CH637929A5 - Process for the preparation of optically active azabicycloalkanes - Google Patents

Process for the preparation of optically active azabicycloalkanes Download PDF

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CH637929A5
CH637929A5 CH1118977A CH1118977A CH637929A5 CH 637929 A5 CH637929 A5 CH 637929A5 CH 1118977 A CH1118977 A CH 1118977A CH 1118977 A CH1118977 A CH 1118977A CH 637929 A5 CH637929 A5 CH 637929A5
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benzene
azabicyclo
acid
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CH1118977A
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William Joseph Fanshawe
Joseph William Epstein
Lantz Stephen Crawley
Corris Mabelle Hofmann
Sidney Robert Safir
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American Cyanamid Co
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Description

Gegenstand der Erfindung ist also ein Verfahren zur Herstellung neuer Azabicycloalkane, die analgetisch wirksame Arzneimittelwirkstoffe darstellen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen, optisch aktiven Azabicycloalkane haben die allgemeine Formel:
fjrO
x worin der Phenylrest unsubstituiert oder mit Halogenatomen, geradkettigen Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einfach verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen, Amino-gruppen, Acetamidogruppen und/oder Hydroxygruppen mono- oder disubstituiert ist und
X ein Wasserstoffatom, eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der allgemeinen Formel CnH:nRi,
in der n für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 und Ri für eine Phenylgruppe oder eine p-Fluorbenzoylgruppe stehen,
bedeutet.
Die Erfindung betrifft auch die Herstellung von razemi-schen Mischungen dieser Verbindungen, ihrer Spiegelisomeren und der nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen.
Bevorzugt werden unter den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen diejenigen, bei denen der Phenylrest unsubstituiert oder durch ein Halogenatom, eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy-gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethyl-gruppe, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine Acetami-dogruppe oder eine Hydroxygruppe monosubstituiert ist und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.
Unter diesen weiter bevorzugt werden jene Verbindungen, bei denen X ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt.
Unter den letzteren weiter bevorzugt werden jene Verbindungen, bei denen der Phenylrest in para- oder meta-Stellung durch eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe substituiert ist und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.
Unter den letzteren weiter bevorzugt werden jene Verbindungen, bei denen der Phenylrest in para- oder meta-Stellung durch eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, ein Chloratom, ein Fluoratom, ein Bromatom oder eine Trifluormethylgruppe substituiert ist und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.
Unter den letzteren weiter bevorzugt werden jene Verbindungen, bei denen der Phenylrest in der obigen Weise substituiert ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt.
Die Salze der neuen Verbindungen können beispielsweise die Hydrochloride, die Hydrobromide, die Hydrojodide, die Sulfate, die Nitrate, die Phosphate, die Maleate, die Succi-nate und dergleichen sein.
Erfindungsgemäss werden die Verbindungen der Formel I sowie die racemischen Mischungen, Spiegelisomeren und pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
worin der Phenylrest unsubstituiert oder wie oben substituiert ist, X die obige Bedeutung hat, ein R für eine Oxogruppe oder eine Hydroxygruppe steht und das andere R ein Wasserstoffatom oder ebenfalls eine Oxogruppe bzw. Hydroxygruppe bedeutet, bei einer Temperatur von -70°Cbis 125°C mit einem Hydridreduktionsmittel in einem inerten, aproti-schen Lösungsmittel umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ihre Spiegelisomeren spaltet und/oder in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze überführt.
Nach einer besonderen Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel II in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Äther, Tetrahydro-furan und dergleichen, gelöst und mit einem Reduktionsmittel, wie Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhy-drid, bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 125°C, vorzugsweise von 25 bis etwa 80°C, während einer Zeitdauer von 1 bis 4 Stunden behandelt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und mit einer starken Base, wie Kaliumhydroxid, versetzt. Dann engt man die organische Schicht ein und gewinnt das Produkt durch Filtrieren.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I kann man eine Vielzahl von anderen Hydridreduktionsmitteln verwenden, wie Diboran oder Lithiumalumi-nium-hydrid. In diesem Fall suspendiert man die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Tetrahydrofuran, gibt das Reduktionsmittel zu und führt die Reaktion während 1 bis 4 Stunden bei 0 bis 80°C durch. Dann kühlt man die Reaktionsmischung ab, säuert mit einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, an, trennt die wässrige Schicht ab und setzt das Produkt durch Zugabe einer starken Base, wie Kaliumhydroxid, frei.
Beispielsweise kann man die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I dadurch herstellen, dass man ein Lactam der folgenden allgemeinen Formeln x
oder s
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/ \
N/ns
0
worin X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, Diboran, Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-alumini-umhydrid, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Äther, Benzol oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von 0 bis s 80°C während 1 bis 6 Stunden umsetzt. Die Verbindung der allgemeinen Formel I wird in der Weise isoliert, wie es bezüglich der Reduktion der entsprechenden Imide der allgemeinen Formel II beschrieben ist.
Man kann die obige Reaktion unter Verwendung einer io begrenzten Menge der erwähnten Reduktionsmittel durchführen, so dass, wenn X für ein Wasserstoffatom steht, man die Zwischenprodukte der folgenden allgemeinen Formeln oder erhält, während man dann, wenn X kein Wasserstoffatom bedeutet, man die Zwischenprodukte der folgenden allgemeinen Formeln oder erhält.
Die Verbindungen werden dann in der oben beschriebenen Weise zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I reduziert.
Die aus Ausgangsmaterialien eingesetzten Verbindungen der obigen allgemeinen Formel II, worin beide R Oxo-gruppen bedeuten, können gemäss der folgenden Reaktions-35 gleichung hergestellt werden:
+ XWHCONHX-
COOH C00H
/ \
nA
o ^ v o
I
X
(IIa)
worin X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.
Hierzu erhitzt man die Ausgangsmaterialien in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Xylol, während 6 bis 24 Stunden und gewinnt dann das Produkt durch Verdampfen des Lösungsmittels.
Gewisse cis-Dicarbonsäuren der folgenden allgemeinen Formel:
CL
u in der U und V, die gleichartig oder verschieden sein können, Gruppen der allgemeinen Formel -CO2R4, in der R4 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, oder Cya-50 nogruppen bedeuten, mit einer geeigneten Base, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder Wasser, während etwa 3 bis etwa 18 Stunden auf eine Temperatur von etwa 30 bis etwa 100°C erhitzt und anschliessend die freie 55 Säure mit einer geeigneten Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, freisetzt.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel, in der U für eine Cyanogruppe und V für eine Gruppe der Formel -CO2R4 stehen, kann man durch Umsetzen eines Bromesters 60 der allgemeinen Formel kann man dadurch herstellen, dass man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
hc02r4
in der R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit
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einem Acrylnitril der allgemeinen Formel RHC = CRCN, in der Weise, wie es für die Herstellung der Diester beschrieben ist, bereiten. Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel, in denen U für eine Gruppe der allgemeinen Formel -CO2R4 und V für eine Cyanogruppe stehen, kann man durch Umsetzen eines Bromphenylacetonitrils der allgemeinen Formel
:hcn
Br mit einem oben beschriebenen Acrylsäureester herstellen. Die Lactame der folgenden allgemeinen Formel kann man aus den oben beschriebenen Cyanoestern der allgemeinen Formel cn in der Ri ein Wasserstoffatom oder eine Ct-Cs-Alkylgruppe bedeutet, durch Reduktion mit Diboran in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, während etwa 1 bis etwa 3 Stunden bei einer Temperatur von etwa 0° bis etwa 60°C und Umsetzen des gebildeten Zwischenproduktes mit einer Mineralsäure, wie 6n Chlorwasserstoffsäure, herstellen.
In ähnlicher Weise kann man die Lactame der folgenden allgemeinen Formel in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, dadurch herstellen, dass man einen Cyanoester der folgenden allgemeinen Formel c02r3 cn in der R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, in der oben beschriebenen Weise reduziert.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen liegen in Form von optischen Isomeren vor, das heisst, der linksdrehenden Form, der rechtsdrehenden Form und des Razemats, deren alle Herstellung Gegenstand der Erfindung ist. Die optischen Isomeren der Verbindungen der Formel I kann man durch Anwendung einer Vielzahl von Methoden zur Aufspaltung in die optischen Isomeren herstellen.
Zunächst kann man von optisch aktiven Ausgangsprodukten der Formel II ausgehen und auf diese das erfindungs-gemässe Verfahren anwenden.
Gemäss einer Methode kann man eine cis-Dicarbonsäure der folgenden allgemeinen Formel:
mit einem optisch aktiven Amin, beispielsweise (—)-a-(l-Naphthyl)-äthylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Aceton, Tetrahydrofuran oder Ace-tonitril, zu einem Salz umsetzen, das 1 Mol-Äquivalent der (+)-Dicarbonsäure und 1 Mol-Äquivalent des obigen (—)-Amins enthält. In gewissen Fällen, und insbesondere wenn der Phenylrest mit einer oder mehreren Alkylgruppen substituiert ist, und insbesondere wenn es sich bei dem Aryl-rest um die p-Tolylgruppe handelt, ist es von Vorteil, als Lösungsmittel eine Mischung aus Tetrahydrofuran und Äther zu verwenden.
Die oben beschriebene razemische Dicarbonsäure kann man auch in einem geeigneten Lösungsmittel, wie es oben beschrieben wurde, mit (—)-2-Amino- 1-butanol zu einem Salz umsetzen, das als Säurerest die (+)-Dicarbonsäure enthält. Die in dieser Weise gebildeten Salze kann man in die entsprechende (H-)-Dicarbonsäure umsetzen, indem man sie mit einer geeigneten Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid oder Kaliumcarbonat behandelt und anschliessend die wässrige Lösung mit einer geeigneten Säure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, ansäuert. Zur Bildung der (-)-Dicarbonsäure kann man eine cis-Dicarbonsäure der folgenden allgemeinen Formel mit einem optisch aktiven Amin, wie Brucin oder (+)-a-(l-Naphthyl)-äthylamin oder (+)-2-Amino-1-butanol in einem geeigneten Lösungsmittel, wie es oben beschrieben wurde, zu einem Salz umsetzen, das als Säurerest die (—^Dicarbonsäure enthält.
Diese Salze kann man in der oben beschriebenen Weise in die entsprechende (-)-Dicarbonsäure umsetzen. Die oben beschriebenen (+)- oder (-)-Dicarbonsäuren kann man in der oben beschriebenen Weise in die (+)- oder (-^Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:
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in der X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzen. Diese Imide kann man dann in der oben beschriebenen Weise reduzieren, so dass man die optisch aktiven linksdrehenden oder rechtsdrehenden Formen der Verbindungen der Formel I erhält.
