DE1618386B2 - Basisch substituierte Cyclopentenylphenoläther und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Basisch substituierte Cyclopentenylphenoläther und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
- Publication number
- DE1618386B2 DE1618386B2 DE1618386A DE1618386A DE1618386B2 DE 1618386 B2 DE1618386 B2 DE 1618386B2 DE 1618386 A DE1618386 A DE 1618386A DE 1618386 A DE1618386 A DE 1618386A DE 1618386 B2 DE1618386 B2 DE 1618386B2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- general formula
- amine
- acid
- formula
- above meaning
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- -1 cyclopentenylphenol ethers Chemical class 0.000 title claims description 49
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical group OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 9
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims description 3
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- RQAOZVMFUOJORU-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopenten-1-yl)phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1C1=CCCC1 RQAOZVMFUOJORU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000003855 acyl compounds Chemical class 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 2-Aminopropanol Chemical compound CCC(N)O MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDGCBNTXZHJTHJ-UHFFFAOYSA-N 2h-1,3-oxazol-2-id-4-one Chemical class O=C1CO[C-]=N1 WDGCBNTXZHJTHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000002917 oxazolidines Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMSVPCYSAUKCAZ-UHFFFAOYSA-N propane;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC UMSVPCYSAUKCAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N (2s,3s)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@H](C(=O)O)[C@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- 229930007886 (R)-camphor Natural products 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GOFIUEUUROFVMA-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-indol-5-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1 GOFIUEUUROFVMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNSCNEJNLACZPA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2,3-bis(2-methylphenyl)butanedioic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C1=CC=CC=C1C LNSCNEJNLACZPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000761 Aluminium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical class NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N N-acetylglycine Chemical compound CC(=O)NCC(O)=O OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220304 Prunus dulcis Species 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000219 Sympatholytic Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- WPWCLBXYKATSMD-UHFFFAOYSA-N [2-(tert-butylcarbamoylamino)-2-oxoethyl] 3-cyclopentylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)NC(=O)COC(=O)CCC1CCCC1 WPWCLBXYKATSMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000005521 carbonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 1
- VBBRYJMZLIYUJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopropanone Chemical compound O=C1CC1 VBBRYJMZLIYUJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N glyceric acid Chemical compound OCC(O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010871 livestock manure Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHAXISXGFCFQGE-UHFFFAOYSA-N n-oxoformamide Chemical class O=CN=O AHAXISXGFCFQGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- NOJZBJAFCSWMKC-VIFPVBQESA-N p-nitrobenzoyl-l-glutamic acid Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 NOJZBJAFCSWMKC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N sec-butylamine Chemical compound CCC(C)N BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M sodium phenolate Chemical compound [Na+].[O-]C1=CC=CC=C1 NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- FZUJWWOKDIGOKH-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid hydrochloride Chemical compound Cl.OS(O)(=O)=O FZUJWWOKDIGOKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Description
(XIV)
worin R die obige Bedeutung hat und R2 und/oder io mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
R1 Wasserstoff oder einen Acylrest bedeuten, „ „ >yj)
beide Reste R2 und R1 jedoch nicht gleichzeitig
Wasserstoff sein können, die Acylgruppen abspal- in der X und R die obige Bedeutung haben, umsetzt
tet und gegebenenfalls die erhaltenen basischen oder Verbindungen mit optisch aktiven Säuren umsetzt, 15 d) das Amin der Formel V oder VII
die optisch aktiven Basen daraus in üblicher Weise in Freiheit setzt und die racemischen oder optisch
aktiven Basen in an sich bekannter Weise in Salze von physiologisch verträglichen Säuren überführt.
20 \ /—\ υ (V|j)
-CH7-C-CH2-NH2
Gegenstand der Erfindung sind basisch substituierte yclopentenylphenoläther der aligemeinen Formel I
0-CH2-CH-CH2-NH-R
OH
(D
mit geeigneten Ketonen umsetzt und das Kondensationsprodukt in statu nascendi oder anschließend
reduziert oder
e) ein Keton der allgemeinen Formel VIII
e) ein Keton der allgemeinen Formel VIII
(VIII)
0-CH2-C-CH2-NH-R
orin R einen verzweigten aliphatischen oder einen
cloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis Kohlenstoffatomen bedeutet, deren optische Isoere
und Salze der racemischen oder optisch aktiven isen und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Man erhält diese Verbindungen der Formel I, indem an in an sich bekannter Weise
in der R die obige Bedeutung hat, reduziert oder f) eine Verbindung der allgemeinen Formel K
a) das Epoxyd der Formel II
0-CH2-CH-CH2
I I
O N—R \ /
(K)
O —CH2
CH
\
\
CH2
(H) in der R die obige Bedeutung hat und Z eine Carbonylgruppe
oder eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe, ein oder zwei niedere Alkylreste substituierte
Methylengruppe darstellt, hydrolysiert oder g) das 2-(/r-CyclopentenyI)-phenol der Formel X
U einem Amin der allgemeinen Formel III
H2N-R (III)
der R die vorstehende Bedeutung hat, umsetzt oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
0-CH2-CH-CH2-X
OH
(IV)
der X ein Halogenatom, den Schwefelsäure- oder icn Sulfonsäurerest bedeutet, mit einemvAmin der
gemeinen Formel UI umsetzt oder
PC)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XI
X-CH2-CH-CH2-NH-R pci)
OH
in der X und R die obige Bedeutung haben, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt oder
h) einen Aldehyd der allgemeinen Formel XII ι — CH2-C-CHO
Il
γ
γ
0-CH1-C-CO-NH-R
worin Y für Sauerstoff oder die Gruppierung H-OH
steht, mit einem Amin der allgemeinen Formel III umsetzt und das Kondensationsprodukt in statu
nascendi oder anschließend reduziert oder i) ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel XIII
(ΧΠΙ)
in der Y und R die obige Bedeutung haben, mit komplexen Metallhydriden reduziert oder
k) bei einem Cyclopentenylphenoläther der allgemeinen
Formel XIV
0-CH2-CH-CH2-N-R
OR2 R1
(XIV)
in der R die obige Bedeutung hat und R2 und/oder R1
Wasserstoff oder einen Acylrest bedeuten, beide Reste R2 und R1 jedoch nicht gleichzeitig Wasserstoff sein
können, die Acylgruppen abspaltet, und gegebenenfalls die erhaltenen basischen Verbindungen mit
optisch aktiven Säuren umsetzt, die optisch aktiven
Basen daraus in üblicher Weise in Freiheit setzt und die racemischen oder optisch aktiven Basen in an sich
bekannter Weise in Salze von physiologisch verträglichen Säuren überführt.
