DE2740562C2

DE2740562C2 -

Info

Publication number: DE2740562C2
Application number: DE2740562A
Authority: DE
Inventors: William Joseph Pearl River N.Y. Us Fanshawe; Joseph William Monroe N.Y. Us Epstein; Lantz Stephen Spring Valley N.Y. Us Crawley; Corris Mabelle Ho-Ho-Kus N.J. Us Hofmann; Sidney Robert River Edge N.J. Us Safir
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1976-09-15
Filing date: 1977-09-08
Publication date: 1989-05-03
Also published as: NL189041C; SE8203437L; CH637931A5; DD133943A5; DK438580A; JPS5337656A; DK146245B; CH637929A5; GR72713B; FR2375212B1; PL200831A1; SE435384B; PL115869B1; YU188582A; AR227507A1; DK407577A; ATA661577A; BE858683A; JPS6129341B2; AU2844177A

Description

Gegenstand der Erfindung sind optisch aktive Azabicyclohexane der allgemeinen Formel

worin Y für n = 1 Chlor oder eine Methyl- oder Methoxygruppe und für n = 2 Chlor ist und X ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, sowie die razemischen Gemische dieser Verbindungen, ihre Spiegelbildisomeren und die nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen.

Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Nitrate, Phosphate, Maleate oder Succinate sein.

Gegenstand der Erfindung sind weiter das in Anspruch 3 angegebene Verfahren zur Herstellung der obigen Verbindungen sowie die in Anspruch 4 angegebenen Arzneimittel.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können über die nachstehende Reaktionsfolge hergestellt werden:

wobei (Y)_n und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und man die Verbindungen der allgemeinen Formel I in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Äther, Tetrahydrofuran und dergleichen, löst und mit einem Reduktionsmittel, wie Natrium-bis (2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid, bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 125°C, vorzugsweise von 25 bis etwa 80°C, während einer Zeitdauer von einer bis vier Stunden umsetzt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und mit einer starken Base, wie Kaliumhydroxid, versetzt. Dann engt man die organische Schicht ein und gewinnt das Produkt durch Filtrieren.

Die als Ausgangsmaterialien eingesetzten Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I können gemäß der folgenden Reaktionsgleichung hergestellt werden:

worin (Y)_n und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

Hierzu erhitzt man die Ausgangsmaterialien in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Xylol, während 6 bis 24 Stunden und gewinnt dann das Produkt durch Verdampfen des Lösungsmittels.

Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II kann man eine Vielzahl von anderen Hydrid-Reduktionsmitteln verwenden, wie Diboran oder Lithiumaluminium-hydrid. In diesem Fall suspendiert man die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Tetrahydrofuran, gibt das Reduktionsmittel zu und führt die Reaktion während 1 bis 4 Stunden bei 0 bis 80°C durch. Dann kühlt man die Reaktionsmischung ab, säuert mit einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, an, trennt die wäßrige Schicht ab und setzt das Produkt durch Zugabe einer starken Base, wie Kaliumhydroxid, frei.

Alternativ kann man die erfindungsgemäßen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel II dadurch herstellen, daß man ein Lactam der folgenden allgemeinen Formeln

worin (Y)_n und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, Diboran, Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Äther, Benzol oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von 0 bis 80°C während 1 bis 6 Stunden umsetzt. Die Verbindung der allgemeinen Formel II wird in der Weise isoliert, wie es bezüglich der Reduktion der entsprechenden Imide der allgemeinen Formel I beschrieben ist.

Man kann die obige Reaktion unter Verwendung einer begrenzten Menge der erwähnten Reduktionsmittel durchführen, so daß, wenn X für ein Wasserstoffatom steht, man die Zwischenprodukte der folgenden allgemeinen Formeln

erhält, während man dann, wenn X kein Wasserstoffatom bedeutet, die Zwischenprodukte der folgenden allgemeinen Formeln

erhält.

Die Verbindungen können dann in der oben beschriebenen Weise zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel II reduziert werden.

Man kann die Verbindungen der allgemeinen Formel II auch durch Cyclisieren einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel III

in der W abspaltbare Gruppen, wie Bromatome, Chloratome, Iodatome, Methansulfonyloxygruppen und/oder p-Toluolsulfonyloxygruppen, darstellen, mit Natriumamid, wenn R für ein Wasserstoffatom steht, oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XNH₂, in der X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, in einem Lösungsmittel, wie Äthanol oder Methanol, bei einer Temperatur von etwa 0 bis 150°C herstellen. Üblicherweise verwendet man ein säurebindendes Mittel, wie Natriumcarbonat, Äthyldiisopropylamin oder dergleichen.

Man kann die Verbindungen der allgemeinen Formel III durch Umsetzen des Diols der Formel

mit Phosphorpentabromid, Bromwasserstoff, Iodwasserstoff, Chlorwasserstoff-Zinkchlorid, Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid, Methansulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid herstellen.

Die obigen Diole kann man durch Umsetzen von Verbindungen der allgemeinen Formel

in der R₃ für Wasserstoffatome und/oder Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, mit Diboran, Lithiumaluminiumhydrid oder Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Äther, Benzol oder Tetrahydrofuran, während etwa 1 bis etwa 6 Stunden bei einer Temperatur von etwa 0° bis etwa 80°C herstellen. Die Reaktionsmischung wird dann abgekühlt, wonach das Produkt durch Hydrolyse des Reaktionsproduktes unter Verwendung einer Säure oder einer Base in an sich bekannter Weise freigesetzt wird.

Diese Cyclopropan-1,2-dicarbonsäureester stellen weiterhin wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen dar. Beispielsweise können sie zu den entsprechenden Cyclopropan-1,2-dicarbonsäuren verseift werden, die zur Bildung der oben beschriebenen Cyclopropan-1,2-dicarboximide der allgemeinen Formel I sowie bei den weiter unten beschriebenen Aufspaltungsreaktionen in die optischen Isomeren verwendet werden können.

Die obigen Diester, in denen die Gruppen R₃ für Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, kann man durch Umsetzen eines Bromesters der folgenden allgemeinen Formel

in der R₃ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einem Acrylsäureester der allgemeinen Formel RCH = CRCOOR₃, in der R und R₃ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, herstellen, wozu man eine geeignete Base, wie Lithiumhydrid, Natriumhydrid, Natriummethylat oder Kalium-tert.-butylat, in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie Äther, Benzol oder Tetrahydrofuran, verwendet und in der Weise vorgeht, wie es in der US-PS 33 44 026 beschrieben ist. Als überwiegende Produkte dieser Reaktion erhält man die gewünschten cis-Isomeren.

Gewisse cis-Dicarbonsäuren der folgenden Formel

kann man dadurch herstellen, daß man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel

in der U und V, die gleichartig oder verschieden sein können, Gruppen der allgemeinen Formel -CO₂R₄, in der R₄ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, oder Cyanogruppen bedeuten, mit einer geeigneten Base, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder Wasser, während etwa 3 bis etwa 18 Stunden auf eine Temperatur von etwa 30 bis etwa 100°C erhitzt und anschließend die freie Säure mit einer geeigneten Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, freisetzt.

Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel, in der U für eine Cyanogruppe und V für eine Gruppe der Formel -CO₂R₄ stehen, kann man durch Umsetzen eines Bromesters der allgemeinen Formel

in der R₄ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einem Acrylnitril der allgemeinen Formel RHC = CRCN in der Weise, wie es für die Herstellung der Diester beschreiben ist, bereiten. Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel, in denen U für eine Gruppe der allgemeinen Formel -CO₂R₄ und V für eine Cyanogruppe stehen, kann man durch Umsetzen eines Bromphenylacetonitrils der allgemeinen Formel

mit einem oben beschriebenen Acrylsäureester herstellen.

Die Lactame der folgenden Formel

kann man aus den oben beschriebenen Cyanoestern der allgemeinen Formel

in der R₃ die oben angegebene Bedeutung besitzt, durch Reduktion mit Diboran in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, während etwa 1 bis etwa 3 Stunden bei einer Temperatur von etwa 0° bis etwa 60°C und Umsetzen des gebildeten Zwischenproduktes mit einer Mineralsäure, wie 6n Chlorwasserstoffsäure, herstellen.

In ähnlicher Weise kann man die Lactame der folgenden Formel

dadurch herstellen, daß man einen Cyanoester der folgenden allgemeinen Formel

in der R₃ die oben angegebene Bedeutung besitzt, in der oben beschriebenen Weise reduziert.

Man kann die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel II auf einem alternativen Wege auch dadurch herstellen, daß man ein 3-Phenyl-3-pyrrolin der folgenden allgemeinen Formel

in der X die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel CH₂J₂ umsetzt, wobei man die Bedingungen der Simmons-Smith-Reaktion anwendet, die von N. Kawabuton et al (J. Amer. Chem. Soc. 98 (1976) 2676) beschrieben wurde.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen liegen in Form von optischen Isomeren vor, das heißt, der linksdrehenden Form, der rechtsdrehenden Form und des Razemants, die sämtlich Gegenstand der Erfindung sind. Die optischen Isomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen kann man unter Anwendung einer Vielzahl von Methoden zur Aufspaltung in die optischen Isomeren herstellen.