Alternativ kann man eine razemische Verbindung der Formel I mit einer optisch aktiven Säure, wie (+)- oder (-)-Mandelsäure, (+)- oder (-)-Weinsäure, (+)- oder (-)-Di-O-benzoylweinsäure oder (+)- oder (-)-Di-O-(p-toluoyl)-weinsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Aceton, Acetonitril oder Tetrahydrofuran, zu dem entsprechenden Salz umsetzen. Durch Umsetzen des gebildeten Salzes mit einer geeigneten Säure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, und anschliessendes Alkalischstellen der wässrigen Lösung mit einer Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid oder Natriumcarbonat, erhält man die Verbindungen der Formel I in optisch aktiver Form.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäss erhältliche Azabi-cyclohexane sind die folgenden:
1 -(p-Chlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexän, 1 -Phenyl-3-azabicyclo[3.1 .Ojhexan, 3-Methyl-l-phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan, l-(m-Chlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan, l-(m-Fluorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan, l-(p-Chlorphenyl)-3-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan, 3-Benzyl-l-phenyl-3-azabicyclo[3.1.Ojhexan, 3-Phenäthyl-l-phenyl-3-azabicyclo[3.1.Ojhexan, 1 -(p-Trifluormethylphenyl)-3-azabicyclo[3.1 .Ojhexan, 3-Äthyl-l-phenyl-3-azabicyclo[3.1.Ojhexan, l-(p-Methoxyphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan, 3-Äthyl-l-(p-aminophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan, l-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan, l-(m-Methoxyphenyl)-3-methyl-3-azabicyclo[3.1.Ojhexan, (+)-Phenyl-3-methyl-3-azabicyclo[3.1 .Ojhexan, 1 -(4-Chlor-a,a,a-trifluor-m-tolyl)-3-azabicyclo[3.1 .Ojhexan, l-(p-Acetamidophenyl)-3-äthyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan,
I -(m-Hydroxyphenyl)-3-methyl-3-azabicyclo[3.1 .Ojhexan, l-(p-Nitrophenyl)-3-azabicyclo[3.1.Ojhexan, l-(p-Tolyl)-3-azabicyclo[3.1 .OJhexan-Hydrochlorid, l-(o-Chlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.Ojhexan.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind nützliche analgetische Mittel für Warmblüter, was sich bei entsprechenden pharmakologischen Untersuchungen gezeigt hat. Eine Untersuchungsmethode ist eine Abänderung der Methode von Randall und Selitto [Arch. Int. Pharmacodyn.,
II (1957) 409J. Bei dieser Untersuchung wird die Schmerzschwelle von Ratten untersucht, deren Pfoten man durch Injektion von 0,1 ml einer 20%igen wässrigen Suspension von Brauhefe in die Sohlenhaut der linken hinteren Pfote druckempfindlich gemacht hat. Dann übt man einen ständig zunehmenden Druck ( 16 g/sec) unter Verwendung eines Analgesiemessgerätes (Analgesy Meter, Ugo Basile) auf die geschwollene Pfote aus. Der Druck wird bei einer Kraft von 250 g unterbrochen, wenn sich keine Reaktion einstellt (Freikämpfen oder Schreie). Kontrollratten, die lediglich mit dem Stärke-Trägermaterial behandelt worden sind, sprechen bei einem Druck von etwa 30 g an. Die Druck-Schmerz-Schwellwerte werden mehrere Stunden nach der Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung (bei der geschätzten Maximalwirkung) bei Dosierungen von bis zu 200 mg/kg, die oral gegeben werden, ermittelt. Die Brauhefe wird zwei Stunden vor Messung der Schmerz-Schwellwerte verabreicht. Es werden die Verhältnisse der Werte der behandelten Tiere (T) und der Kontrolltiere (C) errechnet und dazu benützt, die Aktivität festzustellen, die Wirkungsstärke über Dosis-Reak-
tions-Experimente zu ermitteln und/oder die analgetische Wirksamkeit zu ermitteln (die um so höher ist, je grösser das T/C-Verhältnis ist). Beispielsweise kann man die untersuchten Verbindungen als (in signifikanter Weise im Vergleich zu Kontrolluntersuchungen) aktiv bezeichnen, wenn sie zu einer Erhöhung des Schmerz-Schwellwertes von 100% führen (T/C^2,0). Erzielt man Ergebnisse, bei denen sich eine Aktivität zeigt, so kann man eine oder mehrere der folgenden Untersuchungen durchführen: wiederholte Untersuchung bei der gleichen Dosis zur Bestätigung; Untersuchung bei einer geringeren Dosis; Bestimmung der Dauer und des Zeitpunkts der Maximalwirkung; Dosis-Reaktions-Abschät-zungen der Wirkungsstärke; Bestimmung der maximalen Wirksamkeit (Maximalwert von T/C), wozu man an sich bekannte Untersuchungsmethoden anwendet.
Repräsentative Vertreter der Verbindungen (I) zeigen ferner eine analgetische Wirkung, wenn sie mit einer Methode untersucht werden, die einer Modifizierung der Methode von D. C. Atkinson und A. Cowan [J. Pharm, phar-macol. 26 ( 1974) 727J untersucht werden.
Bei dieser Untersuchung hält man männliche Albinoratten des Stammes Wistar von den Royalhart-Farmen mit einem Gewicht von 120 bis 150 g während etwa 20 Stunden nüchtern. Dann injiziert man eine 40%ige Suspension von Brauhefe in physiologischer Salzlösung in einer Konzentration von 0,25 ml/Ratte in die Sohlenoberfläche der linken Hinterpfote einer jeden Ratte. Drei Stunden später, nach welcher Zeit sich die Entzündung der injizierten Pfote entwickelt hat, bewertet man das Laufvermögen der Ratte vor der Verabreichung des zu untersuchenden Wirkstoffs unter Anwendung des folgenden Bewertungsmassstabs:
0 = normale Gangart in Gegenwart einer stark entzündeten Pfote. Die Fusssohle wird ständig benützt.
0,5 = wie oben bei zeitweiligem schwachem Hinken. 1,0 = ständiges Hinken, jedoch ständige Benutzung der Fusssohle.
1,5 = Hinken bei teilweise dreibeiniger Gangart (wobei die Pfote hochgehoben wird) oder bei intermittierender Verwendung der Zehen in Kombination mit der Fusssohle. 2,0 = ständige Gangart auf drei Pfoten und/oder den Spitzen der Zehen, die die Bodenoberfläche berühren, wobei die Fusssohle nicht benützt wird.
Mehr als 95% der Ratten zeigen vor der Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung eine Bewertung der Gangart von 2. Dann werden die Verbindungen in einem geeigneten Trägermaterial auf oralem Wege über eine Sonde in einem Volumen von 0,5 ml/100 g des Körpergewichts verabreicht. Dann wird in der oben beschriebenen Weise eine und/oder zwei Stunden später die Bewertung der Gangart nach Verabreichung des Wirkstoffs untersucht. Die ermittelte Bewertungsziffer wird dann mit der Bewertungsziffer vor der Verabreichung des Wirkstoffs verglichen. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse werden zur Ermittlung der Aktivität, der Abschätzung des Ansprechens auf die Dosis, der Wirkungsstärke etc. verwendet. Wenn beispielsweise Übersichtsuntersuchungen durchgeführt werden, bei denen drei Tiere pro Dosis eingesetzt werden, kann man eine Bewertungsziffer vor der Behandlung mit dem Wirkstoff von 6 (2,0 x 3) und eine Bewertungsziffer nach der Behandlung mit dem Wirkstoff von 4 (für 3 Tiere) als signifikante Wirkung gegenüber der Kontrolle betrachten. Zur Abschätzung des Ansprechens auf die Dosis kann man davon ausgehen, dass ein einzelnes Tier dann eine analgetische Wirkung zeigt, wenn gegenüber der Bewertungsziffer der Gangart vor der Verabreichung des Wirkstoffs (2,0) eine Verbesserung der Bewertung der abnormalen Gangart von ^ 50% erreicht wird (was einer Bewer6
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tungsziffer nach der Verabreichung des Wirkstoffs von ^ 1,0 entspricht).
Eine weitere Methode zur Bestimmung der Wirkung der Verbindungen der Formel I ist der «Krampfsyndrom»-Test von Siegmund et al [Proc. Soc. Exp. Biol. und Med. 95 (1957) 729], der in gewisser Weise abgewandelt wird. Diese Methode basiert auf der Verminderung der Zahl von Krampfbewegungen, die sich nach der intraperitonealen Injektion von 1 mg Phenyl-p-chinon pro kg des Körpergewichts an männliche Albinomäusen des Stammes Swiss mit einem Gewicht von 18 bis 25 g einstellen. Das Syndrom zeigt sich durch charakteristische intermittierende Kontraktionen des Bauches, Verdrehen und Verwinden des Rumpfes und Strecken der Hinterpfoten, was 3 bis 5 Minuten nach der Injektion des Phenyl-p-chinons erfolgt. Die zu untersuchenden Verbindungen werden auf oralem Wege in der angegebenen Dosierung an Gruppen von jeweils zwei Mäusen 30 Minuten vor der Injektion des Phenyl-p-chinons verabreicht. Die Gesamtzahl der Krampfbewegungen, die bei einer jeden s Gruppe von Mäusen festzustellen ist, wird während einer Zeitdauer von 3 Minuten untersucht, welche Zeitdauer 15 Minuten nach der Injektion des Phenyl-p-chinons zu laufen beginnt. Eine Verbindung ist als aktiv zu betrachten, wenn sie die Gesamtzahl der Krampfbewegungen bei zwei unter-10 suchten Mäusen von einem Kontrollwerfvon etwa 30 pro Paar auf einen Wert von 18 oder weniger vermindert.
Die mit repräsentativen Verbindungen der Formel I bei einer oder mehreren der oben beschriebenen Untersuchungen erzielten Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen 15 I und II zusammengestellt.
Tabelle I
Untersuchung der analgetischen Wirkung
X
Untersuchungsmethode
Phenyl-
X
Wiederherstellung der Wirkung gegen
Schmerzempfinden der
Substituent
normalen Gangart (Ratte) Krampfbewegungen (Maus)
entzündeten Pfote (Ratte)
p-Cl
H
A(100)*
A(50)*
A(100)*
p-Cl
H(-)-Isomeres
A(100)
p-Cl
H(+)-Isomeres
A(50)
A(100)
A(50)
H
H
A(150)
A(100)
A(200)
H
Me
A(150)
A(100)
A(200)
m-Cl
H
A(50)
A(200)
A(50)
m-F
H
A(100)
A(50)
H
H(—)-Isomeres
A(100)
A(50)
H
Me(—)-Isomeres
A(50)
p-Cl
Me(—)-Isomeres
A(100)
p-Cl
Me(+)-Isomeres
A(150)
A(100)
p-Cl H
Me
-CH2-<£^
A(200)
A(100)
«
H
-CH:CH2_<f^
A(100)
p-CFs
H W
A(150)
A(50)
H
Et
A(200)
p-MeO
H
A(100)
A(50)
H
H(+)-Isomeres
A(200)
A(50)
A(50)
3,4-Di-Cl
H
A(200)
p-Et
H
A(25)
A(50)
m-Me
H
A(50)
A(25)
A(50)
p-Br
H
A(200)
p-F
H
A(100)
A(50)
A(50)
p-Br
-ch2-<2>
A(200)
m-MeO
Me
A(100)
A(50)
A(50)
H
Me(+)-Isom.
A(200)
4-C1-3-CF3
H
A(200)
p-NO:
H
A(200)
p-Me
H
A(200)
A(60)
A(50)
m-CF3
H
A(25)
A(50)
3-Br-4-MeO
H
A(200)
p-Me
H(+)-Isom.
A(50)
A(25)
A(50)
p-Me
H(-)-Isom.
A(100)
A(50)
p-Me
Me
A(100)
A(50)
* Aktiv (in der angegebenen Dosis in mg/kg, die oral gegeben wird). Me = Methyl; Et - Äthyl
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Untersuchung der analgetischen Wirkung
8
Tabelle I (Fortsetzung)
'N
Phenyl-Substituent
Untersuchungsmethode
X
Wiederherstellung der normalen Gangart (Ratte)
Wirkung gegen Schmerzempfinden der
Krampfbewegungen (Maus) entzündeten Pfote (Ratte)
p-OH p-EtO p-Cl H
m-MeO
H A(200)
H A(50)
Et ^
-(CH2>CO p A(200)
H A(200)
A(50)
A(100)
Me = Methyl; Et = Äthyl
Die Azabicyclohexane der Formel I können auf oralem Wege verabreicht werden, beispielsweise unter Verwendung eines inerten Verdünnungsmittels oder eines assimilierbaren, essbaren Trägers, oder man kann sie in harte oder weiche Gelatinekapseln einbringen, zu Tabletten verpressen oder direkt mit dem Nahrungsmittel oder dem Futter verabreichen. Zur oralen therapeutischen Verabreichung kann man die Wirkstoffe in übliche Hilfsstoffe einarbeiten und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Oblaten und dergleichen verwenden. Diese Zubereitungen und Präparate sollten mindestens 0,1% der wirksamen Verbindung enthalten. Der Prozentsatz dieser Verbindungen in den Zubereitungen und Präparaten kann natürlich variieren und macht in geeigneter Weise etwa 5 bis etwa 75% oder mehr des Gewichts der Dosiseinheit aus. Die Menge des Wirkstoffs in solchen therapeutisch nützlichen Zubereitungen oder Präparaten ist so gross, dass eine geeignete Dosierung erreicht wird. Die bevorzugten Zubereitungen oder Präparate werden derart bereitet, dass die oral zu verabreichende Einheitsdosierungsform 10 bis 400 mg des Wirkstoffs enthält. Eine bevorzugteste Ausführungsform des Arzneimittels ist eine oral zu verabreichende Dosierungsform, die etwa 50 bis etwa 250 mg des Wirkstoffs enthält.
Die Tabletten, Pastillen, Pillen, Kapseln und dergleichen können weiterhin folgendes enthalten: ein Bindemittel, wie Tragantgummi, Akaziengummi, Maisstärke oder Gelatine; ein Trägermaterial, wie Dicalciumphosphat; ein den Tablettenzerfall begünstigendes Mittel, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure und dergleichen; ein Schmiermittel, wie Magnesiumstearat; und einen Süssstoff, wie Saccharose, Lactose oder Saccharin; sowie Aromastoffe, wie Pfefferminze, Wintergrünöl oder Kirscharoma. Wenn die Dosierungsform eine Kapsel darstellt, kann sie neben den Materialien der obigen Art flüssige Träger, wie ein Fettöl, enthalten. Es können auch verschiedene andere Materialien vorhanden sein, wie Überzüge oder ähnliche Produkte, um die physikalische Form der Dosierungseinheit zu modifizieren; beispielsweise können die Tabletten, Pillen oder Kapseln die Wirkstoffe, Saccharose als Süssstoff, Methyl- und Propyl-paraben als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und einen Aromastoff, wie Kirscharoma oder Orangenaroma, enthalten. Natürlich sollten die zur Herstellung irgendwelcher Einheits-dosierungsformen verabreichten Materialien pharmazeutisch rein und im wesentlichen in den angewandten Mengen nicht toxisch sein.