Als Amine der allgemeinen Formel III kommen für die Umsetzungen nach den Verfahrensweisen a), b)
und h) Amine mit einem verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
wie Isopropylamin, Isobutylamin, sek.-Butylamin, ter't.-Butylamiri und desgleichen Amine mit einem
cyc}oaliphätischen' Kohlenwasserstpffrest mit 3 bis
6 kohlenstoffatomen, wie Cyclppropylamin und. Cyclohexylamin, in Frage.'Als vorteilhaft hat sich die
Verwendung Von Isopropylämin erwiesen.
Die Einführung des Aminrestes nach der Verfahrensweise, a) erfolgt beispielsweise durch Umsetzung
der beiden Komponenten, gegebenenfalls in Anwesenheit von organischen Lösungsmitteln, wie Alkoholen,
z. B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, aromatischen Lösungsmitteln, wie Benzol, Toluol oder Athern,
wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Carbonsäureamiden, besonders Dimethylformamid. Nach einer
bevorzugten Ausführungsform läßt man die beiden Komponenten in Alkohol gelöst bei erhöhter Temperatur miteinander reagieren. Als Reaktionstemperaturen kommen Temperaturen von Raumtemperatur
bis zum Siedepunkt dps Lösungsmittels in Frage.
Der als Ausgangsstoff verwendete Glycidäther der Formelll ist nach an sich bekannten Methoden,
beispielsweise durch Reaktion von 2-(/l2-CycIopentenyl)-phenöl mit; Epichlorhydrin in Gegenwart von
Alkali, gegebenenfalls unter Anwesenheit von Wasser, eines wasserhaltigen oder wasserfreien organischen
Lösungsmittels, zugänglich.
Das für die Herstellung des Glycidäthers in Frage kommende 2-( l2-Cyclopentenyl)-phenol kann nach
literaturbekannten Methoden, beispielsweise durch Umsetzung von ^-Cyclopentenylchlorid mit Natriumphenolat
(vgl. Ber. detsch. Chem. Ges., Bd. 60, 2555 [1927]) hergestellt werden.
ίο Nach der unter b) bezeichneten Verfahrensweise
wird als Ausgangsstoff der y-Halogen-^-hydroxypropyläther
des 2-(zl2-Cyclopentyl)-phenoIs (IV) eingestellt.
An Stelle des Halogenatoms, vorzugsweise Chlor oder Brom, in y-Stellung können auch die entsprechenden
Ester der Schwefelsäure oder von Sulfonsäuren verwendet werden. Diese Ausgangsstoffe können
beispielsweise durch die Umsetzung von 2-( I2-Cyclopentenyl)-phenol
mit Epichlorhydrin unter sauren Reaktionsbedingungen erhalten werden oder durch
Aufspaltung des Epoxyds(II) mit einer Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder einer Sulfonsäure.
Sie können auch durch partielle Veresterung des Glycerinäthers von 2-(J2-Cyclopentenyl)-phenol ..;
erhalten werden. Zur Umsetzung mit einem Amin der allgemeinen Formel ΙΪΙ arbeitet man in An- oder
Abwesenheit von geeigneten organischen Lösungsmitteln, wie Alkoholen, z. B. Methanol, Äthanol,
Isopropanol, aromatischen Lösungsmitteln, wie Ben zol, Toluol, oderÄthern, wie Dioxan, Tetrahydrofuran
oder Carbonsäureamiden, besonders Dimethylform amid. Die Reaktion kann bei Temperaturen zwischen
Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels liegen; vorzugsweise wird die Temperatur
erhöht. Zur Bindung der frei werdenden Säure, z.B. Halogenwasserstoff, kann man in Gegenwart von
säurebindenden Mitteln, beispielsweise tertiären Aminen, wie Triäthylamin, Pyridin oder Alkali- oder
Erdalkalihydroxyden, -carbonaten oder -bicarbonaten arbeiten, man kann auch die doppelt molare Menge
des eingesetzten Amins verwenden.
