DE2921978C2 - - Google Patents

Description

Tryptophan, ein wichtiger Aminosäurenährstoff der Formel:

wird im Körper zum Teil in Serotonin und Melatonin umgewandelt. Die letztere Verbindung hat eine Aktivität gegenüber dem zentralen Nervensystem. Ein anderer Metabolit des Tryptophans, 5-Hydroxytryptophan, soll gemäß Antonaccio und Robson (J. Pharm. Pharmacol. 25, 495 (1973)) eine Verminderung des Blutdrucks bei Monoaminoxidase-inhibierten Hunden verursachen. Ein anderes Tryptophanderivat, α-Methyl-5-hydroxytryptophan, soll den Blutdruck bei spontanhypertensiven Ratten erniedrigen, wenn man es in außerordentlich großen Dosen von 200 mg/kg gibt (Tabei und Mitarbeiter, Eur. J. Pharmacol., 7, 39 (1969)). 5-Fluortryptophan greift in die Synthese von Indol aus Anthranylsäure ein und inhibiert das Wachstum von E. coli (Bergmann, Proc. Konig. Ned. Akad. Wetenschap, Series C, 57, 108 (1954)).

Rozhkov und Mitarbeiter (Zh. Org. Khim. 12 (5), 1076 (1976)) haben das Strukturisomere des Tryptophan der Formel

synthetisiert, jedoch keine Brauchbarkeit für diese Verbindung festgestellt.

Johnson und Mitarbeiter haben in Biolumin. Progr. Proc. Kanagawa-ken, Jap. 1965, 67; Chem. Abst. 67; 53994K (1967) berichtet, daß die entsprechende α,β-Dehydroverbindung

als Chromophorzwischenprodukt geeignet sei.

Die Erfindung betrifft:

• 1) Eine Verbindung der Strukturformel (I), worin R Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeutet und X Fluor oder eine Methoxygruppe und R nur dann Wasserstoff bedeutet, wenn X Fluor ist, sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindung;
• 2) ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R ein Wasserstoff oder Methyl bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise
  • (a) eine Verbindung der Formel (II) worin X Fluor oder eine Methoxygruppe bedeutet, mit einer Alkalibase und einem Acyloxylierungsmittel unter Bildung einer Verbindung der Formel (III) worin X die vorher angegebene Bedeutung und R¹ eine Niedrigalkyl- oder Arylgruppe bedeutet, umsetzt, wobei das Verhältnis der Verbindung der Formel (II) zu der Alkalibase zu dem Acyloxylierungsmittel auf molarer Basis im Bereich von 1 : 2 : 2 bis 1 : 2 : 10 liegt;
  • (b) die Verbindung der Formel (III) in Gegenwart eines Katalysators unter Bildung einer Verbindung der Formel (IV) worin R¹ und X die vorher angegebene Bedeutung haben, hydriert;
  • (c) die Verbindung der Formel (IV) mit wäßrigem Alkalihydroxid hydrolysiert unter Bildung einer Verbindung der Formel (V) worin M⁺ ein Alkalikation ist und X die vorher angegebene Bedeutung hat; und
  • (d) die Verbindung der Formel (V) mit einer wäßrigen Säure decarboxyliert und das gewünschte Produkt gegebenenfalls nach Veresterung der Carboxylgruppe mit Methanol in Gegenwart eines sauren Katalysators isoliert;
• 3) Arzneimittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 neben üblichen Verdünnungs- und Trägerstoffen.

Besonders bevorzugte Verbindung ist das Methyl-3-amino-2- (5-methoxy-1H-indol-3-yl-propanoat-hydrochlorid.

Eingeschlossen in die Erfindung sind auch pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I). Solche Salze können aus geeigneten Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Maleinsäure, Fumarsäure und dergleichen hergestellt werden. Man stellt die Säureadditionssalze her, indem man Verbindungen der Formel (I) mit wenigstens einem Äquivalent einer Säure in einem Lösungsmittelgemisch aus Wasser und einem polaren organischen Lösungsmittel, z. B. aus Wasser und Äthanol, umsetzt.