Man erhält Zubereitungen mit der gewünschten Klarheit, Stabilität und Eignung für die parenterale Verwendung durch Auflösen von 0,10% bis 10,0 Gew.-% des Azabicyclohe-xans in einem Trägermaterial, bei dem es sich um eine Mischung aus nichtflüchtigen, normalerweise flüssigen Poly-äthylenglykolen, die in Wasser und organischen Flüssigkeiten löslich sind und ein Molekulargewicht von etwa 200 bis etwa 1500 aufweisen, handelt. Solche Mischungen von Polyäthylenglykolen sind im Handel erhältlich und werden im allgemeinen durch Kondensieren von Glykol mit Äthylenoxid gebildet. Obwohl die Menge des in dem obigen Trägermaterial gelösten Azabicyclohexans von 0,10 bis 10,0 Gew.-% variieren kann, sollte die verwendete Menge vorzugsweise etwa 3,0 bis etwa 9,0 Gew.-% betragen. Obwohl man verschiedene Mischungen aus den oben ewähnten, nichtflüchtigen Polyäthylenglykolen verwenden kann, setzt man vorzugsweise eine Mischung aus nichtflüchtigen Polyäthylenglykolen ein, die ein durchschnittliches Molekulargewicht von etwa 400 besitzen. Eine solche Mischung wird im allgemeinen als Polyäthylenglykol-400 bezeichnet. Eine bevorzugte Ausführungsform umfasst eine klare Lösung, die etwa 3,0 bis etwa 9,0 Gew.-% Azabicyclohexan gelöst in einer wässrigen Lösung von Polyäthylenglykol-400 enthält. Neben dem Azabicyclohexan können die parenteral zu verabreichenden Lösungen zusätzlich verschiedene Konservierungsmittel enthalten, die dazu verwendet werden können, Bakterien- und Pilz-Verunreinigungen oder eine chemische Zersetzung des Präparats zu verhindern.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung und befassen sich mit der Herstellung von repräsentativen Verbindungen der Formel I.
Beispiel 1
Herstellung von razemischen l-(p-ChlorphenyI)-3-azabi-cyclo[3.1.0]hexan-Hydrochlorid.
Man behandelt eine Lösung von 2 g l-(p-Chlorphenyl)-cis-60 1,2-cyclopropandicarbonsäurediäthylester (US-PS 3 344026, Beispiel 1) in 25 ml Äthanol mit 13,5 ml einer In Kaliumhydroxidlösung. Dann erhitzt man die Reaktionsmischurig während 3,5 Stunden zum Sieden am Rückfluss und lässt sie dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Man zieht das 65 Äthanol unter vermindertem Druck ab und extrahiert die wässrige Lösung mit Äther zur Entfernung einer geringen Menge des Mineralöls. Man behandelt die wässrige Lösung mit 13,5 ml In Chlorwasserstoffsäure und 2 ml 6n Chlorwas30
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serstoffsäure. Die Öl-Wasser-Mischung extrahiert man viermal mit Chloroform. Man trocknet die Chloroformlösung, entfernt sie und engt sie unter vermindertem Druck unter Bildung eines gelben Feststoffs ein. Durch zweimaliges Umkristallisieren aus einer Äthylacetat/Petroläther(30° bis s 70°C)-Mischung erhält man 0,85 g 1 -(p-Chlorphenyl)-cis-1,2-cyclopropandicarbonsäure in Form eines weissen Feststoffs, der bei 162 bis 163°C schmilzt.
Man erhitzt 5,7 g der in der obigen Weise erhaltenen Säure und 2,02 g Harnstoff in 200 ml Xylol während 22 Stunden io zum Sieden am Rückfluss, kühlt ab, verdünnt mit Benzol und wäscht mit Wasser. Man verdünnt die organische Schicht mit Chloroform, trocknet, engt unter vermindertem Druck ein und kristallisiert aus Äthylacetat und Petroläther um und erhält l-(p-Chlorphenyl)-l,2-cyclopropandicarboximid. is
Zu einer gerührten Lösung von 30 ml Natrium-bis(2-me-thoxyäthoxy)-aluminiumhydrid (in Form einer 70%igen Lösung in Benzol) gibt man tropfenweise im Verlaufe von 30 Minuten bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 2,2 g 1 -(p-Chlorphenyl)-1,2-cyclo- 20 propandicarboximid in 100 ml Benzol. Man erwärmt das Reaktionsgefäss schwach, um die Materialien gelöst zu halten. Dann erhitzt man die klare gelbe Lösung während 1 Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre zum Sieden am Rückfluss. Man kühlt die Lösung ab und zersetzt das über- 25 schüssige Reagenz mit 5n Natriumhydroxidlösung. Man versetzt die Mischung mit Wasser und trennt die Benzolphase ab. Die wässrige Phase extrahiert man mit Äther, worauf man die Ätherextrakte mit der Benzolphase vereinigt und über Magnesiumsulfat trocknet. Diese organische Phase dampft 30 man unter vermindertem Druck zu einer viskosen Flüssigkeit ein, die zu einem klebrigen, schmutzig-weissen Feststoff aus-kristallisiert, der razemischen l-(p-Chlorphenyl)-3-azabicyclo-[3.1.0]hexan in Form der Base enthält. Diesen Feststoff löst man in Äthanol, stellt mit äthanolischer Chlorwasserstoff- 35 säurelösung sauer und versetzt mit Äther, wodurch man das Hydrochlorid in Form von schmutzig-weissen Kristallen erhält. Man kristallisiert das Hydrochlorid aus Äthanol um und erhält schmutzig-weisse Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 215 bis 217°C. 40
Beispiel 2
Herstellung von (-)-l-(p-Chlorphenyl)-3-azabi-cyclo[3.1.0]hexan-Hydrochlorid.
Zu einer gerührten Lösung von 30 ml Natrium-bis(2-me- 45 thoxy-äthoxy)-aluminiumhydrid (in Form einer 70%igen Lösung in Benzol) gibt man tropfenweise im Verlauf von 3 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff eine Lösung von 6,6 g (-)-l-(p-Chlorphenyl)-l,2-cyclopropandicarb-oximid (US-PS 3 892 772) in 500 ml Benzol. Man erhitzt die so klare gelbe Lösung während 90 Minuten unter Stickstoff zum Sieden am Rückfluss und bewahrt sie dann über Nacht bei Raumtemperatur auf. Das überschüssige Hydridreagenz zersetzt man durch vorsichtige Zugabe von 25 ml 5n Natriumhy-droxidlösung. Dann verdünnt man die Mischung mit 200 ml ss Wasser. Man trennt die Benzolphase ab, extrahiert die wässrige Phase mit Chloroform, trocknet die vereinigten Benzol-und Chloroformphasen über Magnesiumsulfat und engt unter vermindertem Druck ein, wobei man (-)-l-(p-Chlor-phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan in Form eines gelben Fest- 60 stoffs erhält. Diesen Feststoff löst man in Äthanol und stellt ihn mit 10 ml 2,3n äthanolischer Chlorwasserstoffsäurelösung sauer. Durch die Zugabe von Äther fällt das Hydrochlorid dieser Base in Form eines Feststoffs aus, den man abtrennt und unter Bildung von weissen Kristallen trocknet. 65 F = 197 bis 200°C.
[a]gHl0H = —67°C.
Beispiel 3
Herstellung von (+)-l-(p-Chlorphenyl)-3-azabi-cyclo[3.1.0]hexan-Hydrochlorid.
Man lässt eine Mischung aus 192,5 g razemischer cis-l-(p-Chlorphenyl)-l,2-cyclopropandicarbonsäure (US-PS 3 892 772) und 142 g (-)-2-Aminobutanol in 1600 ml Aceton während 48 Stunden stehen, filtriert und wäscht den Feststoff mit Aceton. Den Feststoff löst man in 460 ml warmem Wasser und stellt sauer. Man filtriert den Feststoff ab und trocknet ihn an der Luft. Man lässt eine Mischung aus 107,5 g dieser rohen (+)-Dicarbonsäure und 79,3 g (—)-2-Aminobu-tanol in 892 ml Aceton während mehrerer Stunden stehen. Dann filtriert man den Feststoff ab, trocknet ihn, löst ihn in 200 ml warmem Wasser, stellt mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure sauer, kühlt ab und filtriert. Diesen Feststoff kristallisiert man aus Acetonitril um, wobei man (-t-)-cis-l-(p-Chlorphenyl)-l ,2-cyclopropandicarbonsäure erhält.
[cc]gH)0H = +180°C.
Man rührt 10,5 g dieser (+)-Dicarbonsäure und 3,9 g Harnstoff in 325 ml Xylol, erhitzt dann während 7,5 Stunden zum Sieden am Rückfluss und lässt dann über Nacht stehen. Durch Abdestillieren des Xylols, Abkühlen und Filtrieren, erhält man einen weissen Feststoff, den man aus Äthanol umkristallisiert, wobei man (+)-l-(p-Chlorphenyl)-l,2-cyclo-propandicarboximid erhält.
[a]gHj0H = +63°C.
Zu einer gerührten Lösung von 30 ml Natrium-bis(2-me-thoxyäthoxy)-aluminiumhydrid (in Form einer 70%igen Lösung in Benzol) gibt man tropfenweise im Verlaufe von 45 Minuten unter Rühren bei Raumtemperatur und unter Stickstoff eine Lösung von 4,5 g (+)-l-(p-Chlorphenyl)-l,2-cyclo-propandicarboximid in 400 ml Benzol. Man erhitzt die klare gelbe Lösung unter Stickstoff während 90 Minuten zum Sieden am Rückfluss und bewahrt dann über Nacht bei Raumtemperatur auf. Das überschüssige Hydridreagenz zersetzt man durch vorsichtige Zugabe von 25 ml 5n Natriumhydroxidlösung. Man verdünnt die Mischung dann mit 200 ml Wasser und trennt die Benzolphase ab. Man extrahiert die wässrige Phase mit Chloroform, trocknet die vereinigten Benzol- und Chloroformphasen über Magnesiumsulfat und engt unter vermindertem Druck ein, wobei man (+)-l-(p-Chlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan in Form eines klebrigen gelben Feststoffs erhält. Diesen Feststoff löst man in Äthanol und stellt mit 20 ml 2,3n äthanolischer Chlorwasserstoffsäurelösung sauer. Man gibt 200 ml Äther zu, wobei sich Kristalle bilden, die man aus Acetonitril umkristallisiert, so dass man das Hydrochlorid in Form von weissen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 190 bis 192°C erhält.
[a]gHs0H = +63°C.
Beispiel 4
Herstellung von razemischem l-Phenyl-3-azabi-cyclo[3.1.0]hexan-Hydrochlorid.
Zu einer gerührten Lösung von 30 ml Natrium-bis(2-me-thoxyäthoxy)-aluminiumhydrid (in Form einer 70%igen Lösung in Benzol) gibt man tropfenweise im Verlaufe von 1 Stunde bei Raumtemperatur und unter Stickstoff eine Lösung von 6,6 g 1 -Phenyl-1,2-cyclopropandicarboximid (US-PS 3 166 571, Beispiel 8) in 400 ml Benzol. Dann erhitzt man die Reaktionsmischung während 90 Minuten unter Stickstoff zum Sieden am Rückfluss. Das überschüssige Hydridreagenz zersetzt man durch vorsichtige Zugabe von 25 ml lOn Natriumhydroxidlösung. Man verdünnt die Mischung mit 200 ml Wasser, trennt die Benzolphase ab, extrahiert die wässrige Phase mit Chloroform und trocknet die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat. Dann engt man die Lösung unter vermindertem Druck ein und erhält eine braune Flüssigkeit, die man in Äthanol löst
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und mit 5 ml 2,3n äthanolischer Chlorwasserstoffsäure ansäuert. Die Zugabe von Äther führt zur Ausfällung eines Feststoffs, den man aus Acetonitril unter Bildung von weissen Kristallen umkristallisiert. F = 166° bis 168°C.
Beispiel 5
Herstellung von razemischem 3-Methyl-l-phenyl-3-azabi-cyclo[3.1.0]hexan-Hydrochlorid.
Zu einer gerührten Lösung von 30 ml Natrium-bis(2-me-thoxyäthoxy)-aluminiumhydrid (in Form einer 70%igen Lösung in Benzol) gibt man tropfenweise im Verlauf von 1 Stunde bei Raumtemperatur unter Stickstoff eine Lösung von 5,5 g N-Methyl-l-phenyl-l,2-cyclopropandicarboximid (US-PS 3 166 571, Beispiel 1) in 400 ml Benzol. Man erhitzt die Mischung während 90 Minuten unter Stickstoff zum Sieden am Rückfluss. Dann zersetzt man das überschüssige Hydridreagenz durch vorsichtige Zugabe von 25 ml lOn Natriumhydroxidlösung und verdünnt dann mit Wasser auf 200 ml. Dann trennt man die Benzolphase ab, extrahiert die wässrige Phase mit Chloroform, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat und engt unter vermindertem Druck unter Bildung einer Flüssigkeit ein. Die Flüssigkeit löst man in Äthanol und stellt sie mit 15 ml 2,3n äthanolischer Chlorwasserstoffsäurelösung sauer. Durch die Zugabe von Äther wird ein Feststoff gebildet, den man aus einer Isopropylalkohol/Hexan-Mischung unter Bildung von weissen Kristallen umkristallisiert. F158 bis 160°C. *
Beispiel 6
Herstellung von I-(m-Chlorphenyl)-3-azabi-cyclo[3.1.0]hexan-Hydrochlorid.