Für die unter c) genannte Verfahrensweise wird das 3 - r_2' - {Δ2 - Cyclopentenyl) - phenoxy] - 2 - hydroxy-1-amino-propan (V) eingesetzt.
Dieses kann auch als Salz vorliegen. Die Umset- zung mit einem reaktionsfähigen Ester der allgemeinen '
Formel VI erfolgt unter den bei der Verfahrensweise b) genannten Reaktionsbedingungen. Das als Ausgangs
stoff verwendete Amin der Formel V ist beispielsweise durch Umsetzung des Epoxyds der Formel II mit
Ammoniak zugänglich. Es kann auch aus der Halogenverbindung der allgemeinen Formel III mit Ammoniak
erhalten werden.
Nach der unter d) bezeichneten Verfahrensweise
wird das gleiche Amin der Formel V mit einem der Bedeutung von R entsprechenden Keton in Gegenwart
von katalytisch erregtem Wasserstoff unter Erhaltung der Fünfringdoppelbindung schonend hydriert. Als
Ketone seien beispielsweise Aceton, Methyläthylketon, Cyclopropanon und Cyclohexanon genannt. Als Katalysatoren werden beispielsweise Raney-Nickel, Platin
oder Palladium verwendet. Man arbeitet im allgemeinen in Gegenwart eines indifferenten Lösungsmittels,
wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol. Man kann auch zunächst das Amin der Formel V mit dem
obengenannten Keton kondensieren und die erhaltene Schiffsche Base, gegebenenfalls ohne sie zu isolieren,
anschließen«^ wie oben beschrieben reduzieren; Die Reduktion des Azomethine kann auch mit Natrium-
boranat, Lithiumalanat oder anderen komplexen
Metallhydriden sowie mit Aluminiumamalgam in üblicher Weise erfolgen.
Bei Verfahren d) werden nur solche Verbindungen der Formel I erhalten, bei denen der Rest R durch
ein sekundäres Kohlenstoffatom mit dem Stickstoffatom verbunden ist.
Das Verfahren, wie unter d) bezeichnet, kann auch so ausgeführt werden, daß man das Aminoketon der
aminopropane eingesetzt. Man kann auch von den Schwefelsäure- oder Sulfonsäureestern der 1,2-Dihydroxy-3-alkyIaminopropane
ausgehen. Die Umsetzung erfolgt vorteilhaft in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie z. B. Alkalihydroxyd. In alkalischem
Milieu kann das eingesetzte l-Halogen-2-hydroxy-3-alkylaminopropan
intermediär in das entsprechende 1,2-Epoxypropan übergehen, welches mit
dem Phenol reagiert. Die Umsetzung kann in An- oder
FormelVII einsetzt. Die Durchführung der Umset- io Abwesenheit von Lösungsmitteln, wie Alkoholen,
zung erfolgt in gleicher Weise wie mit dem Aminopropanol der Formel V, da bei der Reduktion, entweder
in einer Reaktionsstufe oder nach Herstellung und gegebenenfalls Isolierung des Azomethins, die
Ketogruppe gleichzeitig mit der Azomethindoppelbindung
reduziert wird. Die Herstellung des als Ausgangsstoff verwendeten Aminoketons kann beispielsweise
durch milde Oxydation des Aminopropanols der Formel V erfolgen.
z. B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, aromatischen Lösungsmitteln, wie Benzol, Toluol oder Äthern, wie
Dioxan, Tetrahydrofuran, oder Carbonsäureamiden, besonders Dimethylformamid bei normaler oder bis
zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels erhöhter Temperatur vorgenommen werden. Die als
Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel XI sind beispielsweise durch Umsetzung
eines Amins der allgemeinen Formel III mit
Die untere) bezeichnete Verfahrensweise, dieReduk- 20 Epichlorhydrin bei niedrigen Temperaturen zugäng-
tion von Aminoketonen der allgemeinen Formel VIII, kann wiederum in der bereits bei Verfahren d) beschriebenen
Weise durch selektive katalytische Hydrierung erfolgen. Die Reduktion der Ketogruppe kann auch
mit Lithiumalanat oder anderen komplexen Metallhydriden durchgeführt werden oder nach Meerw
e i η—P onndor f mit Aluminiumisopropylat. Die
Herstellung der Ketone der allgemeinen Formel VIII kann beispielsweise durch Umsetzung von I-Halogen
lich.
Nach der unter h) bezeichneten Verfahrensweise kann man auch einen Aldehyd der allgemeinen Formel
XII mit einem Amin der allgemeinen Formel III umsetzen und anschließend reduzieren oder diesen
Aldehyd in Gegenwart eines Amins der allgemeinen Formel III unter milden Bedingungen katalytisch
hydrieren. Die Umsetzung erfolgt unter den bei d) angegebenen Reaktionsbedingungen. Stellt Y ein
2-oxo-3-[2'-(Λ2-cyclopentenyl)-phenoxy]-propan 30 Sauerstoffatom dar, so erfoigt die Reduktion der
mit einem Amin der allgemeinen Formel III erfolgen.
Eine weitere Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt in der Hydrolyse eines
Oxazolidons bzw. Oxazolidins der allgemeinen Formel IX nach der Verfahrensweise 0 vor.
Man kann solche Oxazolidone beispielsweise erhalten, wenn man l-Amino-2-hydroxy-3-[2'-(J2-cyclopentenyl)-phenoxy]-propan
mit einem reaktionsfähigen Derivat der Kohlensäure, wie Diäthylcarbonat, Ketogruppe wiederum gleichzeitig mit der Reduktion
der C = N-Doppelbindung.