Gemäß einer Methode kann man eine cis-Dicarbonsäure der folgenden Formel

mit einem optisch aktiven Amin, beispielsweise (-)-α-(1-Naphthyl)-äthyl- amin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Aceton, Tetrahydrofuran oder Acetonitril, zu einem Salz umsetzen, das 1 Mol-Äquivalent der (+)-Dicarbonsäure und 1 Mol- Äquivalent des obigen (-)-Amins enthält. In gewissen Fällen, und insbesondere wenn der Phenylrest mit einer oder mehreren Alkylgruppen substituiert ist, und insbesondere wenn es sich bei dem Arylrest um die p-Tolylgruppe handelt, ist es von Vorteil, als Lösungsmittel eine Mischung aus Tetrahydrofuran und Äther zu verwenden.

Die oben beschriebene razemische Dicarbonsäure kann man auch in einem geeigneten Lösungsmittel, wie es oben beschrieben wurde, mit (-)-2-Amino-l-butanol zu einem Salz umsetzen, das als Säurerest die (+)-Dicarbonsäure enthält. Die in dieser Weise gebildeten Salze kann man in die entsprechende (+)-Dicarbonsäure umsetzen, indem man sie mit einer geeigneten Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid oder Kaliumcarbonat, behandelt und anschließend die wäßrige Lösung mit einer geeigneten Säure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, ansäuert. Zur Bildung der (-)-Dicarbonsäure kann man eine cis-Dicarbonsäure der folgenden Formel

mit einem optisch aktiven Amin, wie Brucin oder (+)-α-(1-Naphthyl)- äthylamin oder (+)-2-Amino-1-butanol, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie es oben beschrieben wurde, zu einem Salz umsetzen, das als Säurerest die (-)-Dicarbonsäure enthält.

Diese Salze kann man in der oben beschriebenen Weise in die entsprechende (-)-Dicarbonsäure umsetzen. Die oben beschriebenen (+)- oder (-)-Dicarbonsäuren kann man in der oben beschriebenen Weise in die (+)- oder (-)-Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel

in der X die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzen. Diese Imide kann man dann in der oben beschriebenen Weise reduzieren, so daß man die optisch aktiven linksdrehenden oder rechtsdrehenden Formeln der erfindungsgemäßen Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel

in der X die oben angegebene Bedeutung besitzt, erhält.

Alternativ kann man eine razemische Verbindung der folgenden allgemeinen Formel

in der X die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einer optisch aktiven Säure, wie (+)- oder (-)-Mandelsäure, (+)- oder (-)-Weinsäure, (+)- oder (-)-Di-O-benzoylweinsäure oder (+)- oder (-)-Di-O-(p-toluoyl)-weinsäure, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Aceton, Acetonitril oder Tetrahydrofuran, zu dem entsprechenden Salz umsetzen. Durch Umsetzen des gebildeten Salzes mit einer geeigneten Säure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, und anschließendes Alkalischstellen der wäßrigen Lösung mit einer Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid oder Natriumcarbonat, erhält man die erfindungsgemäßen Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel

in der (Y)_n und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in optisch aktiver Form.

Bevorzugte erfindungsgemäße Azabicyclohexane sind die folgenden Verbindungen:

1-(p-Chlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan,
3-Methyl-1-phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan,
1-(m-Chlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan,
1-(p-Chlorphenyl)-3-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan,
1-(p-Methoxyphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan,
1-(m-Methoxyphenyl)-3-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan,
1-(p-Tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-Hydrochlorid (besonders bevorzugt),
1-(o-Chlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nützliche analgetische Mittel für Warmblüter, was sich bei entsprechenden pharmakologischen Untersuchungen gezeigt hat. Eine Untersuchungsmethode ist eine Abänderung der Methode von Randall und Selitto (Arch. Int. Pharmacodyn. 111 (1957) 409). Bei dieser Untersuchung wird die Schmerzschwelle von Ratten untersucht, deren Pfoten man durch Injektion von 0,1 ml einer 20%-igen wäßrigen Suspension von Brauhefe in die Sohlenhaut der linken hinteren Pfote druckempfindlich gemacht hat. Dann übt man einen ständig zunehmenden Druck (16 g/sec) unter Verwendung eines Analgesiemeßgerätes (Analgesey Meter, Ugo Basile) auf die geschwollene Pfote aus. Der Druck wird bei einer Kraft von 250 g unterbrochen, wenn sich keine Reaktion einstellt (Freikämpfen oder Schreie). Kontrollratten, die lediglich mit dem Stärke-Trägermaterial behandelt worden sind, sprechen bei einem Druck von etwa 30 g an. Die Druck-Schmerz-Schwellwerte werden mehrere Stunden nach der Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung (bei der geschätzten Maximalwirkung) bei Dosierungen von bis zu 200 mg/kg, die oral gegeben werden, ermittelt. Die Brauhefe wird zwei Stunden vor Messung der Schmerz-Schwellwerte verabreicht. Es werden die Verhältnisse der Werte der behandelten Tiere (T) und der Kontrolltiere (C) errechnet und dazu benützt, die Aktivität festzustellen, die Wirkungsstärke über Dosis-Reaktions-Experimente zu ermitteln und/oder die analgetische Wirksamkeit zu ermitteln (die um so höher ist, je größer das T/C-Verhältnis ist). Beispielsweise kann man die untersuchten Verbindungen als (in signifikanter Weise im Vergleich zu Kontrolluntersuchungen) aktiv bezeichnen, wenn sie zu einer Erhöhung des Schmerz-Schwellwertes von 100% führen (T/C 2,0). Erzielt man Ergebnisse, bei denen sich eine Aktivität zeigt, so kann man eine oder mehrere der folgenden Untersuchungen durchführen: wiederholte Untersuchung bei der gleichen Dosis zur Bestätigung; Untersuchung bei einer geringeren Dosis; Bestimmung der Dauer und des Zeitpunkts der Maximalwirkung; Dosis-Reaktions-Abschätzungen der Wirkungsstärke; Bestimmung der maximalen Wirksamkeit (Maximalwert von T/C), wozu man an sich bekannte Untersuchungsmethoden anwendet.

Repräsentative Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ferner eine analgetische Wirkung, wenn sie mit einer Methode untersucht werden, die einer Modifizierung der Methode von D. C. Atkinson und A. Cowan (J. Pharm. pharmacol. 26 (1974) 727) untersucht werden.

Bei dieser Untersuchung hält man männliche Albinoratten des Stammes Wistar von den Royalhart-Farmen mit einem Gewicht von 120 bis 150 g während etwa 20 Stunden nüchtern. Dann injiziert man eine 40%-ige Suspension von Brauhefe in physiologischer Salzlösung in einer Konzentration von 0,25 ml/Ratte in die Sohlenoberfläche der linken Hinterpfote einer jeden Ratte. Drei Stunden später, nach welcher Zeit sich die Entzündung der injizierten Pfote entwickelt hat, bewertet man das Laufvermögen der Ratte vor der Verabreichung des zu untersuchunden Wirkstoffs unter Anwendung des folgenden Bewertungsmaßstabs:

0 = normale Gangart in Gegenwart einer stark entzündeten Pfote. Die Fußsohle wird ständig benützt.
0,5 = wie oben bei zeitweiligem schwachem Hinken.
1,0 = ständiges Hinken, jedoch ständige Benutzung der Fußsohle.
1,5 = Hinken bei teilweise dreibeiniger Gangart (wobei die Pfote hochgehoben wird) oder bei intermittierender Verwendung der Zehen in Kombination mit der Fußsohle.
2,0 = ständige Gangart auf drei Pfoten und/oder den Spitzen der Zehen, die die Bodenoberfläche berühren, wobei die Fußsohle nicht benützt wird.

Mehr als 95% der Ratten zeigen vor der Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung eine Bewertung der Gangart von 2. Dann werden die Verbindungen in einem geeigneten Trägermaterial auf oralem Wege über eine Sonde in einem Volumen von 0,5 ml/100 g des Körpergewichts verabreicht. Dann wird in der oben beschriebenen Weise eine und/oder zwei Stunden später die Bewertung der Gangart nach Verabreichung des Wirkstoffs untersucht. Die ermittelte Bewertungsziffer wird dann mit der Bewertungsziffer vor der Verabreichung des Wirkstoffs verglichen. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse werden zur Ermittlung der Aktivität, der Abschätzung des Ansprechens auf die Dosis, der Wirkungsstärke etc. verwendet. Wenn beispielsweise Übersichtsuntersuchungen durchgeführt werden, bei denen drei Tiere pro Dosis eingesetzt werden, kann man eine Bewertungsziffer vor der Behandlung mit dem Wirkstoff von 6 (2,0 × 3) und eine Bewertungsziffer nach der Behandlung mit dem Wirkstoff von 4 (für 3 Tiere) als signifikante Wirkung gegenüber der Kontrolle betrachten. Zur Abschätzung des Ansprechens auf die Dosis kann man davon ausgehen, daß ein einzelnes Tier dann eine analgetische Wirkung zeigt, wenn gegenüber der Bewertungsziffer der Gangart vor der Verabreichung des Wirkstoffs (2,0) eine Verbesserung der Bewertung der abnormalen Gangart von 50% erreicht wird (was einer Bewertungsziffer nach der Verabreichung des Wirkstoffs von 1,0 entspricht).

Eine weitere Methode zur Bestimmung der Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist der "Krampfsyndrom"-Test von Siegmund et al (Proc. Soc. Exp. Biol. und Med. 95 (1957) 729), der in gewisser Weise abgewandelt wird. Diese Methode basiert auf der Verminderung der Zahl von Krampfbewegungen, die sich nach der intraperitonealen Injektion von 1 mg Phenyl-p-chinon pro kg des Körpergewichts an männliche Albinomäusen des Stammes Swiss mit einem Gewicht von 18 bis 25 g einstellen. Das Syndrom zeigt sich durch charakteristische intermittierende Kontraktionen des Bauches, Verdrehen und Verwinden des Rumpfes und Strecken der Hinterpfoten, was 3 bis 5 Minuten nach der Injektion des Phenyl-p-chinons erfolgt. Die zu untersuchenden Verbindungen werden auf oralem Wege in der angegebenen Dosierung an Gruppen von jeweils zwei Mäusen 30 Minuten vor der Injektion des Phenyl- p-chinons verabreicht. Die Gesamtzahl der Krampfbewegungen, die bei einer jeden Gruppe von Mäusen festzustellen ist, wird während einer Zeitdauer von 3 Minuten untersucht, welche Zeitdauer 15 Minuten nach der Injektion des Phenyl-p-chinons zu laufen beginnt. Eine Verbindung ist als aktiv zu betrachten, wenn sie die Gesamtzahl der Krampfbewegungen bei zwei untersuchten Mäusen von einem Kontrollwert von etwa 30 pro Paar auf einen Wert von 18 oder weniger vermindert.

Die mit repräsentativen Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei einer oder mehreren der oben beschriebenen Untersuchungen erzielten Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen I und II zusammengestellt.

TABELLE I

Untersuchung der analgetischen Wirkung

Die erfindungsgemäßen Azabicyclohexane können auf oralem Wege verabreicht werden, beispielsweise unter Verwendung eines inerten Verdünnungsmittels oder eines assimilierbaren, eßbaren Trägers, oder man kann sie in harte oder weiche Gelatinekapseln einbringen, zu Tabletten verpressen oder direkt mit dem Nahrungsmittel oder dem Futter verabreichen. Zur oralen therapeutischen Verabreichung kann man die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in übliche Hilfsstoffe einarbeiten und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Oblaten und dergleichen verwenden. Diese Zubereitungen und Präparate sollten mindestens 0,1% der wirksamen Verbindung enthalten. Der Prozentsatz dieser Verbindungen in den Zubereitungen und Präparaten kann natürlich variieren und macht in geeigneter Weise etwa 5 bis etwa 75% oder mehr des Gewichts der Dosiseinheit aus. Die Menge des Wirksstoffs in solchen therapeutisch nützlichen Zubereitungen oder Präparaten ist so groß, daß eine geeignete Dosierung erreicht wird. Die bevorzugten erfindungsgemäßen Zubereitungen oder Präparate werden derart bereitet, daß die oral zu verabreichende Einheitsdosierungsform 10 bis 400 mg des Wirkstoffs enthält. Eine bevorzugteste Ausführungsform des erfindungsgemäßen Arzneimittels ist eine oral zu verabreichende Dosierungsform, die etwa 50 bis etwa 250 mg des Wirkstoffs enthält.

Die Tabletten, Pastillen, Pillen, Kapseln und dergleichen können weiterhin folgendes enthalten: ein Bindemittel, wie Tragantgummi, Akaziengummi, Maisstärke oder Gelatine; ein Trägermaterial, wie Dicalciumphosphat; ein den Tablettenzerfall begünstigendes Mittel, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure und dergleichen; ein Schmiermittel, wie Magnesiumstearat; und einen Süßstoff, wie Saccharose, Lactose oder Saccharin; sowie Aromastoffe, wie Pfefferminze, Wintergrünöl oder Kirscharoma. Wenn die Dosierungsform eine Kapsel darstellt, kann sie neben den Materialien der obigen Art flüssige Träger, wie ein Fettöl enthalten. Es können auch verschiedene andere Materialien vorhanden sein, wie Überzüge oder ähnliche Produkte, um die physikalische Form der Dosierungseinheit zu modifizieren; beispielsweise können die Tabletten, Pillen oder Kapseln die Wirkstoffe, Saccharose als Süßstoff, Methyl- und Propyl-paraben als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und einen Aromastoff, wie Kirscharoma oder Orangenaroma enthalten. Natürlich sollten die zur Herstellung irgendwelcher Einheitsdosierungsformen verabreichten Materialien pharmazeutisch rein und im wesentlichen in den angewandten Mengen nicht toxisch sein.

Man erhält Zubereitungen mit der gewünschten Klarheit, Stabilität und Eignung für die parenterale Verwendung durch Auflösen von 0,10% bis 10,0 Gew.-% des Azabicyclohexans in einem Trägermaterial, bei dem es sich um eine Mischung aus nichtflüchtigen, normalerweise flüssigen Polyäthylenglykolen, die in Wasser und organischen Flüssigkeiten löslich sind und ein Molekulargewicht von etwa 200 bis etwa 1500 aufweisen, handelt. Solche Mischungen von Polyäthylenglykolen sind im Handel erhältlich und werden im allgemeinen durch Kondensieren von Glykol mit Äthylenoxid gebildet. Obwohl die Menge des in dem obigen Trägermaterial gelösten Azabicyclohexans von 0,10 bis 10,0 Gew.-% variieren kann, sollte die verwendete Menge vorzugsweise etwa 3,0 bis etwa 9,0 Gew.-% betragen. Obwohl man verschiedene Mischungen aus den oben erwähnten, nichtflüchtigen Polyäthylenglykolen verwenden kann, setzt man vorzugsweise eine Mischung aus nichtflüchtigen Polyäthylenglykolen ein, die ein durchschnittliches Molekulargewicht von etwa 400 besitzen. Eine solche Mischung wird im allgemeinen als Polyäthylenglykol- 400 bezeichnet. Eine bevorzugte Ausführungsform umfaßt eine klare Lösung, die etwa 3,0 bis etwa 9,0 Gew.-% Azabicyclohexan gelöst in einer wäßrigen Lösung von Polyäthylenglykol-400 enthält. Neben dem Azabicyclohexan können die parenteral zu verabreichenden Lösungen zusätzlich verschiedene Konservierungsmittel enthalten, die dazu verwendet werden können, Bakterien- und Pilz-Verunreinigungen oder eine chemische Zersetzung des Präparats zu verhindern.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung und befassen sich mit der Herstellung von repräsentativen erfindungsgemäßen Verbindungen.

Beispiel 1 Herstellung von razemischen 1-(p-Chlorphenyl)-3-azabicyclo- [3.1.0]hexan-Hydrochlorid

Man behandelt eine Lösung von 2 g 1-(p-Chlorphenyl)-cis-1,2- cyclopropandicarbonsäurediäthylester (US-PS 33 44 026, Beispiel 1) in 25 ml Äthanol mit 13,5 ml einer 1n Kaliumhydroxidlösung. Dann erhitzt man die Reaktionsmischung während 3,5 Stunden zum Sieden am Rückfluß und läßt sie dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Man zieht das Äthanol unter vermindertem Druck ab und extrahiert die wäßrige Lösung mit Äther zur Entfernung einer geringen Menge des Mineralöls. Man behandelt die wäßrige Lösung mit 13,5 ml 1n Chlorwasserstoffsäure und 2 ml 6n Chlorwasserstoffsäure. Die Öl-Wasser-Mischung extrahiert man viermal mit Chloroform. Man trocknet die Chloroformlösung, entfernt sie und engt sie unter vermindertem Druck unter Bildung eines gelben Feststoffs ein. Durch zweimaliges Umkristallisieren aus einer Äthylacetat/Petroläther (30° bis 70°C)-Mischung erhält man 0,85 g 1-(p-Chlorphenyl)-cis-1,2- cyclopropandicarbonsäure in Form eines weißen Feststoffs, der bei 162 bis 163°C schmilzt.

Man erhitzt 5,7 g der in der obigen Weise erhaltenen Säure und 2,02 g Harnstoff in 200 ml Xylol während 22 Stunden zum Sieden am Rückfluß, kühlt ab, verdünnt mit Benzol und wäscht mit Wasser. Man verdünnt die organische Schicht mit Chloroform, trocknet, engt unter vermindertem Druck ein und kristallisiert aus Äthylacetat und Petroläther um und erhält 1-(p-Chlorphenyl)- 1,2-cyclopropandicarboximid.