Unter Rühren mit einem Metallrührer aus einer Nickel-Chrom-Legierung (Nichrome) erhitzt man 53,6 g m-Chlor-phenylessigsäureäthylester (den man durch Verestern der entsprechenden Säure hergestellt hat), 51,5 g N-Bromsuccinimid und 1 g Benzoylperoxid in 1,25 Liter Tetrachlorkohlenstoff während 20 Stunden zum Sieden am Rückfluss. Dann kühlt man die Mischung ab, filtriert und engt sie zu einem orangefarbenen Öl ein. Durch Destillation im Vakuum erhält man das Produkt, d.h. a-Brom-m-chlorphenylessigsäure-äthyl-ester.
Zu einer gerührten Suspension von 4,4 g Natrium in 500 ml Äther gibt man unter Stickstoff 0,5 ml Äthanol. Dann gibt man tropfenweise eine Mischung aus 27,8 g des in der obigen Weise gebildeten Esters und 10 g Äthylacrylat in 1 ml Äthanol zu und rührt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur. Zur Zersetzung des nichtumgesetzten Natriumhydrids gibt man Äthanol zu, wäscht die Mischung mit 100 ml Wasser, 50 ml In Chlorwasserstoffsäure, dreimal mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und schliesslich mit 100 ml Wasser, worauf man das Produkt trocknet und unter vermindertem Druck zu einer gelben Flüssigkeit umkristallisiert, die aus dem l-(m-Chlorphenyl)-l,2-cyclopropandicar-bonsäurediäthylester besteht.
Man erhitzt 22 g dieses Diesters in 150 ml Äthanol und 150 ml In Kaliumhydroxidlösung während 3,5 Stunden zum Sieden am Rückfluss und lässt dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Man engt die Mischung ein und extrahiert mit Äther. Die wässrige Phase stellt man mit In Chlorwasserstoffsäurelösung sauer, extrahiert dreimal mit Chloroform, trocknet und engt unter vermindertem Druck ein, wobei man ein gelbes Öl erhält, das man aus einer Äthylacetat/Petrolä-ther-Mischung umkristallisiert, wobei man die cis-l-(m-Chlorphenyl)-l,2-cyclopropandicarbonsäure in Form eines weissen Feststoffs erhält.
Man erhitzt 5,7 g dieser Säure und 2,02 g Harnstoff in 200 ml Xylol während 22 Stunden zum Sieden am Rückfluss, kühlt ab, verdünnt mit Benzol und wäscht mit Wasser. Dann verdünnt man die organische Schicht mit Chloroform, trocknet, engt unter vermindertem Druck ein und kristallisiert aus Äthylacetat und Benzoläther um und erhält l-(m-Chlorphenyl)-l,2-cyclopropandicarboximid.
Zu einer gerührten Lösung von 30 ml Natrium-bis(2-me-thoxyäthoxy)-aluminiumhydrid (in Form einer 70%igen Lösung in Benzol) gibt man tropfenweise im Verlauf von einer Stunde bei Raumtemperatur und unter Stickstoff eine Lösung von 4,0 g l-(m-Chlorphenyl)-l,2-cyclopropandicar-boximid in 400 ml Benzol. Man erhitzt die Reaktionsmischung unter Stickstoff während 90 Minuten zum Sieden am Rückfluss. Dann zersetzt man das überschüssige Hydridreagenz durch Zugabe von 25 ml lOn Natriumhydroxidlösung und verdünnt die Mischung mit 200 ml Wasser. Man trennt die Benzolphase ab, extrahiert die wässrige Phase mit Chloroform, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat und engt unter vermindertem Druck unter Bildung einer viskosen, orange-braunen Flüssigkeit ein.
Diese Flüssigkeit löst man in Äthanol und stellt sie mit 2,3n äthanolischer Chlorwasserstoffsäurelösung sauer. Durch die Zugabe von Äther wird ein weiterer Feststoff ausgefällt, den man aus Isopropylalkohol unter Bildung des l-(m-Chlor-phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-Hydrochlorids in Form von weissen Kristallen umkristallisiert. F182 bis 184°C.
Beispiel 7
Herstellung von 1 -(m-Fluorphenyl)-3-azabi-cyclo[3.1.0]hexan-Hydrochlorid.
Man löst 46,2 g l-(m-Fluorphenyl)-essigsäure in 120 ml Äthanol, gibt 12 ml Schwefelsäure zu, erhitzt die Mischung während 4,5 Stunden zum Sieden am Rückfluss und lässt sie dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Dann gibt man 400 ml Wasser zu, extrahiert die Mischung dreimal mit Äther, trocknet über Magnesiumsulfat und engt unter vermindertem Druck zu einer Flüssigkeit ein. Durch Destillation im Vakuum erhält man den l-(m-Fluorphenyl)-essigsäureäthyl-ester.
Unter Rühren mit einem Metallrührer aus einer Nickel-Chrom-Legierung (Nichrome) erhitzt man eine Mischung aus 49,3 g l-(m-Fluorphenyl)-essigsäureäthylester, 53 g N-Bromsuccinimid und 0,95 g Benzoyl-peroxid in 1,6 Liter Tetrachlorkohlenstoff während 24 Stunden zum Sieden am Rückfluss, engt zu einem orangefarbenen Öl ein und destilliert im Vakuum, wobei man den a-Brom-l-(m-fluorphenyl)-essig-säureäthylester erhält.
Zu einer Suspension von 11 g Natriumhydrid in Mineralöl in 1 Liter Äther unter Stickstoff gibt man tropfenweise unter Rühren eine Mischung aus 65 g a-Brom-l-(m-fluorphenyl)-essigsäureäthylester, 25 g Äthylacrylat und 2 ml Äthanol. Man rührt über Nacht bei einer Temperatur von 25 bis 29°C. Dann kühlt man die Mischung ab, setzt einige ml Äthanol zur Zersetzung des nichtumgesetzten Natriumhydrids zu, wäscht die Mischung nacheinander mit Wasser, mit In Chlorwasserstoffsäurelösung, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung, engt dann zu einer Flüssigkeit ein, die man im Vakuum destilliert, wobei man den 1 -(m-Fluorphenyl)-1,2-cyclopropandicarbonsäurediäthyl-ester erhält.
Man erhitzt eine Mischung aus 20,5 g des obigen Diesters und 160 ml In Kaliumhydroxidlösung in 150 ml Äthanol während 3,5 Stunden zum Sieden am Rückfluss und engt dann ein. Dann stellt man die Mischung mit In Chlorwasserstoffsäurelösung sauer, extrahiert dreimal mit Chloroform, trocknet und engt unter vermindertem Druck zu einem Feststoff ein. Den Feststoff kristallisiert man zweimal aus einer Äthylacetat/Petroläther-Mischung um, wobei man die cis-1-(m-Fluorphenyl)-l ,2-cyclopropandicarbonsäure erhält.
Man erhitzt eine Mischung aus 8,0 g der obigen dicarbon-
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säure und 2,6 g Harnstoff in 500 ml Xylol unter Rühren während 22 Stunden zum Sieden am Rückfluss. Man verdünnt die Lösung mit Benzol, wäscht mit Wasser und trocknet über Magnesiumsulfat. Man engt die organische Schicht unter vermindertem Druck ein und erhält 1 -(m-Fluorphenyl)-1,2- s cyclopropandicarboximid in Form eines schmutzig-weissen Feststoffs.
Zu einer gerührten Lösung von 30 ml Natrium-bis(2-me-thoxyäthoxy)-aluminiumhydrid gibt man tropfenweise im Verlauf von 90 Minuten unter Stickstoff bei Raumtemperatur io eine Lösung von 5,6 g 1-(m-Fluorphenyl)-1,2-cy cl opropandi-carboximid in 400 ml Benzol. Man erhitzt die Reaktionsmischung unter Stickstoff während 90 Minuten zum Sieden am Rückfluss. Dann zersetzt man das überschüssige Hydridreagenz durch vorsichtige Zugabe von 25 ml lOn Natriumhydro- is xidlösung und verdünnt die Mischung dann mit 200 ml Wasser. Man trennt die Benzolphase ab und extrahiert die wässrige Phase mit Chloroform. Die vereinigten organischen Lösungen trocknet man über Magnesiumsulfat und engt sie unter vermindertem Druck zu einer Mischung aus einem 20 öligen Feststoff und einer viskosen Flüssigkeit ein. Diese Mischung löst man in Äthanol und stellt mit äthanolischer Chlorwasserstoffsäurelösung sauer. Die Zugabe von Äther führt zu einer Ausfällung, die man aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 1 -(m-Fluorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan- 25 Hydrochlorid in Form von grauen Kristallen anfällt.
F 140 bis 146°C.
Beispiel 8
Herstellung von (—)-l-Phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan- 30 Hydrochlorid.
Zu einer gerührten Aufschlämmung von 18,7 g (—)-l-Phenyl-l,2-cyclopropandicarboximid in 500 ml Benzol gibt man unter Stickstoff im Verlauf von 10 Minuten 150 ml Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid (in Form 35 einer 70%igen Lösung in Benzol). Man rührt die Mischung während 2 Stunden bei Raumtemperatur, erhitzt während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluss und lässt dann während 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dann gibt man vorsichtig unter Rühren 150 ml lOn Natriumhydroxidlösung zu. 40 Man wäscht die organische Schicht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck zu einem gelben Öl ein. Dieses Öl löst man in 300 ml Äther.
Dann leitet man trockenes Chlorwasserstoffgas durch, bis keine Ausfällung mehr erfolgt und filtriert die Mischung 45 dann unter Bildung von farblosen Kristallen. Diese Kristalle werden aus Acetonitril umkristallisiert und ergeben hellgelbbraune Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 170 bis 172°C.
Beispiel 9 50
Herstellung von razemischem 1 -Phenyl-3-azabi-cyclo[3.1.0]hexan.
Verwendet man bei dem Verfahren des Beispiels 8 l-Phenyl-l,2-cyclopropandicarboximid (US-PS 3 166 571, Beispiel 8) und gibt keinen gasförmigen Chlorwasserstoff zu, ss so erhält man razemisches l-Phenyl-3-azabicyclo[3.1.Ojhexan. Kp.is = 130 bis 133°C.
Beispiel 10
Herstellung von (-)-3-Methyl-l-phenyl-3-azabi- 60
cyclo[3.1 .OJhexan-Hydrochlorid.
Zu einer Lösung von 18,7 g (-)-l-Phenyl-l,2-cyclopropan-dicarboximid in 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid gibt man im Verlauf von 15 Minuten 5,0g Natriumhydrid (54% in Mineralöl). Man rührt die Mischung während 30 6s Minuten und gibt dann im Verlauf von 5 Minuten 10 ml Jodmethan zu. Man lässt die Mischung während 15 Minuten stehen, erhitzt während 15 Minuten auf einem Dampfbad,
kühlt ab und giesst in 250 ml Wasser. Man filtriert die Mischung, wäscht die Kristalle mit Benzoläther, trocknet sie an der Luft und erhält (—)-N-Methyl-l-phenyl-l,2-cyclopro-pandicarboximid.
Zu einer gerührten Lösung von 5,0 g (-)-N-Methyl-l-phenyl-l,2-cyclopropandicarboximid in 125 ml Benzol gibt man unter Stickstoff im Verlauf von 10 Minuten 30 ml Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid (in Form einer 70%igen Lösung in Benzol). Man erhitzt die Mischung während 5 Stunden zum Sieden am Rückfluss, kühlt ab und gibt vorsichtig 60 ml lOn Natriumhydroxidlösung zu. Man wäscht die organische Schicht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck zu einem bernsteinfarbenen Öl ein. Dieses Öl löst man in 250 ml Äther, sättigt mit Chlorwasserstoff und filtriert die farblosen Kristalle ab. Diese Kristalle kristallisiert man aus Acetonitril um, wobei man farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 194 bis 196°C erhält. [ct]gHl0H = -73°C.
Beispiel 11
Herstellung von (~)-l-(p-Chlorphenyl)-3-methyl-3-azabi-cyclo[3.1.OJhexan-Hydrochlorid.