Die neuen Verbindungen und deren Salze gemäß der Erfindung haben unerwartete pharmakologische Eigenschaften, weil sie brauchbare Arzneimittel für die Behandlung von Hochdruck bei Patienten sind, die einer solchen Behandlung bedürfen. Bei der durch die vorliegenden Verbindungen verursachten Blutdruckerniedrigung findet keine Tachykardie statt. Unter Patienten werden hier menschliche Patienten oder auch Versuchstiere, die als Modell für einen Menschen verwendet werden, verstanden. Die wirksame Dosis kann von Person zu Person variieren, aber sie kann von einem Fachmann ohne große Experimente einfach ermittelt werden. Die Dosierungsformen für die Verabreichung der Verbindungen der Formel (I) können die üblicherweise in der Pharmacie angewandten sein. Verschiedene Dosierungsformen von Verbindungen der Formel (I) können in üblicher Weise therapeutisch verabreicht werden, z. B. oral, intravenös, parenteral oder dergleichen.

Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) beginnt damit, daß man eine Verbindung der Formel (II)

mit einer Alkalibase und einem Acyloxylierungsmittel zu einer Verbindung der Formel (III) umsetzt.

In den Formeln (II) und (III) bedeutet X eine Fluoratom- oder eine Methoxygruppe. Die Verbindung der Formel (II), worin X Fluor bedeutet, ist neu, jedoch kann sie wie im nachfolgenden Beispiel 2A beschrieben ist, hergestellt werden. In der Formel (III) bedeutet R¹ eine Niedrigalkyl- oder eine Arylgruppe. Niedrigalkylgruppen haben 1 bis 3 Kohlenstoffatome und zu den Arylgruppen gehören Benzyl, Phenyl und dergleichen.

Die bei dieser Umsetzung verwendete Alkalibase kann Natriummetall, Lithiumhydrid, Natriumäthoxid, Kalium-tert.-butoxid und dergleichen sein. Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol, Dimethylformamid, Dimethoxyäthan und dergleichen durchgeführt, oder das Lösungsmittel kann ein Acyloxylierungsmittel, wie Diäthylcarbonat, Dimethylcarbonat, Dibenzylcarbonat oder dergleichen sein. Das Acyloxylierungsmittel kann eines der in dem vorhergehenden Satz erwähnten Carbonate, Äthylchloroformiat, Methylchloroformiat oder dergleichen sein.

Die Molverhältnisse der Verbindung der Formel (II) zu der Alkalibase zu dem Acyloxylierungsmittel liegen im Bereich von 1 : 2 : 2 bis 1 : 2 : 10, wobei das letztere Verhältnis bevorzugt wird. Die bevorzugten Reagenzien sind Natriummetall und Diäthylcarbonat, wobei die letztere Verbindung sowohl als Lösungsmittel als auch als Acyloxylierungsmittel wirkt. Die Umsetzung findet im Temperaturbereich von etwa 0 bis etwa 110°C statt, aber sie wird vorzugsweise im Bereich von nahezu 110°C durchgeführt, um die Reaktion durch Abdestillieren eines Nebenproduktes der Umsetzung, z. B. Äthanol, zu vervollständigen.

Die Verbindung der Formel (III) wird hydriert, um die Cyanogruppe in eine Aminomethylgruppe zu überführen unter Ausbildung einer Verbindung der Formel (IV),

worin X und R¹ die vorher angegebene Bedeutung haben.

Die Umsetzung wird unter Druck in Gegenwart eines Katalysators, wie Raney-Nickel, Palladium auf Kohle, Rhodium auf Kohle und dergleichen durchgeführt. Raney-Nickel wird bevorzugt. Die Reduktion wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanoläther, Dimethylformamid und dergleichen, bei Temperaturen im Bereich zwischen etwa 15 bis 60°C durchgeführt. Gewisse Acylierungsmittel können als Lösungsmittel dienen, wie noch nachfolgend erläutert wird.