Eine weitere Verfahrensweise nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ist die unter i) aufgeführte Reduktion
von Carbonsäureamiden der allgemeinen Formel XIII. Die diesen Carbonamiden zugrunde liegende
2-Od2-Cyclopentenyl)-phenoläthercarbonsäure kann
beispielsweise aus dem obengenannten Phenol durch Umsetzung mit a-Hydroxy-/?-ch!orpropionsäure her-
Chlorkohlensäuremethylester oder Phosgen umsetzt 40 gestellt werden. Die daraus in üblicher Weise her-
oder wenn man ein gegebenenfalls in 3-Stellung entsprechend
substituiertes 5 - Hydroxymethyl - oxazolidon-(2) in Form eines Halogenwasserstoffsäure-,
Schwefel- oder Sulfonsäureester^ mit einem Alkaligestellten Hydroxycarbonsäureamide können durch
milde Oxydation in die entsprechenden Ketocarbonsäureamide übergeführt werden.
Die Reduktion der Carbonsäureamide zu den
Die Reduktion der Carbonsäureamide zu den
2-(J2-cyclopentenyl)-phenolat umsetzt. Geeignete Ox- 45 Verfahrensprodukten wird mittels komplexer Metall
hydride, vorzugsweise Lithiumalanat durchgeführt. Als Lösungsmittel werden indifferente Lösungsmittel,
wie Äther, z. B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, verwendet. Im Falle von Ketocarbonsäure-
azolidine kann man z. B. herstellen, indem man
I -Amino - 2 - hydroxy - 3 - [2- (Δ2 - cyclopentenyl) - phenoxy]-propan
(V) mit Aldehyden oder Ketonen umsetzt. Am Stickstoffatom nicht substituierte Oxazolidone
bzw. Oxazolidine können mit Verbindungen der all- 50 amiden (Y = O) wird die Ketogruppe gleichzeitig
gemeinen Formel VI wie unter der Verfahrensweise c) reduziertbeschrieben alkyliert werden. . . Schließlich können die Verfahrensprodukte auch
Die Hydrolyse dieser Oxazolidon- bzw. Oxazplidin- noch erhalten werden, indem man aus Verbindungen
derivate kann in saurem oder alkalischem Milieu der allgemeinen Formel XIV, in denen die Hydroxydurchgeführt
werden, beispielsweise mittels verdünnter 55 und/oder die sekundäre Aminogruppe durch die
Salzsäure, verdünnter Schwefelsäure, verdünnter Na- Reste R2 bzw. R1 geschützt ist, diese Schutzgruppen
tronlauge oder verdünnter Kalilauge. Vorteilhaft abspaltet. Als Schutzgruppen kommen insbesondere
wird zur Beschleunigung der Hydrolyse erwärmt. Acylreste in Betracht.
Die Hydrolyse kann auch in Gegenwart wasserlös- Werden Acylverbindungen eingesetzt, wobei der
Iicher Lösungsmittel, z.B. niederer Alkohole, durch- 60 Acylrest bevorzugt ein niederer aliphatischer Acylgeführt
werden. rest, wie der Acetyl- oder Propionylrest ist, so erfolgt
Die Herstellung der Verfahrensprodukte gelingt die Abspaltung hydrolytisch entweder im sauren oder
auch nach der unter g) bezeichneten Verfahrensweise, alkalischen, wäßrigen Milieu. Die Herstellung entbei
der das obengenannte Phenol der Formel X ver- sprechender Acylverbindungen der allgemeinen Forwendet
wird. Das Phenol kann auch in Form seines 65 mel XIV kann nach einer der oben beschriebenen
Alkalisalzes, wie Natrium-oder Kaliumsalz, eingesetzt Methoden durchgeführt werden, wobei die entsprewerden.
Als Umsetzungskomponenten der allgemei- chend acyherten Ausgangsstoffe an Stelle der oben
nen Formel XI werden 1 -Halogen^-hydroxy-ß-alkyl- beschriebenen Ausgangssubstanzen verwendet werden.
509538/426
ίο
Sollen Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel XIV hergestellt werden, in denen R2 einen Acylrest bedeutet,
so kann beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel IV acyliert werden, worauf anschließend
die erhaltenen Acylverbindungen nach Verfahrensweise b) zu Verbindungen der allgemeinen
Formel XIV umgesetzt werden.
Die Verfahrensprodukte können als freie Basen oder in Form ihrer Salze anfallen und, falls erforderlich,
durch die üblichen Aufarbeitungsmethoden, beispielsweise durch Umkristallisieren oder gegebenenfalls
überführen in die freie Base und anschließende Behandlung mit einer geeigneten Säure gereinigt
werden. Die Verfahrensprodukte können gegebenenfalls in die Salze physiologisch verträglicher organischer
oder anorganischer Säuren übergerührt werden. Als organische Säuren seien beispielsweise genannt:
Essigsäure, Malonsäure, Propionsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure,
Zitronensäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Oxäthansulfonsäure, Acetursäure, Äthylendiamintetraessigsäure.
Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht: Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure
oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure.
Man kann aus den so hergestellten Cyclopentenylphenoläthern die optisch aktiven Isomeren erhalten,
wenn man die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit optisch aktiven Säuren umsetzt.
