eine kleine Menge des diquaternären Salzes in Wasser gelöst. Die nichtlöslichen Verunreinigungen werden abfiltriert und das Produkt durch Gefriertrocknung aus der Lösung gewonnen.

weißen Suspension aufgenommen wird. Diese Suspension wird dreimal mit Chloroform extrahiert. Die klare, wäßrige Phase wird mit 30⁰/₀igem Natriumhydroxyd alkalisch gemacht. Das sich abscheidende gelbe Öl wird dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, das Trockenmittel wird abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Produkt wird nicht weiter gereinigt, sondern unmittelbar weiterverarbeitet.

c) N-ia-Äthyl^chlorbenzylJ-N^'.N'-trimethylpropylendiamin

Diese Verbindung wird nach dem Verfahren des Beispiels l,b) aus dem oben erhaltenen Produkt hergestellt. Sie stellt ein Öl mit einem Siedepunkt von 120 bis 122°C bei einem Druck von 0,03 mm Hg dar; n% = 1,5123.

_ao d) N-(a-Äthyl-4-chlorbenzyl)-N,N',N'-trimethylpropylendiamin-dimethobromid

Diese Verbindung wird nach dem Verfahren des Beispiels 4 aus dem oben erhaltenen Produkt hergestellt. Sie schmilzt bei 141 bis 142° C.
25

Analyse	für	C20H28J	Gefunden	Berechnet
			34,84	35,03
Brom
N2Br2:

Beispiel 9

N-(a-Äthyl-4-chlorbenzyl)-N,N',N'-trimethylpropylendiamin-dimethobromid

a) N-(a-Äthyl-4-chlorbenzyliden)-N',N'-dimethylpropylendiamin

Eine 16,9 g (0,1 Mol) 4-Chlorpropiophenon und 11,22 g (0,1 Mol) l-Amino-3-dimethyläminopropan enthaltende Benzollösung (100 ecm) wird zwei Tage unter Rückfluß erhitzt, wobei man das gebildete Wasser als azeotropes Gemisch im Vakuum entfernt. Das Produkt wird nicht gereinigt, sondern direkt weiterverarbeitet.

b) N-(a-Äthyl-4-chlorbenzyl-N',N'-dimethylpropylendiamin

Diese Verbindung wird dadurch hergestellt, daß man das Produkt des Beispiels 12, a) unter Verwendung von reduziertem Platinoxyd als Katalysator in Äthanol hydriert. Nach dem Abnitrieren des Katalysators wird das Äthanol im Vakuum entfernt. Es bleibt ein gelbes Öl zurück, das in 3 η-Salzsäure unter Bildung einer trüb-Analyse für C₁₇H₃₁N₂VlBr₂:

Gefunden Berechnet Brom 34,72 34,84

Beispiel 10

N-(2,a-Dimethyl-5-isopropyl-benzyl)-N,N',N'-trimethylpropylendiamin-dimethobromid

a) N-(a-Dimethyl-5-isopropyl-benzyl-N',N'-dimethylpropylendiamin

Eine Lösung aus 30 g 2-Methyl-5-isopropyl-acetophenon und 22,5 g l-Amino-3-dimethylamino-propan in 70 ecm Toluol wurde etwa 24 Stunden, d. h. bis sich kein Wasser mehr entwickelte, unter Verwendung eines Rückflußkühlers mit einem Wasserfänger erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das entstandene N-(2,a-Dimethyl-5-isopropyl-benzyliden)-N',N'-dimethylpropylendiamin wurde in Äthanol aufgenommen und bei einem Druck von 3 at und einer Temperatur von 25° C über einem Platinoxyd-Katalysator hydriert. Die Hydrierung war in 9 Stunden beendet. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das gewünschte Produkt gewonnen und direkt weiterverarbeitet.

b) N-(2,a-Dimethyl-5-isopropyl-benzyl)-Ν,Ν',Ν'-trimethyl-propylendiamin

Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren des

Beispiels l,b) aus dem oben erhaltenen Produkt hergestellt. Sie wurde anschließend direkt weiterverarbeitet.

c) N-(2,a-Dirnethyl-5-isopropyl-benzyl) Ν,Ν',Ν'-trimethyl-propylendiamin-dimethobromid

Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 4 aus dem oben erhaltenen Produkt hergestellt. Sie besaß keinen definierten Schmelzpunkt, sondern begann, sich bei über 170° C zu zersetzen.

Analyse für C₂₀H₃₈N₂Br₃:

Gefunden Berechnet

Kohlenstoff 51,01 51,51

Wasserstoff 5,93 6,01

Brom 33,93 34,27

In der nachstehenden Tabelle sind einige erfindungsgemäß hergestellte Verbindungen aufgeführt:

00Ϊ 507/407

11

Verbindungen

N-Benzyl-N.N'.N'-trimethyl-ätliylendiamin-dimethoj odid

N-Benzyl-N-methyl-N',N'-diäthyläthylendiamin-dimethojodid

N-Benzyl-N,N',N'-trimethyl-propyleridiamin-dimethobromid

N-(4-tert.-Butylbenzyl)-N,N',N'-trimethyl-propylendiamindimethojodid

N-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-N,N-',N'-trimethyl-äthylendiamin-dimethoj odid