Es ist zu bemerken, daß gewisse unerwünschte Nebenreaktionen während der obigen Hydrierstufe eintreten können. Diese Nebenreaktionen können vorzugsweise dadurch vermieden werden, daß man die Aminogruppe mit einem Acylierungsmittel schützt. Die obige hydrierte Verbindung reagiert mit einem Acylierungsmittel unter Bildung einer N-acylierten Verbindung der Formel

worin X und R¹ die vorher angegebene Bedeutung haben und R² eine Niedrigalkyl- oder Arylgruppe bedeutet. Die Acylierung wird durchgeführt durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV) mit einem Acylierungsmittel, wie Acetylchlorid, Essigsäureanhydrid, Propionylchlorid, Benzoylchlorid und dergleichen, in einem Lösungsmittel, wie Äther, Dimethylformamid, Essigsäureanhydrid und dergleichen, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 60°C.

Für den Fachmann ist ersichtlich, daß in dem Fall, daß die Acylierung zum Schutz benötigt wird, die Einzelstufen der Hydrierung und Acylierung auch in einer Stufe vorgenommen werden können. Eine bevorzugte Verfahrensweise vereinigt die Hydrierung und die Acylierungsreaktion und insbesondere werden sowohl als Lösungsmittel für die Hydrierung als auch als Acylierungsmittel Essigsäureanhydrid verwendet.

Die Verbindung der Formel (IV) wird dann hydrolysiert unter Bildung eines Alkalisalzes der Formel (V)

worin M⁺ ein Alkalikation ist, mit einer wäßrigen Lösung eines Alkalihydroxids, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid oder dergleichen, in einer Konzentration von etwa 3 n bis etwa 10 n während etwa 1 bis 15 Stunden bei Temperaturen zwischen etwa 50 bis 100°C. Das Salz wird nicht isoliert sondern wird durch Zugabe einer wäßrigen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dergleichen, direkt zu der freien Säure der Formel (I), worin R Wasserstoff bedeutet, dicarboxyliert. Die Verbindung (I), worin R Wasserstoff bedeutet, wird nach Neutralisierung der sauren Lösung, Filtrieren und Konzentration isoliert.

Die Verbindung der Formel (I), worin R Wasserstoff bedeutet, wird dann verestert durch Umsetzung mit Methanol in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfonylchlorid und dergleichen, und das Produkt der Formel (I), worin R Methyl ist, wird dann in üblicher Weise, vorzugsweise durch Kristallisieren, isoliert.

Beispiel 1

Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung von Methyl-3-Amino- 2-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)-propanoat und auch die Herstellung der Zwischensprodukte.

A. Äthyl-2-cyano-2-(1-äthoxycarbonyl-5-methoxy-1H-indol- 3-yl)-acetat (Verbindung 1A)

Eine kräftig gerührte Lösung aus 5-Methoxyindol-3-acetonitril (22,7 g, 0,13 Mol; hergestellt gemäß JUBY und HUDYMA, J. Med. Chem. 12, 396 (1969)) in 200 ml Diäthylcarbonat wurde auf 110°C erhitzt und Natrium (6,0 g, 0,26 Mol) wurde in kleinen Stücken während 30 Minuten zugegeben. Während dieser Zeit wurde Äthanol abdestilliert. Die Mischung wurde weitere 60 Minuten auf 110°C gehalten und dann wurde das überschüssige Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die zurückbleibende Mischung auf etwa 20°C gekühlt und dazu wurde eine verdünnte Lösung aus Essigsäure (18 ml Eisessig in 100 ml Wasser) gegeben. Dann wurden 200 ml Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde gerührt, bis sich alle Feststoffe gelöst hatten. Der organische Teil dieser Mischung war abgetrennt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, wobei ein dunkler Rückstand zurückblieb. Dieser Rückstand wurde über Kieselgel 60 mit Benzol : Äthylacetat (9 : 1 v : v) als Lösungsmittel chromatografiert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft, wobei man die Verbindung 1A als hellgelben Sirup erhielt. Das Produkt kristallisierte aus Methanol aus; die Ausbeute betrug 20 g (47%), F. 81 bis 83°C.