Als Säuren, wie sie für die Herstellung optisch aktiver Salze nach der Erfindung in Frage kommen,
seien beispielsweise genannt: (+)- und (—)-Weinsäure, (+)- und (—)-Dibenzoylweinsäure, (+)- und (-)-Ditoluylweinsäure,
(+)- und (—)-Mandelsäure, (+)- und (—) - Camphersäure, (+) - Campher - β - sulfonsäure,
(+) - α - Bromcampher - π - sulfonsäure und N-(p-Nitrobenzoyl)-(+)-glutaminsäure.
Die Herstellung der optisch aktiven Salze kann in Wasser, wasserhaltigen oder wasserfreien organischen
Lösungsmitteln erfolgen. Vorteilhaft erweist sich die Verwendung von Alkoholen oder von Estern organischer
Carbonsäuren.
Zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen setzt man das Racemat in einem Lösungsmittel vorzugsweise
in molaren Mengenverhältnissen mit einer optisch aktiven Säure um und isoliert das optisch
aktive Salz der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Man kann in bestimmten Fällen auch nur ein halbes Äquivalent der optisch aktiven Säure verwenden,
um den einen optischen Antipoden aus dem Racemat zu entfernen, wie man ebenso auch überschüssige
Mengen optisch aktiver Säure einsetzen sich das l-Isopropylamino-2-hydroxy-3-[2'-(. ^-cyclopentenyl)
- phenoxy] - propan als außerordentlich starker Antagonist der /f-Receptoren des adrenergischen
Nervensystems erwiesen.
Diese antagonistische Wirkung wurde gegenüber dem 1 - (3,4 - Dihydroxy - phenyl) - 2 - isopropylaminoäthanol
getestet. An der Trachea I sch rau be des Meerschweinchens in vitro ist das Verfahrensprodukt
6mal wirksamer als das bekannte l-(/f-Naphthyl)-2-isopropyIamino-äthanol,
die ED50 (Dosis effectiva) beträgt 0,014 y/ml gegenüber einer ED50 0,08 y/ml
von l-(/?-Naphthyl)-2-isopropylamino-äthanol.
Am isolierten rechten Vorhof vom Meerschweinchenherzen ist der spezifische Antagonismus ebenso
stark ausgeprägt. Nach einer Dosis von 0,1 y/ml des 1 - Isopropylamino - 2 - hydroxy - 3 - [2' - (I - cyclopentenyl)
- phenoxy] - propans wird die Dosiswirkungskurve von kumulierend gegebenem 1-(3,4-DihydroxyphenyI)-2-isopropylamino-äthanol
um das 38fache nach rechts verschoben, womit die ED50 ebenfalls um das 38fache ansteigt. Somit beträgt die
für einen gleichen, 50%igen Effekt (ED50) auf Kontraktionskraft
und Herzfrequenz notwendige Dosis 1 - (3,4 - Dihydroxy - phenyl) - 2 - isopropylaminoäthanol
nach der Vorbehandlung mit der erfindungsgemäßen Verbindung 380 y/ml gegenüber 10 y/ml
vor der Gabe von l-Isopropylamino-2-hydroxy-3-[2'-(zi2-cyclopentenyl)-phenoxy]-propan.
In Anlehnung an den pA10-Begriff von Schild
wurde ein A10-Wert bestimmt, d. h. diejenige Dosis des
Antagonisten (in diesem Falle des /J-Receptorblockers),
nach deren Gabe die lOfache Dosis des Agonisten l-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-2-isopropylamino-äthanol
nur ebenso stark wirksam ist wie vor Gabe des Hemmstoffes die einfache Dosis des Agonisten.
Die A10-Dosis beträgt für l-Isopropylamino-2-hydroxy
- 3 - [2' - (Δ2 - cyclopentenyl) - phenoxy] - propan 0,033 y/ml bezüglich der Kontraktionskraft und ist
damit 17mal niedriger als die A10-Dosis von
1 - (ß - Naphthyl) - 2 - isopropylamino - äthanol, d. h. 1 - Isopropylamino - 2 - hydroxy - 3 - [2'-(I2 - cyclopentenyl)-phenoxy]-propan
ist 17mal stärker wirksam als l-(/?-Naphthyl)-2-isopropyIamino-äthanol.
Die akute LD50 von l-IsopropyIamino-2-hydroxy-3-[2'-(Δ2 -cyclopentenyl)-phenoxy]-propan
ist mit 24,0 mg/kg intravenös nur unwesentlich geringer als die von 1 -(ß-Naphthyl)-2-isopropylamino-äthanol
(45,0 mg/kg i. v.), jedenfalls steht die geringfügige Toxizitätssteigerung
in keinem Verhältnis zur vielfach verstärkten antagonistischen Wirksamkeit.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen demnach gegenüber dem l-(/J-Naphthyl)-2-isopropylamino-äthanol
eine wesentliche Verbesserung für die spezifische Blockade der /Ϊ-Receptoren des adrener-
kann. Je nach Art der optisch aktiven Säure kann 55 gischen Nervensystems, besonders der für die positiv
der gewünschte Antipode entweder direkt oder aus inotropen und chronotropen Wirkungen verantwort-
der Mutterlauge des ersten Kristallisats erhalten wer- liehen Receptoren des Herzens dar.