Zu einer Lösung von 22,1 g (-)-l-(p-Chlorphenyl)-l,2-cyclopropandicarboximid in 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid gibt man im Verlauf von 15 Minuten 5,0 g Natriumhydrid (54% in Mineralöl). Man rührt die Mischung während 30 Minuten und gibt dann im Verlauf von 5 Minuten 10 ml Jodmethan zu. Man lässt die Mischung während 15 Minuten stehen, erhitzt sie auf einem Dampfbad während 15 Minuten, kühlt ab und giesst in 250 ml Wasser. Man filtriert die Kristalle ab, wäscht sie mit Petroläther und trocknet sie an der Luft, wobei man (—)-N-Methyl-l-(p-chlorphenyl)-l,2-cyclopropandicarboximid in Form von farblosen Kristallen erhält.
Zu einer gerührten Lösung von 11,8g des obigen Produktes in 250 ml Benzol gibt man unter Stickstoff im Verlauf von 10 Minuten 60 ml Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-alumi-niumhydrid (in Form einer 70%igen Lösung in Benzol). Man erhitzt die Mischung während 5 Stunden zum Sieden am Rückfluss, kühlt ab und gibt vorsichtig 60 ml lOn Natriumhydroxidlösung zu. Man wäscht die organische Schicht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck zu einem bernsteinfarbenen Öl ein. Man löst das Öl in 250 ml Äther, sättigt mit Chlorwasserstoff und filtriert die farblosen Kristalle ab. Die Umkristallisation aus Acetonitril ergibt farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 211 bis 212°C. [a]gH)OH = - 68°C.
Beispiel 12
Herstellung von (+)-l-(p-Chlorphenyl)-3-methyl-3-azabi-cyclo[3.1 .OJhexan-Hydrochlorid.
Zu einer gerührten Lösung von 11,08 g (+)-l-(p-Chlor-phenyl)-l,2-cyclopropandicarboximid in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid gibt man im Verlauf von 15 Minuten unter Stickstoff 2,5 g Natriumhydrid (54% in Mineralöl). Man rührt die Mischung während 30 Minuten, gibt dann im Verlauf von 5 Minuten 5 ml Jodmethan zu, lässt die Mischung während 15 Minuten stehen, erhitzt während 15 Minuten auf einem Dampfbad, kühlt ab und giesst in 125 ml Wasser. Man filtriert die Mischung, wäscht mit Petroläther und trocknet und erhält (+)-N-Methyl-1 -(p-chlorphenyl)-1,2-cyclopropandicarboximid in Form von farblosen Kristallen.
Zu einer gerührten Lösung von 3,92 g (+)-N-Methyl-l-(p-chlorphenyl)-l,2-cyclopropandicarboximid in 100 ml Benzol gibt man unter Stickstoff im Verlauf von 10 Minuten 20 ml Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid (in Form einer 70%igen Lösung in Benzol). Man rührt die Mischung
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während 2 Stunden bei Raumtemperatur, erhitzt dann während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluss, gibt vorsichtig 20 ml lOn Natriumhydroxidlösung zu, wäscht die Benzolschicht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck zu einem Öl ein. Man löst das Öl in 200 ml Äther, sättigt mit trockenem Chlorwasserstoff und erhält einen farblosen Kristallkuchen, den man aus Acetonitril umkristallisiert, wobei (+)-l-(p-Chlorphenyl)-3-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-Hydrochlorid in Form von schwachgefärbten Kristallen anfällt. F 209 bis 210°C.
[a]gH'0H = +67°C.
Beispiel 13
Herstellung von razemischem l-(p-Chlorphenyl)-3-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-Hydrochlorid.
Zu einer gerührten Lösung von 44,2 g razemischem l-(p-Chlorphenyl)-l,2-cyclopropandicarboximid in 200 ml wasserfreiem Dimethylformamid gibt man im Verlauf von 5 Minuten 10,0 g Natriumhydrid (50% in Mineralöl). Dann gibt man langsam unter Rühren im Verlauf von 5 Minuten 20 ml Jodmethan zu. Man erhitzt die Mischung während 30 Minuten auf einem Dampfbad, kühlt ab und giesst in 500 ml Wasser. Man filtriert den Feststoff ab und kristallisiert ihn aus einer Heptan-äthylacetat-Mischung um, wobei razemi-sches N -methyl-1 -(p-chlorphenyl)-1,2-cyclopropandicarbox-imid in Form von farblosen Kristallen anfällt.
Zu einer gerührten Lösung von 11,8 g des in der obigen Weise gebildeten Produkts in 250 ml Benzol gibt man unter Stickstoff im Verlauf von 10 Minuten 60 ml Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid (in Form einer 70%igen Lösung in Benzol). Nach dem Stehen während 16 Stunden erhitzt man die Mischung während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluss, kühlt ab und gibt vorsichtig 60 ml lOn Natriumhydroxidlösung zu. Man trocknet die organische Schicht über Natriumsulfat und dann über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft unter vermindertem Druck ein, wobei man die freie Base in Form eines hellgelben Öls erhält. Man löst das Öl in 200 ml Äther und sättigt mit trockenem Chlorwasserstoffgas. Man trennt den Feststoff ab und kristallisiert ihn aus Acetonitril unter Bildung von hellgelb-braun gefärbten Plättchen um. F180 bis 182°C.
Beispiel 14
Herstellung von 3-Benzyl-l-phenyl-3-azabi-cyclo[3.1 .OJhexan-Hydrochlorid.
Zu 37,4g l-Phenyl-l,2-cyclopropandicarboximid in 200 ml wasserfreiem Dimethylformamid gibt man unter Rühren 10 g Natriumhydrid (50% in Mineralöl). Dann gibt man tropfenweise 25,4 ml Benzylchlorid zu, versetzt mit 20 mg Kaliumjodid, rührt die Mischung während 2 Stunden bei Raumtemperatur und giesst dann in 11 Wasser unter Bildung eines harzigen Rückstandes, den man mit Petroläther behandelt, wobei man N-Benzyl-l-phenyl-l,2-cyclopropan-dicarboximid in Form von hellgelben Kristallen erhält.
Zu einer gerührten Lösung von 13,87 g des in der obigen Weise gebildeten Produkts in 250 ml Benzol gibt man unter Stickstoff im Verlauf von 10 Minuten 60 ml Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid (in Form einer 70%igen Lösung in Benzol). Man erhitzt die Mischung während 5 Stunden zum Sieden am Rückfluss, kühlt und gibt vorsichtig 60 ml 1 On Natriumhydroxidlösung zu. Man wäscht die Benzolschicht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck zu einem bernsteinfarbenen Öl ein. Man löst das Öl in Äther, gibt trockenes Chlorwasserstoffgas zu, trennt den Feststoff ab und kristallisiert ihn aus Isopropylalkohol unter Bildung von weissen Kristallen um. F194 bis 196°C.
Beispiel 15
Herstellung von 1 -Pheny l-3-azabicyclo[3.1.OJhexan-Hydrochlorid.
Zu einer gerührten Aufschlämmung von 61,2 g 1 -Phenyl-s l,2-cyclopropandicarboximid(US-PS3 166 571, Beispiel8) in 21 Benzol gibt man unter Stickstoff400 ml einer 70%igen Lösung von Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhy-drid in Benzol. Man rührt die Mischung während 2 Stunden bei Raumtemperatur, erhitzt während 4 Stunden zum Sieden io am Rückfluss und rührt dann während 20 Stunden bei Raumtemperatur. Dann gibt man vorsichtig unter Rühren 400 ml lOn Natriumhydroxidlösung zu, wäscht die organische Schicht zweimal mit verdünnter Natriumhydroxidlösung und dann mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und is dampft zu einem bernsteinfarbenen Öl ein. Dieses Öl löst man in verdünnter Chlorwasserstoffsäure, wäscht mit Äther, filtriert und stellt das Filtrat mit Natriumhydroxid basisch. Das basische Filtrat wird mit Benzol extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingedampft und ergibt 20 l-Phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan in Form eines bernsteinfarbenen Öls.
Beispiel 16
Herstellung von 3-Phenäthyl-l-phenyl-3-azabi-2s cyclo[3.1.0]hexan-Hydrochlorid.
Zu einer gerührten Lösung von 9,35 g l-Phenyl-l,2-cyclo-propandicarboximid in 50 ml Dimethylformamid gibt man im Verlauf von 5 Minuten 2,5 g Natriumhydrid (50% in Mineralöl). Man erwärmt die Mischung, rührt sie während Vi 30 Stunde, gibt 0,1 g Kaliumjodid zu und setzt dann 9,25 g Phen-äthylbromid zu. Man rührt die Mischung während Vi Stunde, erhitzt während 15 Minuten auf einem Dampfbad, rührt bei Raumtemperatur während 15 Minuten und giesst dann in 11 Wasser, das mit Essigsäure sauer gestellt ist. Man extrahiert 35 die Mischung mit Methylenchlorid, vereinigt diese Lösung mit 50 g Magnesiumsilikat und dampft unter vermindertem Druck ein. Das erhaltene Pulver trägt man auf eine mit Magnesiumsilikat gefüllte Säule auf und eluiert mit 11 Petroläther, 500 ml Methylenchlorid, 11 Chloroform und erhält 40 durch Eindampfen der eluierten Fraktion N-Phenäthyl-1-phenyl-l,2-cyclopropandicarboximid in Form eines farblosen Öls.
Zu einer Lösung von 5,80 g der in dieser Weise erhaltenen Verbindung in 50 ml Benzol gibt man unter Rühren 10 ml 45 Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid (in Form einer 70%igen Lösung in Benzol). Man lässt die Mischung während 18 Stunden stehen, erhitzt sie während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluss, kühlt ab und behandelt mit 10 ml lOn Natriumhydroxidlösung, wie es in Beispiel 15 so beschrieben ist, wobei man das Produkt in Form von Kristallen erhält, die bei 207 bis 209°C schmelzen.
Beispiel 17
Herstellung von l-(p-Trifluormethylphenyl)-3-azabi-55 cyclo[3.1 .OJhexan-Hydrochlorid.
Unter Anwendung der Methode von Beispiel 6 wandelt manp-(Trifluormethylphenyl)-phenyl-essigsäureäthylester in a-Brom-p-(trifluormethyl)-phenylessigsäureäthylester (Kp.o.4 = 92 bis 95°C) um, den man mit Äthylacrylat/Natri-60 umhydrid in l-(p-Trifluormethylphenyl)-l,2-cyclopropandi-carbonsäure-diäthylester umwandelt (Kp.o,2 = 108 bis 110°C). Durch Hydrolyse mit In Kaliumhydroxidlösung erhält man eis-1 -(p-Trifluormethylphenyl)-1,2-cyclopropan dicarbonsäure in Form von farblosen Kristallen, F161 bis 162°C. 65 Diese Dicarbonsäure setzt man dann mit Harnstoff zu 1 -(p-T rifluormethy lphenyl)-1,2-cyclopropandicarboximid um, das in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 164 bis 165°C anfällt.
13
637 929
Zu einer Lösung von 3,5 g dieses Imids in 75 ml Benzol gibt man 20 ml Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid (in Form einer 70%igen Lösung in Benzol). Man erhitzt die Reaktionsmischung während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluss, kühlt auf Raumtemperatur und zersetzt das überschüssige Hydridreagenz durch Zugabe von 20 ml lOn Natriumhydroxidlösung. Man wäscht die Benzolschicht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck zu einem bernsteinfarbenen Öl ein. Dieses Öl löst man in Äther, wonach man trockenes Chlorwasserstoffgas in die Lösung einleitet, den gebildeten Niederschlag abfiltriert und aus Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei man das Produkt erhält, das bei 249 bis 251 °C schmilzt.
Beispiel 18
Herstellung von l-(p-Methoxyphenyl)-3-azabi-cyclo[3.1.0]hexan-Hydrochlorid.
Man erhitzt eine Mischung aus 2,6 g l-(p-Methoxyphenyl)-1,2-cyclopropandicarbonsäurediäthylester (den man nach der Methode von Beispiel 6 aus p-Methoxyphenylessigsäure-äthylester hergestellt hat), 20 ml In Kaliumhydroxidlösung und 20 ml Äthanol während 3,5 Stunden zum Sieden am Rückfluss, worauf man das Äthanol durch Eindampfen abzieht. Dann gibt man 20 ml In Chlorwasserstoffsäurelösung in einzelnen Portionen zu, bis der pH-Wert 1 beträgt. Dann extrahiert man die Mischung dreimal mit Chloroform, trocknet und engt zu einem gelben Feststoff ein. Diesen Feststoff kristallisiert man aus einer Äthylacetat/Hexan-Mischung um, wobei cis-l-(p-Methoxyphenyl)-l,2-cyclopro-pandicarbonsäure in Form eines hellgelben Feststoffs anfällt.
Man erhitzt 6,6 g dieser Dicarbonsäure, 2,4 g Harnstoff und 300 ml Xylol während 24 Stunden unter Rühren zum Rückfluss. Dann kühlt man die Mischung ab, verdünnt mit 25 ml Benzol, wäscht mit Wasser, trocknet, engt unter vermindertem Druck ein und erhält einen Feststoff, den man aus einer Äthylacetat/Hexan-Mischung umkristallisiert, wobei man 1 -(p-Methoxyphenyl)-1,2-cyclopropandicarboximid erhält.