N-(4-Chlorbenzyl)-N-methyl-N',N'-diäthyl-äthylendiamm-dimethojodid

N- (a-Methyl-4-chlorbenzyl) -N-methyl-Ν',Ν'-diäthyl-ätliyleiidiainindimethojodid

N-(a-Methyl-4-chlorbenzyl) Ν,Ν',Ν'-trimetliyl-propylendiamindimethojodid

N-ß^Dichlorbeiizyl^N'.N'-trimethyl-äthylendiamm-dimethochlorid

N-(3,4-Dichlorbenzyl)-N,N',N'-trimethyl-äthylendiamin-dimoth.o]odid

N-(3,4-Dichlorbenzyl)-N,N'-dimethyl-N'-äthyl-äthylendiamin-dimethobromid

N-(3,4-Dichlorbenzyl)-N-äthyl-Ν',Ν'-dimetliyl-äthylendiamindimethojodid

N-(3,4-Dichlorbenzyl)-N,N',N'-trimethyl-äthylendiamm-diäthobromid

N-(3,4-Dichlorbenzyl)-N-methyl-N'.N'-diätliyl-ätliylendiamindimethojodid

N-(3,4-Dichlorbenzyl)-N,N',N'-trimethyl-propylendiamin-dimethojodid

N-(a-Methyl-p-phenylbenzyl)~ Ν,Ν',Ν'-trimetliyl-propylendiamindimethobromid

N-(a,3,4-Trimethylbeiizyl)-N,^N'-trimeth.yl-propylendiamin-dimetb.obromid

N-(a-Ätnyl-4-chlorbenzyl)-N,N',N'-trimethyl-propylendiamin-dimethobromid

methyl-propylendiamin-dimethobromid

N-(9-Fluorenyl)-N,N',N'-trimetliyläthylendiamin-dimethobromid

^(a-NaphtliylmetliylJ-N.N'.N'-trimethyl-propylendiamin-dimethobromid

N-(a-Naphthylmethyl)-N,N',N'-trimethyl-äthylendiamin-dimethoj odid

Schmelzpunkt ⁰C

205 °

188 bis 189 124 bis 125 ¹⁰ 200 bis 201

15 185 bis 186

202 bis 203

187 bis 188

200 bis 201 214 bis 215

212 bis 213 202 bis 203

201 bis 202

203 bis 204

141 bis 142

155 bis 157

212 bis 213

200 bis 201

204 bis 205 4° 183 bis 184

45 150 bis 152

208 bis 209 .

Verbindungen	Schmelzpunkt 0C
N-(3J4,a-Trimetüylben2yl)-N,N',N'-tii-	214 bis 215
methyl-äthylendiamin-dimetho-
bromid
N-(2,a-Dimethyl-5-isopropylbenzyl)-	210 bis 214
Ν,Ν',Ν'-trimethyl-äthylendiamin-
dimethobromid
N-(4-Chlor-a-äthylbenzyl-N,N',N'-tri-	174 bis 175
methyl-äthylendiamin-dimetho-
bromid
N-(2,5-Dichlor-a-methylbenzyl)-	146 bis 148
Ν,Ν',Ν'-trimethyl-propylendiamin-
dimethobromid
N-(2,5-Dichlor-a-methylbenzyl)-	115 bis 130
Ν,Ν',Ν'-trimethyl-propylendiamin-
dimethobromid
N-(2,4-Dichlorbenzyl)-N,N',N'-tri-	189 bis 192
methyl-äthylendiamin-dimetho-
bromid
N-(3,4-Dichlorbenzyl)-N,N',N'-tri-	203 bis 207
methyl-propylendiamin-dimetho-
jodid
N-(3,4-Dichlorbenzyl)-N,N'-dimethyl-	203 bis 204
N'-n-propyl-äthylendiamin-
dimethobromid
N-(3,4-Dichlorbenzyl)-N,N'-dimethyl-	201 bis 202
N'-isopropyl-äthylendiamin-
dimethobromid
N-(3,4-Dichlorbenzyl)-N,N'-dimethyl-	203 bis 204
N'-isopropyl-propylenoUamin-
dimethobromid
N-(3,4-Dichlorbenzyl)-N,N'-dimethyl-	199 bis 200
N'-isopropyl-propylendiamin-
dimethobromid

228 bis 229 _6o

Claims (5)

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung diquaternärer Salze von Alkylendiaminen der allgemeinen Formel

X R₁

R₄ -) N (A) — Alk — N (A) ~ R₂

in der Alk eine niedrigmolekulare Alkylengruppe, die in der geraden Kette zwischen den beiden quaternären Stickstoffatomen 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet, R₁ und R₂ Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Reste bedeuten, in denen R₁ und R₂ miteinander verbunden sind und zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie stehen, einen heterocyclischen Ring bilden, R₃, R₄ und R₅ niedrigmolekulare Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, X substituierte oder nichtsubstituierte Benzyhreste, substituierte oder nichtsubstituierte a-Naphthylmethylreste, substituierte oder nichtsubstituierte 1-Indanylreste oder substituierte oder nichtsubstituierte 9-Fluorenylreste und A ein pharmazeutisch geeignetes Anion bedeuten, dadurch gekennzeichnet,

daß man Diamine der allgemeinen Formel

— Alk—

R₈

R₇

in der Alk und X die gleiche Bedeutung wie oben haben, R₆, R₇ und R₈ die gleiche Bedeutung wie R₁, R₂ und R₄ haben, außerdem jedoch Wasserstoff bedeuten können, R₆ und R₇ unter Bildung eines heterocyclischen Ringes verbunden sein können und das Diamin disekundär, ditertiär, monoprimär-monosekundär, monoprimär-monotertiär oder monosekun-

där-monotertiär sein kann, mit Quaternierungsmitteln behandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Quaternierungsmittel ein Alkylhalogenid, ein Alkylsulfat oder einen Alkylsulfonatester verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung unter basischen Bedingungen durchführt.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchführt.

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß manN-(2,a-Dimethyl-5-isopropylbenzyl)-N,N',N'-trimethyl-propylendiamin mit Methylbromid umsetzt.

Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Vergleichsversuch ausgelegt worden.

© 009· 507/407 4.60