den. Das linksdrehende optisch aktive Isomere des
Man kann anschließend die optisch aktive Base in genannten Verfahrens, das (—)-I-Isopropylaminoüblicher
Weise aus dem Salz in Freiheit setzen und 60 2 - hydroxy - 3 - [2' - (Δ2 - cyclopentenyl) - phenoxy]-sie
gegebenenfalls in ein Salz einer der genannten propan ist der entsprechenden racemischen Verbinphysiologisch
verträglichen organischen oder anorga- dung noch deutlich überlegen,
nischen Säuren überführen. Einige Verfahrensprodukte wurden auch mit Ver-
nischen Säuren überführen. Einige Verfahrensprodukte wurden auch mit Ver-
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wert- bindungen der DL-Patentschrift 45 360 verglichen,
volle Heilmittel, die vorteilhafte pharmakologische 65 wobei als bekannte Verbindungen aus der genannten
Eigenschaften besitzen und speziell als Antagonisten Patentschrift die 3-ToIyloxy-Denvate, die als »besonder
/S-Receptoren des adrenergischen Nervensystems ders bevorzugt« herausgestellt werden den erfindungsaußerordentlich
wirksam sind. Beispielsweise hat gemäßen Verbindungen am nächsten kommen.
In der Tabelle wurden die pharmakologischen Testwerte nachstehender Verbindungen verglichen:
Erfindungsgemäße Verbindungen:
A. l-Isopropylamino-3-(2-/J2-cyclopentenylphenoxy)-propanol-(2),
B. l-tert.ButyIamino-3-(2-/12-cyclopentenylphenoxy)-propanol-(2),
C. 1 -sec.Butylamino-S-^-^-cyclopentenylphenoxy)-propanol-(2).
Bekannte Verbindungen aus der DL-Patentschrift 45 360:
D. 1 -Isopropylamino-3-m-tolyloxy-propanol-(2),
E. l-tert.Butylamino-3-m-tolyloxy-propanol-(2). '5
F. 1 -Cyclopentylamino-3-m-tolyloxy-propanol-(2).
Bei diesen Tests wurde die Wirkungsstärke der in Frage stehenden Verbindungen mittels der vorstehend
erläuterten Versuchsmethodik
a) an der isolierten Trachea des Meerschweinchens (ED50 = antagonistische Dosis Für einen 50%igen
Hemmeffekt) und
b) am isolierten rechten Vorhof des Meerschweinchens als A10-Wert ermittelt. Hierbei bedeutet
Dos. A10 diejenige Dosis des Antagonisten — d. h.
der zu prüfenden Substanzen —, nach deren Applikation die lOfache Dosis des Agonisten 1-(3,4-Dihydroxyphenyl)
- 2 - isopropylamino - äthanol nur ebenso stark wirksam ist wie vor Gabe des Hemmstoffes die einfache Dosis des Agonisten.
Die Toxizitäten LD50 (Maus i.v.) der genannten
Verbindungen A bis. F sind ebenfalls in der Tabelle aufgeführt (Spalte III).
Setzt man als Maß für die therapeutische Breite der Verbindungen die Zahlenwerte der Toxizität
(Spalte IH) in Relation zu denen der /S-sympatholytischen
Wirksamkeit, ermittelt als ED50 an der Trachea
des Meerschweinchens (Spalte I), so ergibt sich aus Spalte IV in der Tabelle die deutliche Überlegenheit
der erfindungsgemäßen Verbindungen A bis C auch gegenüber den bekannten Substanzen der DL-Patentschrift45
360.
Die Verfahrensprodukte können in Form der freien Basen oder deren Salzen oral in Form von Tabletten
oder Dragees, gegebenenfalls vermischt mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen und/oder Stabilisatoren,
oder parenteral in Form von Lösungen in Ampullen verabreicht werden. Als Trägerstoffe Für
Tabletten kommen beispielsweise Milchzucker, Stärke, Traganth und/oder Magnesiumstearat in Frage.
Für Injektionszwecke kommt eine Dosierung von etwa 2 bis 20 mg in Betracht, während die perorale
Dosierung etwa zwischen 5 und 150mg liegt; eine einzelne Tablette oder ein Dragee kann etwa 5 bis
50 mg Wirkstoff enthalten.
Verbin
dung
dung
ED50
Trachea
MS
Dos. A10 Vorhof MS
Kontraktion
Frequenz
III
LD50
i.v.
Maus
(ng/ml) (ng/ml) (ng/ml) (mg/kg)
IV
therapeutische Breite
Quotient aus
Quotient aus
Spalte III Spalte I
A 20 20 17 24 1,20
B 5 10 4 23 4,60
C 18 40 30 20 1,11
D 50 100 100 34 0,68
E 100 >300 >300 32 0,32
F 300 >100 MOO 24 0,08
21,6g (0,1 Mol) 1,2 - Epoxy - 3 - [2' - (Λ1 - cyclopentenyl)
- phenoxy] - propan vom Siedepunkt 106°/ 0,05 mm (hergestellt aus 2-(/l2-Cyclopentenyl)-phenol
und Epichlorhydrin in Gegenwart von Alkali) werden in 250 ml Äthanol gelöst und unter Rühren tropfenweise
mit 8,9 g (0,15MoI) Isopropylamin versetzt. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden bei 6O0C
gerührt und anschließend das Lösungsmittel und überschüssiges Isopropylamin abdestilliert. Der Rückstand
wird in verdünnter Salzsäure gelöst und ausgeäthert. Man setzt die Base aus der alkalisch gestellten,
wäßrigen Lösung in Freiheit und nimmt sie in Äther auf. Sie kristallisiert nach dem Abdampfen des
Äthers beim Anreiben oder Animpfen durch und ergibt nach dem Umkristallisieren aus n-Heptan
1 - Isopropylamino - 2 - hydroxy - 3 - [2' - (I2 - cyclopentenyl)
- phenoxy] - propan vom Schmelzpunkt 62° C.