Man vermischt 3,0 g des in der obigen Weise erhaltenen Produkts mit 70 ml Benzol und gibt im Verlauf von 5 Minuten unter Rühren 20 ml Natrium-bis(2-methoxy-äthoxy)-aluminiumhydrid (in Form einer 70%igen Lösung in Benzol) zu. Nach dem Rühren während Vi Stunde und dem Erhitzen zum Sieden am Rückfluss während 1 Stunde kühlt man ab, gibt 20 ml lOn Natriumhydroxidlösung und schliesslich gesättigte Natriumchloridlösung zu. Man trocknet die organische Schicht über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft zu einem Öl ein. Das Öl löst man in Äther, wonach man Chlorwasserstoffgas in die Lösung einleitet, wobei sich ein Feststoff bildet, den man aus Isopropylalkohol zu hellrosa Plättchen umkristallisiert.
F174 bis 175°C.
Beispiel 19
Herstellung von (+)-l-Phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-Hydrochlorid.
Zu einer gerührten Aufschlämmung von 10 g (+)-l-Phenyl-l,2-cyclopropandicarboximid in 300 ml Benzol gibt man unter Stickstoff 80 ml Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid (in Form einer 70%igen Lösung in Benzol). Man rührt die Mischung während 2 Stunden bei Raumtemperatur, erhitzt während 4 Stunden zum Rückfluss, rührt während 20 Stunden bei Raumtemperatur und gibt dann langsam unter Rühren 80 rtil lOn Natriumhydroxidlösung zu. Man wäscht die organische Schicht mit gesättigter Natriumchloridlösung und Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und filtriert. Das Filtrat dampft man ein, worauf man den Rückstand mit Äther versetzt und trockenes Chlorwasserstoffgas einleitet. Man filtriert das Produkt ab und kristallisiert es aus Acetonitril um, wobei farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 169 bis 171°C anfallen.
[a]gHi0H= +68°C.
Beispiel 20
Herstellung von l-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabi-cyclo[3.1.0]hexan.
Man sättigt eine Lösung von 59,5 g 3,4-Dichlorphenyles-sigsäure in 500 ml absolutem Äthanol mit wasserfreiem Chlorwasserstoff und erhitzt dann während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluss. Dann engt man die Mischung unter vermindertem Druck auf200 ml ein, verdünnt mit 200 ml Wasser und neutralisiert mit konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung. Diese wässrige Mischung extrahiert man dreimal mit Chloroform. Durch Einengen und Entfärben der Chloroformextrakte erhält man 3,4-Dichlorphenylessigsäu-reäthylester in Form eines gelben Öls.
Man beschickt einen Dreihalskolben, der mit einem Rührer aus einer Nickel-Chrom-Legierung (Nichrome) und einem Rückflusskühler ausgerüstet ist, mit 7,0 g 3,4-Dichlor-phenylessigsäureäthylester, 5,9 g N-Bromsuccinimid, 0,1 g Benzoylperoxid und 150 ml Tetrachlorkohlenstoff. Man erhitzt die Mischung während 18 Stunden zum Sieden am Rückfluss, kühlt ab und filtriert. Das Tetrachlorkohlenstoff-filtrat engt man unter vermindertem Druck ein, wobei man eine dunkelorange gefärbte Flüssigkeit erhält. Durch Destillation im Vakuum bei 115 bis 120°C (0,5 mm Hg) erhält man a-Brom-3,4-dichlorphenylessigsäure-äthylester in Form einer hellgelben Flüssigkeit.
Man wandelt das Produkt nach der Methode von L. L. McCoy [J. A. C. S. 80 (1958) 6568] in cis-l-(3,4-Dichlor-phenyl)-1,2-cyclopropandicarbonsäurediäthylester um.
Man erhitzt eine Mischung aus 150 g dieses Diesters und 66 g 85%iger Kaliumhydroxidlösung in 500 ml Wasser und 500 ml Äthanol während 6 Stunden zum Sieden am Rückfluss und kühlt dann in Eis. Dann extrahiert man das ölige Material mit Äther und stellt den wässrigen Äther mit 100 ml 12n Chlorwasserstoffsäurelösung sauer. Die untere ölige Schicht kristallisiert langsam aus und ergibt einen farblosen Kristallkuchen. Man kristallisiert ihn aus einer Mischung aus Äthanol und Äthylacetat um und erhält l-(3,4-Dichlor-phenyl)-l,2-cyclopropandicarbonsäure in Form von farblosen Kristallen.
Man erhitzt eine Mischung aus 30,3 g dieser Dicarbonsäure und 12,6 g Harnstoff in 11 Xylol während 6 Stunden zum Sieden am Rückfluss. Dann zieht man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und schlämmt den kristallinen Rückstand in Wasser auf. Die farblosen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet und ergeben l-(3,4-Dichlorphenyl)-l,2-cyclopro-pandicarboximid.
Zu 40 ml einer 1 molaren Lösung von Boran in Tetrahydrofuran gibt man unter Rühren und unter Stickstoff bei 0CC im Verlauf von 15 Minuten eine Lösung von 2,56 g dieses Imids in 50 ml Tetrahydrofuran. Man erwärmt die Mischung während 1 Stunde auf einem Dampfbad, kühlt dann in Eis, gibt 20 ml 6n Chlorwasserstoffsäurelösung zu und zieht das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck ab. Den Rückstand stellt man mit 75 ml 5n Natriumhydroxidlösung alkalisch und extrahiert mit Äther. Den Extrakt trocknet man über Magnesiumsulfat und filtriert, worauf man das Filtrat mit Chlorwasserstoff sättigt. Man filtriert die ausgefallenen Kristalle ab, kristallisiert sie aus Isopropylalkohol um, wobei man 1,70 g l-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-Hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen erhält. F180 bis 181°C.
Die im folgenden angegebenen Imide, die man in der s
10
is
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
637 929
14
obigen Weise hergestellt hat, werden in ähnlicher Weise zu den entsprechenden 3-Azabicyclo[3.1.0]hexanen reduziert.
Imid
Reduktionsprodukt
1 -(p-Äthylphenyl)-1,2-cycIo-propandicarboximid, F102-104°C.
1 -(p-Hexylphenyl)-1,2-cyclo-propandicarboximid, F115-117°C.
1 -(m-Tolyl)-l ,2-cyclopropan-dicarboximid,
F164-166°C.
1 -(p-Bromphenyl)-l ,2-cyclo-propandicarboximid, F150-151°C.
1 -(p-Fluorphenyl)-1,2-cyclo-propandicarboximid, F 146-148°C
1 -(p-Äthylphenyl)-3-azabi-cyclo[3.1.O]hexan-Hydro-chlorid, F 207-209°C.
1 -(p-Hexylphenyl)-3-azabi-cyclo[3.1 .Ojhexan-Hydro-chlorid, F 181-183°C.
1 -(m-T olyl)-3 -azabi-cyclo[3.1.O]hexan-Hydro-chlorid, F 129-131°C.
1 -(p-Bromphenyl)-3-azabi-cyclo[3.1.O]hexan-Hydro-chlorid, F231-233°C.
1 -(p-Fluorphenyl)-3-azabi-cyclo[3.1.O]hexan-Hydro-chlorid, F 170-172°C.
Beispiel 21
Herstellung von l-(m-Methoxyphenyl)-3-methyl-3-azabi-cyclo[3.1 .Ojhexan-Hydrochlorid.
Man löst 92,3 g m-Anisidin in 225 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, 150 ml Wasser und 150 g Eis und kühlt auf 0°C. Dann diazotiert man die Mischung vorsichtig unter heftigem Rühren bei 0 bis 5°C mit 52,5 g Natriumnitrit in 120 ml Wasser. Dann gibt man die Mischung bei 0°C zu 83,25 g N-Methyl-maleinsäureimid in 225 ml Aceton. Man stellt den pH-Wert auf 3,0 und gibt dann unter Rühren 25,5 g Kupfer(I)-chlorid-dihydrat in einer Portion und schliesslich 200 ml Aceton zu. Durch Verdampfen des Acetons und Abdekantieren der wässrigen Schicht erhält man einen schwarzen Rückstand, den man mit 11 Benzol kocht, über Magnesiumsulfat trocknet und über einen Büchner-Trichter filtriert, der 50 g aktiviertes Magnesiumsilikat enthält. Den Rückstand erhitzt man mit 11 Benzol zum Sieden, worauf man über aktiviertes Magnesiumsilikat filtriert. Das dunkle Filtrat dampft man unter vermindertem Druck ein, erhitzt den Rückstand während 10 Minuten mit 100 ml 2,6-Lutidin, um die Dehydrochlorierung sicherzustellen. Die erhaltene Lösung vereinigt man mit 500 ml Wasser und 400 ml Pyridin und filtriert. Aus dem Kristallkuchen presst man ein dunkles Öl aus, worauf man den Kuchen mit 500 ml 90%igem Äthanol kocht. Man kühlt ab und filtriert und erhält 2-(m-Methoxyphenyl)-N-methylmaleinsäureimid in Form von orangefarbenen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 138 bis 146°C.
Dieses Produkt wird nach der Methode von P. T. Izzo [J. Organic Chemistry, 28 (1963) 1713] in l-(m-Methoxy-phenyl)-N-methyl-1,2-cyclopropandicarboximid umgewandelt.
Zu einer Mischung aus 3,0 g dieses Imids und 70 ml Benzol gibt man im Verlauf von 5 Minuten unter Stickstoff und unter Rühren 20 ml Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-alumini-umhydrid (in Form einer 70%igen Lösung in Benzol). Man rührt die Mischung während 30 Minuten, erhitzt während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluss, kühlt ab und gibt dann 20 ml lOn Natriumhydroxidlösung und dann gesättigte Natriumchloridlösung zu. Man trocknet die organische Schicht über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft ein,
wobei man Kristalle erhält, die man aus Äther umkristallisiert. Durch Umsetzen mit Chlorwasserstoffgas und Umkristallisieren aus Isopropylalkohol erhält man l-(m-Methoxy-phenyl)-3-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-Hydrochlorid in s Form eines kristallinen Produkts, das bei 148 bis 150°C schmilzt.
Beispiel 22
Herstellung von (+)-l'-Phenyl-3-methyl-3-azabi-lo cyclo[3.1 .OJhexan-Hydrochlorid.
Man setzt eine Mischung aus 10 g (+)-l-Phenyl-l,2-cyclo-propancarboximid, 2,67 g Natriumhydrid (50% in Mineralöl), 50 ml Dimethylformamid und 5 ml Methyljodid um und giesst die Reaktionsmischung in 500 ml Wasser. Man is extrahiert die Mischung mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Den Rückstand adsorbiert man an in einem Büchner-Trichter vorliegendem aktiviertem Magnesiumsilikat und wäscht mit 250 ml Benzol. Das Eluat wäscht man mit 250 ml Methy-20 lenchlorid und dampft ein, wobei man (+)-l-Phenyl-N-methyl-1,2-cyclopropandicarboximid in Form von grünen Kristallen erhält.
Man setzt 3,0 g dieses Imids in 70 ml trockenem Benzol mit 20 ml Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid (in 25 Form einer 70%igen Lösung in Benzol) um. Man rührt die Mischung während 15 Minuten bei Raumtemperatur und dann während 15 Minuten auf einem Dampfbad. Nach dem Abkühlen behandelt man die Reaktionsmischung nach der Verfahrensweise des Beispiels 12, wobei (+)-l-Phenyl-3-30 methyl-3-azabicyclo[3.1.OJhexan-Hydrochlorid in Form von Kristallen anfällt, die bei 188 bis 190°C schmelzen.
[a]gHl0H= +72°C.
35 Beispiel 23
Herstellung von l-(4-Chlo'r-a,a,a-trifluor-m-tolyl)-3-aza-bicyclo[3.1.0]hexan-Hydrochlorid.
Nach der Verfahrensweise von Beispiel 6 wandelt man (4-Chlor-a,a,a-trifIuor-m-tolyl)-essigsäuremethylester in 40 Brom-(4-chlor-a,a,a-trifluor-m-tolyl)-essigsäuremethylester um, den man mit Methylacrylat/Natriumhydrid in den l-(4-Chlor-a,a,a-trifluor-m-tolyl)-cyclopropandicarbonsäuredi-methylester umwandelt. Die Hydrolyse dieses Diesters mit In Kaliumhydroxidlösung ergibt cis-l-(4-Chlor-a,a,a-trifluor-45 m-tolyI)-l,2-cyclopropandicarbonsäurein Form von farblosen Kristallen, die bei 167 bis 169°C schmelzen. Man setzt die Dicarbonsäure dann mit Harnstoff zu l-(4-Chlor-a,a,a-trifluor-m-tolyl)-l,2-cyclopropandicarboximid um, das in Form von farblosen Kristallen anfällt, die bei 123 bis 124°C so schmelzen.
Zu einer Lösung von 0,28 g l-(4-Chlor-a,a,a-trifluor-m-tolyl)-cyclopropandicarboximido in 10 ml Benzol gibt man 1,0 ml Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid (in Form einer 70%igen Lösung in Benzol). Man erhitzt die ss Reaktionsmischung während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluss, kühlt auf Raumtemperatur ab und zersetzt das überschüssige Hydridreagenz durch Zugabe von 1 ml 1 On Natriumhydroxidlösung. Man wäscht die Benzolschicht mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft unter so vermindertem Druck zu einem bernsteinfarbenen Öl ein. Man löst das Öl in Äther und leitet trockenen Chlorwasserstoff in die Lösung ein. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei man 1 -(4-Chlor-a,a,a-trifiuor-m-tolyl)-3-azabi-65 cyclo[3.1.0]hexan-Hydrochlorid erhält. Das Hydrochlorid wird durch Umkristallisieren aus Acetonitril gereinigt und ergibt farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 164 bis 166°C.
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Beispiel 24
Herstellung von l-(p-Nitrophenyl)-3-azabi-cyclo[3.1.OJhexan-Hydrochlorid.
Zu einer gerührten Aufschlämmung von 20,6 g 1-PhenyI-cyclopropan-l,2-dicarbonsäure in 25 ml konzentrierter Schwefelsäure gibt man im Verlauf von 30 Minuten bei 0°C 15 ml konzentrierte Salpetersäure. Die erhaltene Lösung rührt man während 30 Minuten bei Raumtemperatur und giesst sie dann auf Eis. Man kristallisiert das kristalline Produkt aus einer Hexan/Äthylacetat-Mischung um und erhält l-(p-Nitrophenyl)-cyclopropan-l,2-dicarbonsäure in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 138 bis 144°C.
Die obige Dicarbonsäure wandelt man nach der Verfahrensweise von Beispiel 6 in l-(p-Nitrophenyl)-l,2-cyclo-propan-dicarboximid um. F171 bis 173°C.
Man gibt eine Lösung des in der obigen Weise gebildeten Imids in Tetrahydrofuran unter Stickstoff bei 0°C zu einer Im Lösung von Boran in Tetrahydrofuran. Man erhitzt die Lösung während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluss, kühlt auf 0°C ab und gibt dann 6n Chlorwasserstoffsäurelösung zu. Man zieht das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck ab und verteilt das zurückbleibende Material zwischen Äther und Natriumhydroxidlösung. Die l-(p-Nitrophenyl)-3-aza-bicyclo[3.1.Ojhexan enthaltende Ätherlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, wonach man das Filtrat mit Chlorwasserstoff versetzt und das Produkt in Form eines braunen Feststoffs erhält. F 215 bis 217°C.
Beispiel 25
Herstellung von l-(o-Chlorphenyl)-3-azabi-cyclo[3.1 .OJhexan-Hydrochlorid.
Man erhitzt eine gerührte Mischung aus 36,9 g o-Chlor-phenyl-essigsäure-methylester, 36,0 g N-Bromsuccinimid und 2 Tropfen 48%iger Brom wasserstoffsäure mit 500 ml Tetrachlorkohlenstoff während 20 Stunden zum Sieden am Rückfluss, filtriert dann über Magnesiumsilikat und erhält nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck a-Brom-o-chlorphenyl-essigsäure-methylester in Form einer strohfarbenen Flüssigkeit.
Zu einer gerührten Suspension von 4,8 g Natriumhydrid (50% in Mineralöl) in 100 ml einer Benzol/N,N-Dimethyl-formamid-Mischung (1/1) gibt man im Verlauf von Vi Stunde eine Mischung aus 26,3 g des in der obigen Weise hergestellten Bromesters und 8,69 g Methylacrylat. Man rührt die Mischung während 4 Stunden bei Raumtemperatur, zersetzt dann das überschüssige Natriumhydrid mit 2 ml Methanol und giesst die Mischung in 500 ml Wasser. Man wäscht die organische Schicht mit Wasser, trocknet sie über Magenesiumsulfat und dampft sie ein, wobei man l-(p-Chlorphenyl)-1,2-cyclopropandicarbonsäure-dimethylester in Form eines braunen Öls erhält.
Man erhitzt 17,35 g des in dieser Weise gebildeten Diesters und 200 ml In Kaliumhydroxidlösung in 50 ml Äthanol während 6 Stunden zum Sieden am Rückfluss. Dann engt man die Lösung unter vermindertem Druck auf das halbe Volumen ein und erhält l-(o-Chlorphenyl)-l,2-cyclopropan-dicarbonsäure in Form eines braunen Öls.
Man erhitzt eine Mischung aus 10,0 g der in der obigen Weise erhaltenen Dicarbonsäure und 3,4 g Harnstoff in 500 ml Xylol während 6 Stunden zum Sieden am Rückfluss. Dann wäscht man die Lösung mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und erhält einen gelb-braunen Feststoff. Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man l-(o-Chlorphenyl)-l,2-cyclopropandi-carboximid in Form von farblosen Kristallen. F 154 bis 156°C.
Zu 1,35 g des in der obigen Weise gebildeten Imids in 30 ml
Benzol gibt man im Verlauf von 2 Minuten unter Rühren 9 ml Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid (in Form einer 70%igen Lösung in Benzol). Man rührt die Lösung während 15 Minuten bei Raumtemperatur und erhitzt sie dann während 30 Minuten zum Sieden am Rückfluss. Zu der abgekühlten Lösung gibt man 10 ml 1 On Natriumhydroxidlösung, wäscht die Benzolschicht mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und filtriert. Das Filtrat dampft man unter vermindertem Druck ein, worauf man das zurückbleibende Öl in Äther löst und in diese Lösung wasserfreies Chlorwasserstoffgas einleitet. Das ausgefällte Produkt wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert und ergibt l-(o-Chlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1 .OJhexan-Hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen. F188 bis 190°C.
Beispiel 26
Herstellung von l-(p-Tolyl)-3-azabicyclo[3.1.OJhexan-Hydrochlorid.
Zu 120 g p-Tolylessigsäure gibt man 230 ml Thionyl-chlorid, worauf man die Lösung während 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen lässt, wonach man sie während 1 Stunde auf 60°C erhitzt. Zu dieser Lösung gibt man 285 g N-Bromsuccinimid und 10 Tropfen 48%ige Bromwasserstoffsäure, worauf man die Mischung während 1 Stunde auf einem bei 90°C gehaltenen Ölbad zum Sieden am Rückfluss erhitzt. Dann gibt man weitere 90 ml Thionylchlorid zu und setzt das Sieden am Rückfluss während 45 Minuten fort. Man destilliert die Mischung unter vermindertem Druck, um 250 ml Thionylchlorid abzudestillieren, wonach man die zurückbleibende Flüssigkeit unter Rühren in 500 ml kaltes Methanol giesst und während 15 Minuten mit Eis kühlt. Man dampft die Lösung unter vermindertem Druck ein und erhält ein dunkles Öl, das man in 100 ml Chloroform löst. Man wäscht die Lösung mit 500 ml Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und filtriert. Das Filtrat dampft man unter vermindertem Druck zu einem dunklen Öl ein, das bei der Destillation 94 g des Bromesters in Form einer hellgelben Flüssigkeit ergibt. Kp.o.os = 115 bis 120°C. Die hellgelbe Flüssigkeit wird dann (nach der Verfahrensweise von Beispiel 6) mit Methylacrylat/Natriumhydrid in Äther umgesetzt und ergibt eis-1 -(p-Toly 1)-1,2-cyclopropandicarbonsäure-dime-thylester, der bei 58 bis 59°C schmilzt. Die Hydrolyse mit In Kaliumhydroxidlösung, gefolgt durch das Ansäuern mit Chlorwasserstoffsäure (nach der Verfahrensweise des Beispiels 6), ergibt cis-l-(p-Tolyl)-l,2-cyclopropandicarbon-säure in Form von farblosen Kristallen. F 188 bis 190°C. Diese Dicarbonsäure wird dann (nach der Verfahrensweise des Beispiels 6) mit Harnstoff umgesetzt und ergibt l-(p-Tolyl)-l,2-cyclopropandicarboximid in Form von hellgelben Kristallen. F 82 bis 85°C.
Zu einer Mischung von 20,1 g dieses Imids in 600 ml Benzol gibt man 160 ml Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-alu-miniumhydrid, führt die Reaktion nach der Verfahrensweise des Beispiels 8 durch und zersetzt dann das überschüssige Reagenz durch Zugabe von 160 ml lOn Natriumhydroxidlösung. Man wäscht die Benzolschicht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und filtriert. Das Filtrat dampft man unter vermindertem Druck zu einem dunklen Öl ein, das man in Äther löst, wonach man trockenen Chlorwasserstoff in die Lösung einleitet. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus einer Acetonitril/Methanol-Mischung umkristallisiert, wobei man 12,1 g l-(p-Tolyl)-3-azabicyclo[3.1.OJhexan-Hydrochlorid in Form von hellgelb-braun gefärbten Plättchen erhält. F 207 bis 208°C.
In gleicher Weise erhält man nach dem Verfahren dieses Beispiels aus l-(p-Cumyl)-l,2-cyclopropandicarboximid (F147bis 148°C) l-(p-Cumyl)-3-azabicyclo[3.1.0Jhexan-Hydrochlorid (F 231 bis 232°C).
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
637929
16
Die folgenden Imide werden in der obigen Weise zu den entsprechenden Amin-hydrochloriden reduziert.
Imid
3-AzabicycIo[3.1.0]hexan
1 -(a,cc,a-Trifluor-m-tolyl)-1,2-1 -(a,cc,a-T rifluor-m-tolyl)-3-cyclopropandicarboximid, azabicyclo[3.1 .OJhexan-F 94-95,5°C Hydrochlorid, F 146-148°C.
1 -(3-Brom-4-methoxyphenyI)- 1 -(3-Brom-4-methoxy-azacyclopropandicarboximid, phenyl)-3-azabi-F184-186°C cyclo[3.1 .Ojhexan-Hydro chlorid, F108-211°C.
1 -(o-Tolyl)-1,2-cyclopropandi-1 -(o-Tolyl)-3-azabi-carboximid cyclo[3.1.0]hexan-Hydro-
chlorid.
Beispiel 27
Herstellung von (+)-l-(p-Tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-Hydrochlorid.
Man verdünnt eine Lösung von 94,8 g razemischer l-(p-Tolyl)-l,2-cyclopropandicarbonsäure (Beispiel 26) und 73,8 g (—)-a-(l-Naphthyl)-äthylamin in 300 ml Tetrahydrofuran mit 300 ml Äthyläther und lässt die Lösung bei Raumtemperatur stehen, bis die Kristallisation vollständig erfolgt ist. Dann filtriert man die Mischung, wäscht die abgetrennten Kristalle mit kaltem Tetrahydrofuran und erhält 4,95 g eines Salzes aus 1 Mol-Äquivalent (+)-l-(p-Tolyl)-l,2-cyclopro-pandicarbonsäure und 1 Mol-Äquivalent (-)-a-(l-Naph-thyl)-äthylamin. Man schüttelt das Salz mit einer Natriumhydroxidlösung und Äther. Dann säuert man die wässrige Phase mit 12n Chlorwasserstoffsäurelösung an und filtriert das Produkt ab, wobei man 26,0 g (+)-l-(p-Tolyl)-l,2-cyclo-propandicarbonsäure in Form von farblosen Kristallen erhält. [cc]gH'0H = + 192°C.
Man erhitzt 15,0 g (+)-l-(p-Tolyl)l,2-cyclopropandicar-bonsäure, 6,6 g Harnstoff und 500 ml Xylol während 5 Stunden unter Rühren zum Sieden am Rückfluss. Dann filtriert man die Reaktionsmischung in der Hitze und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein, wobei man (+)-l-(p-Tolyl)-l,2-cyclopropandicarboximid in Form von farblosen Kristallen erhält. F148 bis 155°C.
Man vermischt 14 g des in dieser Weise erhaltenen Produkts mit 420 ml Benzol und gibt im Verlauf von 15 Minuten unter Rühren 112 ml Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-alumi-niumhydrid (in Form einer 70%igen Lösung in Benzol) zu. Nach dem Erhitzen während 1 '/> Stunden kühlt man die Mischung ab und gibt 160 ml lOn Natriumhydroxidlösung zu. Man trocknet die organische Schicht über Natriumsulfat, filtriert und dampft zu einem Öl ein. Das Öl löst man in Äther, wonach man Chlorwasserstoffgas in die Lösung einleitet. Der sich bildende Feststoff wird aus Acetonitril umkristallisiert und ergibt (+)-l-(p-Tolyl)-3-azabi-cyclo[3.1.0]hexan-Hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen. F 208 und 210,5°C. [a]gHj0H = +64,5°C.
Die obige rezemische Dicarbonsäure vereinigt man mit der äquivalenten Menge Brucin in Äthanol und erhält ein Salz, das aus 1 Mol-Äquivalent (—)-l-(p-Tolyl)-l,2-cyclopropan-dicarbonsäure und 1 Mol-Äquivalent Brucin besteht. [a]gH,OH = —46°C.
Die Behandlung dieses Salzes in der oben beschriebenen Weise liefert (—)-l-(p-Tolyl)-l,2-cyclopropandicarbonsäure in Form von farblosen Kristallen. [a]gHl0H = — 189°C.
In der obigen Weise wandelt man (-)-l-(p-Tolyl)-l,2-cyclopropandicarbonsäure in (-)-l-(p-Tolyl)-l,2-cyclopro-pandicarboximid (F145 bis 148°C, [a]gHl0H = -74°C) um, welche Verbindung man dann in der oben beschriebenen
Weise zu (-)-l-(p-Tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-Hydroch-lorid reduziert, das in Form von farblosen Kristallen anfällt.
. F 204 bis 207°C, [<x]gH,0H = -64°C.
" s Beispiel 28
Herstellung von l-(m-Chlorphenyl)-3-methyl-3-azabi-cyclo[3.1.0]hexan-Hydrochlorid.
Nach der Verfahrensweise von Beispiel 10 erhält man aus l-(m-Chlorphenyl)-N-methyl-l,2-cyclopropandicarboximid io (F72 bis 73°C), das man aus l-(m-Chlorphenyl)-l,2-cyclo-propandicarboximid (Beispiel 6) und Methyljodid hergestellt hat, 1 -(m-Chlorphenyl)-3-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-Hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen. F180 bis 182°C.
15
Beispiel 29
Herstellung von l-(m-Methoxyphenyl)-3-azabi-cyclo[3.1.0]hexan-Hydrochlorid.
Man setzt m-Methoxymandelsäure-methylester nach der 20 Methode von I. P. Beletskaya [Zh. Obshch. Khim. 34 (1964) 321] mit Phosphortribromid zu Brom-(m-methoxyphenyl)-essigsäureäthylester um, der in Form einer hellgelben Flüssigkeit anfällt und ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird.
25 In ähnlicher Weise kann man die folgenden Mandelsäureester in die entsprechenden Bromester umwandeln:
Mandelsäure
Bromester
30
35
40
p-Hexyl-mandelsäureäthyl-ester p-Isopropyl-mandelsäure-äthylester m-Methyl-mandelsäure-methylester o-Methyl-mandelsäure-methylester
Brom-(p-hexylphenyl)-essig-säureäthylester
Brom-(p-cumyl)-essigsäure-äthylester
Brom-(m-tolyl)-essigsäure-methylester
Brom-(o-tolyl)-essigsäure-methylester
Man erhitzt eine Mischung aus 37,0 g l-(m-Methoxy-phenyl)-1,2-cyclopropandicarbonsäure-dimethylester [den 45 man nach dem Verfahren des Beispiels 6 aus Brom-(m-met-hoxyphenyl)-essigsäuremethylester und Methylacrylat hergestellt hat], 20 g Kaliumhydroxid und 200 ml einer Wasser/ Methanol-Mischung (1/1) während 16 Stunden zum Sieden am Rückfluss, worauf man das Methanol durch Einengen so abzieht. Dann gibt man konzentrierte Chlorwasserstoffsäure portionsweise zu, bis der pH-Wert 1 beträgt. Man extrahiert die Mischung dreimal mit Äther, trocknet und engt ein,
wobei man cis-l-(m-Methoxyphenyl)-l,2-cyclopropandicar-bonsäure in Form eines hellgelben Harzes erhält. 55 Man erhitzt eine Mischung aus 34,7 g dieser Dicarbonsäure, 12 g Harnstoff und 750 ml Xylol unter Rühren während 5 Stunden zum Sieden am Rückfluss. Man kühlt die Mischung ab, dekantiert die überstehende Lösung ab, filtriert über Magnesiumsilikat und engt das Filtrat unter vermin-60 dertem Druck zu einem Feststoff ein, den man aus Äthanol umkristallisiert, wobei man l-(m-Methoxyphenyl)-l,2-cyclo-propandicarboximid erhält. F125 bis 127°C.
Man vermischt 3,0 g des in dieser Weise erhaltenen Produkts mit 75 ml Benzol und gibt im Verlauf von 5 Minuten «s unter Rühren 20 ml Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-alumini-umhydrid (in Form einer 70%igen Lösung in Benzol) zu. Nach dem Rühren während Vi Stunde und dem Erhitzen der Mischung während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluss kühlt
man ab, gibt 20 ml lOn Natriumhydroxidlösung und schliesslich eine gesättigte Natriumchloridlösung zu. Man wäscht die organische Schicht mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft zu einem Öl ein. Man löst das Öl in Äther und leitet Chlorwasserstoffgas in die Lösung ein. Der sich bildende Feststoff wird aus Acetonitril umkristallisiert und ergibt l-(m-Methoxyphenyl)-3-azabi-cyclo[3.1.OJhexan-Hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen. F150 bis 152°C.
Beispiel 30
Unter Anwendung der in den vorstehenden Beispielen angegebenen Verfahrensweisen erhält man in analoger Weise:
17 637929
3-Äthyl-1 -phenyl-3-azabicyclo[3.1 .Ojhexan-Hydrochlorid: gelbbraun gefärbte Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 152°C;
3 -Benzyl-1 -(p-bromphenyl)-3-azabicyclo[3.1 .Ojhexan: 5 F 69 bis 70°C;
3-Methyl- l-(p-tolyl)-3-azabicyclo[3.1 .OJhexan-Hydrochlorid: farblose Kristalle, F197 bis 198°C;
3-[3-(p-Fluorbenzoyl)propylj-1 -phenyl-3-azabi-10 cyclo[3.1.Ojhexan-Hydrochlorid: hellbraun-gelbe Kristalle, F151 bis 153°C;
3-(n-Hexyl)-1 -(p-tolyl)-3-azabicyclo[3.1 .OJhexan-Hydrochlorid: F182 bis 184°C.
B

Claims (3)

  1. 637929
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Hydridreduktionsmittel Natrium-bis(2-metho-xyäthoxy)-aluminiumhydrid, Lithiumaluminiumhydrid und/oder Diboran verwendet, als inertes, aprotisches Lösungsmittel Benzol, Tetrahydrofuran, Äther und/oder Toluol einsetzt und bei einer Temperatur von 0 bis 120°C arbeitet.
    3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Hydridreduktionsmittel Natrium-bis(2-metho-xyäthoxy)-aluminiumhydrid und als inertes, aprotisches Lösungsmittel Benzol verwendet und bei einer Temperatur von 25 bis 80°C arbeitet.
    4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man (+)-l-(p-Tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan aus (+)-l-(p-Tolyl)-l ,2-cyclopropan-dicarboximid herstellt.
    5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man (-)-l-(p-Tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan aus (-)-l-(p-Tolyl)-1,2-cyclopropan-dicarboximid herstellt.
    6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen in ihre Spiegelbildisomeren spaltet.
    30
    (II)
    worin der Phenylrest unsubstituiert oder wie oben substituiert
    Von verschiedenen Verbindungen mit einer Azabicyclo-alkan-Struktur, wie Verbindung 1 [J. Med. Chem. 20 (1977), 221], bzw. mit einer Phenylpyrrolidin-Struktur, wie die Pro-fadol genannte Verbindung 2 [Chem. Ind. (London) 1969, 1077],
    ist berichtet worden, dass sie Analgetica mit gemischten ago-nistischen-antagonistischen Eigenschaften darstellen. Die gemeinsamen, für die signifikante Aktivität verantwortlichen Merkmale dieser Verbindungen sind offenbar die m-Hydro-xyphenylgruppe und der 1-Methyl- bzw. 1-Alkylsubstituent.
    ss Andererseits war die Verbindung 3 in den Laboratorien der Patentinhaberin Gegenstand von Untersuchungen als mögliches anxiolytisches Mittel. Nun ergab die Reduktion dieser Verbindung das l-(4-Chlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan der Formel 4a:
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Azabicy-cloalkanen der allgemeinen Formel:
    / X
    (I)
    4. P
    x N '
    l
    X
    worin der Phenylrest unsubstituiert oder mit Halogen, geradkettigen Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einfach verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Tri-fluormethylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Acet-amidogruppen und/oder Hydroxygruppen mono- oder disubstituiert ist und
    X ein Wasserstoffatom, eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der allgemeinen Formel CnH2nRi,
    in der n für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 und Ri für eine Phenylgruppe oder eine p-Fluorbenzoylgruppe stehen,
    bedeutet, der racemischen Mischungen dieser Verbindungen, ihrer Spiegelbildisomeren und der pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
    10
    20
    25
    ist, X die obige Bedeutung hat, ein R für eine Oxogruppe oder eine Hydroxygruppe steht und das andere R ein Wasserstoffatom oder ebenfalls eine Oxogruppe bzw. Hydroxygruppe bedeutet, bei einer Temperatur von —70°C bis 125°C mit einem Hydridreduktionsmittel in einem inerten, aproti-schen Lösungsmittel umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.
  3. 3
    637929
    welches bei der Ratte analgetische Wirkung aufwies. Hierauf wurden eine Reihe neuer l-Phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]-hexane hergestellt, unter welchen sich insbesondere das p-Methylphenyl-Analoge 4b, auch Bicifadin genannt [J. Am. Med. Assoc. 242 (1979), 1912], bei der Ratte und der Maus als analgetisch wirksam erwiesen hat. Diese Verbindungen unterscheiden sich von den oben erwähnten (wie u.a. 1 und 2) nicht nur in struktureller Hinsicht, sondern ihre analgetische Wirkung bei der Ratte und der Maus gehört auch nicht dem narkotischen Typus an.
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4183857A (en) * 1978-07-06 1980-01-15 Shell Oil Company 3-Benzyl-3-azabicyclo(3.1.0)hexane-2,4-dione
IL65843A (en) * 1977-08-11 1986-12-31 American Cyanamid Co Pharmaceutical compositions for the treatment of depression containing 3-aza-bicyclo(3.1.0)hexane derivatives and certain novel compounds of this type
CA1117127A (en) * 1978-06-27 1982-01-26 Janet A. Day Derivatives of 3-azabicyclo(3.1.0)hexane and a process for their preparation
US4225499A (en) * 1978-07-06 1980-09-30 Shell Oil Company Process for preparing 3-azabicyclo(3.1.0)hexane-2-carbonitrile
JPS6332100A (ja) * 1986-07-25 1988-02-10 東京電力株式会社 シ−ルド掘進機
JPH0658037B2 (ja) * 1989-09-01 1994-08-03 日本鋼管株式会社 シールド掘進装置
US6372919B1 (en) 2001-01-11 2002-04-16 Dov Pharmaceutical, Inc. (+)-1-(3,4-dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses as an anti-depressant agent
US6569887B2 (en) 2001-08-24 2003-05-27 Dov Pharmaceuticals Inc. (−)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses as a dopamine-reuptake
US20080081834A1 (en) 2002-07-31 2008-04-03 Lippa Arnold S Methods and compositions employing bicifadine for treating disability or functional impairment associated with acute pain, chronic pain, or neuropathic disorders
CN101014337A (zh) * 2004-07-22 2007-08-08 惠氏公司 治疗神经系统障碍和病症的方法
CA2574310A1 (en) * 2004-07-22 2006-02-02 Wyeth Method for treating nervous system disorders and conditions
US20070043100A1 (en) 2005-08-16 2007-02-22 Hagen Eric J Novel polymorphs of azabicyclohexane
RU2008107336A (ru) 2005-07-27 2009-09-10 Дов Фармасьютикал, Инк. (Us) Новые 1-арил-з-азабицикло{3.1.0.} гексаны: получение и применение для лечения психоневрологических расстройств
US20080045725A1 (en) 2006-04-28 2008-02-21 Murry Jerry A Process For The Synthesis of (+) And (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane
US8138377B2 (en) 2006-11-07 2012-03-20 Dov Pharmaceutical, Inc. Arylbicyclo[3.1.0]hexylamines and methods and compositions for their preparation and use
US9133159B2 (en) 2007-06-06 2015-09-15 Neurovance, Inc. 1-heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments
US20140206740A1 (en) 2011-07-30 2014-07-24 Neurovance, Inc. Use Of (1R,5S)-(+)-(Napthalen-2-yl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane In The Treatment Of Conditions Affected By Monoamine Neurotransmitters

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1351754A (en) * 1970-07-02 1974-05-01 Allen & Hanburys Ltd Indenopyrrole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DK146245B (da) 1983-08-08
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BE858683A (fr) 1978-03-14
ATA288280A (de) 1981-10-15
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SE435384B (sv) 1984-09-24
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YU217477A (en) 1983-01-21

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