Zu einer gerührten Lösung von 30 ml Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)- aluminiumhydrid (in Form einer 70%-igen Lösung in Benzol) gibt man tropfenweise im Verlaufe von 30 Minuten bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 2,2 g 1-(p-Chlorphenyl)-1,2-cyclopropandicarboximid in 100 ml Benzol. Man erwärmt das Reaktionsgefäß schwach, um die Materialien gelöst zu halten. Dann erhitzt man die klare gelbe Lösung während 1 Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre zum Sieden am Rückfluß. Man kühlt die Lösung ab und zersetzt das überschüssige Reagenz mit 5n Natriumhydroxidlösung. Man versetzt die Mischung mit Wasser und trennt die Benzolphase ab. Die wäßrige Phase extrahiert man mit Äther, worauf man die Ätherextrakte mit der Benzolphase vereinigt und über Magnesiumsulfat trocknet. Diese organische Phase dampft man unter vermindertem Druck zu einer viskosen Flüssigkeit ein, die zu einem klebrigen, schmutzig-weißen Feststoff auskristallisiert, der razemisches 1-(p-Chlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan in Form der Base enthält. Diesen Feststoff löst man in Äthanol, stellt mit äthanolischer Chlorwasserstoffsäurelösung sauer und versetzt mit Äther, wodurch man das Hydrochlorid in Form von schmutzig-weißen Kristallen erhält. Man kristallisiert das Hydrochlorid aus Äthanol um und erhält schmutzig-weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 215 bis 217°C.

Beispiel 2 Herstellung von (-)-1-(p-Chlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan- Hydrochlorid

Zu einer gerührten Lösung von 30 ml Natrium-bis(2-methoxy- äthoxy)-aluminiumhydrid (in Form einer 70%-igen Lösung in Benzol) gibt man tropfenweise im Verlauf von 3 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff eine Lösung von 6,6 g (-)-1- (p-Chlorphenyl)-1,2-cyclopropandicarboximid (US-PS 38 92 772) in 500 ml Benzol. Man erhitzt die klare gelbe Lösung während 90 Minuten unter Stickstoff zum Sieden am Rückfluß und bewahrt sie dann über Nacht bei Raumtemperatur auf. Das überschüssige Hydrid-reagenz zersetzt man durch vorsichtige Zugabe von 25 ml 5 n Natriumhydroxidlösung. Dann verdünnt man die Mischung mit 200 ml Wasser. Man trennt die Benzolphase ab, extrahiert die wäßrige Phase mit Chloroform, trocknet die vereinigten Benzol- und Chloroform-phasen über Magnesiumsulfat und engt unter vermindertem Druck ein, wobei man (-)-1-(p-Chlorphenyl)-3-azabicyclo [3.1.0]hexan in Form eines gelben Feststoffs erhält. Diesen Feststoff löst man in Äthanol und stellt ihn mit 10 ml 2,3n äthanolischer Chlorwasserstoffsäurelösung sauer. Durch die Zugabe von Äther fällt das Hydrochlorid dieser Base in Form eines Feststoffs aus, den man abtrennt und unter Bildung von weißen Kristallen trocknet. F = 197 bis 200°C.
[ α ] = -67°.

Beispiel 3 Herstellung von (+)-1-(p-Chlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]- hexan-Hydrochlorid

Man läßt eine Mischung aus 192,5 g razemischer cis-1-(p-Chlorphenyl)- 1,2-cyclopropandicarbonsäure (US-PS 38 92 772) und 142 g (-)-2-Aminobutanol in 1600 ml Aceton während 48 Stunden stehen, filtriert und wäscht den Feststoff mit Aceton. Den Feststoff löst man in 460 ml warmem Wasser und stellt sauer. Man filtriert den Feststoff ab und trocknet ihn an der Luft. Man läßt eine Mischung aus 107,5 g dieser rohen (+)-Dicarbonsäure und 79,3 g (-)-2-Aminobutanol in 892 ml Aceton während mehrerer Stunden stehen. Dann filtriert man den Feststoff ab, trocknet ihn, löst ihn in 200 ml warmem Wasser, stellt mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure sauer, kühlt ab und filtriert. Diesen Feststoff kristallisiert man aus Acetonitril um, wobei man (+)-cis-1-(p-Chlorphenyl)-1,2-cyclopropandicarbonsäure erhält. [ α ] = +180°.

Man rührt 10,5 g dieser (+)-Dicarbonsäure und 3,9 g Harnstoff in 325 ml Xylol, erhitzt dann während 7,5 Stunden zum Sieden am Rückfluß und läßt dann über Nacht stehen. Durch Abdestillieren des Xylols, Abkühlen und Filtrieren, erhält man einen weißen Feststoff, den man aus Äthanol umkristallisiert, wobei man (+)-1-(p-Chlorphenyl)-1,2-cyclopropandicarboximid erhält.
[ α ] = +63°.

Zu einer gerührten Lösung von 30 ml Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)- aluminiumhydrid (in Form einer 70%-igen Lösung in Benzol) gibt man tropfenweise im Verlaufe von 45 Minuten unter Rühren bei Raumtemperatur und unter Stickstoff eine Lösung von 4,5 g (+)-1-(p-Chlorphenyl)-1,2-cyclopropandicarboximid in 400 ml Benzol. Man erhitzt die klare gelbe Lösung unter Stickstoff während 90 Minuten zum Sieden am Rückfluß und bewahrt dann über Nacht bei Raumtemperatur auf. Das überschüssige Hydrid-reagenz zersetzt man durch vorsichtige Zugabe von 25 ml 5n Natriumhydroxidlösung. Man verdünnt die Mischung dann mit 200 ml Wasser und trennt die Benzolphase ab. Man extrahiert die wäßrige Phase mit Chloroform, trocknet die vereinigten Benzol- und Chloroform-phasen über Magnesiumsulfat und engt unter vermindertem Druck ein, wobei man (+)-1-(p-Chlorphenyl)-3-azabicyclo [3.1.0]hexan in Form eines klebrigen gelben Feststoffs erhält. Diesen Feststoff löst man in Äthanol und stellt mit 20 ml 2,3n äthanolischer Chlorwasserstoffsäurelösung sauer. Man gibt 200 ml Äther zu, wobei sich Kristalle bilden, die man aus Acetonitril umkristallisiert, so daß man das Hydrochlorid in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 190 bis 192°C erhält.
[ α ] = +63°.

Beispiel 5 Herstellung von razemischem 3-Methyl-1-phenyl-3-azabicyclo [3.1.0]hexan-Hydrochlorid

Zu einer gerührten Lösung von 30 ml Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)- aluminiumhydrid (in Form einer 70%-igen Lösung in Benzol) gibt man tropfenweise im Verlauf von 1 Stunde bei Raumtemperatur unter Stickstoff eine Lösung von 5,5 g N-Methyl-1-phenyl- 1,2-cyclopropandicarboximid (US-PS 31 66 571, Beispiel 1) in 400 ml Benzol. Man erhitzt die Mischung während 90 Minuten unter Stickstoff zum Sieden am Rückfluß. Dann zersetzt man das überschüssige Hydrid-Reagenz durch vorsichtige Zugabe von 25 ml 10n Natriumhydroxidlösung und verdünnt dann mit Wasser auf 200 ml. Dann trennt man die Benzolphase ab, extrahiert die wäßrige Phase mit Chloroform, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat und engt unter vermindertem Druck unter Bildung einer Flüssigkeit ein. Die Flüssigkeit löst man in Äthanol und stellt sie mit 15 ml 2,3n äthanolischer Chlorwasserstoffsäurelösung sauer. Durch Zugabe von Äther wird ein Feststoff gebildet, den man aus einer Isopropylalkohol/ Hexan-Mischung unter Bildung von weißen Kristallen umkristallisiert. F 158 bis 160°C.

Beispiel 6 Herstellung von 1-(m-Chlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan- Hydrochlorid

Unter Rühren mit einem Metallrührer aus einer Nickel-Chrom-Legierung (Nichrome) erhitzt man 53,6 g m-Chlorphenylessigsäureäthylester (den man durch Verestern der entsprechenden Säure hergestellt hat), 51,5 g N-Bromsuccinimid und 1 g Benzoylperoxid in 1,25 Liter Tetrachlorkohlenstoff während 20 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann kühlt man die Mischung ab, filtriert und engt sie zu einem orange-farbenen Öl ein. Durch Destillation im Vakuum erhält man das Produkt, d. h. α-Brom- m-chlorphenylessigsäure-äthylester.

Zu einer gerührten Suspension von 4,4 g Natrium in 500 ml Äther gibt man unter Stickstoff 0,5 ml Äthanol. Dann gibt man tropfenweise eine Mischung aus 27,8 g des in der obigen Weise gebildeten Esters und 10 g Äthylacrylat in 1 ml Äthanol zu und rührt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur. Zur Zersetzung des nichtumgesetzten Natriumhydrids gibt man Äthanol zu, wäscht die Mischung mit 100 ml Wasser, 50 ml 1n Chlorwasserstoffsäure, dreimal mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit 100 ml Wasser, worauf man das Produkt trocknet und unter vermindertem Druck zu einer gelben Flüssigkeit umkristallisiert, die aus dem 1-(m-Chlorphenyl)-1,2-cyclopropandicarbonsäurediäthylester besteht.