Analyse berechnet für C₁₇H₁₈N₂O₅:
C, 61,81; H, 5,49; N, 8,48;
gefunden:
C, 62,37; H, 5,58; N, 8,55.

B. Äthyl-3-acetylamino-2-(1-äthoxycarbonyl-5-methoxy-1H- indol-3-yl)-propanoat (TR-3328)

Eine Lösung der wie oben hergestellten Verbindung 1A (7,4 g, 0,022 Mol) in 150 ml Essigsäureanhydrid wurde 20 Stunden bei einem Druck von 3,4 bar (50 psi) unter Verwendung von 10 g Raney-Nickel als Katalysator hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, wobei ein dicker Sirup zurückblieb. Dieser Sirup wurde in 200 ml Äthylacetat gelöst und fünfmal mit einer 6%igen wäßrigen Natriumcarbonatlösung gewaschen und dann über MgSO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der zurückbleibende Sirup wurde aus Äthylacetat : Petroläther umkristallisiert. Beim Umkristallisieren aus dem gleichen Lösungsmittelpaar erhielt man 4,6 g (56%) des Produktes, F. 88 bis 90°C.

Analyse berechnet für C₁₉H₂₄N₂O₆:
C, 60,62; H, 6,43; N, 7,44;
gefunden:
C, 60,93; H, 6,70; N, 7,87.

C. 3-Amino-2-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)-propansäure (TR-3361)

Eine Mischung des gemäß 1B hergestellten TR-3328 (5,3 g, 0,014 Mol) und 18 ml 10 n NaOH wurde 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde mit 100 ml Wasser verdünnt, mit Tierkohle versetzt und die erhaltene Mischung wurde gerührt und filtriert, wobei man ein klares Filtrat erhielt. Das Filtrat wurde mit Esssigsäure auf pH 6,0 angesäuert, mit 200 ml Wasser verdünnt und zum Sieden erhitzt. Dann wurde gepulverte Tierkohle zugegeben, filtriert und im Vakuum konzentriert, bis man ein festes Material erkannte und dann wurde 16 Stunden auf etwa 4°C gekühlt. Der abfiltrierte Feststoff wurde aus Wasser umkristallisiert und über P₂O₅ getrocknet, wobei man 2,1 g (64%) eines Produktes mit dem Schmelzpunkt 205 bis 207°C (Zersetzung) erhielt.

Analyse berechnet für C₁₂H₁₄N₂O₃:
C, 61,52; H, 6,02; N, 11,96;
gefunden:
C, 60,58; H, 6,27; N, 11,82.

D. Methyl-3-amino-2-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)-propanathydrochlorid (TR-3369)

Eine Lösung von gemäß 1C hergestelltem TR-3361 (1 g, 0,0043 Mol) in 8 ml Methanol wurde auf -10°C gekühlt und dazu wurden tropfenweise 0,4 ml SOCl₂ (0,0056 Mol) unter Erhalt einer klaren gelben Lösung gegeben. Die Lösung wurde 18 Stunden bei 18°C gerührt und dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, wobei ein harzartiger Rückstand zurückblieb, der sich beim Triturieren mit Äthylacetat in einem Feststoff umwandelte. Der Rückstand wurde zwischen Äthylacetat und 6% K₂CO₃-Lösung geteilt. Die organische Faser wurde einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und dann wurden 1,1 ml einer 4 n HCl (in Dioxan) zugegeben, wobei ein Niederschlag eintrat. Der Feststoff wurde abfiltriert und über P₂O₂ getrocknet, wobei man 0,8 g des Produktes (67%) F. erhielt.

Analyse berechnet für C₁₃H₁₇N₂O₃Cl:
C, 54,83; H, 6,02; N, 9,84; Cl, 12,45
gefunden:
C, 54,36; H, 6,23; N, 9,54; Cl 12,21.

Beispiel 2

In diesem Beispiel wird die Herstellung von 3-Amino-2-(5- Fluorindol-3-yl)-propansäure und deren Zwischenprodukte beschrieben.

A. 5-Fluorindol-3-acetonitril

Eine Mischung aus 38 g 3-Dimethylaminomethyl-5-fluorindol (0,198 Mol; Hoffmann und Mitarbeiter, J. Heterocyclic Chem. 2, 298 (1965); siehe das dort beschriebene 5-Fluorogramin) in 500 ml Methanol wurde hergestellt. Dann wurde eine Lösung aus 25,7 g KCN (0,396 Mol) in 50 ml Wasser unter Rühren zugegeben. Die gerührte Mischung wurde auf 20°C gekühlt und im Laufe von 20 Minuten wurden 34,6 ml Methyljodid (0,556 Mol) zugegeben. Dann wurde die Mischung 16 Stunden bei etwa 20°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde zwischen Äther und Wasser geteilt. Der Ätheranteil wurde mit Wasser, 5% HCl, gesättigter NaHCO₃-Lösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingedampft, wobei ein flüssiger Rückstand verblieb. Dieser Rückstand wurde unter vermindertem Druck in einer Kugelrohrvorrichtung destilliert. Die bei 134 bis 140°C und 0,3 bis 0,1 Torr übergehende Fraktion wurde gesammelt und aus Äthylacetat-Petroläther umkristallisiert. Man erhielt ein Produkt in einer Ausbeute von 5,3 g (44%) mit F. 58 bis 59°C.

B. Äthyl-2-cyano-2-(1-äthoxycarbonyl-5-fluorindol- 3-yl)-acetat (Verbindung 2B)

Zu einer gerührten Lösung von 5-Fluorindol-3-acetonitril (15,3 g; 0,88 Mol; hergestellt gemäß 2A) in 250 ml Diäthylcarbonat wurde auf 110°C erhitzt und dazu wurde in kleinen Stücken Natrium (4,0 g; 0,17 Mol) gegeben. Die Mischung wurde dann weitere 30 Minuten bei 110°C gehalten und während dieser Zeit Äthanol abdestilliert. Das überschüssige Lösungsmittel von Äthanol wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde gekühlt und dazu wurde eine verdünnte Lösung von Essigsäure (25 ml Eisessig in 100 ml Wasser) gegeben. Diese wäßrige Mischung wurde mit zwei 100 ml Anteilen Äther extrahiert, die dann kombiniert und über MgSO₄ getrocknet wurden und beim Abdampfen einen Sirup ergaben. Dieser Sirup kristallisierte beim Triturieren mit Methanol. Die Ausbeute des Produktes betrug 17 g (61%).

C. Äthyl-3-acetylamino-2-(1-äthoxycarbonyl-5-fluoroindol- 3-yl)-propanoat (Verbindung 2C)

Eine Lösung der Verbindung 2B (17 g, 0,054 Mol; hergestellt gemäß 2B) in 250 ml Essigsäureanhydrid wurde wie im Beispiel 1B hydriert und das kristalline Produkt wurde nach dem dort beschriebenen Verfahren isoliert. Das Produkt schmolz bei 120 bis 121°C; die Ausbeute betrug 9 g (46%).

Analyse berechnet für C₁₈H₂₁FN₂O₅:
C, 59,32; N, 7,69 H, 5,81;
gefunden:
C, 59,05; N, 7,54 H, 5,82.

D. 3-Amino-2-(5-fluoro-1H-indol-3-yl)-propansäure (TR-3913)

Eine 4,5 g Probe (0,017 Mol der Verbindung 2C, hergestellt gemäß 2C, wurde wie im Beispiel 1C beschrieben, hydrolysiert. Die Isolierung des kristallinen Produktes (2 g (72%)) wurde nach dem in 1C beschriebenen Verfahren durchgeführt. Man erhielt ein Produkt mit dem Schmelzpunkt 244 bis 245°C.

Analyse berechnet für C₁₁H₁₁FNO₂:
C, 59,46; H, 4,99; N, 12,61;
gefunden:
D, 58,67; H, 4,96; N, 12,89.

Beispiel 3 Methyl-3-amino-2-(5-fluoro-1H-indol-3-yl)-propanat-hydrochlorid (TR-3915)

Der Methylester von TR-3913 wurde wie im Beispiel 1D hergestellt mit der Ausnahme, daß anstelle von TR-3361 TR-3913 (1,6 g, 0,007 Mol) und 0,74 ml Thionylchlorid (0,010 Mol) verwendet wurden. TR-3915 mit dem Schmelzpunkt von 186 bis 187°C wurde in einer Ausbeute von 63% (1,2 g) isoliert.

Analyse berechnet für C₁₂H₁₄FN₂O₂Cl:
C, 52,85; H, 5,17; N, 10,27;
gefunden:
C, 52,71; H, 5,16; N, 10,04.

Beispiel 4

In diesem Beispiel werden die Ergebnisse gezeigt, die man bei der Prüfung der erfindungsgemäßen Verbindungen und einer Vergleichsverbindung hinsichtlich der Fähigkeit, den Blutdruck in hypertensiven Ratten zu senken, feststellte.

Ratten wurden hypertensiv gemacht, indem man eine achtförmige Ligatur an einer Niere vornahm und die andere Niere 2 Wochen später entnahm. Nachdem wenigstens 4 Wochen nach der zweiten Operation vergangen waren, wurden die nachfolgenden Versuche durchgeführt. Der indirekte systolische Blutdruck wurde mit Preßmanschetten und einem Pulsabfühlsystem, das am Rattenschwanz angebracht wurde, durchgeführt. Blutdruckkontrollen wurden vor der Verabreichung aller Verbindungen durchgeführt. Dann wurden Blutdruckmessungen 1, 2, 4, 6 und 8 Stunden nach der oralen Verabreichung der Testverbindungen in einer Menge von 10 mg/kg Körpergewicht durchgeführt. Die Verbindungen 1D, 2D und 3 wurden an 10 Ratten und die Vergleichsverbindungen A und B an 5 Ratten geprüft. Die statistische Bedeutung der Unterschiede zwischen den Kontrollversuchen und den Nachbehandlungswerten wurde nach dem Wilcoxon "Signed rank test" (F. Wilcoxon und R. A. Wilcox, Some Rapid Approximate Statistical Procedures, Lederle Laboratories, Pearl River, 1964) bewertet.

Die erzielten Ergebnisse werden nachfolgend angegeben.

Veränderung des Blutdruckes (mm Hg) bei oraler Verabreichung der Testverbindung an Ratten

Diese Daten zeigen deutlich, daß die beanspruchten Verbindungen wirksam den Blutdruck von hypertensiven Tieren erniedrigen und daß sie eine besonders lange Wirkungsdauer haben. Verglichen mit den Vergleichverbindungen A und B, von denen bekannt ist, daß sie blutdrucksenkend sind, sind die beanspruchten Verbindungen dramatisch aktiver, insbesondere über einen längeren Zeitraum.

Blutdrucksenkende Wirkung von Indorenat und Clonidin bei akuter und chronischer Verabreichung

Die blutdrucksenkende Wirkung von Indorenat (TR 3369, Beispiel 1D) wurde in einem Simultanversuch, der an renalhypertonischen Hunden (je vier pro Verbindung), über einen Behandlungszeitraum von 4 Wochen durchgeführt wurde, mit der von Clonidin verglichen. Indorenat wurde in einer Menge von 0,5 mg/kg, p. o. b. i. d. untersucht und Clonidin wurde in einer Menge von 0,155 mg/kg, b. i. d. (diese Dosis ist viel höher als der therapeutische Dosisbereich) verabreicht. Obwohl beide Verbindungen, Indorenat und Clonidin, den systolischen und den diastolischen Blutdruck unter akuten und chronischen Bedingungen senkten, erreichten diese Dekremente nur im Falle der ersten Verbindung eine statistische Signifikanz; dies zeigt, daß das Tryptaminderivat eine überlegene blutdrucksenkende Wirkung hinsichtlich des Zentralagonisten der α₂-Adrenorezeptoren aufweist.

Tabelle 1: Wirkung der wiederholten Oralverabreichung von Indorenat (0,5 mg/kg, b. i. d.) auf den Arteriendruck und auf die Herzschlagzahl von vier renalhypertonischen Hunden

Tabelle 2: Vergleich der akuten, nach der ersten Dosis beobachteten Wirkung von Indorenat mit der nach einer vierwöchigen Behandlung erzielten Wirkung an vier renalhypertonischen Hunden

1. Tag Indorenat (0,5 mg/kg, p. o.)

29. Tag Indorenat (0,5 mg/kg, p. o.)

Tabelle 3: Wirkung der wiederholten Oralverabreichung von Clonidin (0,155 mg/kg, b. i. d.) auf den arteriellen Blutdruck und auf die Herzschlagzahl von vier renalhypertonischen Hunden

Tabelle 4: Vergleich der akuten, nach der ersten Dosis von Clonidin beobachteten Wirkung mit der nach einer vierwöchigen Behandlung erzielten Wirkung an vier renalhypertonischen Hunden

1. Tag Clonidin (0,155 mg/kg, p. o.)

29. Tag Clonidin (0,155 mg/kg, p. o.)

Claims (4)

1. Verbindung der allgemeinen Formel (I) worin bedeuten:
R Wasserstoff oder eine Methylgruppe und X Fluor oder eine Methoxygruppe, wobei R nur dann Wasserstoff bedeutet, wenn X Fluor bedeutet,
sowie deren Säureadditionssalze.

2. Als Verbindung gemäß Anspruch 1 Methyl-3-amino- 2-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)-propanoat-hydrochlorid.

3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) worin
R Wasserstoff oder Methyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

• (a) eine Verbindung der Formel (II) worin X Fluor oder eine Methoxygruppe bedeutet, mit einer Alkalibase und einem Acyloxylierungsmittel unter Bildung einer Verbindung der Formel (III) worin X die vorher angegebene Bedeutung hat und R¹ eine Niedrigalkyl- oder Arylgruppe bedeutet, umsetzt, wobei das Verhältnis der Verbindung der Formel (II) zu der Alkalibase zu dem Acyloxylierungsmittel auf molarer Basis im Bereich 1 : 2 : 2 bis 1 : 2 : 10 liegt;
• (b) die Verbindung der Formel (III) in Gegenwart eines Katalysators unter Bildung einer Verbindung der Formel (IV) worin R¹ und X die vorher angegebene Bedeutung haben, hydriert;
• (c) die Verbindung der Formel (IV) mit wäßrigem Alkalihydroxid unter Bildung einer Verbindung der Formel (V) worin M⁺ ein Alkalikation ist und X die vorher angegebene Bedeutung hat, hydrolysiert und
• (d) die Verbindung der Formel (V) mit einer wäßrigen Säure decarboxyliert und das gewünschte Produkt gegebenenfalls nach Veresterung der Carboxylgruppe mit Methanol in Gegenwart eines sauren Katalysators isoliert.

4. Arzneimittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 neben üblichen Verdünnungs- und Trägerstoffen.