Aus der in Äther gelösten, freien Base erhält man nach Zugabe von äthanolischer Salzsäure das Hydrochlorid
in nahezu quantitativer Ausbeute. Es schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Äther bei
119 und 1200C.
In analoger Reaktion erhält man mit Isobutylamin das 1 - Isobutylamino - 2 - hydroxy - 3 - [2' - (I2 - cyclopentenyl)
- phenoxy] - propan - hydrochlorid vom Schmelzpunkt 146 bis 148°C, mit sek.-Butylamin das
1 - sek. - Butylamino - 2 - hydroxy - 3 - [T - (Δ2 - cyclopentenyl)
- phenoxy] - propan - hydrochlorid vom Schmelzpunkt 128 bis 129° C, mit tert.-Butylamin
das 1 -tert.-Butylamino-^-hydroxy-S-IT-i/^-cyclopentenyl)
- phenoxy] - propan - hydrochlorid vom Schmelzpunkt 114 bis 115° C und mit Cyclohexylamin
das 1 -Cyclohexylamino-2-hydroxy-3-[2'-(/J2-cyclopentenyl)
- phenoxy] - propan - hydrochlorid vom Schmelzpunkt 135 bis 136° C.
25,3 g (0,1 Mol) l-Chlor-2-hydroxy-3-[2'-(. l2-cyclopentenyl)
- phenoxy] - propan (hergestellt aus 1,2 - Epoxy - 3 - [2' - (Δ2 - cyclopentenyl) - phenoxy]-propan
und Chlorwasserstoff), gelöst in 250 ml Äthanol, werden mit 17,7 g (0,3 Mol) Isopropylamin versetzt
und 5 Stunden bei 6O0C gerührt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und des Isopropylaminüberschusses
nimmt man den Rückstand in verdünnter Salzsäure auf und äthert aus. Aus der anschließend
mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellten, wäßrigen Lösung wird die freie Base mit
Äther extrahiert. Ihr Hydrochlorid, das 1-Isopropylamino
- 2 - hydroxy - 3 - [2' - (Δ2 - cyclopentenyl) - phenoxy]-hydrochlorid,
schmilzt bei 119 bis 120° C.
Zu einer Lösung von 24 g l-Isopropylamino-2-hydroxy
- 3 - [2' - (A2 - cyclopentenyl) - phenoxy] - propan
in 100 ml Isopropanol fügt man eine Lösung von 9,6 g d-(—)-Mandelsäure in 100 ml Isopropanol und saugt
nach eintägigem Stehen die ausgeschiedenen Kristalle ab. Man erhält 16,2 g (—)-l -Isopropylamino-2-hydroxy
- 3 - [2' - (Δ2 - cyclopentenyl) - phenoxy] - propand-(—)-mandelat,
das nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol einen Schmelzpunkt von 135 bis
136°C und einen Drehwert [α]? = -62,5° (c = 1;
Methanol) zeigt.
Durch Behandeln mit verdünnter Natronlauge und Äther erhält man aus diesem Salz das ( —)-l-Isopropylamino
- 2 - hydroxy - 3 - [2' - (Δ2 - cyclopentenyl)-phenoxy]-propan
vom Schmelzpunkt 40 bis 42° C (aus n-Heptan). [a] 2S = -23,1° (c = 1; Methanol). Die
Base liefert ein Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 104 bis 105° C (aus Äthanol/Äther). [«]? = -43,7°
(c = 1; Methanol).