Man erhitzt 22 g dieses Diesters in 150 ml Äthanol und 150 ml 1n Kaliumhydroxidlösung während 3,5 Stunden zum Sieden am Rückfluß und läßt dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Man engt die Mischung ein und extrahiert mit Äther. Die wäßrige Phase stellt man mit 1n Chlorwasserstoffsäurelösung sauer, extrahiert dreimal mit Chloroform, trocknet und engt unter vermindertem Druck ein, wobei man ein gelbes Öl erhält, das man aus einer Äthylacetat/Petroläther-Mischung umkristallisiert, wobei man die cis-1-(m-Chlorphenyl)-1,2-cyclopropandicarbonsäure in Form eines weißen Feststoffs erhält.

Man erhitzt 5,7 g dieser Säure und 2,02 g Harnstoff in 200 ml Xylol während 22 Stunden zum Sieden am Rückfluß, kühlt ab, verdünnt mit Benzol und wäscht mit Wasser. Dann verdünnt man die organische Schicht mit Chloroform, trocknet, engt unter vermindertem Druck ein und kristallisiert aus Äthylacetat und Benzoläther um und erhält 1-(m-Chlorphenyl)-1,2-cyclopropandicarboximid.

Zu einer gerührten Lösung von 30 ml Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)- aluminiumhydrid (in Form einer 70%-igen Lösung in Benzol) gibt man tropfenweise im Verlauf von einer Stunde bei Raumtemperatur und unter Stickstoff eine Lösung von 4,0 g 1-(m- Chlorphenyl)-1,2-cyclopropandicarboximid in 400 ml Benzol. Man erhitzt die Reaktionsmischung unter Stickstoff während 90 Minuten zum Sieden am Rückfluß. Dann zersetzt man das überschüssige Hydrid-reagenz durch Zugabe von 25 ml 10n Natriumhydroxidlösung und verdünnt die Mischung mit 200 ml Wasser. Man trennt die Benzolphase ab, extrahiert die wäßrige Phase mit Chloroform, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat und engt unter vermindertem Druck unter Bildung einer viskosen, orange-braunen Flüssigkeit ein. Diese Flüssigkeit löst man in Äthanol und stellt sie mit 2,3n äthanolischer Chlorwasserstoffsäurelösung sauer. Durch die Zugabe von Äther wird ein weiterer Feststoff ausgefällt, den man aus Isopropylalkohol unter Bildung des 1-(m-Chlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-Hydrochlorids in Form von weißen Kristallen umkristallisiert. F 182 bis 184°C.

Beispiel 9 Herstellung von (-)-3-Methyl-1-phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan- Hydrochlorid

Zu einer Lösung von 18,7 g (-)-1-Phenyl-1,2-cyclopropandicarboximid in 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid gibt man im Verlauf von 15 Minuten 5,0 g Natriumhydrid (54% in Mineralöl). Man rührt die Mischung während 30 Minuten und gibt dann im Verlauf von 5 Minuten 10 ml Iodmethan zu. Man läßt die Mischung während 15 Minuten stehen, erhitzt während 15 Minuten auf einem Dampfbad, kühlt ab und gießt in 250 ml Wasser. Man filtriert die Mischung, wäscht die Kristalle mit Benzoläther, trocknet sie an der Luft und erhält (-)-N-Methyl-1-phenyl-1,2-cyclopropandicarboximid.

Zu einer gerührten Lösung von 5,0 g (-)-N-Methyl-1-phenyl-1,2- cyclopropandicarboximid in 125 ml Benzol gibt man unter Stickstoff im Verlauf von 10 Minuten 30 ml Natrium-bis(2-methoxy-äthoxy)- aluminiumhydrid (in Form einer 70%-igen Lösung in Benzol). Man erhitzt die Mischung während 5 Stunden zum Sieden am Rückfluß, kühlt ab und gibt vorsichtig 60 ml 10n Natriumhydroxidlösung zu. Man wäscht die organische Schicht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck zu einem bernsteinfarbenen Öl ein. Dieses Öl löst man in 250 ml Äther, sättigt mit Chlorwasserstoff und filtriert die farblosen Kristalle ab. Diese Kristalle kristallisiert man aus Acetonitril um, wobei man farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 194° bis 196°C erhält.
[ a ] = -73°.

Beispiel 10 Herstellung von (-)-1-(p-Chlorphenyl)-3-methyl-3-azabicyclo- [3.1.0]hexan-Hydrochlorid

Zu einer Lösung von 22,1 g (-)-1-(p-Chlorphenyl)-1,2-cyclopropandicarboximid in 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid gibt man im Verlauf von 15 Minuten 5,0 g Natriumhydrid (54% in Mineralöl). Man rührt die Mischung während 30 Minuten und gibt dann im Verlauf von 5 Minuten 10 ml Jodmethan zu. Man läßt die Mischung während 15 Minuten stehen, erhitzt sie auf einem Dampfbad während 15 Minuten, kühlt ab und gießt in 250 ml Wasser. Man filtriert die Kristalle ab, wäscht sie mit Petroläther und trocknet sie an der Luft, wobei man (-)-N-Methyl-1- (p-chlorphenyl)-1,2-cyclopropandicarboximid in Form von farblosen Kristallen erhält.

Zu einer gerührten Lösung von 11,8 g des obigen Produktes in 250 ml Benzol gibt man unter Stickstoff im Verlauf von 10 Minuten 60 ml Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid (in Form einer 70%-igen Lösung in Benzol). Man erhitzt die Mischung während 5 Stunden zum Sieden am Rückfluß, kühlt ab und gibt vorsichtig 60 ml 10n Natriumhydroxidlösung zu. Man wäscht die organische Schicht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck zu einem bernsteinfarbenen Öl ein. Man löst das Öl in 250 ml Äther, sättigt mit Chlorwasserstoff und filtriert die farblosen Kristalle ab. Die Umkristallisation aus Acetonitril ergibt farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 211 bis 212°C.
[ α ] = -68°.

Beispiel 11 Herstellung von (+)-1-(p-Chlorphenyl)-3-methyl-3-azabicyclo- [3.1.0]hexan-Hydrochlorid

Zu einer gerührten Lösung von 11,08 g (+)-1-(p-Chlorphenyl)- 1,2-cyclopropandicarboximid in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid gibt man im Verlauf von 15 Minuten unter Stickstoff 2,5 g Natriumhydrid (54% in Mineralöl). Man rührt die Mischung während 30 Minuten, gibt dann im Verlauf von 5 Minuten 5 ml Jodmethan zu, läßt die Mischung während 15 Minuten stehen, erhitzt während 15 Minuten auf einem Dampfbad, kühlt ab und gießt in 125 ml Wasser. Man filtriert die Mischung, wäscht mit Petroläther und trocknet und erhält (+)-N-Methyl-1-(p- chlorphenyl)-1,2-cyclopropandicarboximid in Form von farblosen Kristallen.

Zu einer gerührten Lösung von 3,92 g (+)-N-Methyl-1-(p-chlorphenyl)- 1,2-cyclopropandicarboximid in 100 ml Benzol gibt man unter Stickstoff im Verlauf von 10 Minuten 20 ml Natrium-bis- (2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid (in Form einer 70%-igen Lösung in Benzol). Man rührt die Mischung während 2 Stunden bei Raumtemperatur, erhitzt dann während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß, gibt vorsichtig 20 ml 10n Natriumhydroxidlösung zu, wäscht die Benzolschicht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck zu einem Öl ein.

Man löst das Öl in 200 ml Äther, sättigt mit trockenem Chlorwasserstoff und erhält einen farblosen Kristallkuchen, den man aus Acetonitril umkristallisiert, wobei (+)-1-(p-Chlorphenyl)- 3-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-Hydrochlorid in Form von schwachgefärbten Kristallen anfällt. F 209 bis 210°C.
[ α ] = +67°C.

Beispiel 12 Herstellung von razemischem 1-(p-Chlorphenyl)-3-methyl-3-azabicyclo [3.1.0]hexan-Hydrochlorid

Zu einer gerührten Lösung von 44,2 g razemischem 1-(p-Chlorphenyl)- 1,2-cyclopropandicarboximid in 200 ml wasserfreiem Dimethylformamid gibt man im Verlauf von 5 Minuten 10,0 g Natriumhydrid (50% in Mineralöl). Dann gibt man langsam unter Rühren im Verlauf von 5 Minuten 20 ml Jodmethan zu. Man erhitzt die Mischung während 30 Minuten auf einem Dampfbad, kühlt ab und gießt in 500 ml Wasser. Man filtriert den Feststoff ab und kristallisiert ihn aus einer Heptan-äthylacetat- Mischung um, wobei razemisches N-Methyl-1-(p-chlorphenyl)-1,2- cyclopropandicarboximid in Form von farblosen Kristallen anfällt.

Zu einer gerührten Lösung von 11,8 g des in der obigen Weise gebildeten Produkts in 250 ml Benzol gibt man unter Stickstoff im Verlauf von 10 Minuten 60 ml Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)- aluminiumhydrid (in Form einer 70%-igen Lösung in Benzol). Nach dem Stehen während 16 Stunden erhitzt man die Mischung während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß, kühlt ab und gibt vorsichtig 60 ml 10n Natriumhydroxidlösung zu. Man trocknet die organische Schicht über Natriumsulfat und dann über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft unter vermindertem Druck ein, wobei man die freie Base in Form eines hellgelben Öls erhält. Man löst das Öl in 200 ml Äther und sättigt mit trockenem Chlorwasserstoffgas. Man trennt den Feststoff ab und kristallisiert ihn aus Acetonitril unter Bildung von hellgelbbraun gefärbten Plättchen um. F 180 bis 182°C.

Beispiel 13 Herstellung von 1-(p-Methoxyphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan- Hydrochlorid

Man erhitzt eine Mischung aus 2,6 g 1-(p-Methoxyphenyl)-1,2- cyclopropandicarbonsäurediäthylester (den man nach der Methode von Beispiel 6 aus p-Methoxyphenylessigsäureäthylester hergestellt hat), 20 ml 1n Kaliumhydroxidlösung und 20 ml Äthanol während 3,5 Stunden zum Sieden am Rückfluß, worauf man das Äthanol durch Eindampfen abzieht. Dann gibt man 20 ml 1n Chlorwasserstoffsäurelösung in einzelnen Portionen zu, bis der pH- Wert 1 beträgt. Dann extrahiert man die Mischung dreimal mit Chloroform, trocknet und engt zu einem gelben Feststoff ein. Diesen Feststoff kristallisiert man aus einer Äthylacetat/ Hexan-Mischung um, wobei cis-1-(p-Methoxyphenyl)-1,2-cyclopropandicarbonsäure in Form eines hellgelben Feststoffs anfällt.

Man erhitzt 6,6 g dieser Dicarbonsäure, 2,4 g Harnstoff und 300 ml Xylol während 24 Stunden unter Rühren zum Rückfluß. Dann kühlt man die Mischung ab, verdünnt mit 25 ml Benzol, wäscht mit Wasser, trocknet, engt unter vermindertem Druck ein und erhält einen Feststoff, den man aus einer Äthylacetat/ Hexan-Mischung umkristallisiert, wobei man 1-(p-Methoxyphenyl)- 1,2-cyclopropandicarboximid erhält.

Man vermischt 3,0 g des in der obigen Weise erhaltenen Produkts mit 70 ml Benzol und gibt im Verlauf von 5 Minuten unter Rühren 20 ml Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid (in Form einer 70%-igen Lösung in Benzol) zu. Nach dem Rühren während 1/2 Stunde und dem Erhitzen zum Sieden am Rückfluß während 1 Stunde kühlt man ab, gibt 20 ml 10n Natriumhydroxidlösung und schließlich gesättigte Natriumchloridlösung zu. Man trocknet die organische Schicht über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft zu einem Öl ein. Das Öl löst man in Äther, wonach man Chlorwasserstoffgas in die Lösung einleitet, wobei sich ein Feststoff bildet, den man aus Isopropylalkohol zu hellrosa Plättchen umkristallisiert. F 174 bis 175°C.

Beispiel 15 Herstellung von 1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan

Man sättigt eine Lösung von 59,5 g 3,4-Dichlorphenylessigsäure in 500 ml absolutem Äthanol mit wasserfreiem Chlorwasserstoff und erhitzt dann während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann engt man die Mischung unter vermindertem Druck auf 200 ml ein, verdünnt mit 200 ml Wasser und neutralisiert mit konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung. Diese wäßrige Mischung extrahiert man dreimal mit Chloroform. Durch Einengen und Entfärben der Chloroformextrakte erhält man 3,4-Dichlorphenylessigsäureäthylester in Form eines gelben Öls.

Man beschickt einen Dreihalskolben, der mit einem Rührer aus einer Nickel-Chrom-Legierung (Nichrome) und einem Rückflußkühler ausgerüstet ist, mit 7,0 g 3,4-Dichlorphenylessigsäureäthylester, 5,9 g N-Bromsuccinimid, 0,1 g Benzoylperoxid und 150 ml Tetrachlorkohlenstoff. Man erhitzt die Mischung während 18 Stunden zum Sieden am Rückfluß, kühlt ab und filtriert. Das Tetrachlorkohlenstoffiltrat engt man unter vermindertem Druck ein, wobei man eine dunkelorange gefärbte Flüssigkeit erhält.

Durch Destillation im Vakuum bei 115 bis 120°C (0,5 mm Hg) erhält man α-Brom-3,4-dichlorphenylessigsäure-äthylester in Form einer hellgelben Flüssigkeit.

Man wandelt das Produkt nach der Methode von L.L. McCoy (J. A. C. S. 80 (1958) 6568) in cis-1-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2-cyclopropandicarbonsäurediäthylester um.

Man erhitzt eine Mischung aus 150 g dieses Diesters und 66 g 85%-iger Kaliumhydroxidlösung in 500 ml Wasser und 500 ml Äthanol während 6 Stunden zum Sieden am Rückfluß und kühlt dann in Eis. Dann extrahiert man das ölige Material mit Äther und stellt den wäßrigen Äther mit 100 ml 12n Chlorwasserstoffsäurelösung sauer. Die untere ölige Schicht kristallisiert langsam aus und ergibt einen farblosen Kristallkuchen. Man kristallisiert ihn aus einer Mischung aus Äthanol und Äthylacetat um und erhält 1-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2-cyclopropandicarbonsäure in Form von farblosen Kristallen.

Man erhitzt eine Mischung aus 30,3 g dieser Dicarbonsäure und 12,6 g Harnstoff in 1 l Xylol während 6 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann zieht man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und schlämmt den kristallinen Rückstand in Wasser auf. Die farblosen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet und ergeben 1-(3,4-Dichlorphenyl)- 1,2-cyclopropandicarboximid.

Zu 40 ml einer 1 molaren Lösung von Boran in Tetrahydrofuran gibt man unter Rühren und unter Stickstoff bei 0°C im Verlauf von 15 Minuten eine Lösung von 2,56 g dieses Imids in 50 ml Tetrahydrofuran. Man erwärmt die Mischung während 1 Stunde auf einem Dampfbad, kühlt dann in Eis, gibt 20 ml 6n Chlorwasserstoffsäurelösung zu und zieht das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck ab. Den Rückstand stellt man mit 75 ml 5n Natriumhydroxidlösung alkalisch und extrahiert mit Äther. Den Extrakt trocknet man über Magnesiumsulfat und filtriert, worauf man das Filtrat mit Chlorwasserstoff sättigt. Man filtriert die ausgefallenen Kristalle ab, kristallisiert sie aus Isopropylalkohol um, wobei man 1,70 g 1-(3,4-Dichlorphenyl)-3- azabicyclo[3.1.0]hexan-Hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen erhält. F 180 bis 181°C.

Entsprechend wird das 1-(m-Tolyl)-1,2-cyclopropandicarboximid, F = 164-166°C, das man in der oben beschriebenen Weise hergestellt hat, zu 1-(m-Tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-Hydrochlorid reduziert F = 129-131°C.

Beispiel 16 Herstellung von 1-(m-Methoxyphenyl)-3-methyl-3-azabicyclo [3.1.0]hexan-Hydrochlorid

Man löst 92,3 g m-Anisidin in 225 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, 150 ml Wasser und 150 g Eis und kühlt auf 0°C. Dann diazotiert man die Mischung vorsichtig unter heftigem Rühren bei 0 bis 5°C mit 52,5 g Natriumnitrit in 120 ml Wasser. Dann gibt man die Mischung bei 0°C zu 83,25 g N-Methyl-maleinsäureimid in 225 ml Aceton. Man stellt den pH-Wert auf 3,0 und gibt dann unter Rühren 25,5 g Kupfer(I)-chlorid-dihydrat in einer Portion und schließlich 200 ml Aceton zu. Durch Verdampfen des Acetons und Abdekantieren der wäßrigen Schicht erhält man einen schwarzen Rückstand, den man mit 1 l Benzol kocht, über Magnesiumsulfat trocknet und über einen Büchner-Trichter filtriert, der 50 g aktiviertes Magnesiumsilikat enthält. Den Rückstand erhitzt man mit 1 l Benzol zum Sieden, worauf man über aktiviertes Magnesiumsilikat filtriert. Das dunkle Filtrat dampft man unter vermindertem Druck ein, erhitzt den Rückstand während 10 Minuten mit 100 ml 2,6-Lutidin, um die Dehydrochlorierung sicherzustellen. Die erhaltene Lösung vereinigt man mit 500 ml Wasser und 400 ml Pyridin und filtriert. Aus dem Kristallkuchen preßt man ein dunkles Öl aus, worauf man den Kuchen mit 500 ml 90%-igem Äthanol kocht. Man kühlt ab und filtriert und erhält 2-(m-Methoxyphenyl)-N-methylmaleinsäureimid in Form von orangefarbenen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 138 bis 146°C.

Dieses Produkt wird nach der Methode von P.T. Izzo (J. Organic Chemistry, 28 (1963) 1713) in 1-(m-Methoxyphenyl)-N-methyl-1,2- cyclopropandicarboximid umgewandelt.

Zu einer Mischung aus 3,0 g dieses Imids und 70 ml Benzol gibt man im Verlauf von 5 Minuten unter Stickstoff und unter Rühren 20 ml Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid (in Form einer 70%-igen Lösung in Benzol). Man rührt die Mischung während 30 Minuten, erhitzt während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß, kühlt ab und gibt dann 20 ml 10 n Natriumhydroxidlösung und dann gesättigte Natriumchloridlösung zu. Man trocknet die organische Schicht über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft ein, wobei man Kristalle erhält, die man aus Äther umkristallisiert. Durch Umsetzen mit Chlorwasserstoffgas und Umkristallisieren aus Isopropylalkohol erhält man 1-(m-Methoxyphenyl)- 3-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-Hydrochlorid in Form eines kristallinen Produkts, das bei 148 bis 150°C schmilzt.

Beispiel 18 Herstellung von 1-(o-Chlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan- Hydrochlorid

Man erhitzt eine gerührte Mischung aus 36,9 g o-Chlorphenylessigsäure- methylester, 36,0 g N-Bromsuccinimid und 2 Tropfen 48%-iger Bromwasserstoffsäure mit 500 ml Tetrachlorkohlenstoff während 20 Stunden zum Sieden am Rückfluß, filtriert dann über Magnesiumsilikat und erhält nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck α-Brom-o-chlorphenyl-essigsäure- methylester in Form einer strohfarbenen Flüssigkeit.

Zu einer gerührten Suspension von 4,8 g Natriumhydrid (50% in Mineralöl) in 100 ml einer Benzol/N,N-Dimethylformamid- Mischung (1/1) gibt man im Verlauf von 1/2 Stunde eine Mischung aus 26,3 g des in der obigen Weise hergestellten Bromesters und 8,69 g Methylacrylat. Man rührt die Mischung während 4 Stunden bei Raumtemperatur, zersetzt dann das überschüssige Natriumhydrid mit 2 ml Methanol und gießt die Mischung in 500 ml Wasser. Man wäscht die organische Schicht mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie ein, wobei man 1-(o-Chlorphenyl)-1,2-cyclopropandicarbonsäure-dimethylester in Form eines braunen Öls erhält.

Man erhitzt 17,35 g des in dieser Weise gebildeten Diesters und 200 ml 1n Kaliumhydroxidlösung in 50 ml Äthanol während 6 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann engt man die Lösung unter vermindertem Druck auf das halbe Volumen ein und erhält 1-(o-Chlorphenyl)-1,2-cyclopropandicarbonsäure in Form eines braunen Öls.

Man erhitzt eine Mischung aus 10,0 g der in der obigen Weise erhaltenen Dicarbonsäure und 3,4 g Harnstoff in 500 ml Xylol während 6 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann wäscht man die Lösung mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und erhält einen gelb-braunen Feststoff. Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 1-(o-Chlorphenyl)-1,2- cyclopropandicarboximid in Form von farblosen Kristallen. F 154 bis 156°C.

Zu 1,35 g des in der obigen Weise gebildeten Imids in 30 ml Benzol gibt man im Verlauf von 2 Minuten unter Rühren 9 ml Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid (in Form einer 70%-igen Lösung in Benzol). Man rührt die Lösung während 15 Minuten bei Raumtemperatur und erhitzt sie dann während 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß. Zu der abgekühlten Lösung gibt man 10 ml 10n Natriumhydroxidlösung, wäscht die Benzolschicht mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und filtriert. Das Filtrat dampft man unter vermindertem Druck ein, worauf man das zurückbleibende Öl in Äther löst und in diese Lösung wasserfreies Chlorwasserstoffgas einleitet. Das ausgefällte Produkt wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert und ergibt 1-(o-Chlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-Hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen. F 188 bis 190°C.

Beispiel 19 Herstellung von 1-(p-Tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-Hydrochlorid

Zu 120 g p-Tolylessigsäure gibt man 230 ml Thionylchlorid, worauf man die Lösung während 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen läßt, wonach man sie während 1 Stunde auf 60°C erhitzt. Zu dieser Lösung gibt man 285 g N-Bromsuccinimid und 10 Tropfen 48%-ige Bromwasserstoffsäure, worauf man die Mischung während 1 Stunde auf einem bei 90°C gehaltenen Ölbad zum Sieden am Rückfluß erhitzt. Dann gibt man weitere 90 ml Thionylchlorid zu und setzt das Sieden am Rückfluß während 45 Minuten fort. Man destilliert die Mischung unter vermindertem Druck, um 250 ml Thionylchlorid abzudestillieren, wonach man die zurückbleibende Flüssigkeit unter Rühren in 500 ml kaltes Methanol gießt und während 15 Minuten mit Eis kühlt. Man dampft die Lösung unter vermindertem Druck ein und erhält ein dunkles Öl, das man in 100 ml Chloroform löst. Man wäscht die Lösung mit 500 ml Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und filtriert. Das Filtrat dampft man unter vermindertem Druck zu einem dunklen Öl ein, das bei der Destillation 94 g des Bromesters in Form einer hellgelben Flüssigkeit ergibt. Kp._0,05 = 115 bis 120°C. Die hellgelbe Flüssigkeit wird dann (nach der Verfahrensweise von Beispiel 6) mit Methylacrylat/Natriumhydrid in Äther umgesetzt und ergibt cis-1-(p-Tolyl)-1,2-cyclopropandicarbonsäure- dimethylester, der bei 58 bis 59°C schmilzt. Die Hydrolyse mit 1n Kaliumhydroxidlösung gefolgt durch das Ansäuern mit Chlorwasserstoffsäure (nach der Verfahrensweise des Beispiels 6) ergibt cis-1-(p-Tolyl)-1,2-cyclopropandicarbonsäure in Form von farblosen Kristallen. F 188 bis 190°C. Diese Dicarbonsäure wird dann (nach der Verfahrensweise des Beispiels 6) mit Harnstoff umgesetzt und ergibt 1-(p-Tolyl)-1,2- cyclopropandicarboximid in Form von hellgelben Kristallen. F 82 bis 85°C.

Zu einer Mischung von 20,1 g dieses Imids in 600 ml Benzol gibt man 160 ml Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid, führt die Reaktion nach der Verfahrensweise des Beispiels 8 durch und zersetzt dann das überschüssige Reagenz durch Zugabe von 160 ml 10n Natriumhydroxidlösung. Man wäscht die Benzolschicht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und filtriert. Das Filtrat dampft man unter vermindertem Druck zu einem dunklen Öl ein, das man in Äther löst, wonach man trockenen Chlorwasserstoff in die Lösung einleitet. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus einer Acetonitril/Methanol-Mischung umkristallisiert, wobei man 12,1 g 1-(p-Tolyl)-3-azabicyclo [3.1.0]hexan-Hydrochlorid in Form von hellgelb-braun gefärbten Plättchen erhält. F 207 bis 208°C.

In gleicher Weise erhält man nach dem Verfahren dieses Beispiels aus 1-(p-Cumyl)-1,2-cyclopropandicarboximid (F 147 bis 148°C) 1-(p-Cumyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-Hydrochlorid (F 231 bis 232°C).

In der obigen Weise wird auch 1-(o-Tolyl)-1,2-cyclopropandicarboximid zu 1-(o-Tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-Hydrochlorid reduziert.

Beispiel 20 Herstellung von (+)-1-(p-Tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-Hydrochlorid

Man verdünnt eine Lösung von 94,8 g razemischer 1-(p-Tolyl)- 1,2-cyclopropandicarbonsäure (Beispiel 19) und 73,8 g (-)-a- (1-Naphthyl)-äthylamin in 300 ml Tetrahydrofuran mit 300 ml Äthyläther und läßt die Lösung bei Raumtemperatur stehen, bis die Kristallisation vollständig erfolgt ist. Dann filtriert man die Mischung, wäscht die abgetrennten Kristalle mit kaltem Tetrahydrofuran und erhält 4,95 g eines Salzes aus 1 Mol- Äquivalent (+)-1-(p-Tolyl)-1,2-cyclopropandicarbonsäure und 1 Mol-Äquivalent (-)-α-(1-Naphthyl)-äthylamin. Man schüttelt das Salz mit einer Natriumhydroxidlösung und Äther. Dann säuert man die wäßrige Phase mit 12n Chlorwasserstoffsäurelösung an und filtriert das Produkt ab, wobei man 26,0 g (+)-1-(p-Tolyl)-1,2- cyclopropandicarbonsäure in Form von farblosen Kristallen erhält.
[ α ] = +192°C.

Man erhitzt 15,0 g (+)-1-(p-Tolyl)-1,2-cyclopropandicarbonsäure, 6,6 g Harnstoff und 500 ml Xylol während 5 Stunden unter Rühren zum Sieden am Rückfluß. Dann filtriert man die Reaktionsmischung in der Hitze und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein, wobei man (+)-1-(p-Tolyl)-1,2-cyclopropandicarboximid in Form von farblosen Kristallen erhält. F 148 bis 155°C.

Man vermischt 14 g des in dieser Weise erhaltenen Produkts mit 420 ml Benzol und gibt im Verlauf von 15 Minuten unter Rühren 112 ml Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid (in Form einer 70%-igen Lösung in Benzol) zu. Nach dem Erhitzen während 1 1/2 Stunden kühlt man die Mischung ab und gibt 160 ml 10n Natriumhydroxidlösung zu. Man trocknet die organische Schicht über Natriumsulfat, filtriert und dampft zu einem Öl ein. Das Öl löst man in Äther, wonach man Chlorwasserstoffgas in die Lösung einleitet. Der sich bildende Feststoff wird aus Acetonitril umkristallisiert und ergibt (+)-1-(p-Tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0] hexan-Hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen. F 208 bis 210,5°C.
[ α ] = +64,5°C.

Die obige razemische Dicarbonsäure vereinigt man mit der äquivalenten Menge Brucin in Äthanol und erhält ein Salz, das aus 1 Mol-Äquivalent (-)-1-(p-Tolyl)-1,2-cyclopropandicarbonsäure und 1 Mol-Äquivalent Brucin besteht.
[ α ] = -46°C.

Die Behandlung dieses Salzes in der oben beschriebenen Weise liefert (-)-1-(p-Tolyl)-1,2-cyclopropandicarbonsäure in Form von farblosen Kristallen.
[ α ] = -189°C.

In der obigen Weise wandelt man (-)-1-(p-Tolyl)-1,2-cyclopropandicarbonsäure in (-)-1-(p-Tolyl)-1,2-cyclopropandicarboximid (F 145 bis 148°C, [ α ] = -74°) um, welche Verbindung man dann in der oben beschriebenen Weise zu (-)-1-(p-Tolyl)-3- azabicyclo[3.1.0]hexan-Hydrochlorid reduziert, das in Form von farblosen Kristallen anfällt. F 204 bis 207°C.
[ α ] = -64°C.

Beispiel 21 Herstellung von 3-Methyl-1-(p-tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan- hydrochlorid

Man stellt eine Mischung aus 4,19 g 1-(p-Tolyl)-3-azabicyclo [3.1.0]hexan-Hydrochlorid und 20 ml Wasser mit Natriumhydroxid alkalisch, extrahiert die Mischung mit Äther und verdampft den Äther unter Bildung eines Öls. Dieses Öl vereinigt man mit 40 ml 97%-iger Ameisensäure und 35 ml 37%-igem Formaldehyd, worauf man die Lösung während 2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Man kühlt die Lösung ab, stellt sie mit Natriumhydroxid alkalisch und extrahiert mit Äther. Den Extrakt trocknet man über Magnesiumsulfat, worauf man filtriert und das Filtrat mit Chlorwasserstoff sättigt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgetrennt und aus Isopropylalkohol umkristallisiert und ergeben 3-Methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-Hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen. F 197 bis 198°C.

Die folgenden Amide kann man in der obigen Weise in die entsprechenden N-Methyl-derivate umwandeln:

Amin
N-Methyl-derivat
(+)-1-(p-Tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan
(+)-3-Methyl-1-(p-tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan
(-)-1-(p-Tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan	(-)-3-Methyl-1-(p-tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan

Beispiel 23 Herstellung von 1-(m-Chlorphenyl)-3-methyl-3-azabicyclo[3.1.0] hexan-Hydrochlorid

Nach der Verfahrensweise von Beispiel 9 erhält man aus 1-(m- Chlorphenyl)-N-methyl-1,2-cyclopropandicarboximid (F 72 bis 73°C), das man aus 1-(m-Chlorphenyl)-1,2-cyclopropandicarboximid (Beispiel 6) und Methyljodid hergestellt hat, 1-(m-Chlorphenyl)- 3-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-Hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen. F 180 bis 182°C.

Beispiel 24 Herstellung von 1-(m-Methoxyphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan- Hydrochlorid

Man setzt m-Methoxymandelsäure-methylester nach der Methode von I.P. Beletskaya (Zh. Obshch. Khim. 34 (1964) 321) mit Phosphortribromid zu Brom-(m-methoxyphenyl)-essigsäureäthylester um, der in Form einer hellgelben Flüssigkeit anfällt und ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird.

In ähnlicher Weise kann man die folgenden Mandelsäureester in die entsprechenden Bromester umwandeln:

Mandelsäureester
Bromester
m-Methyl-mandelsäuremethylester
Brom-(m-tolyl)-essigsäuremethylester
o-Methyl-mandelsäuremethylester	Brom-(o-tolyl)-essigsäuremethylester.

Man erhitzt eine Mischung aus 37,0 g 1-(m-Methoxyphenyl)-1,2- cyclopropandicarbonsäure-dimethylester (den man nach dem Verfahren des Beispiels 6 aus Brom-(m-methoxyphenyl)-essigsäuremethylester und Methylacrylat hergestellt hat), 20 g Kaliumhydroxid und 200 ml einer Wasser/Methanol-Mischung (1/1) während 16 Stunden zum Sieden am Rückfluß, worauf man das Methanol durch Einengen abzieht. Dann gibt man konzentrierte Chlorwasserstoffsäure portionsweise zu, bis der pH-Wert 1 beträgt. Man extrahiert die Mischung dreimal mit Äther, trocknet und engt ein, wobei man cis-1-(m-Methoxyphenyl)-1,2-cyclopropandicarbonsäure in Form eines hellgelben Harzes erhält.

Man erhitzt eine Mischung aus 34,7 g dieser Dicarbonsäure, 12 g Harnstoff und 750 ml Xylol unter Rühren während 5 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man kühlt die Mischung ab, dekantiert die überstehende Lösung ab, filtriert über Magnesiumsilikat und engt das Filtrat unter vermindertem Druck zu einem Feststoff ein, den man aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 1-(m-Methoxyphenyl)-1,2-cyclopropandicarboximid erhält. F 125 bis 127°C.

Man vermischt 3,0 g des in dieser Weise erhaltenen Produkts mit 75 ml Benzol und gibt im Verlauf von 5 Minuten unter Rühren 20 ml Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid (in Form einer 70%-igen Lösung in Benzol) zu. Nach dem Rühren während 1/2 Stunde und dem Erhitzen der Mischung während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß kühlt man ab, gibt 20 ml 10n Natriumhydroxidlösung und schließlich eine gesättigte Natriumchloridlösung zu. Man wäscht die organische Schicht mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft zu einem Öl ein. Man löst das Öl in Äther und leitet Chlorwasserstoffgas in die Lösung ein. Der sich bildende Feststoff wird aus Acetonitril umkristallisiert und ergibt 1-(m-Methoxyphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0] hexan-Hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen. F. 150 bis 152°C.

Beispiel 25 Herstellung von 1-(p-Tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-Hydrochlorid

Man erhitzt eine Mischung aus 3-(p-Tolyl)-3-pyrrolin, Methylenjodid und pulverförmigem Kupfer in einem Molverhältnis von 1 : 2 : 4 während etwa 50 Stunden in Benzol. Durch Abfiltrieren und Eindampfen der Lösung erhält man 1-(p-Tolyl)-3-azabicyclo [3.1.0]hexan.

Claims

1. Optisch aktive Azabicyclohexane der allgemeinen Formel worin Y für bn = 1 Chlor oder eine Methyl- oder Methoxygruppe und für n = 2 Chlor ist und X ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, sowie die razemischen Gemische dieser Verbindungen, ihre Spiegelbildisomeren und die nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen.

2. 1-(p-Tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan.

3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin Y für n = 1 Chlor oder eine Methyl- oder Methoxygruppe und für n = 2 Chlor ist und X ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R entweder 1) Wasserstoffatome und/oder Sauerstoffatome oder 2) Wasserstoffatome und/oder Hydroxylgruppen mit der Maßgabe bedeuten, daß mindestens eine der Gruppen R ein Sauerstoffatom bzw. eine Hydroxylgruppe darstellt, in an sich bekannter Weise bei einer Temperatur von etwa -70°C bis etwa 125°C mit einem Hydridreduktionsmittel in einem inerten, aprotischen Lösungsmittel umsetzt oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel in der Y für n = 1 Chlor oder eine Methyl- oder Methoxygruppe und für n = 2 Chlor ist und W für abspaltbare Gruppen, wie Bromatome, Chloratome, Iodatome, Methansulfonyloxygruppen und/oder p-Toluolsulfonyloxygruppen steht, in an sich bekannter Weise in einem geeigneten Lösungsmittel und in Gegenwart eines säurebindenden Mittels bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 150°C mit Natriumamid oder einer Verbindung der allgemeinen Formel XNH₂, worin X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel in der Y für n = 1 Chlor oder eine Methyl- oder Methoxygruppe und für n = 2 Chlor ist und in der X die oben angegebene Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise mit Methyleniodid umsetzt.

4. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung gemäß Anspruch 1 neben üblichen Trägermaterialien, Bindemitteln und/oder Hilfsstoffen enthalten.