Claims (2)
1. Racemische und optisch aktive basisch substituierte Cyclopentenylphenoläther der allgemeinen
Formel
O —CH,-CH-CH,-NH-R
OH
(D
in der R einen verzweigten aliphatischen oder einen cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit
3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der basisch substituierten Cyclopentenylphenoläther nach Anspruch
1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) das Epoxyd der Formel II
O — CH, — CH
CH,
X,
(ID
mit einem Amin der allgemeinen Formel III
H2N — R (III)
in der R die vorstehende Bedeutung hat, und b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
0-CH2-CH-CH2-X
OH
35
(IV)
in der X ein Halogenatom, den Schwefelsäureoder einen Sulfonsäurerest bedeutet, mit einem
Amin der allgemeinen Formel III umsetzt oder c) das Amin der Formel V
40
45
O —CH,-CH-CH, —NH,
OH
(V) sationsprodukt in statu nascendi oder anschließend reduziert oder
e) ein Keton "\ier allgemeinen Formel VIII
e) ein Keton "\ier allgemeinen Formel VIII
O — CH,
C-CH2-NH-R
(VIII)
in der R die obige Bedeutung hat, reduziert oder O eine Verbindung der allgemeinen Formel IX
O- CH2-CH-CH2
N—R
x,
(IX)
worin R die obige Bedeutung hat und Z eine Carbonylgruppe oder eine gegebenenfalls durch
eine Phenylgruppeein oder zwei niedere Alkylreste substituierte Methylengruppe darstellt, hydrolysiert
oder
g) das 2-(..l2-Cyclopentenyl)-phenol der Formel
X
OH
(X)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XI
X-CH2-CH-CH2-NH-R (XI)
OH
in der R die obige Bedeutung hat, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt oder
h) einen Aldehyd der allgemeinen Formel XII
0-CH2-C-CHO
(XII)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
X-R (VI)
in der X und R die obige Bedeutung haben, umsetzt oder
d) das Amin der Formel V oder VII
d) das Amin der Formel V oder VII
0-CH2-C-CH2-NH2
O
(VII)
60
65
mit geeigneten Ketonen umsetzt und das Kondenworin Y für Sauerstoff oder die Gruppierung
H—OH steht, mit einem Amin der allgemeinen Formel III umsetzt und das Kondensationsprodukt
in statu nascendi oder anschließend reduziert oder
i) ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel XIII
O —CH,-C —CO —NH-R
(XIII)
in der R die obige Bedeutung hat, mit komplexen Metallhydriden reduziert oder
k) bei einem Cyclopentenylphenoläther der allgemeinen Formel XIV
0-CH2-CH-CH2-N-R
OR,
c) das Amin der Formel V
O — CH2 — CH — CH2 — NH2
OH
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DEF0051784 | 1967-03-10 | ||
DEF0051784 | 1967-03-10 | ||
DEF0054258 | 1967-12-08 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1618386A1 DE1618386A1 (de) | 1971-03-25 |
DE1618386B2 true DE1618386B2 (de) | 1975-09-18 |
DE1618386C3 DE1618386C3 (de) | 1976-04-29 |
Family
ID=
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NL6803035A (de) | 1968-09-11 |
NL154204B (nl) | 1977-08-15 |
AT291971B (de) | 1971-08-10 |
AT291973B (de) | 1971-08-10 |
DE1668055B2 (de) | 1973-09-06 |
FR1575615A (de) | 1969-07-25 |
AT291972B (de) | 1971-08-10 |
BE711997A (de) | 1968-09-11 |
FR8070M (de) | 1970-07-15 |
AT304469B (de) | 1973-01-10 |
AT304473B (de) | 1973-01-10 |
DK133095B (da) | 1976-03-22 |
CH508584A (de) | 1971-06-15 |
AT304470B (de) | 1973-01-10 |
DE1618386A1 (de) | 1971-03-25 |
SE338987B (de) | 1971-09-27 |
AT289066B (de) | 1971-04-13 |
US3551493A (en) | 1970-12-29 |
DE1668055C3 (de) | 1974-05-02 |
DK133095C (da) | 1976-08-23 |
NO125723B (de) | 1972-10-23 |
DE1668055A1 (de) | 1971-07-15 |
GB1215751A (en) | 1970-12-16 |
CH525184A (de) | 1972-07-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE1668055C3 (de) | ||
CH621115A5 (de) | ||
DE1275069B (de) | 1-(3', 5'-Dihydroxyphenyl)-1-hydroxy-2-isopropylaminoalkane und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2316727C3 (de) | o,p-Disubstituierte 3-Phenoxy-lalkylamino-propan-2-ole, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
DE2143204A1 (de) | Fluoralkylierte phenylaethylaminderivate | |
DE1593901B2 (de) | Basisch substituierte benzofurane oder indole und verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
DE2100323C3 (de) | Ureido-phenoxy-2-hydroxy-3-alkylaminopropane | |
DE1963182A1 (de) | Neue N-Phenylindolin-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel | |
DE2020864B2 (de) | p-Substituierte 1-Phenoxy-3-alkylaminopropan-2-ole, Herstellungsverfahren und Arzneimittel | |
DE3114239A1 (de) | "piperazinderivate" | |
CH644580A5 (de) | Cyclohexen-derivate. | |
DE3119796A1 (de) | Substituierte tryptaminderivate von thienyloxpropanolaminen, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen sowie ihre verwendung | |
DE2623314C2 (de) | 1-Aryloxy-2-Hydroxy-3-aminopropane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
DE1110159B (de) | Verfahren zur Herstellung analeptisch wirksamer N-substituierter Aminonorcamphanderivate bzw. von deren Saeureadditionssalzen und quaternaeren Ammoniumverbindungen | |
EP0030380A1 (de) | 2,3-Indoldionderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte, Arzneimittel enthaltend solche 2,3-Indoldionderivate und ihre pharmazeutische Verwendung | |
DE1936206A1 (de) | Diphenylmethoxyaethylaminoderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE1618386C3 (de) | Basisch substituierte Cyclopentenylphenoläther und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2409313A1 (de) | Neue pyrrolyl-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE1493961C3 (de) | l-Hydroxy-2-alkylamino-l-phenyläthanderivate deren Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen | |
DE2921978C2 (de) | ||
DE2061864B2 (de) | Acylderivate von substituierten Bis-Arylalkylaminen | |
DD149664A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 1,1'-biphenyl-2-yl-alkylamin-derivaten | |
DE2417464A1 (de) | Neue amine und verfahren zu ihrer herstellung | |
DD220304A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 1-(alkyl-hydroxy-phenyl)-1-hydroxy-2-(alkylamino)-propanen | |
DE2229894A1 (de) | Äthanolaminderivate, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |