DE3223463C2

DE3223463C2 -

Info

Publication number: DE3223463C2
Application number: DE3223463A
Authority: DE
Inventors: Joseph William Monroe N.Y. Us Epstein; Arnold Curtis Pearl River N.Y. Us Osterberg; Herbert Joseph Nanuet N.Y. Us Brabander
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1981-07-01
Filing date: 1982-06-23
Publication date: 1991-05-02
Also published as: DE3223463A1; JPS5813568A; ZA824689B; BE893707R; IL65843A0; IL65843A; GR76185B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte neue substituierte 3-Azabicyclo[3.1.0]hexane und Mittel mit einem Gehalt dieser neuen Verbindungen.

Die 3-Azabicyclo[3.1.0]hexane der folgenden Formeln II, III, IV und V sind in der US-PS 41 31 611, auf die hiermit Bezug genommen wird, beschrieben. In dieser Patentschrift wird deren Brauchbarkeit als angstabbauende (anxiolytische) und analgetische Mittel angegeben. In diesem Zusammenhang wird auch auf J. W. Epstein et al., "1-Aryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, a New Series of Nonnarcotic Analgesic Agents", J. Med. Chem. 24: 481 (1981), verwiesen, wobei auf diese Publikation ebenfalls ausdrücklich Bezug genommen wird.

Die Erfindung betrifft neue optisch aktive Verbindungen der folgenden Formel

wobei
X₁ für Wasserstoff oder einen Rest der Formel

steht, worin Z für C_1-6-Alkyl steht und Y₁, Y₂ und Y₃ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoff, Halogen und C_1-6-Alkyl;
R₁ und R₂ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoff, Halogen, C_1-6-Alkanoyl, C_1-6-Alkylamino, Di-C_1-6-alkylamino, einem Rest der Formel

worin n für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht und p eine ganze Zahl 0 oder 1 bedeutet, mit der Maßgabe, daß n und p nicht beide 0 sein können, und Y₁, Y₂ und Y₃ die oben angegebenen Bedeutungen haben;
und einem Rest der Formel

worin W für Wasserstoff oder C_1-5-Alkyl steht; oder
R₁ und R₂, zusammengefaßt, Methylendioxy bedeuten; mit der Maßgabe, daß, wenn X₁ für Wasserstoff steht, R₁ und R₂ nicht beide Wasserstoff sein können und weder R₁ noch R₂ Halogen sein können;
das racemische Gemisch derselben; die Spiegelbildform derselben; sowie die nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben.

Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem ein Mittel zur Behandlung von Depressionen und Streß bei Warmblütern unter Verwendung der neuen Verbindungen der obigen Formel I sowie unter Verwendung der bekannten, optisch aktiven Verbindungen der folgenden Formeln II bis V:

wobei R₃, R₄ und R₅ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoff, Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxyl, Trifluormethyl, Nitro, Amino, Acetamido und Hydroxyl; X₂ ausgewählt ist unter Wasserstoff, C_1-8- Alkyl und einer Einheit der Formel C_mH_2mA, worin m für eine ganze Zahl von 0 bis 3 steht und A ausgewählt ist unter Phenyl, Halogenphenyl, Naphthyl, Norborneyl, Adamantyl und p-Fluorbenzoyl; das racemische Gemisch derselben; die Spiegelbildform derselben; sowie die nichttoxischen, pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben;

wobei R₆ und R₇ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoff, Phenyl, Halogenphenyl, C_1-6-Alkoxymethyl und C_3-6-Cycloalkyl, mit der Maßgabe, daß R₆ und R₇ nicht beide Wasserstoff sein können; X₃ ausgewählt ist unter Wasserstoff, geradkettigem C_1-8- Alkyl und einer Einheit der Formel C_qH_2qB, worin q für eine ganze Zahl von 0 bis 4 steht und B ausgewählt ist unter Halogenphenyl, Bis-halogenphenyl und Aminophenyl; das racemische Gemisch derselben; die Spiegelbildform derselben; sowie die nichttoxischen, pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben;

wobei R₃ und R₄ die oben für Formel II angegebenen Bedeutungen haben, mit der Maßgabe, daß R₃ und R₄ nicht beide Wasserstoff sein können; X₄ ausgewählt ist unter C_3-6-Cycloalkylmethyl, C_3-6-Alkenyl und C_3-6-Alkinyl; das racemische Gemisch derselben; die Spiegelbildform derselben; sowie die nichttoxischen, pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben;

wobei R₃ und R₄ die oben für Formel II angegebenen Bedeutungen haben; X₅ ausgewählt ist unter Wasserstoff, geradkettigem C_1-8-Alkyl, C_3-6-Cycloalkylmethyl, C_3-6-Alkenyl, C_3-6-Alkinyl und einer Einheit der Formel C_rH_2rD, worin r eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet und D ausgewählt ist unter Phenyl und p-Fluorbenzoyl; R₈ ausgewählt ist unter Wasserstoff und C_1-3-Alkyl; mit der Maßgabe, daß wenigstens ein R₈ aus der Gruppe der C_1-3-Alkylreste ausgewählt sein muß; das racemische Gemisch derselben; die Spiegelbildform derselben; sowie die nichttoxischen, pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben.

Die folgenden Begriffe, wie sie vorstehend und nachfolgend verwendet werden, haben folgende Bedeutung, es sei denn, es ist ausdrücklich etwas anderes angegeben:

Der Begriff "C_1-3-Alkyl" steht für einen geradkettigen oder verzweigtkettigen, einwertigen Substituenten, der ausschließlich aus Kohlenstoff und Wasserstoff besteht, keinerlei ungesättigte Bindungen enthält und 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl und Isopropyl.

Der Begriff "C_1-5-Alkyl" steht für einen geradkettigen oder verzweigtkettigen, einwertigen Substituenten, der ausschließlich aus Kohlenstoff und Wasserstoff besteht, keinerlei ungesättigte Bindungen enthält und 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist. Beispiele derartiger Alkylgruppen umfassen diejenigen, die oben für C_1-3-Alkyl aufgeführt wurden, und zusätzlich beispielsweise n-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, 2,2-Dimethylpropyl und dergleichen.

Der Begriff "C_1-6-Alkyl" steht für einen geradkettigen oder verzweigtkettigen, einwertigen Substituenten, der ausschließlich aus Kohlenstoff und Wasserstoff besteht, keinerlei ungesättigte Bindungen enthält und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist. Beispiele derartiger Alkylgruppen umfassen diejenigen, die oben für C_1-5-Alkyl aufgeführt wurden, sowie zusätzlich beispielsweise n-Hexyl, 2-Methylpentyl und dergleichen.

Der Begriff "C_1-8-Alkyl" steht für einen geradkettigen oder verzweigtkettigen, einwertigen Substituenten, der ausschließlich aus Kohlenstoff und Wasserstoff besteht, keine ungesättigten Bindungen enthält und 1 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist. Beispiele derartiger Alkylgruppen umfassen die oben für C_1-6-Alkyl aufgeführten sowie zusätzlich beispielsweise n-Heptyl, 2,3,3-Trimethylbutyl, 2,3-Dimethylpentyl, 2-Äthylpentyl, n-Octyl, 3,5-Dimethylhexyl, 2-Isopropylpentyl und dergleichen.

Der Begriff "C_1-6-Alkylamino" steht für eine Aminogruppe, bei der einer der Wasserstoffe durch eine der oben definierten C_1-6-Alkylgruppen ersetzt ist und wobei der Aminostickstoff die freie Valenz aufweist, z. B. Methylamino, Äthylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, t-Butylamino, 2,3-Dimethylbutylamino und dergleichen.

Der Begriff "Di-C_1-6-alkylamino" steht für eine Aminogruppe, bei der beide Wasserstoffe durch C_1-6-Alkylgruppen ersetzt sind, welche gleich oder verschieden sein können und welche aus den oben definierten ausgewählt sind, wobei der Aminostickstoff die freie Valenz trägt; z. B. Dimethylamino, Diäthylamino, Dipropylamino, Äthylmethylamino, Dipentylamino und dergleichen.

Der Begriff "C_1-6-Alkoxyl" steht für die oben definierten C_1-6-Alkylgruppen, die durch eine Ätherbrücke verknüpft sind, wobei die freie Valenz von dem Äthersauerstoff ausgeht, z. B. Methoxyl, Äthoxyl, n-Propoxyl, Isopropoxyl, Butoxyl, sek.-Butoxyl, tert.-Butoxyl, Pentoloxyl, Hexyloxyl und dergleichen.

Der Begriff "C_1-6-Alkoxymethyl" steht für eine Methylgruppe, bei der einer der Wasserstoffe durch eine C_1-6- Alkoxygruppe der oben angegebenen Bedeutung ersetzt ist und wobei die freie Valenz von dem Methylkohlenstoff ausgeht, z. B. Methoxymethyl, Äthoxymethyl, n-Propoxymethyl, t-Butoxymethyl und dergleichen.

Der Begriff "C_1-6-Alkanoyl" steht für die oben definierten C_1-6-Alkylgruppen, bei denen der die freie Valenz tragende Kohlenstoff einen Ketonsauerstoff aufweist, z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl und dergleichen.

Der Begriff "C_3-6-Alkenyl" steht für einen geradkettigen oder verzweigtkettigen, einwertigen Substituenten, der ausschließlich aus Kohlenstoff und Wasserstoff besteht, eine Doppelbindung enthält und von 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, z. B. Allyl, 1-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 1-Hexenyl, 3-Hexenyl und dergleichen.

Der Begriff "C_3-6-Alkinyl" steht für einen geradkettigen oder verzweigtkettigen, einwertigen Substituenten, der ausschließlich aus Kohlenstoff und Wasserstoff besteht, eine Dreifachbindung enthält und 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, z. B. 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl, 3-Butinyl und dergleichen.

Der Begriff "Halogen" steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod.

Der Begriff "Halogenphenyl" steht für eine Phenylgruppe, die mit einem Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodradikal substituiert ist.

Der Begriff "C_3-6-Cycloalkyl" steht für einen 3- bis 6gliedrigen, einwertigen Ring, der lediglich Wasserstoff und Kohlenstoff enthält und der vollständig gesättigt ist, z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.

Der Begriff "C_3-6-Cycloalkylmethyl" steht für die obenerwähnten C_3-6-Cycloalkylgruppen, die über eine Methylgruppe verknüpft sind, wobei die freie Valenz vom Methylkohlenstoff ausgeht, z. B. Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl und Cyclohexylmethyl.

Die Verbindungen der Formel I können auf die unten beschriebene Weise, die durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert wird, hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel I-1, bei denen X₁ ein Rest der Formel IA mit der oben angegebenen Bedeutung ist und R₁ und R₂ die obigen Bedeutungen haben, können hergestellt werden aus einer Verbindung der Formel VI, bei der R₁ und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen haben, durch die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel VII, bei der ω für eine geeignete Abgangsgruppe, wie Brom oder Chlor, steht, und zwar in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder einem C_1-6-Alkohol, wie Äthanol oder n-Butylalkohol, in Gegenwart eines Säurefängers, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, bei 25 bis 120°C. Das Ausgangsmaterial der Formel VI, wobei R₁ und R₂ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoff und Halogen, ist in der US-PS 41 31 611 beschrieben.

Die Verbindungen der Formel I-2, bei der R_1a für C_1-6- Alkanoyl steht oder einen Rest der vorstehend definierten Formel IB bedeutet, wobei p = 1 und n wie vorstehend definiert ist, und bei der R₂ für Wasserstoff, Halogen, C_1-6-Alkylamino oder Di-C_1-6-alkylamino steht, können aus einer Verbindung der Formel VIII hergestellt werden, bei der R₉ für Wasserstoff, Halogen, C_1-6-Alkylamino oder Di-C_1-6-alkylamino steht, und zwar durch die Umsetzung mit einem Säurechlorid der Formel IX oder einem Säureanhydrid der Formel X, wobei R₁₀ für C_1-5- Alkyl oder einen Rest der oben definierten Formel IB steht, wobei p = 0, in Gegenwart einer Lewissäure, wie Aluminiumchlorid oder Bortrifluorid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Chlorbenzol, bei -10 bis 20°C.

Die Verbindungen der Formel I-3, wobei R_1b für einen Rest der oben definierten Formel IC steht und R_2b Wasserstoff, Halogen oder einen Rest der oben definierten Formel IC bedeutet, können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XI, bei der R₁₁ für Wasserstoff oder C_1-5-Alkyl steht und R₁₂ Wasserstoff, Halogen oder -CH₂R₁₁ bedeutet, mit N-Bromsuccinimid in Gegenwart eines freie Radikale bildenden Katalysators, wie Benzoylperoxid, und zwar in Gegenwart von ultraviolettem oder sichtbarem Licht in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, bei 50 bis 120°C. Man erhält auf diese Weise die korrespondierenden Dibromderivate der Formel XII, wobei R₁₁ die oben angegebene Bedeutung hat und R₁₃ für Wasserstoff, Halogen oder -CBr₂R₁₁ steht. Die Verbindung der Formel XII kann anschließend bei 0 bis 80°C mit beispielsweise Wasser und einer Base, wie Kalium- oder Calciumcarbonat oder Natriumbicarbonat, oder beispielweise mit Wasser und Silbernitrat in Gegenwart eines Co-Lösungsmittels, wie Aceton, hydrolysiert werden, wobei man eine Verbindung der Formel XIII erhält, bei der R₁₁ die oben angegebene Bedeutung hat und R₁₄ für Wasserstoff Halogen oder

steht. Die Verbindung der Formel XIII kann bei 0 bis 120°C mit einem Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natrium-bis- (2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Äthyläther, Tetrahydrofuran oder Toluol, reduziert werden, wobei man eine Verbindung der Formel I-3, wie oben definiert, erhält.

Verbindungen der obigen Formel I-4, wobei R_1c für C_1-6- Alkanoyl steht und R_2c Wasserstoff, Halogen oder C_1-6- Alkanoyl bedeutet, können aus Verbindungen der Formel XIV hergestellt werden, worin R₁₅ für einen Rest der oben definierten Formel IC steht und R₁₆ Wasserstoff, Halogen oder einen Rest der oben definierten Formel IC bedeutet, und zwar durch Oxidation nach dem von Corey und Schmidt, Tetrahedron Letters, 399 (1979), beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Pyridiniumdichromat in Dichlormethan.

Die Verbindungen der Formel I-5, wobei R_1d für Wasserstoff, Halogen, C_1-6-Alkylamino oder Di-C_1-6-alkylamino steht und R_2d C_1-6-Alkylamino oder Di-C_1-6-alkylamino bedeutet, können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XV, worin R_1d die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Salpetersäure, wie einer rauchenden, gelben Salpetersäure, bei -10 bis 10°C in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan, oder ohne ein Lösungsmittel. Man erhält die Verbindung der Formel XVI, wobei R_1d die oben angegebene Bedeutung hat. Die Verbindung der Formel XVI wird dann in die Verbindung der Formel XVII umgewandelt, wobei R_1d und R_2d die oben angegebenen Bedeutungen haben, und zwar durch reduktive Alkylierung in Gegenwart eines C_1-6-Aldehyds oder Ketons, wie Formaldehyd, Acetaldehyd, Aceton oder 1-Hexanal, sowie in Gegenwart von Wasserstoff und einem Reduktionskatalysator, wie Platinoxid oder Palladium-auf-Aktivkohle (5 bis 10 Gew.-%), in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder Isopropylalkohol, und in Gegenwart einer schwachen Säure, wie Essigsäure, im Temperaturbereich von 20 bis 80°C und im Druckbereich von 1 bis 5 Atmosphären. Die Verbindung der Formel XVII wird danach mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Diboran, Lithiumaluminiumhydrid oder Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)- aluminiumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Äther oder Toluol, reduziert, und zwar in dem Temperaturbereich von 0 bis 120°C.

Die Verbindungen der Formel I-6, wobei R_1e für Wasserstoff oder Halogen steht und R_2e einen Rest der Formel Ib bedeutet, wobei n für eine ganze Zahl 1 oder 2 steht, p 0 ist und Y₁, Y₂ und Y₃ die oben angegebenen Bedeutungen haben, können aus einer Verbindung der Formel XVIII hergestellt werden, wobei R_1e die angegebene Bedeutung hat und R₁₇ für einen Rest der Formel IB steht, wobei n = 1 und p = 1 und wobei Y₁, Y₂ und Y₃ die oben angegebenen Bedeutungen haben. Die Umsetzung erfolgt nach der Verfahrensweise der Clemmenson-Reduktion unter Verwendung von Zinkmetall und Quecksilber(II)-chlorid in konzentrierter Chlorwasserstoffsäure.

Verbindungen der Formel I-7, wobei R_1f und R_2f zusammengefaßt Methylendioxid bedeuten, können gemäß der folgenden Verfahrensweise hergestellt werden.

Verbindungen der Formel XX, worin R_1f und R_2f die oben angegebenen Bedeutungen haben, R₁₈ für Methyl oder Äthyl steht und ω₁ Brom oder Chlor darstellt, werden aus der Verbindung der Formel XIX hergestellt, wobei R_1f und R_2f die oben angegebenen Bedeutungen haben. Die Reaktionsfolge umfaßt zunächst die Bildung des Cyanohydrins, gefolgt von einer Hydrolyse zur Bildung der substituierten Mandelsäure, die Veresterung mit Methanol oder Äthanol und die Halogenierung der C-OH-Gruppe mit Phosphortribromid oder Thionylchlorid gemäß dem von Epstein et al., J. Med. Chem. 24; 481 (1981), beschriebenen Verfahren.

Die Verbindung der Formel XX wird anschließend mit Methyl- oder Äthylacrylat in einem Lösungsmittel, wie Äther oder Toluol, in Gegenwart einer starken Base, wie Natriumhydrid oder Natriummethoxid, umgesetzt (bei 10 bis 55°C), wobei man die korrespondierenden Diester der Formel XXI erhält, wobei R_1f und R_2f die oben angegebenen Bedeutungen haben und R₁₉ für Methyl oder Äthyl steht. Die Verbindung der Formel XXI wird anschließend in die korrespondierende Verbindung der Formel XXI überführt, wobei R₁₉ für Wasserstoff steht, und zwar durch Hydrolyse mit einer Base, wie Kaliumhydroxid, in einem Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, bei einer Temperatur von 50 bis 100°C.

Die Verbindungen der Formel XXI, worin R_1f und R_2f die oben gegebenen Bedeutungen haben und R₁₉ für Wasserstoff steht, werden anschließend zu Verbindungen der Formel XXII überführt, wobei R_1f und R_2f die oben angegebenen Bedeutungen haben, und zwar durch Refluxieren in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie Toluol oder Xylol, in Gegenwart von Harnstoff oder Ammoniak. Schließlich wird die Verbindung der Formel XXII in die korrespondierende Verbindung der oben definierten Formel I-7 überführt, und zwar durch Reduktion mit einem Reduktionsmittel, wie Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid in Benzol oder Toluol bei 20 bis 120°C.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung von Depressionen und Streß bei Warmblütern unter Verwendung der neuen Verbindungen der Formel I sowie der bekannten Verbindungen der Formeln II bis V. Der Begriff "Depression" umfaßt sowohl reaktive als auch endogene Formen von Depression. Es wird darüber hinaus angenommen, daß wenigstens eine dieser Verbindungen, nämlich 1-(p-Tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan- hydrochlorid, brauchbar ist zur Induzierung von Stimmungsverbesserungen bei depressiven Patienten.

Die Verfahren, nach denen die Verbindungen der Formeln II bis V hergestellt werden können, sind in der US-PS 41 31 611 offenbart und werden durch die Beispiele dieser Beschreibung näher erläutert.

Die Verbindungen der Formeln I bis V können ein Chiralitätszentrum besitzen. Demzufolge können diese Verbindungen entweder in ihrer optisch aktiven Form oder als racemisches Gemisch dargestellt werden. Falls nicht anders angegeben, liegen die hier beschriebenen Verbindungen alle in der racemischen Form vor. Die Erfindung ist jedoch nicht auf die racemische Form beschränkt, sondern umfaßt auch die einzelnen optischen Isomeren der Verbindungen der Formeln I bis V.

Gewünschtenfalls können die einzelnen diastereomeren und optisch isomeren Verbindungen isoliert werden, und zwar nach herkömmlichen Trennungs- und Reinigungsverfahren im Falle der Diastereomeren und zweckentsprechende Trennverfahren (Resolution) im Falle der optischen Isomeren. Die optimalen physikalischen oder physiko-chemischen Trennverfahren und Resolutionsverfahren können durch dem Fachmann geläufige Routineuntersuchungen leicht ermittelt werden.

Die Verbindungen der Formeln I bis V können in der Säureadditionssalz- Form vorliegen. Der Begriff "pharmazeutisch akeptable Salze" betrifft solche Säureadditionssalze der Stammverbindung, welche die pharmazeutischen Eigenschaften (z. B. Toxizität, Wirksamkeit und dergl.) der Stammverbindung nicht signifikant nachteilig beeinflussen, wobei z. B. die herkömmlicherweise auf dem pharmazeutischen Gebiet verwendeten Salze in Betracht kommen. Diese Säureadditionssalze werden hergestellt durch Behandlung der Stammverbindung mit der zweckentsprechenden organischen oder anorganischen Säure in einer dem Fachmann geläufigen Weise. Die Hydrochlorid-, Phosphat-, Citrat-, Fumarat-, Maleat-, Succinat-, Pamoat- und Sulfat-Säureadditionssalze sind bevorzugt. Das Hydrochloridsalz ist insbesondere bevorzugt. Es wird darauf hingewiesen, daß im Sinne der vorliegenden Erfindung die Säureadditionssalze den freien Stammbasen äquivalent sind.

Die im folgenden genannten Verbindungen werden für die erfindungsgemäße Verwendung bevorzugt:

(+)-1-(p-Chlorphenyl)-3-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan- hydrochlorid;
1-(p-Chlorphenyl)-3-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan- hydrochlorid;
3-Äthyl-1-phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan- hydrochlorid;
1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan- hydrochlorid;
1-(p-Tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid;
1-(m-Hydroxyphenyl)-3-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan- hydrochlorid.

Besonders bevorzugt ist 1-(p-Tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan- hydrochlorid.

Die Verbindungen der Formeln I bis V sind als antidepressive Mittel bei Warmblütern brauchbar. Diese Tatsache wird durch die folgenden Tests belegt.

Die antidepressiven Eigenschaften dieser Verbindungen wurden untersucht, indem ihre Fähigkeit bestimmt wurde, einer durch die Verabreichung von Tetrabenazinhexamat mit einer Dosis von 30 mg/kg, ausgedrückt als Phase, induzierten Depression und Ptosis entgegenzuwirken. Jede Testverbindung wird oral oder intraperitoneal zehn Mäusen mit einer Dosis von 25 mg/kg Körpergewicht verabreicht, und zwar 30 oder 60 min vor der Behandlung mit Tetrabenazin. 30 min später werden die Mäuse gemäß dem von E. N. Grennblatt und A. C. Osterberg, Toxicology and Applied Pharmacology, 7; 566-578 (1965), beschriebenen Verfahren im Hinblick auf ihr Explorationsverhalten untersucht. Eine Verbindung wird als aktiv angesehen, wenn drei oder mehr Mäuse gemäß ihrem Explorationsverhalten gegen Tetrabenazin-induzierte Depression geschützt werden. Die Ergebnisse dieser Tests bei repräsentativen Verbindungen gemäß dieser Erfindung sind in Tabelle I zusammengestellt.

Verbindung
Ergebnis
1-(p-Chlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid
aktiv
(+)-1-(p-Chlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
(-)-1-(p-Chlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
1-Phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
1-(m-Chlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
1-(m-Fluorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
1-(p-Chlorphenyl)-3-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
1-[α,α,α-Trifluor-(p-tolyl)]-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
1-(p-Methoxyphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
(+)-1-Phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
(-)-1-Phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
1-(m-Methoxyphenyl)-3-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
1-(p-Bromphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
1-[p-Chlor-α,α,α-trifluor-(m-tolyl)]-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
1-(p-Äthoxyphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
1-(3-Brom-4-methoxyphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
1-(p-Tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
1-(p-Fluorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
1-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
1-(p-Aminophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
1-(p-tert.-Butylphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
3-Methyl-1-(p-tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
1-(p-Äthoxyphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
1-(p-Hexylphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
1-(m-Tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
1-(p-Isopropylphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
3-Cyclopropylmethyl-1-(p-tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlori-d	aktiv
1-(m-Hydroxyphenyl)-3-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
1-(4-Biphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
4-Methyl-1-(p-tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
3,4-Dimethyl-1-(p-tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
4′-(3-Azabicyclo[3.1.0]hex-1-yl)-acetophenon-hydrochlorid	aktiv
1-(3,4-Methylendioxyphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
4-Äthyl-1-(p-tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
4′-(3-Azabicyclo[3.1.0]hex-1-yl)-benzophenon-hydrochlorid	aktiv
4′-(3-Azabicyclo[3.1.0]hex-1-yl)-propiophenon-hydrochlorid	aktiv
1-[α-Phenyl-(p-tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
1-(p-Isopropoxyphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
p-(3-Azabicyclo[3.1.0]hex-1-yl)-benzylalkohol	aktiv
1-(p-Diäthylaminophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-dihydrochlorid	aktiv
1-(3,4-Dimethylphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
3-Benzyl-1-phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
4-Phenäthyl-1-phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
3-Äthyl-1-(p-chlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan	aktiv
3-Isopropyl-1-phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
3-(p-Chlorbenzyl)-1-(p-chlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan	aktiv
3-(1-Adamantylmethyl)-1-(p-chlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan	aktiv
3-Allyl-1-phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
3-Äthyl-1-phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
3-Cyclohexylmethyl-1-phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
3-(m-Fluorbenzyl)-1-(p-chlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydroch-lorid	aktiv
3-(5-Norbornen-2-yl-methyl)-1-(p-chlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hex-an-hydrochlorid	aktiv
3-(2-Naphthylmethyl)-1-(p-chlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydr-ochlorid	aktiv
3-Äthyl-1-(p-tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
(-)-3-Methyl-1-phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
1-(p-Äthylaminophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-dihydrochlorid	aktiv
1-(p-Trifluormethylphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
(+)-3-Methyl-1-(p-chlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid-	aktiv
3-Allyl-1-(p-tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid-	aktiv

Die Effekte auf Tetrabenazin-induzierte Ptosis wurden gleichzeitig mit dem Explorationsverhalten observiert. Eine Verbindung wird als aktiv angesehen, falls bei sechs oder mehr Mäusen die palpebrale Öffnung (Augenlid) zu ≧ 75% offen ist. Die Ergebnisse dieses Tests bei repräsentativen Verbindungen der Formeln I bis V sind in Tabelle II zusammengestellt.

Verbindung
Ergebnis
1-(p-Chlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid
aktiv
(+)-1-(p-Chlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
(-)-1-(p-Chlorphenyl)3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
1-Phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
1-(m-Chlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
1-(m-Fluorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
1-(p-Chlorphenyl)-3-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
1-[α,α,α-Trifluor-(p-tolyl)]-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
1-(p-Methoxyphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
(+)-1-Phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
(-)-1-Phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
1-(m-Methoxyphenyl)-3-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
1-(p-Bromphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
1-[α,α,α-Trifluor-(m-tolyl)]-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
1-(p-Chlor-α,α,α-trifluor-m-tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
1-(p-Äthoxyphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
1-(3-Brom-4-methoxyphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
1-(p-Tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
1-(p-Fluorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
1-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
1-(p-Aminophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-dihydrochlorid	aktiv
1-(p-tert.-Butylphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
3-Methyl-1-(p-tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
1-(p-Äthylphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
1-(m-Tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
(+)-1-(p-Tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
1-(p-Isopropylphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
3-Cyclopropylmethyl-1-(p-tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlori-d	aktiv
1-(m-Hydroxyphenyl)-3-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
1-(4-Biphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
4-Methyl-1-(p-tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
4′-(3-Azabicyclo[3.1.0]hex-1-yl)acetophenon-hydrochlorid	aktiv
1-(3,4-Methylendioxyphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
4-Äthyl-1-(p-tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
4′-(3-Azabicyclo[3.1.0]hex-1-yl)-benzophenon-hydrochlorid	aktiv
4′-(3-Azabicyclo[3.1.0]hex-1-yl)-propiophenon-hydrochlorid	aktiv
1-[α-Phenyl-(p-tolyl)]-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
1-(p-Isopropoxyphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
p-(3-Azabicyclo[3.1.0]hex-1-yl)-benzylalkohol	aktiv
1-(p-Diäthylaminophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-dihydrochlorid	aktiv
1-(3,4-Dimethylphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
3-Benzyl-1-phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
3-Cyclopropylmethyl-1-phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
3-Phenäthyl-1-phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
3-Äthyl-1-(p-chlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan	aktiv
3-Isopropyl-1-phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
3-(p-Chlorbenzyl)-1-(p-chlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan	aktiv
3-(1-Adamantylmethyl)-1-(p-chlorphenyl)3-azabicyclo[3.1.0]hexan	aktiv
3-Allyl-1-phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
3-Äthyl-1-phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
3-Cyclohexylmethyl-1-phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
3-(m-Fluorbenzyl)-1-(p-chlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydroch-lorid	aktiv
3-(5-Norbornen-2-yl-methyl)-1-(p-chlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hex-an-hydrochlorid	aktiv
3-(2-Naphthylmethyl)-1-(p-chlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydr-ochlorid	aktiv
1-(m-Chlorphenyl)-3-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
3-Äthyl-1-(p-tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
(-)-3-Methyl-1-phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
(+)-1-(p-Chlorphenyl)-3-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid-	aktiv
1-(m-Methoxyphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid-	aktiv
1-(p-Trifluormethylphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv

Die Verbindungen der Formeln I bis V sind als Anti- Streßmittel bei Warmblütern aktiv. Das zeigt sich durch die Ergebnissse, die bei dem im folgenden beschriebenen Streß-induzierten Depressionsverhalten-Test erhalten werden.

Bei diesem Test werden Ratten auf einer warmen (44,5°C), jedoch Widerwillen erzeugenden Oberfläche 15 min festgehalten. Nach etwa 5 bis 6 min beginnen Kontrollratten, Anfälle von depressivem ("Coping") Verhalten zu zeigen, wobei sie flach und bewegungslos für kürzere bis längere Zeitspannen verharren. Der Zeitpunkt des Beginns und die Gesamtdauer dieser Verhaltensweise wird bestimmt. Es wird ein Verhältnis Beginn/Dauer berechnet. Die Testverbindungen werden intraperitoneal mit 10 bis 20 mg/kg Körpergewicht verabreicht. Aktive Verbindungen verlängern die Zeit bis zum Beginn der Verhaltensweise und verkürzen die Dauer, was zu hohen Verhältnissen führt. Das Kriterium für die Wirksamkeit ist ein Verhältnis von ≧ 3,2. Die Ergebnisse für typische Verbindungen gemäß dieser Erfindung sind in Tabelle III aufgeführt.

Verbindung
Ergebnis
1-(p-Chlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid
aktiv
(+)-1-(p-Chlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
1-Phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
(-)-1-Phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
1-(p-Methoxyphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
(+)-1-Phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
1-(m-Methoxyphenyl)-3-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
1-(p-Cyclohexylphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan	aktiv
1-(p-Tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
1-(p-Aminophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
3-Methyl-1-p-tolyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
(+)-1-(p-Tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
(-)-1-(p-Tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
1-[(3,4-Methylendioxy)-phenyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid-	aktiv
p-(3-Azabicyclo[3.1.0]hex-1-yl)-benzylalkohol	aktiv
1-(3,4-Dimethylphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv
3-Äthyl-1-phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid	aktiv

Die aktiven Verbindungen der Formeln I bis V gemäß der Erfindung sind wirksame antidepressive und Anti-Streß- Mittel bei Warmblütern, wenn sie in Mengen verabreicht werden, die von etwa 5 bis etwa 30 mg/kg Körpergewicht/ Tag reichen. Eine bevorzugte Dosisanweisung für optimale Ergebnisse wäre von etwa 5 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht/ Tag, und derartige Dosiseinheiten werden in der Weise eingesetzt, daß eine Gesamtmenge von etwa 350 mg bis etwa 1,5 g der aktiven Verbindung einem Patienten von etwa 70 kg Körpergewicht über einen 24-Stunden-Zeitraum verabreicht werden. Diese Dosisanweisung kann der gegebenen therapeutischen Situation angepaßt werden, um den optimalen therapeutischen Effekt zu gewährleisten. Es können beispielsweise täglich mehrere Teildosismengen verabreicht werden oder die Dosis kann gemäß der Entwicklung der therapeutischen Situation entsprechend reduziert werden. Ein entschiedener, praktischer Vorteil besteht darin, daß diese Wirkstoffe auf beliebige, herkömmliche Weise, wie auf oralem, intravenösem, intramuskulärem oder subkutanem Weg, verabreicht werden können.

Die Wirkstoffe können oral verabreicht werden, beispielsweise zusammen mit einem inerten Verdünnungsmittel oder zusammen mit einem assimilierbaren, eßbaren Träger oder sie können in hart- oder weichschalige Gelatinekapseln eingeschlossen sein oder sie können in Tabletten gepreßt sein oder sie können direkt der Nahrung einverleibt sein. Für orale, therapeutische Verabreichung können diese Wirkstoffe zusammen mit Sprengmitteln einverleibt sein und in Form von eßbaren Tabletten, Lutschtabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirups, Waffeln und dergleichen verwendet werden. Derartige Kompositionen und Präparationen sollten wenigstens 0,1% des Wirkstoffs enthalten. Der Prozentgehalt, bezogen auf die Zusammensetzungen und Präparationen, kann natürlich variiert werden und kann herkömmlicherweise zwischen etwa 2 und etwa 60 Gew.-%, bezogen auf die Einheit, liegen. Die Menge an Wirkstoff in derartigen therapeutisch brauchbaren Kompositionen ist so, daß eine zweckentsprechende Dosis erreicht wird. Bevorzugte Kompositionen oder Präparationen gemäß der vorliegenden Erfindung werden in der Weise hergestellt, daß eine orale Dosiseinheitsform zwischen etwa 5 und 200 mg Wirkstoff enthält.

Die Tabletten, Pastillen, Pillen, Kapseln und dergleichen können auch folgende Bestandteile enthalten. Ein Bindemittel, wie Tragantgummi, Acacia, Maisstärke oder Gelatine; Sprengmittel, wie Dicalciumphosphat; ein Desintegriermittel, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure und dergleichen; ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat; sowie ein Süßstoff, wie Saccharose, Lactose oder Saccharin, können zugesetzt sein. Es kann auch ein Geschmacksstoff, wie Pfefferminz, Wintergrünöl oder Kirschgeschmack, zugesetzt sein. Falls die Dosiseinheitsform eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den Materialien des obigen Typs einen flüssigen Träger enthalten. Es können auch verschiedene andere Materialien als Beschichtungen zugegen sein oder um in anderer Weise die physikalische Form der Dosiseinheit zu modifizieren. Tabletten, Pillen oder Kapseln können beispielsweise mit Schellack, Zucker oder mit beidem beschichtet sein. Ein Sirup oder Elixier kann beispielsweise den Wirkstoff, Saccharose als Süßstoff, Methyl und Propylparabene als Konservierungsstoffe, einen Farbstoff und einen Geschmacksstoff, wie Kirsch- oder Orangengeschmack, enthalten. Selbstverständlich sollte jedes Material, das bei der Herstellung irgendeiner der Dosiseinheitsformen eingesetzt wird, pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen im wesentlichen nicht toxisch sein. Die Wirkstoffe können darüber hinaus solchen Präparaten und Darreichungsformen einverleibt sein, bei denen der Wirkstoff verzögert freigesetzt wird.

Die Wirkstoffe können auch parenteral verabreicht werden. Lösungen oder Suspensionen dieser Wirkstoffe in Form einer freien Base oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes können hergestellt werden in Wasser, das in geeigneter Weise mit einem Surfaktans, wie Hydroxylpropylcellulose, vermischt ist. Es können auch Dispersionen in Glycerin, flüssigen Polyäthylenglykolen und Mischungen derselben in Ölen hergestellt werden. Unter normalen Bedingungen der Lagerung und der Verwendung enthalten diese Präparate einen Konservierungsstoff, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern.

Die für Injektionen geeigneten, pharmazeutischen Formen umfassen sterile, wäßrige Lösungen oder Dispersionen sowie sterile Pulver für die extemporierte Herstellung von sterilen, injizierbaren Lösungen oder Dispersionen. In allen Fällen muß die Form steril sein und in einem solchen Ausmaß flüssig sein, daß eine leichte Injizierbarkeit gewährleistet ist. Die Form muß unter den Herstellungs- und Lagerbedingungen stabil sein und muß gegen Verunreinigung durch Mikroorganismen, wie Bakterien und Pilzen, geschützt werden. Bei dem Träger kann es sich um ein Lösungsmittel oder ein Dispersionsmedium handeln, das z. B. Wasser, Äthanol, Polyol (z. B. Glycerin, Propylenglykol und flüssiges Polyäthylenglykol), geeignete Mischungen derselben sowie Pflanzenöle (vegetable oils) enthält.

In den folgenden Beispielen wird die Herstellung von repräsentativen Verbindungen der Formeln I bis V sowie repräsentativen Kompositionen mit einem Gehalt dieser Verbindungen näher erläutert. Falls nicht anders angegeben, beziehen sich vorstehend und nachstehend alle Temperaturangaben und Temperaturbereichsangaben auf °C, und der Begriff "Zimmertemperatur" steht für etwa 20°C. Der Begriff "Prozent" steht für Gewichtsprozent und die Begriffe "Mol" und "Mole" stehen für Gramm-Mole. Der Begriff "Aquivalent" steht für eine Menge des Reagens, die hinsichtlich der Molmenge des bei der Herstellung oder im Beispiel vorstehend oder nachfolgend erwähnten Reaktanten äquivalent ist, und zwar unabhängig davon, ob die Menge dieses Reaktanten als Mol des absoluten Gewichts oder Volumens ausgedrückt ist. Wie bereits oben erwähnt, werden die Verbindungen, welche Asymmetriezentren aufweisen und eine optische Aktivität zeigen, in ihrer racemischen Form (±) isoliert, falls nicht anders angegeben. Bezugnahmen auf "J. Med. Chem. 24; 481" beziehen sich J. W. Epstein et al., "1-Aryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, a New Series of Nonnarcotic Agents", J. Med. Chem. 24; 481 (1981).

Beispiel 1 1-(p-Chlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid

Eine Lösung von 2 g Diäthyl-1-(p-chlorphenyl)-cis-1,2- cyclopropandicarboxylat (US-PS 33 44 026, Beispiel 1) in 25 ml Äthanol wird mit 13,5 ml einer 1N Kaliumhydroxidlösung behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 3,5 h refluxiert und anschließend über Nacht bei Zimmertemperatur stehenlassen. Das Äthanol wird unter vermindertem Druck entfernt und die wäßrige Lösung mit Äther extrahiert, um eine geringe Menge Mineralöl zu entfernen. Die wäßrige Lösung wird mit 13,5 ml einer 1N Chlorwasserstoffsäure behandelt sowie mit 2 ml einer 6N Chlorwasserstoffsäure. Das ölige, wäßrige Gemisch wird viermal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird getrocknet, entfärbt und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man einen gelben Feststoff erhält. Zwei Umkristallisationen aus Äthylacetat-Petroläther (30-70°C) liefern 0,85 g eines weißen Feststoffs, 1-(p- Chlorphenyl)-cis-1,2-cyclopropandicarbonsäure.

Eine 5,7-g-Portion der obigen Säure und 2,02 g Harnstoff in 200 ml Xylol werden 22 h refluxiert, abgekühlt, mit Benzol verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird mit Chloroform verdünnt, getrocknet, unter verringertem Druck konzentriert und aus Äthylacetat und Petroläther umkristallisiert, wobei man 1-(p-Chlorphenyl)- 1,2-cyclopropandicarboximid erhält.

Zu einer gerührten Lösung von 30 ml Vitride® [Natrium- bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid (70%ige Benzollösung] gibt man tropfenweise eine Lösung von 2,2 g 1-(p-Chlorphenyl)-1,2-cyclopropandicarboximid in 100 ml Benzol über einen Zeitraum von 30 min bei Zimmertemperatur unter Stickstoffatmosphäre. Das Reaktionsgefäß wird geringfügig erwärmt, um das Ganze in Lösung zu halten. Die klare, gelbe Lösung wird dann unter einer Stickstoffatmosphäre 1 h unter Refluxieren erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt und das überschüssige Reagens mit 5N Natriumhydroxid zersetzt. Es wird Wasser zu dem Gemisch gegeben und die Benzolphase abgetrennt. Die wäßrige Phase wird mit Äther extrahiert und die Ätherextrakte werden mit der Benzolphase kombiniert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Diese organische Phase wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man eine viskose Flüssigkeit erhält, die zu einem klebrigen, schmutzigweißen Feststoff kristallisiert, der aus der racemischen Base 1-(p-Chlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan besteht. Dieser Feststoff wird in Äthanol aufgelöst, mit äthanolischem Chlorwasserstoff angesäuert und mit Äther versetzt, wobei schmutzigweiße Kristalle des Hydrochlorids gebildet werden. Diese werden aus Äthanol umkristallisiert, und man erhält schmutzigweiße Kristalle, Fp. 215 bis 217°C.

Auf gleiche Weise erhält man durch Reduktion der folgenden Imide mit Vitride® die korrespondierenden, reduzierten Produkte.

Beispiel 2 (+)-1-(p-Chlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid

Eine 192,5-g-Portion racemische cis-1-(p-Chlorphenyl)- 1,2-cyclopropandicarbonsäure (US-PS 38 92 772) und 142 g (-)-2-Aminobutanol in 1600 ml Aceton werden 48 h stehengelassen, filtriert und mit Aceton gewaschen, wobei man einen Feststoff erhält. Dieser Feststoff wird in 460 ml warmem Wasser aufgelöst und angesäuert. Der Feststoff wird filtriert und an der Luft getrocknet. Eine 107,5-g- Portion dieser rohen (+)-Disäure und 79,3 g (-)-2-Aminobutanol in 892 ml Aceton werden mehrere Stunden stehengelassen. Der Feststoff wird filtriert, getrocknet, in 200 ml warmem Wasser aufgelöst, mit konz. Chlorwasserstoffsäure angesäuert, gekühlt und filtriert. Dieser Feststoff wird aus Acetonitril umkristallisiert, wobei man (+)-cis-1-(p-Chlorphenyl)-1,2-cyclopropandicarbonsäure, [α] = +180°, erhält.

Eine 10,5-g-Portion dieser (+)-Disäure und 3,9 g Harnstoff in 325 ml Xylol werden gerührt, anschließend 7,5 h refluxiert und über Nacht stehengelassen. Durch Abdestillation des Xylols, Abkühlen und Filtrieren erhält man einen weißen Feststoff, der aus Äthanol umkristallisiert wird, wobei (+)-1-(p-Chlorphenyl)-1,2-cyclopropandicarboximid, [α] = +63°, erhalten wird.

Zu einer gerührten Lösung von 30 ml Vitride® (70%ige Benzollösung) gibt man tropfenweise eine Lösung von 4,5 g (+)-1-(p-Chlorphenyl)-1,2-cyclopropandicarboximid in 400 ml Benzol über einen Zeitraum von 45 min, und zwar unter Rühren bei Zimmertemperatur unter Stickstoffatmosphäre. Die klare, gelbe Lösung wird 90 min unter Stickstoff und Refluxieren erhitzt und über Nacht bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Das überschüssige Hydrid- Reagens wird durch vorsichtige Zugabe von 25 ml 5N Natriumhydroxid zersetzt. Das Gemisch wird mit 200 ml Wasser verdünnt und die Benzolphase entfernt. Die wäßrige Phase wird mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Benzol- und Chloroform-Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert, wobei man (+)-1-(p-Chlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan als klebrigen, gelben Feststoff erhält. Dieser Feststoff wird in Äthanol aufgelöst und mit 20 ml 2,3N äthanolischem Chlorwasserstoff angesäuert. Es werden 200 ml Äther zugesetzt, wobei sich Kristalle bilden. Diese werden aus Acetonitril umkristallisiert, und man erhält das Hydrochlorid in Form weißer Kristalle, Fp. 190 bis 192°C; [α] = +63°C.

Beispiel 3 1-Phenyl-3-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid

Zu einer gerührten Lösung von 30 ml Vitride (70%ige benzolische Lösung) gibt man tropfenweise während 1 h bei Zimmertemperatur unter Stickstoff eine Lösung von 6,6 g 1-Phenyl-1,2-cyclopropandicarboximid (US-PS 31 66 5771, Beispiel 8) in 400 ml Benzol. Das Reaktionsgemisch wird dann 90 min unter Stickstoff und Refluxieren erhitzt. Das überschüssige Hydrid-Reagens wird durch vorsichtige Zugabe von 25 ml 1ON Natriumhydroxid zersetzt. Das Gemisch wird mit 200 ml Wasser verdünnt und die Benzolphase abgetrennt. Die wäßrige Phase wird mit Chloroform extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wird unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man eine braune Flüssigkeit erhält, die in Äthanol gelöst und mit 5 ml 2,3N äthanolischem Chlorwasserstoff angesäuert wird. Bei Zugabe von Äther fällt ein Feststoff aus, der aus Acetonitril umkristallisiert wird. Man erhält weiße Kristalle, Fp. 166 bis 168°C.

Beispiel 4 3-Methyl-1-phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid

Zu einer gerührten Lösung von 30 ml Vitride (70%ige benzolische Lösung) gibt man tropfenweise während 1 h bei Zimmertemperatur unter Stickstoff eine Lösung von 5,5 g N-Methyl-1-phenyl-1,2-cyclopropandicarboximid (US-PS 31 66 571, Beispiel 1) in 400 ml Benzol. Das Gemisch wird 90 min unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Hydrid-Reagens wird durch vorsichtige Zugabe von 25 ml 10N Natriumhydroxid zersetzt und anschließend wird mit Wasser auf 200 ml verdünnt. Die Benzolphase wird abgetrennt und die wäßrige Phase mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert, wobei man eine Flüssigkeit erhält. Die Flüssigkeit wird in Äthanol aufgelöst und mit 15 ml 2,3N äthanolischem Chlorwasserstoff angesäuert. Die Zugabe von Äther verursacht die Bildung eines Feststoffs, der aus Isopropylalkohol-Hexan umkristallisiert wird, wobei man weiße Kristalle, Fp. 158 bis 160°C, erhält.

Beispiel 5 1-(m-Chlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid

Eine 53,5-g-Portion Äthyl-m-chlorphenylacetat (hergestellt durch Veresterung der entsprechenden Säure), 51,5 g N-Bromsuccinimid und 1 g Benzoylperoxid in 1,25 l Tetrachlorkohlenstoff wird mit einem Nichrommetallrührer gerührt und 20 h refluxiert. Das Gemisch wird abgekühlt, filtriert und zu einem orangefarbenen Öl konzentriert. Durch Vakuumdestillation erhält man das Produkt Äthyl-α- brom-m-chlorphenylacetat.

Zu einer gerührten Suspension von 4,4 g Natriumhydrid in 500 ml Äther unter Stickstoff gibt man 0,5 ml Äthanol. Ein Gemisch von 27,8 g des obigen Esters, 10 g Äthylacrylat und 1 ml Äthanol wird tropfenweise zugesetzt, und das Gemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Es wird Äthanol zugesetzt, um das unreagierte Natriumhydrid zu zersetzen, und das Gemisch wird mit 100 ml Wasser gewaschen. Das Produkt wird getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Man erhält eine gelbe Flüssigkeit, 1-(m-Chlorphenyl)-1,2-cyclopropandicarbonsäure- diäthylester.

Eine 22-g-Portion dieses Diesters in 150 ml Äthanol und 150 ml 1N Kaliumhydroxid werden 3,5 h refluxiert und anschließend über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Gemisch wird konzentriert und mit Äther extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit 1N Chlorwasserstoffsäure angesäuert, dreimal mit Chloroform extrahiert, getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Man erhält ein gelbes Öl, welches aus Äthylacetat-Petroläther kristallisiert wird, wobei man cis-1-(m-Chlorphenyl)- 1,2-cyclopropandicarbonsäure als weißen Feststoff erhält.

Eine 5,7-g-Portion dieser Säure und 2,02 g Harnstoff in 200 ml Xylol werden 22 h refluxiert, abgekühlt, mit Benzol verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird mit Chloroform verdünnt, getrocknet, unter verringertem Druck konzentriert und aus Äthylacetat und Petroläther umkristallisiert, wobei man 1-(m-Chlorphenyl)- 1,2-cyclopropandicarboximid erhält.

Zu einer gerührten Lösung von 30 ml Vitride (70%ige benzolische Lösung) gibt man tropfenweise während 1 h bei Zimmertemperatur unter Stickstoff eine Lösung von 4,0 g 1-(m-Chlorphenyl)-1,2-cyclopropandicarboximid in 400 ml Benzol. Der Reaktionsansatz wird 90 min unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Hydrid-Reagens wird mit 25 ml 10N Natriumhydroxid zersetzt und das Gemisch wird mit 200 ml Wasser verdünnt. Die Benzolphase wird entfernt und die wäßrige Phase mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert, wobei man eine viskose, orange- braune Flüssigkeit erhält. Diese Flüssigkeit wird in Äthanol gelöst und mit 2,3N äthanolischem Chlorwasserstoff angesäuert. Die Zugabe von Äther führt zur Ausfällung eines Feststoffs, der aus Isopropanol umkristallisiert wird. Man erhält 1-(m-Chlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan- hydrochlorid in Form weißer Kristalle, Fp. 182 bis 184°C.

Beispiel 6 1-(m-Fluorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid

Eine 46,2-g-Portion von 1-(m-Fluorphenyl)-essigsäure wird in 120 ml Äthanol aufgelöst. Eine 12-ml-Portion Schwefelsäure wird zugesetzt, und das Gemisch wird 4,5 h refluxiert und dann über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Eine 400-ml-Portion Wasser wird zugesetzt. Dann wird das Gemisch dreimal mit Äther extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei verringertem Druck konzentriert, wobei man eine Flüssigkeit erhält. Durch Vakuumdestillation erhält man Äthyl-1-(m-fluorphenyl)- acetat.

Ein Gemisch von 49,3 g Äthyl-1-(m-fluorphenyl)-acetat, 53 g N-Bromsuccinimid und 0,95 g Benzoylperoxid in 1,6 l Tetrachlorkohlenstoff wird refluxiert und 24 h mit einem Nichrommetallrührer gerührt und zu einem orangefarbenen Öl konzentriert. Durch Vakuumdestillation erhält man Äthyl-α-brom-1-(m-fluorphenyl)-acetat.

Zu einer Suspension von 11 g Natriumhydrid in Mineralöl in 1 l Äther unter Stickstoff gibt man tropfenweise unter Rühren ein Gemisch von 65 g Äthyl-α-brom-1-(m- fluorphenyl)-acetat, 25 g Äthylacrylat und 2 ml Äthanol. Die Temperatur wird unter Rühren über Nacht bei 25 bis 29°C gehalten. Das Gemisch wird abgekühlt, es werden einige wenige ml Äthanol zugesetzt, um das nichtumgesetzte Natriumhydrid zu zersetzen, und das Gemisch wird nacheinander mit Wasser, 1N Chlorwasserstoffsäure, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, dann zu einer Fähigkeit konzentriert, die im Vakuum destilliert wird, wobei man den Diäthylester der 1-(m-Fluorphenyl)-1,2-cyclopropan- dicarbonsäure erhält.

Ein Gemisch von 20,5 g des obigen Diesters und 160 ml 1N Kaliumhydroxid in 150 ml Äthanol wird 3,5 h refluxiert und konzentriert. Das Gemisch wird mit 1N Chlorwasserstoffsäure angesäuert, dreimal mit Chloroform extrahiert, getrocknet und unter verringertem Druck zu einem Feststoff konzentriert. Der Feststoff wird zweimal aus Äthylacetat-Petroläther umkristallisiert, wobei man cis-1-(m-Fluorphenyl)-1,2-cyclopropandicarbonsäure erhält.

Ein gerührtes Gemisch von 8,0 g der obigen Disäure und 2,6 g Harnstoff in 500 ml Xylol wird 22 h unter Refluxieren erhitzt. Die Lösung wird mit Benzol verdünnt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wird unter verringertem Druck konzentriert, wobei man 1-(m-Fluorphenyl)-1,2- cyclopropandicarboximid in Form eines schmutzigweißen Feststoffs erhält.

Zu einer gerührten Lösung von 30 ml Vitride gibt man tropfenweise während 90 min unter Stickstoff bei Zimmertemperatur eine Lösung von 5,6 g 1-(m-Fluorphenyl)- 1,2-cyclopropandicarboximid in 400 ml Benzol. Das Reaktionsgemisch wird 90 min unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Hydrid-Reagens wird durch vorsichtige Zugabe von 25 ml 10N Natriumhydroxid zersetzt und dann wird das Gemisch mit 200 ml Wasser verdünnt. Die Benzolphase wird entfernt und die wäßrige Phase mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert, wobei man ein Gemisch eines öligen Feststoffs und einer viskosen Flüssigkeit erhält. Dieses Gemisch wird in Äthanol aufgelöst und mit äthanolischem Chlorwasserstoff angesäuert. Bei Zusatz von Äther erhält man ein Präzipitat, das aus Acetonitril umkristallisiert wird. Man erhält 1-(m-Fluorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid in Form grauer Kristalle, Fp. 140 bis 146°C.

Beispiel 6A (-)-1-Phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid

Zu einer gerührten Aufschlämmung von 18,7 g (-)-1-Phenyl- 1,2-cyclopropandicarboximid (US-PS 41 31 611, Beispiel 8) in 500 ml Benzol unter Stickstoff gibt man im Verlauf von 10 min 150 ml Vitride. Das Gemisch wird 2 h bei Zimmertemperatur gerührt, 4 h refluxiert und dann 20 h bei Zimmertemperatur stehengelassen. Eine 150-ml-Portion 10N Natriumhydroxid wird vorsichtig unter Rühren zugesetzt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck zu einem gelben Öl eingedampft. Dieses Öl wird in 300 ml Äther aufgelöst. Es wird trockenes Chlorwasserstoffgas durchgesprudelt, bis die Präzipitation aufhört. Das Gemisch wird filtriert, und man erhält farblose Kristalle. Diese werden aus Acetonitril umkristallisiert, wobei man blaßbraune Kristalle, Fp. 170 bis 172°C, erhält.

Beispiel 7 1-Phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan

Zu einer gerührten Aufschlämmung von 18,7 g 1-Phenyl- 1,2-cyclopropandicarboximid (US-PS 31 66 517, Beispiel 8) in 500 ml Benzol unter Stickstoffatmosphäre gibt man 150 ml Vitride (70%ige benzolische Lösung) im Verlauf von 10 min zu. Das Gemisch wird 2 h gerührt, 4 h refluxiert und dann 20 h stehengelassen. Eine 150-ml-Portion 10N Natriumhydroxid wird vorsichtig unter Rühren zugesetzt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingedampft. Man erhält das angestrebte Produkt in Form eines Öls, Kp. 130 bis 133°C/15 mm.

Beispiel 8 (+)-1-(p-Chlorphenyl)-3-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid-

Zu einer gerührten Lösung von 11,08 g (+)-1-(p-Chlorphenyl- 1,2-cyclopropandicarboximid in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid gibt man 2,4 g Natriumhydrid (54% in Mineralöl) während 15 min unter Stickstoff zu. Das Gemisch wird 30 min gerührt, dann werden 5 ml Jodmethan im Verlauf von 5 min zugesetzt. Das Gemisch wird 15 min stehengelassen, 15 min auf einem Dampfbad erhitzt, abgekühlt und in 125 ml Wasser gegossen. Das Gemisch wird filtriert, mit Petroläther gewaschen und getrocknet, wobei man farblose Kristalle von (+)-N-Methyl-1-(p-chlorphenyl)- 1,2-cyclopropandicarboximid erhält.

Zu einer gerührten Lösung von 3,92 g (+)-N-Methyl-1- (p-chlorphenyl)-1,2-cyclopropandicarboximid in 100 ml Benzol unter Stickstoffatmosphäre gibt man im Verlauf von 10 min 20 ml Vitride. Das Gemisch wird 2 h bei Zimmertemperatur gerührt und anschließend 2 h refluxiert. Eine 20-ml-Portion 10N Natriumhydroxid wird vorsichtig zugegeben. Die Benzolschicht wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingedampft, wobei man ein Öl erhält. Das Öl wird in 200 ml Äther aufgelöst und mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt. Man erhält einen farblosen, kristallinen Kuchen, der aus Acetonitril umkristallisiert wird, wobei man (+)-1-(p-Chlorphenyl)-3-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan- hydrochlorid in Form hellbrauner Kristalle, Fp. 209 bis 210°C, [α] = +67°, erhält.

Beispiel 9 1-(p-Chlorphenyl)-3-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid

Zu einer gerührten Lösung von 44,2 g racemischem 1-(p- Chlorphenyl)-1,2-cyclopropandicarboximid in 200 ml wasserfreiem Dimethylformamid gibt man während 5 min 10,0 g Natriumhydrid (50% in Mineralöl). Eine 20-ml- Portion Jodmethan wird langsam unter Rühren im Verlauf von 5 min zugesetzt. Das Gemisch wird dann 30 min auf einem Dampfbad erhitzt, abgekühlt und in 500 ml Wasser gegossen. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt und aus Heptan-Äthylacetat umristallisiert, wobei man farblose Kristalle von racemischem N-Methyl-1-(p-chlorphenyl)- 1,2-cyclopropandicarboximid erhält.

Zu einer gerührten Lösung von 11,8 g des obigen Produkts in 250 ml Benzol unter Stickstoff gibt man 60 ml Vitride im Verlauf von 10 min. Nach 16stündigem Stehenlassen wird das Gemisch 4 h refluxiert, abgekühlt und vorsichtig mit 60 ml 10N Natriumhydroxid versetzt. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat und dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingedampft. Man erhält die freie Base in Form eines blaßgelben Öls. Das Öl wird in 200 ml Äther aufgelöst und mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt. Der Feststoff wird isoliert und aus Acetonitril kristallisiert; man erhält blaßbraune Tafeln, Fp. 180 bis 182°C.

Beispiel 10 3-Benzyl-1-phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid

Zu 37,4 g 1-Phenyl-1,2-cyclopropandicarboximid in 200 ml wasserfreiem Dimethylformamid gibt man unter Rühren 10 g Natriumhydrid (50% in Mineralöl). Eine 25,4-ml-Portion Benzylchlorid wird tropfenweise zugesetzt, eine 20-mg-Portion Kaliumjodid wird zugegeben. Das Gemisch wird 2 h bei Zimmertemperatur gerührt und anschließend in 1 l Wasser gegossen, wobei sich ein gummiartiger Rückstand bildet, der mit Petroläther behandelt wird. Man erhält N-Benzyl-1-phenyl-1,2-cyclopropandicarboximid in Form blaßgelber Kristalle.

Zu einer gerührten Lösung von 13,87 g des obigen Produkts in 250 ml Benzol gibt man unter Stickstoffatmosphäre 60 ml Vitride während 10 min. Das Gemisch wird 5 h refluxiert, abgekühlt und vorsichtig mit 60 ml 10N Natriumhydroxid versetzt. Die Benzolschicht wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck zu einem braunen Öl eingedampft. Das Öl wird in Äther aufgelöst, mit trockenem Chlorwasserstoffgas versetzt, und der Feststoff wird isoliert und aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Man erhält farblose Kristalle, Fp. 194 bis 196°C.

Beispiel 11 3-Cyclopropylmethyl-1-phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid

Zu einer gerührten Aufschlämmung von 61,2 g 1-Phenyl- 1,2-cyclopropandicarboximid (US-PS 31 66 571, Beispiel 8) in 2 l Benzol gibt man unter Stickstoffatmosphäre 400 ml Vitride. Das Gemisch wird 2 h bei Zimmertemperatur gerührt, 4 h refluxiert und dann 20 h bei Zimmertemperatur gerührt. Eine 400-ml-Portion 10N Natriumhydroxid wird vorsichtig unter Rühren zugegeben. Die organische Schicht wird zweimal mit verdünnter Natriumhydroxidlösung und dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem braunen Öl eingedampft. Dieses Öl wird in verdünnter Chlorwasserstoffsäure aufgelöst, mit Äther gewaschen, filtriert und das Filtrat mit Natriumhydroxid basisch gemacht. Das basische Filtrat wird mit Benzol extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man 1-Phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan als braunes Öl erhält. Zu einer Lösung von 15,9 g 1-Phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan in 100 ml Benzol und 20 ml Triäthylamin gibt man 11,0 g Cyclopropancarbonsäurechlorid in 20 ml Benzol während 5 min. Das Gemisch wird 30 min gerührt und mit 50 ml Wasser versetzt. Die Benzolschicht wird mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung extrahiert und anschließend mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Wasser, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält das Produkt 3-Cyclopropylcarbonyl-1-phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan als braunes Öl.

Zu einer Lösung von 11,35 g 3-Cyclopropylcarbonyl-1- phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan in 100 ml Benzol gibt man unter Rühren 25 ml Vitride. Das Gemisch wird 18 h stehengelassen, 2 h refluxiert, abgekühlt und langsam mit 25 ml 10N Natriumhydroxid versetzt. Die organische Schicht wird mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem braunen Öl eingedampft. Dieses Öl wird in Äther aufgelöst und trockenes Chlorwasserstoffgas wird durchgesprudelt, wobei pinkfarbenen Kristalle gebildet werden. Diese Kristalle werden aus Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei man pinkfarbene Kristalle, Fp. 164 bis 165°C, erhält.

Auf gleiche Weise wird 1-(p-Tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan (Beispiel 32) mit Cyclopropancarbonylchlorid umgesetzt, wobei man 3-Cyclopropancarbonyl-1-(p-tolyl)- 3-azabicyclo[3.1.0]hexan erhält, das, wie oben beschrieben, reduziert wird, wobei man 3-Cyclopropylmethyl-1- (p-tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid in Form farbloser Kristalle, Fp. 180 bis 183°C, erhält.

Beispiel 12 3-Phenäthyl-1-phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid

Zu einer gerührten Lösung von 9,35 g 1-Phenyl-1,2-cyclopropandicarboximid in 50 ml Dimethylformamid gibt man 2,5 g Natriumhydrid (50% in Mineralöl) im Verlauf von 5 min zu. Dieses Gemisch wird erwärmt und ½ h gerührt. Anschließend werden 0,1 g Kaliumjodid und dann 9,25 g Phenäthylbromid zugesetzt. Dieses Gemisch wird ½ h gerührt, 15 min auf dem Dampfbad erhitzt, 15 min bei Zimmertemperatur gerührt und dann in 1 l Wasser gegossen, das mit Essigsäure angesäuert wurde. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert, und diese Lösung wird mit 50 g Magnesiumsilikat kombiniert und unter verringertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende Pulver wird auf eine Magnesiumsilikat-Kolonne gegeben und mit 1 l Petroläther, 500 ml Methylenchlorid, 1 l Chloroform eluiert und eingedampft, wobei man N-Phenäthyl-1- phenyl-1,2-cyclopropandicarboximid als farbloses Öl erhält.

Zu einer Lösung von 5,80 g der obigen Verbindung in 50 ml Benzol gibt man 10 ml Vitride unter Rühren. Das Gemisch wird 18 h stehengelassen, 2 h refluxiert, abgekühlt und mit 10 ml 10N Natriumhydroxid behandelt, und zwar wie in Beispiel 11 beschrieben. Man erhält das kristalline Produkt, Fp. 207 bis 209°C.

Beispiel 13 3-Isopropyl-1-phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid

Ein Gemisch von 20,6 g 1-Phenyl-1,2-cyclopropandicarbonsäure (US-PS 31 66 571) und 15 g 1,3-Diisopropylharnstoff in 500 ml Xylol wird 6 h refluxiert, filtriert und vom Lösungsmittel unter verringertem Druck befreit, wobei man ein Öl erhält. Das Öl wird auf Magnesiumsilikat in 500 ml Methylenchlorid absorbiert. Das Lösungsmittel wird abgedampft, wobei ein Pulver zurückbleibt. Das Pulver wird auf einem Büchner-Trichter zu Magnesiumsilikat gegeben und mit 500 ml Petroläther und danach mit 1 l Methylenchlorid eluiert. Das Methylenchlorid wird eingedampft, wobei man N-Isopropyl-1-phenyl-1,2- cyclopropandicarboximid als farbloses Öl erhält.

Zu einer Lösung von 9,17 g des obigen Produkts in 100 ml Benzol gibt man 20 ml Vitride unter Rühren zu. Das Gemisch wird 18 h stehengelassen, 2 h refluxiert, abgekühlt und langsam mit 20 ml 10N Natriumhydroxid und anschließend 30 ml 5N Natriumhydroxid versetzt. Die organische Schicht wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Der wäßrige Extrakt wird mit Natriumhydroxid basisch gemacht, mit Äther extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und trockenes Chlorwasserstoffgas wird durchgesprudelt. Dabei bildet sich ein Gummi, welches mit Äther verrieben und aus Aceton kristallisiert wird. Man erhält hellbraune Kristalle, Fp. 141 bis 144°C.

Auf ähnliche Weise erhält man aus 1-(p-Chlorphenyl)-1,2- cyclopropandicarbonsäure (US-PS 41 31 611, Beispiel 1) und 1,3-Diphenylharnstoff N-1-Diphenyl-1,2-cyclopropancarboximid, welches anschließend mit Vitride reduziert wird, um 1,3-Diphenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan zu ergeben.

Beispiel 14 1-(p-Trifluormethylphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid

Nach dem Verfahren des Beispiels 5 wird Äthyl-p-(trifluormethyl)- phenylacetat in Äthyl-α-brom-p-(trifluormethyl)- phenylacetat überführt und dieses wird mit Äthylacrylat-Natriumhydrid unter Bildung von Diäthyl- 1-(p-trifluormethylphenyl)-1,2-cyclopropandicarboxylat umgesetzt. Durch Hydrolyse mit 1N Kaliumhydroxid erhält man cis-1-(p-Trifluormethylphenyl)-1,2-cyclopropandicarbonsäure als farblose Kristalle. Diese Disäure wird anschließend mit Harnstoff umgesetzt, wobei man 1-(p- Trifluormethylphenyl)-1,2-cyclopropandicarboximid als farblose Kristalle erhält.

Zu einer Lösung von 3,5 g dieses Imids in 75 ml Benzol gibt man 20 ml Vitride. Das Ganze wird 1 h refluxiert, auf Zimmertemperatur abgekühlt und das überschüssige Hydrid-Reagens mit 20 ml 10N Natriumhydroxid zersetzt. Die Benzolschicht wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingedampft, wobei man ein bernsteinfarbenes Öl erhält. Dieses Öl wird in Äther aufgelöst und trockenes Chlorwasserstoffgas wird in die Lösung eingesprudelt. Das resultierende Präzipitat wird durch Filtration gesammelt und aus Isopropylalkohol umkristallisiert; man erhält das Produkt, Fp. 249 bis 251°C.

Beispiel 15 3-(p-Chlorbenzyl)-1-(p-chlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan

Eine 19,35-g-Portion 1-p-Chlorphenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan, 10,59 g Natriumcarbonat und 17,5 g p-Chlorbenzoylchlorid werden in Benzol umgesetzt. Das Benzol wird verdampft, der dunkelpurpurfarbene Rückstand wird in 200 ml Chloroform aufgelöst und nacheinander mit 5%igem Natriumcarbonat, 0,5N Chlorwasserstoffsäure und schließlich mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Man erhält ein dunkelpurpurfarbenes Öl. Durch Zusatz von Äther erhält man das Produkt 3-p-Chlorbenzoyl-1-(p- chlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan in Form grauer Kristalle.

Eine 16,60-g-Portion 3-(p-Chlorbenzoyl)-1-(p-chlorphenyl)- 3-azabicyclo[3.1.0]hexan wird in 160 ml Benzol aufgelöst und 55,5 g Vitride werden tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wird 2 h refluxiert, abgekühlt und langsam mit 10N Natriumhydroxid versetzt. Es wird Wasser zugegeben, die organische Schicht abgetrennt und dreimal mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Entfernung des Lösungsmittels erhält man einen schmutzigweißen Feststoff, Fp. 88 bis 92°C.

Auf gleiche Weise erhält man durch Reduktion der folgenden Amide mit Vitride die korrespondierenden, reduzierten Produkte.

Die obigen Zwischenprodukte A, B und D werden durch Acylierung der korrespondierenden 3-Azabicyclo[3.1.0]hexane mit dem zweckentsprechenden Säurechlorid hergestellt, und zwar wie in Beispiel 15 beschrieben.

Die Verbindung 3-Acetyl-1-(p-aminophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan wird durch Acylierung von 1-(p-Nitrophenyl)- 3-azabicyclo[3.1.0]hexan (Beispiel 30) wie in Beispiel 15 beschrieben hergestelt, gefolgt von einer Reduktion mit Palladium-auf-Aktivkohle in Tetrahydrofuran.

Beispiel 16 2-(1-Adamantylmethyl)-1-(p-chlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan

Eine 19,35-g-Portion von 1-p-Chlorphenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan, 10,59 g Natriumcarbonat und 19,87 g 1-Adamantancarbonsäurechlorid wird gemäß Beispiel 32 umgesetzt, wobei man das Produkt 3-(1-Adamantylcarbonyl)- 1-(p-chlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan als weißen Feststoff, Fp. 163 bis 165°C, erhält.

Ein 17,77-g-Anteil von 3-(1-Adamantylcarbonyl)-1-(p- chlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan wird gemäß Beispiel 15 behandelt, wobei man ein gelbes Öl erhält, das beim Stehenlassen zu einem weißen Feststoff kristallisiert, Fp. 72 bis 75°C.

Beispiel 17 3-Allyl-1-phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid

Zu 18,7 g 1-Phenyl-1,2-cyclopropandicarboximid in 100 ml Dimethylformamid gibt man 5 g Natriumhydrid (50% in Mineralöl). Das Gemisch wird auf einem Dampfbad erwärmt und es werden 9 ml Allylbromid während 5 min unter Rühren zugesetzt. Dieses Gemisch wird ½ h auf einem Dampfbad erhitzt, anschließend 2 h bei Zimmertemperatur gehalten, in 1 l Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird mit 50 g Magnesiumsilikat vermischt und an einem Rotationsverdampfer eingedampft. Dieses Gemisch wird anschließend zu 200 g Magnesiumsilikat in einem Büchner-Trichter gegeben und mit 1 l Petroläther und dann mit 1 l Chloroform eluiert. Die Chloroformfraktion wird unter verringertem Druck eingedampft, wobei man N-Allyl-1-phenyl-1,2-cyclopropan- dicarboximid als farbloses Öl erhält.

Zu einer Lösung von 8,0 g des obigen Produkts in 70 ml Benzol gibt man 17,5 ml Vitride. Das Gemisch wird 2 h refluxiert und dann 2 h bei Zimmertemperatur gerührt. Die Aufarbeitung gemäß den in Beispiel 15 beschriebenen Verfahren liefert das angestrebte Produkt, Fp. 124 bis 128°C.

Auf gleiche Weise wird 1-(p-Tolyl)-1,2-cyclopropandicarboximid (Beispiel 32) mit Allylbromid umgesetzt, wobei man N-Allyl-1-(p-tolyl)-1,2-cyclopropandicarboximid erhält, welches anschließend, wie oben beschrieben, reduziert wird, um 3-Allyl-1-(p-tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan- hydrochlorid als farblose Kristalle, Fp. 165 bis 167°C, zu erhalten.

Auf gleiche Weise wird 1-(p-Tolyl)-1,2-cyclopropandicarboximid (Beispiel 32) mit Propargylbromid umgesetzt, wobei man N-Propargyl-1-(p-tolyl)-1,2-azabicyclopropan- dicarboximid erhält, das dann, wie oben beschrieben, unter Bildung von 3-Propargyl-1-(p-tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan- hydrochlorid reduziert wird.

Beispiel 18 3-Äthyl-1-phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid

Zu 15,9 g 1-Phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan in 20 ml Pyridin gibt man 20 ml Essigsäureanhydrid. Das Gemisch läßt man über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Es wird anschließend eingedampft, wobei man ein Öl erhält. Dieses Öl wird in einem Gemisch aus Äther und Methylenchlorid aufgelöst, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und dann mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einer blaßbernsteinfarbenen Flüssigkeit eingedampft. Diese Flüssigkeit wird aus Hexan kristallisiert, wobei man das Produkt 3-Acetyl-1-phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan, Fp. 63 bis 65°C, erhält.

Eine 10,0-g-Portion 3-Acetyl-1-phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan in 100 ml Benzol wird mit 25 ml Vitride gemäß Beispiel 15 behandelt, wobei man hellbraune Kristalle, Fp. 148 bis 152°C, erhält.

Beispiel 19 3-(Cyclohexylmethyl)-1-phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid

Eine 6,4-g-Portion 1-Phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan wird in 60 ml Benzol gegeben. Eine 4,2-g-Portion Natriumcarbonat in 40 ml Wasser wird unter Rühren zugesetzt. Eine 5,9-g-Portion Cyclohexylcarbonylchlorid in 40 ml Benzol wird zugesetzt und das Gemisch über Nacht gerührt. Der ölige Feststoff in der wäßrigen Schicht wird mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser und verdünnter Chlorwasserstoffsäure gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit Äther extrahiert. Man erhält das Produkt 3-Cyclohexylcarbonyl-1-phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan, Fp. 81 bis 82°C, in Form eines weißen Feststoffs.

Eine 7,0-g-Portion 3-Cyclohexylcarbonyl-1-phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan in 50 ml Benzol wird mit 13 ml Vitride und 13 ml 10N Natriumhydroxid gemäß Beispiel 15 behandelt, wobei man das Hydrochlorid in Form farbloser Kristalle, Fp. 215 bis 218°C, erhält.

Beispiel 20 1-(p-Methoxyphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid

Ein Gemisch aus 2,6 g Diäthyl-1-(p-methoxyphenyl)-1,2-cyclopropandicarboxylat (hergestellt nach dem Verfahren des Beispiels 5 aus Äthyl-p-methoxyphenylacetat), 20 ml 1N Kaliumhydroxid und 20 ml Äthanol wird 3,5 h refluxiert und dann wird das Äthanol durch Konzentrieren entfernt. Eine 20-ml-Portion 1N Chlorwasserstoffsäure wird dann zugegeben und anschließend werden Teilmengen der Säure zugesetzt, bis der pH-Wert 1 beträgt. Das Gemisch wird dreimal mit Chloroform extrahiert, getrocknet und zu einem gelben Feststoff konzentriert. Dieser Feststoff wird aus Äthylacetat-Hexan umkristallisiert, wobei man cis-1-(p-Methoxyphenyl)-1,2-cyclopropandicarbonsäure als blaßgelben Feststoff erhält.

Eine 6,6-g-Portion dieser Disäure, 2,4 g Harnstoff und 300 ml Xylol werden refluxiert und 24 h gerührt. Das Gemisch wird abgekühlt, mit 25 ml Benzol verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei verringertem Druck zu einem Feststoff konzentriert, der aus Äthylacetat-Hexan umkristallisiert wird. Man erhält 1-(p-Methoxyphenyl)-1,2-cyclopropandicarboximid.

Eine 3,0-g-Portion des obigen Produkts wird mit 70 ml Benzol vermischt und dann werden 20 ml Vitride im Verlauf von 5 min unter Rühren zugesetzt. Nach halbstündigem Rühren und einstündigem Refluxieren wird das Gemisch abgekühlt und mit 20 ml 10N Natriumhydroxid und anschließend mit gesättigtem Natriumchlorid versetzt. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingedampft. Das Öl wird in Äther aufgelöst und Chlorwasserstoffgas eingesprudelt. Der sich bildende Feststoff wird aus Isopropylalkohol unmkristallisiert, wobei man blaßpinkfarbene Tafeln, Fp. 174 bis 175°C, erhält.

Beispiel 21 (+)-1-Phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid

Zu einer gerührten Aufschlämmung von 10 g (+)-1-Phenyl-1,2-cyclopropandicarboximid (J. Med. Chem. 24; 481) in 300 ml Benzol gibt man unter Stickstoffatmosphäre 80 ml Vitride. Das Gemisch wird 2 h bei Zimmertemperatur gerührt, 4 h refluxiert, 20 h bei Zimmertemperatur gerührt und dann unter Rühren langsam mit 80 ml 1N Natriumhydroxid versetzt. Die organische Schicht wird mit gesättigter Natriumchloridlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft, Äther zugesetzt und trockenes Chlorwasserstoffgas eingesprudelt. Das Produkt wird durch Filtration isoliert und aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält farblose Nadeln, Fp. 169 bis 171°C, [α]=+68°.

Beispiel 22 1-(p-Chlorphenyl)-3-(o-fluorbenzyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydroch-lorid

Eine 19,53-g-Portion 1-(p-Chlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan, 10,59 g Natriumcarbonat und 15,8 g o-Fluorbenzoylchlorid werden umgesetzt, wobei man das Produkt 3-(o-Fluorbenzoyl)-1-(p-chlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan als braunes Gummi erhält.

Eine 13,9-g-Portion 3-(o-Fluorbenzoyl)-1-(p-chlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan wird gemäß Beispiel 15 mit 50 ml Vitride unter Bildung eines hellgelben Öls umgesetzt. Diese Base wird mit äthanolischer Chlorwasserstoffsäure und Äther behandelt und liefert das Hydrochlorid als weißen Feststoff, Fp. 204 bis 206°C.

Auf ähnliche Weise wird 3-(p-Fluorbenzoyl)-1-phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan mit Vitride unter Bildung von 3-(p-Fluorbenzyl)-1-phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan reduziert.

Ähnlich wird 3-(m-Fluorbenzoyl)-1-(p-chlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan aus 1-(p-Chlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0)hexan und m-Fluorbenzoylchlorid hergestellt und dann, wie oben, in 3-(m-Fluorbenzyl)-1-(p- chlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid, Fp. 241 bis 244°C, umgewandelt.

Beispiel 23 1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid

Eine Lösung von 59,5 g 3,4-Dichlorphenylessigsäure in 500 ml absolutem Äthanol wird mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt und dann 2 h unter Rückfluß erwärmt. Das Gemisch wird unter verringertem Druck auf 200 ml konzentriert, mit 200 ml Wasser verdünnt und mit konzentriertem Ammoniumhydroxid neutralisiert. Dieses wäßrige Gemisch wird dreimal mit Chloroform extrahiert.

Konzentrieren und Entfärben der Chloroformextrakte liefern Äthyl-3,4-dichlorphenylacetat als gelbes Öl.

In einen mit einem Nichromrührer und Rückflußkühler ausgerüsteten Dreihalskolben gibt man 7,0 g Äthyl-3,4-dichlorphenylacetat, 5,9 g N-Bromsuccinimid, 0,1 g Benzoylperoxid und 150 ml Tetrachlorkohlenstoff. Das Reaktionsgemisch wird 18 h unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und filtriert. Das Tetrachlorkohlenstoff-Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man eine tieforangefarbene Flüssigkeit erhält. Durch Vakuumdestillation bei 115 bis 120°C (0,5 mm) erhält man Äthyl-α-brom-3,4-dichlorphenylacetat als blaßgelbe Flüssigkeit.

Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren von L. L. McCoy, J. A. C. S. 80; 6568 (1958), in Diäthyl-cis-1-(3,4-dichlorphenyl)-1,2-cyclopropandicarboxylat überführt.

Ein Gemisch von 150 g dieses Diesters und 66 g 85%igem Kaliumhydroxid in 500 ml Wasser und 500 ml Äthanol wird 6 h refluxiert und in Eis abgekühlt. Das ölige Material wird in Äther extrahiert und die wäßrige Schicht mit 100 ml 12N Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die ölige, untere Schicht kristallisiert langsam und liefert einen farblosen, kristallinen Kuchen. Dieser wird aus einem Gemisch von Äthanol und Äthylacetat umkristallisiert, wobei man farblose Kristalle von 1-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2-cyclopropandicarbonsäure erhält.

Ein Gemisch von 30,3 g dieser Disäure und 12,6 g Harnstoff in 1 l Xylol wird 6 h refluxiert. Das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck abgestreift und der kristalline Rückstand mit Wasser aufgeschlämmt. Die farblosen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei man 1-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2-cyclopropandicarboximid erhält.

Zu 40 ml 1molarem Boran-Tetrahydrofuran gibt man unter Rühren und einer Stickstoffatmosphäre bei 0°C eine Lösung von 2,56 g dieses Imids in 50 ml Tetrahydrofuran im Verlauf von 15 min zu. Die Lösung wird 1 h auf einem Dampfbad erhitzt und dann in Eis abgekühlt. Dann werden 20 ml 6N Chlorwasserstoffsäure zugesetzt und das Tetrahydrofuran wird unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 75 ml 5N Natriumhydroxid basisch gemacht und das Gemisch wird dann mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und mit Chlorwasserstoff gesättigt. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtration gesammelt und aus Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei man 170 g 1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid in Form farbloser Kristalle, Fp. 180 bis 181°C, erhält.

Die folgenden, wie oben hergestellten Imide werden auf ähnliche Weise zu den korrespondierenden 3-Azabicyclo[3.1.0]hexanen reduziert.

Auf obige Weise wird N-Benzoyl-1-(p-bromphenyl)-1,2-cyclopropandicarboximid, hergestellt durch Umsetzung von 1-(p-Bromphenyl)-1,2-cyclopropandicarboximid mit Benzylchlorid gemäß Beispiel 10, in 3-Benzyl-1-(p-bromphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan, Fp. 69 bis 70°C, umgewandelt.

Beispiel 24 1-(m-Methoxyphenyl)-3-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid

Eine 92,3-g-Portion m-Anisidin wird in 225 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, 150 ml Wasser und 150 g Eis aufgelöst und auf 0°C abgekühlt. Dieses Gemisch wird unter heftigem Rühren bei 0 bis 5°C mit 52,5 g Natriumnitrit in 120 ml Wasser vorsichtig diazotiert. Dieses Gemisch wird anschließend bei 0°C zu 83,25 g N-Methylmaleimid in 225 ml Aceton gegeben. Der pH wird auf 3,0 eingestellt, und es werden 25,5 g Kupfer(I)-chloriddihydrat in einer Portion zugesetzt, gefolgt von 200 ml Aceton, wobei das Ganze gerührt wird. Nach Abdampfen des Acetons und Dekantation der wäßrigen Schicht bleibt ein schwarzer Rückstand zurück, welcher mit 1 l Benzol aufgekocht wird. Es wird über Magnesiumsulfat getrocknet und durch einen Büchner-Trichter filtriert, welcher 50 g aktivi 61817 00070 552 001000280000000200012000285916170600040 0002003223463 00004 61698ertes Magnesiumsilikat enthält. Der Rückstand wird mit 1 l Benzol gekocht und durch aktiviertes Magnesiumsilikat filtriert. Das dunkle Filtrat wird unter verringertem Druck eingedampft und danach 10 min mit 100 ml 2,6-Lutidin erhitzt, um die Dehydrochlorierung sicherzustellen. Diese Lösung wird mit 500 ml Wasser und 400 ml Pyridin kombiniert und filtriert. Der kristalline Kuchen wird durch Pressen von dunklem Öl befreit und anschließend mit 500 ml 90%igem Äthanol aufgekocht. Dieses wird abgekühlt und filtriert, wobei man 2-(m-Methoxyphenyl)-N-methylmaleimid als orangefarbene Kristalle erhält.

Dieses Produkt wird in 1-(m-Methoxyphenyl)-N-methyl-1,2-cyclopropandicarboximid nach dem Verfahren von P. T. Izzo, J. Organic Chemistry, 28; 1713 (1963), überführt.

Eine Mischung von 3,0 g dieses Imids in 70 ml Benzol wird über einen Zeitraum von 5 min unter Stickstoffatmosphäre und unter Rühren mit 20 ml Vitride versetzt. Das Gemisch wird 30 min gerührt, 1 h refluxiert, abgekühlt und mit 20 ml 10N Natriumhydroxid und danach mit gesättigtem Natriumchlorid versetzt. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man Kristalle erhält, die aus Äther umkristallisiert werden. Durch Umsetzung mit Chlorwasserstoffgas und Umkristallisation aus Isopropylalkohol erhält man das kristalline Produkt 1-(m-Meth oxyphenyl)-3-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid, Fp. 148 bis 150°C.

Beispiel 25 (+)-3-Methyl-1-phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid

Ein Gemisch von 10 g (+)-1-Phenyl-1,2-cyclopropandicarboximid (J. Med. Chem. 24; 481), 2,67 g Natriumhydrid (50% in Mineralöl), 50 ml Dimethylformamid und 5 ml Methyljodid wird umgesetzt und in 500 ml Wasser gegossen. Dieses Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird auf aktiviertem Magnesiumsilikat in einem Büchner-Trichter adsorbiert und mit 250 ml Benzol gewaschen. Das Eluat wird mit 500 ml Methylenchlorid gewaschen und eingedampft, wobei man grüne Kristalle des (+)-1-Phenyl-N-methyl-1,2-cyclopropandicarboximids erhält.

Eine 3,0-g-Portion dieses Imids in 70 ml trockenem Benzol wird mit 20 ml Vitride umgesetzt. Das wird 15 min bei Zimmertemperatur und anschließend 15 min auf einem Dampfbad gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch, wie in Beispiel 8 beschrieben, behandelt, wobei man (+)-1-Phenyl-3-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid als Kristalle, Fp. 188 bis 190°C, [α]=+72°, erhält.

Beispiel 26 1-(p-Chlor-α,α,α-trifluor-m-tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid

Nach dem Verfahren des Beispiels 5 wird Methyl-(p-chlor-α,α,α-trifluor-m-tolyl)-acetat in Methyl-brom(p-chlor-α,α,α-trifluor-m-tolyl)-acetat überführt, und dieses wird mit Methylacrylat-Natriumhydrid umgesetzt, um Di methyl-1-(p-chlor-α,α,α-trifluor-m-tolyl)-cyclopropandicarboxylat zu erhalten. Durch Hydrolyse mit 1N Kaliumhydroxid erhält man cis-1-(p-Chlor-α,α,α-trifluor-m-tolyl)-1,2-cyclopropandicarbonsäure in Form farbloser Kristalle. Die Disäure wird anschließend mit Harnstoff umgesetzt, wobei man 1-(p-Chlor-α,α,α-trifluor-m-tolyl)-1,2-cyclopropandicarboximid als farblose Kristalle erhält.

Zu einer Lösung von 0,28 g 1-(p-Chlor-α,α,α-trifluor-m-tolyl)-cyclopropandicarboximid in 10 ml Benzol gibt man 1 ml Vitride. Das Ganze wird 1 h refluxiert, auf Umgebungstemperatur abgekühlt und das überschüssige Hydrid-Reagens wird mit 1 ml 10N Natriumhydroxid zersetzt. Die Benzolschicht wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingedampft, wobei man ein bernsteinfarbenes Öl erhält. Dieses wird in Äther aufgelöst und trockener Chlorwasserstoff wird in die Lösung eingesprudelt. Das resultierende Präzipitat wird durch Filtration gesammelt und aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Man erhält 1-(p- Chlor-α,α,α-trifluor-m-tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid. Die Reinigung des Hydrochlorids durch Umkristallisation aus Acetonitril liefert farblose Kristalle, Fp. 164 bis 166°C.

Beispiel 27 3,6-Dimethyl-1-phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid

Einer gerührten Lösung von N-3-Dimethylcyclopropan-1,2-dicarboximid (US-PS 31 66 571, Beispiel 2) in Benzol wird über einen Zeitraum von mehreren Minuten Vitride zugesetzt. Diese Lösung wird mehrere Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, 1 h refluxiert und danach abgekühlt und mit Natriumhydroxid vereinigt. Durch Aufarbeitung und Überführung in das Hydrochlorid erhält man die angestrebte Verbindung.

Beispiel 28 1-(p-Acetamidophenyl)-3-äthyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan

Eine Suspension von 3-Äthyl-1-(p-aminophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan (Beispiel 15) in wäßrigem Natriumacetat wird mit Essigsäureanhydrid versetzt. Das Ganze wird auf einem Dampfbad mehrere Minuten erhitzt und filtriert, wobei man das Produkt erhält.

Beispiel 29 1-(m-Hydroxyphenyl)-3-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan

Eine Lösung von 1-(m-Methoxyphenyl)-3-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan in 48%iger Bromwasserstoffsäure wird mehrere Stunden refluxiert. Die Lösung wird mit Natriumbicarbonat basisch gemacht. Das angestrebte Phenol wird durch Filtration isoliert.

Beispiel 30 1-(p-Nitrophenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid

Eine gerührte Aufschlämmung von 20,6 g 1-Phenylcyclopropan-1,2-dicarbonsäure (J. Med. Chem. 24; 481) in 25 ml konz. Schwefelsäure wird bei 0°C über einen Zeitraum von 30 min mit 15 ml konz. Salpetersäure versetzt. Die resultierende Lösung wird 30 min bei Umgebungstemperatur gerührt und dann auf Eis gegossen. Das kristalline Produkt wird aus Hexan-Äthylacetat umkristallisiert; man erhält 1-(p-Nitrophenyl)-cyclopropan-1,2-dicarbonsäure als farblose Kristalle.

Die obige Disäure wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 5 in 1-(p-Nitrophenyl)-1,2-cyclopropandicarboximid, Fp. 171 bis 173°C, überführt.

Eine Lösung des obigen Imids in Tetrahydrofuran wird zu einer 1M Lösung von Boran-Tetrahydrofuran bei 0°C unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Lösung wird 1 h refluxiert, auf 0°C abgekühlt und dann mit 6N Chlorwasserstoffsäure versetzt. Tetrahydrofuran wird unter verringertem Druck entfernt und das zurückbleibende Material wird zwischen Äther und Natriumhydroxid verteilt. Die Ätherlösung, enthaltend 1-(p-Nitrophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan, wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat mit Chlorwasserstoff versetzt, wobei man das Produkt als braunen Feststoff, Fp. 215 bis 217°C, erhält.

Beispiel 31 1-(o-Chlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid

Ein gerührtes Gemisch von 36,9 g Methyl-o-chlorphenylacetat, 36,0 g N-Bromsuccinimid und 2 Tropfen 48%iger Bromwasserstoffsäure in 500 ml Tetrachlorkohlenstoff wird 20 h refluxiert und anschließend durch Magnesiumsilikat filtriert. Durch Eindampfen unter verringertem Druck erhält man Methyl-α-brom-o-chlorphenylacetat als strohfarbene Flüssigkeit.

Eine gerührte Suspension von 4,8 g Natriumhydrid (50% in Mineralöl) in 100 ml Benzol-N,N-Dimethylformamid (1 : 1) wird über einen Zeitraum von 1/2 h mit einem Gemisch von 26,3 g des obigen Bromesters und 8,69 g Methylacrylat versetzt. Die Mischung wird 4 h bei Umgebungstemperatur gerührt, überschüssiges Natriumhydrid wird anschließend mit 2 ml Methanol zersetzt und dieses Gemisch wird in 500 ml Wasser gegossen. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man Dimethyl-1-(o-chlorphenyl)-1,2-cyclopropandicarboxylat als braunes Öl erhält.

Der obige Diester (17,35 g) und 200 ml 1N Kaliumhydroxid in 50 ml Äthanol werden 6 h refluxiert. Die Lösung wird auf die Hälfte des Volumens unter verringertem Druck eingeengt und angesäuert. Man erhält 1- (o-Chlorphenyl)-1,2-cyclopropandicarbonsäure als braunes Öl.

Ein Gemisch von 10,0 g der obigen Disäure und 3,4 g Harnstoff in 500 ml Xyxlol wird 6 h refluxiert. Die Lösung wird mit Wasser und Natriumbicarbonat gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Man erhält einen hellbraunen Feststoff. Durch Umkristallisation aus Äthanol erhält man 1-(o-Chlorphenyl)-1,2-cyclopropandicarboximid als farblose Kristalle.

1,35 g des obigen Imids in 30 ml Benzol werden über einen Zeitraum von 2 min unter Rühren mit 9 ml Vitride versetzt. Die Lösung wird 15 min bei Umgebungstemperatur gerührt und dann 30 min refluxiert. Die abgekühlte Lösung wird mit 10 ml 10N Natriumhydroxid versetzt und die Benzolschicht mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird unter verringertem Druck eingedampft, das zurückbleibende Öl in Äther aufgelöst und dieser Lösung wird wasserfreies Chlorwasserstoffgas zugesetzt. Das ausgefallene Produkt wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei man 1-(o-Chlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid als farblose Kristalle, Fp. 188 bis 190°C, erhält.

Beispiel 32 1-(p-Tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid

120 g p-Tolylessigsäure werden mit 230 ml Thionylchlorid versetzt und die Lösung wird 2 h bei Zimmertemperatur stehengelassen. Anschließend wird die Lösung 1 h auf 60°C erwärmt. Dies Lösung wird mit 285 g N-Bromsuccinimid und 10 Tropfen 48%iger Bromwasserstoffsäure versetzt und das Gemisch dann 1 h auf einem 90°C Ölbad refluxiert. Es werden zusätzliche 90 ml Thionylchlorid zugesetzt und das Refluxieren wird 45 min lang fortgesetzt. Das Gemisch wird unter verringertem Druck destilliert, um 250 ml Thionylchlorid zu entfernen. Die zurückbleibende Flüssigkeit wird unter Rühren und Eiskühlung über einen Zeitraum von 15 min in 500 ml kaltes Methanol gegossen. Diese Lösung wird unter verringertem Druck eingedampft, wobei man ein dunkles Öl erhält, das in 100 ml Chloroform aufgelöst wird. Die Lösung wird mit 500 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird unter verringertem Druck eingedampft, wobei man ein dunkles Öl erhält, das destilliert wird. Man erhält 94 g des Bromesters als blaßgelbe Flüssigkeit. Die blaßgelbe Flüssigkeit wird dann mit Methylacrylat-Natriumhydrid in Äther (wie in Beispiel 5) umgesetzt, um Dimethyl-cis-1-(p-tolyl)-1,2-cyclopropandicarboxylat zu erhalten. Durch Hydrolyse mit 1N Kaliumhydroxid und nachfolgendes Ansäuern mit Chlorwasserstoffsäure (wie in Beispiel 5) erhält man cis-1-(p-Tolyl)-1,2-cyclopropandicarbonsäure als farblose Kristalle. Diese Disäure wird dann mit Harnstoff (wie in Beispiel 5) umgesetzt, wobei man 1-(p-Tolyl)-1,2-cyclopropandicarboximid als blaßgelbe Kristalle erhält.

Ein Gemisch von 20,1 g dieses Imids in 600 ml Benzol wird mit 160 ml Vitride versetzt und die Umsetzung wird gemäß Beispiel 7 durchgeführt. Dann wird das überschüssige Reagens mit 160 ml 10N Natriumhydroxid zersetzt. Die Benzolschicht wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird unter verringertem Druck eingedampft, wobei man ein dunkles Öl erhält, das in Äther aufgelöst wird. Anschließend wird trockenes Chlorwasserstoffgas in die Lösung eingesprudelt. Das resultierende Präzipitat wird durch Filtration gesammelt und aus Acetonitril-Methanol umkristallisiert. Man erhält 12,1 g 1-(p-Tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid als blaßhellbraune Tafeln, Fp. 207 bis 208°C.

Auf gleiche Weise erhält man aus 1-(p-Isopropylphenyl)- 1,2-cyclopropandicarboximid 1-(p-Isopropylphenyl)-3- azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid, Fp. 231 bis 232°C.

Die nachfolgenden Imide werden auf die oben beschriebene Weise reduziert, um das korrespondierende Aminhydrochlorid zu erhalten.

Beispiel 33 (+)-1-(p-Tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid

Eine Lösung von 94,8 g racemischer 1-(p-Tolyl)-1,2-cyclopropandicarbonsäure (Beispiel 32) und 73,8 g (-)-α-(1-Naphthyl)-äthylamin in 300 ml Tetrahydrofuran wird mit 300 ml Äthyläther verdünnt und bei Zimmertemperatur stehenlassen, bis die Kristallisation vollständig ist. Das Gemisch wird filtriert und die isolierten Kristalle werden mit kaltem Tetrahydrofuran gewaschen. Man erhält 49,5 g eines Salzes, das 1 Mol-Äquiv. (+)-1-(p-Tolyl)-1,2-cyclopropandicarbonsäure und 1 Mol-Äquiv. (-)-α-(1-Naphthyl)-äthylamin umfaßt. Das Salz wird mit Natriumhydroxidlösung und Äther geschüttelt. Die wäßrige Phase wird mit 12N Chlorwasserstoffsäure angesäuert und das Produkt durch Filtration gesammelt. Man erhält 26,0 g (+)-1-(p-Tolyl)-1,2-cyclopropandicarbonsäure als farblose Kristalle, [α]=+192°C.

Eine 15,0-g-Portion (+)-1-(p-Tolyl)-1,2-cyclopropandicarbonsäure, 6,6 g Harnstoff und 500 ml Xylol werden 5 h refluxiert und gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann heiß filtriert und das Filtrat unter verringertem Druck eingedampft. Man erhält (+)-1-(p-Tolyl)-1,2-cyclopropandicarboximid als farblose Kristalle.

Eine 14-g-Portion des obigen Produkts wird mit 420 ml Benzol vermischt und 112 ml Vitride werden über einen Zeitraum von 15 min unter Rühren zugesetzt. Nach 1 1/2 h Refluxieren wird die Mischung abgekühlt und mit 160 ml 10N Natriumhydroxid versetzt. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingedampft. Das Öl wird in Äther aufgelöst und es wird Chlorwasserstoffgas eingesprudelt. Der sich bildende Feststoff wird aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält (+)-1-(p-Tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid als farblose Kristalle, Fp. 208 bis 210,5°C, [α]=+64,5°.

Die obige racemische Disäure wird mit einer äquimolaren Menge Brucin in Äthanol kombiniert, um ein Salz zu erhalten, das aus 1 Mol-Äquiv. (-)-1-(p-Tolyl)-1,2-cyclopropandicarbonsäure und 1 Mol-Äquiv. Brucin zusammengesetzt ist, [α]=-46°. Die Behandlung dieses Salzes auf die oben beschriebene Weise liefert (-)-1-(p-Tolyl)-1,2-cyclopropandicarbonsäure als farblose Kristalle, [α]=-190°C.

Auf die oben beschriebene Weise wird (-)-1-(p-Tolyl)-1,2-cyclopropandicarbonsäure (US-PS 41 18 417, Beisp. 2) in (-)-1-(p-Tolyl)1,2-cyclopropandicarboximid, Fp. 145 bis 148°C, [α]=-74°, überführt und dieses wird dann, wie oben beschrieben, reduziert, um (-)-1- (p-Tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid als farblose Kristalle, Fp. 204 bis 207°C, [α]=-64°C, zu erhalten.

Beispiel 34 3-Methyl-1-(p-tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid

Ein Gemisch von 4,19 g 1-(p-Tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid und 20 ml Wasser wird mit Natriumhydroxid basisch gemacht. Dieses Gemisch wird mit Äther extrahiert und der Äther wird eingedampft, wobei man ein Öl erhält. Dieses Öl wird mit 40 ml 97%iger Ameisensäure und 35 ml 37%igem Formaldehyd kombiniert und die Lösung wird 2 h auf einem Dampfbad erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt, mit Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat mit Chlorwasserstoff gesättigt. Die ausgefallenen Kristalle werden gesammelt und aus Isopropylalkohol umkristallisiert; man erhält 3-Methyl-1-(p-tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid als farblose Kristalle, Fp. 197 bis 198°C.

Die folgenden Amine werden auf die oben beschriebene Weise in das N-Methylderivat überführt.

Amin
N-Methylderivat
(+)-1-(p-Tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan
(+)-3-Methyl-1-(p-tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan
[-)-1-(p-Tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan	(-)-3-Methyl-1-(p-tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan

Beispiel 35 1-(p-Hydroxyphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid

Eine Aufschlämmung von 7,2 g Natriumhydrid (50%ige Öldispersion) in 170 ml N,N-Dimethylformamid bei 0 bis 50°C wird während 15 min mit einer Lösung von 10,1 ml Äthanthiol in 85 ml N,N-Dimethylformamid versetzt. Eine zusätzliche 3,16-g-Portion Natriumhydrid wird zugesetzt, gefolgt von 14,4 g 1-(p-Methoxyphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid. Nach Zugabe von 40 ml N,N-Dimethylformamid wird das Gemisch 4 h refluxiert und dann wird das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird in 150 ml Wasser und Mineralöl aufgelöst und mit Äther extrahiert. Die wäßrige Lösung wird mit Essigsäure angesäuert und die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt. Man erhält 9,8 g 3-Formyl-1-(p- hydroxyphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan als hellbraune Kristalle, Fp. 166 bis 167°C.

Eine Lösung von 4,50 g des obigen N-Formylderivats in 40 ml 1,25N Natriumhydroxid wird 3 h auf einem Dampfbad unter Stickstoffatmosphäre erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird mit Essigsäure neutralisiert und filtriert. Man erhält 3,30 g des Amins als hellbraunes Pulver, Fp. 174 bis 177°C. Dieses wird in 20 ml absolutem Äthanol aufgelöst und Chlorwasserstoffgas wird in die Lösung eingesprudelt. Durch Eindampfen der Flüssigkeit erhält man 3,78 g (p-Hydroxyphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid als hellbraune Kristalle, Fp. 195 bis 196°C.

Beispiel 36 1-(m-Hydroxyphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid

Nach dem Verfahren des Beispiels 35 wird 1-(m-Methoxyphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid in 3-Formyl-1- (m-hydroxyphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan, Fp. 129 bis 130°C, überführt. Dieses wird mit Natriumhydroxid, wie oben beschrieben, hydrolysiert, wobei man 1-(m-Hydroxy phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid als hellbraune Kristalle, Fp. 209 bis 210°C, erhält.

Beispiel 37 1-(p-Äthoxyphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid

Ein gerührtes Gemisch von 1,0 g 3-Formyl-1-(p-hydroxy phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan und 0,7 g Kaliumcarbonat in 25 ml absolutem Äthanol wird mit einer Lösung von 3,2 g Äthyljodid in 10 ml absolutem Äthanol versetzt. Das Gemisch wird 2 h refluxiert, dann filtriert und eingedampft. Das zurückbleibende Gemisch von Kristallen und Flüssigkeit wird mit Wasser kombiniert und das Ganze wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 1,0 g einer farblosen, viskosen Flüssigkeit erhält, die beim Stehen kristallisiert. Durch Umkristallisation aus Hexan erhält man 0,31 g 3-Formyl-1-(p-äthoxyphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0] als farblose Kristalle, Fp. 48 bis 51°C.

Eine Lösung von 2,0 g dieser Verbindung in 50 ml Äthanol und 20 ml 5N Natriumhydroxid wird 30 min auf einem Dampfbad erhitzt. Anschließend wird das Äthanol unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit Äther extrahiert, der Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann eingedampft. Man erhält 1-(p- Äthoxyphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan als farblose Kristalle, Fp. 48 bis 49°C. Diese werden mit äthanolischem Chlorwasserstoff vereinigt, wobei man 1-(p-Äth oxyphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid als farblose Kristalle, Fp. 192 bis 193°C, erhält.

Beispiel 38 1-Phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid

Eine Lösung von 9,0 g cis-1-Phenyl-1,2-cyclopropandicarbonsäure (J. Med. Chem. 24; 481) in 100 ml Tetrahydrofuran wird zu 180 ml 1M Boran-Tetrahydrofuran bei 0°C gegeben, und zwar unter Stickstoffatmosphäre über einen Zeitraum von 15 min. Die Lösung wird 30 min bei Zimmertemperatur aufbewahrt und danach 4 h refluxiert. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches in Eis werden 60 ml 6N Chlorwasserstoffsäure zugesetzt und das Tetrahydrofuran unter verringertem Druck entfernt. Der wäßrige Rückstand wird mit Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird über Kaliumcarbonat getrocknet und die filtrierte Lösung eingedampft. Man erhält 7,7 g cis-1-Phenyl-1,2-cyclopropandimethanol.

Eine Lösung von 6,0 g des obigen Diols in 335 ml Dichlormethan und 14 ml Triäthylamin wird auf -10°C abgekühlt und während 15 min mit 8,45 g Methansulfonylchlorid versetzt. Das Ganze wird 30 min bei Zimmertemperatur gerührt, mit kalter, verdünnter Chlorwasserstoffsäure, dann mit kaltem Wasser und schließlich mit 10%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und die filtrierte Lösung eingedampft, wobei man 8,40 g des Dimethansulfonats als blaßgelbes Öl. Eine Lösung dieses Öls in 100 ml Tetrahydrofuran wird mit 1,0 g Natriumamid vereinigt und dieses Gemisch wird refluxiert und filtriert. Durch Eindampfen der Lösung erhält man 1-Phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan als farblose Flüssigkeit. Die Umwandlung dieses Amins in das Hydrochlorid mit äthanolischem Chlorwasserstoff liefert 1-Phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid. Durch Umkristallisation aus Acetonitril wird das Produkt in Form farbloses Kristalle, Fp. 166 bis 167°C, erhalten.

Beispiel 39 1-(m-Chlorphenyl)-3-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid

Eine Lösung von 18,7 g 1-(m-Chlorphenyl)-1,2-cyclopropandicarboximid in 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird mit 5,0 g Natriumhydrid (54% in Mineralöl) während 15 min versetzt. Das Gemisch wird 30 min gerührt, und dann werden 10 ml Methyljodid während 5 min zugesetzt. Das Gemisch wird 15 min stehengelassen, 15 min auf einem Dampfbad erhitzt, abgekühlt und in 250 ml Wasser gegossen. Der Feststoff wird isoliert, mit Petroläther gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 1-(m-Chlorphenyl)- N-methyl-1,2-cyclopropandicarboximid.

Eine gerührte Lösung von 5,0 g dieses Imids in 125 ml Benzol wird unter Stickstoffatmosphäre mit 30 ml Vitride (70%ige Benzollösung) über einen Zeitraum von 10 min versetzt. Das Gemisch wird 5 h refluxiert, abgekühlt und 60 ml 10N Natriumhydroxid werden vorsichtig zugegeben. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck zu einem Öl eingedampft. Dieses Öl wird in 250 ml Äther aufgelöst, mit Chlorwasserstoff gesättigt, der Feststoff gesammelt und aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält das angestrebte Produkt in Form farbloser Kristalle, Fp. 180 bis 182°C.

Beispiel 40 1-(p-Chlorphenyl)-3-äthyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan

Nach dem Verfahren von Beispiel 15 wird 1-(p-Chlorphe nyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan (Beispiel 1) mit Acetylchlorid umgesetzt, um 3-Acetyl-1-(p-chlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan zu erhalten. Dieses wird dann in 1-(p-Chlorphenyl)-3-äthyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan überführt, welches als braunes Öl erhalten wird.

Beispiel 41 3-[4,4-Bis-(p-fluorphenyl)-butyl]-1-phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan--fumarat

Ein Gemisch von Natriumhydrid und 1-Phenyl-1,2-cyclopropandicarboximid (US-PS 31 66 571) in trockenem N,N-Dimethylformamid wird gerührt, bis die Wasserstoffentwicklung aufhört. Dazu gibt man 1-Chlor-4,4-bis-(4-fluorphenyl)-butan und rührt das Gemisch 20 h bei Zimmertemperatur. Anschließend wird kurz auf 100°C erhitzt. Das Gemisch wird mit Wasser kombiniert und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird eingedampft, wobei man N-[4,4- Bis-(p-fluorphenyl)-butyl]-1-phenyl-1,2-cyclopropandicarboximid als farbloses Glas erhält.

Die Reduktion der obigen Verbindung gemäß Beispiel 39 und die Kombination der Base mit Fumarsäure liefert 3-[44-Bis-(p-fluorphenyl)-butyl]-1-phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-f-umarat als farblose Kristalle, Fp. 153 bis 155°C.

Auf die oben beschriebene Weise wird 1-(p-Chlorphenyl)-1,2-cyclopropandicarboximid (US-PS 33 44 026) in N-[4,4-Bis-(p-fluorphenyl)-butyl]-1-(p-chlorphenyl)-1,2-cyclopropand-icarboximid überführt. Diese Verbindung wird wie in Beispiel 23 reduziert, und die Base wird mit Fumarsäure kombiniert, wobei man 3-[4,4-Bis-(p- fluorphenyl)-butyl]-1-(p-chlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-fumar-at als farblose Kristalle, Fp. 152 bis 154°C, erhält.

Beispiel 42 3-[3-(p-Fluorbenzoyl)-propyl]-1-phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydr-ochlorid

Ein Gemisch von 15,9 g 1-Phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan, 20,1 g -Chlor-p-fluorbutyrophenon und 10 mg Kaliumjodid in 100 ml Toluol wird 24 h refluxiert. Durch Filtration erhält man 11,6 g 1-Phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid. Beim Eindampfen des Filtrats wird ein braunes Öl erhalten, das mit 2N Chlorwasserstoffsäure und Chloroform kombiniert wird. Die sich in der Chloroformschicht bildenden Kristalle werden durch Filtration abgetrennt und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 3,10 g 3-<3-(p-Fluorbenzoyl)-propyl]-1- phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid als blaßhellbraune Kristalle, Fp. 151 bis 153°C.

Beispiel 43 1-(m-Methoxyphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid

Methyl-m-methoxymandelat wird mit Phosphortribromid nach dem Verfahren von I. P. Beletskaya, Zh. Obshch. Khim. 34; 321 (1964) umgesetzt. Man erhält Methylbrom-(m-methoxyphenyl)-acetat als blaßgelbe Flüssigkeit. Dieses wird ohne weitere Reinigung eingesetzt (siehe unten).

Auf gleiche Weise können die folgenden Mandelatester in die korrespondierenden Bromester überführt werden.

Mandelatester
Bromester
Äthyl-(p-hexyl)-mandelat
Äthylbrom-(p-hexylphenyl)-acetat
Äthyl-(p-isopropyl)-mandelat	Äthylbrom-(p-cumyl)-acetat
Methyl-(m-methyl)-mandelat	Methylbrom-(m-tolyl)-acetat
Methyl-(o-methyl)-mandelat	Methylbrom-(o-tolyl)-acetat
Methyl-(3′,4′-dimethyl)-mandelat	Methylbrom-(3,4-dimethylphenyl)-acetat

Ein Gemisch von 37,0 g Dimethyl-1-(m-methoxyphenyl)-1,2-cyclopropandicarboxylat [hergestellt gemäß Beispiel 5 aus Methylbrom-(m-methoxyphenyl)-acetat und Methylarylat], 20 g Kaliumhydroxid und 200 ml eines Wasser-Methanol-Gemisches (1 : 1) wird 16 h refluxiert und das Methanol wird durch Konzentrierung entfernt. Es wird konz. Chlorwasserstoffsäure in Teilmengen zugesetzt, bis der pH 1 ist. Das Gemisch wird dreimal mit Äther extrahiert, getrocknet und konzentriert. Man erhält cis-1- (m-Methoxyphenyl)1,2-cyclopropandicarbonsäure als blaßgelbes Gummi.

Eine 34,7-g-Portion dieser Disäure, 12 g Harnstoff und 750 ml Xylol werden 5 h refluxiert und gerührt. Das Gemisch wird abgekühlt und die überstehende Lösung dekantiert und durch Magnesiumsilikat filtriert. Das Filtrat wird unter verringertem Druck konzentriert, wobei man einen Feststoff erhält, der aus Äthanol umkristallisiert wird. Man erhält 1-(m-Methoxyphenyl)-1,2-cyclopropandicarboximid.

Eine 3,0-g-Portion des obigen Produktes wird mit 75 ml Benzol vermischt, und es werden während 5 min unter Rühren 20 ml Vitride zugesetzt. Nachdem man 1/2 h gerührt und 1 h refluxiert hat, wird das Gemisch abgekühlt und mit 20 ml 10N Natriumhydroxid versetzt und nachfolgend mit gesättigtem Natriumchlorid versetzt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingedampft. Das Öl wird in Äther aufgelöst und Chlorwasserstoffgas wird eingesprudelt. Der sich bildende Feststoff wird aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 1-(m-Methoxyphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid als farblose Kristalle, Fp. 150 bis 152°C.

Beispiel 44 1-(m-Hydroxyphenyl)-3-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid

1-(m-Methoxyphenyl)-3-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid wird gemäß Beispiel 36 mit Natriumhydrid und Äthanthiol in N,N-Dimethylformamid vereinigt. Man erhält 1-(m-Hydroxyphenyl)-3-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid, Fp. 180 bis 181°C.

Beispiel 45 1-[(p-Methoxymethyl)-phenyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid

Ein Gemisch von 2,48 g cis-Dimethyl-1-(p-tolyl)-1,2-cyclopropandicarboxylat (US-PS 41 31 611, Beisp. 36), 1,78 g N-Bromsuccinimid und 5 mg Azobisisobutyronitril in 50 ml Tetrachlorkohlenstoff wird 2 h mit einer 500 W Wolframlampe bestrahlt. Nach Filtration und Eindampfen des Filtrats erhält man cis-Dimethyl-1-(-brom-p-tolyl)-1,2-cyclopropandicarboxylat als hellbraune Kristalle, die bei der nachfolgenden Umwandlung ohne weitere Reinigung eingesetzt werden.

Das obige benzylische Bromid wird zusammen mit einer methanolischen Lösung von Natriummethoxid während 2 h gerührt und dann 3 h refluxiert. Anschließend wird das Methanol abgedampft. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt und die organische Lösung eingedampft. Man erhält cis-Dimethyl-1-[(p-methoxymethyl)- phenyl]-1,2-cyclopropandicarboxylat als dunkles Öl, das bei der nachfolgenden Herstellung ohne weitere Reinigung verwendet wird.

Der vorstehende Diester wird mit äthanolischem Kaliumhydroxid gemäß Beispiel 5 hydrolysiert. Man erhält cis- 1-[(p-Methoxymethyl)-phenyl]-1,2-cyclopropandicarbonsäure als braunes Öl.

Die vorstehende Dicarbonsäure wird mit Harnstoff in Xyxlol gemäß Beispiel 5 refluxiert. Man erhält 1-[(p- Methoxymethyl)-phenyl]-1,2-cyclopropandicarboximid als farblose Kristalle.

Das vorstehende Imid wird mit Boran-Tetrahydrofuran gemäß Beispiel 23 reduziert. Man erhält 1-[(p-Methoxy methyl)-phenyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid.

Beispiel 46 1-(p-Tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan

Ein Gemisch von 3-(p-Tolyl)-3-pyrrolin, Methylenjodid und gepulvertem Kupfer in einem Molverhältnis von 1 : 2 : 4 wird etwa 50 h in Benzol erhitzt. Nach Filtration und Eindampfen der Lösung erhält man 1-(p-Tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan.

Beispiel 47 1-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid

1-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-1,2-cyclopropandicarboximid wird nach den vorstehend beschriebenen, allgemeinen Verfahrensweisen aus 1-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-1,2-cyclopropandicarbonsäure erhalten.

Ein Gemisch von 458 g dieses Imids und 10 ml Vitride (70%ige benzolische Lösung) in Bezol wird 2 h bei Zimmertemperatur gerührt, in einem Eisbad abgekühlt tropfenweise mit 10 ml 5N Natriumhydroxid versetzt. Das Gemisch wird zwischen 2,5 ml Äther und 2,5 ml Wasser verteilt. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, mit äthanolischem Chlorwasserstoff angesäuert und der Feststoff isoliert. Man erhält 150 mg des angestrebten Produkts, Fp. 204 bis 206°C.

Beispiel 48 1-(p-Aminophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-dihydrochlorid

Ein Gemisch von 2,51 g 1-(p-Nitrophenyl)-1,2-cyclopropandicarboximid und 100 mg Palladium-auf-Kohle-Katalysator wird in einem Parr-Schüttelgerät in 50 ml Methanol hydriert. Nach vollständiger Wasserstoffaufnahme wird das Gemisch aus Diatomeenerde filtriert. Der Filterkuchen wird mit siedendem Methanol gewaschen, das anschließend abgedampft wird. Man erhält 2,5 g 1-(p-Aminophenyl)-1,2-cyclopropandicarboximid als roten Feststoff. Dieser wird mit Vitride gemäß Beispiel 1 reduziert, wobei man 1-(p-Aminophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-dihydrochlorid als hellbraunen Feststoff, Fp. 205 bis 207°C, erhält.

Beispiel 49 1-(p-tert.-Butyphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid

Eine Lösung von 28 g Methyl-p-tert.-butyphenylacetat und 25,1 g N-Bromsuccinimid in 350 ml Tetrachlorkohlenstoff plus 1 Tropfen Bromwasserstoff wird 4 h gerührt und refluxiert. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat mit 25 g Kaliumcarbonat aufgeschlämmt und erneut filtriert. Dieses Filtrat wird unter vermindertem Druck zu einem Öl eingedampft, das destilliert wird. Man erhält 23,2 g eines blaßstrohfarbenen Öls, Kp. 104 bis 110°C/0,03 mm).

Zu einer Aufschlämmung von 3,6 g Natriumhydrid (50% in Öl) in 200 ml Äther gibt man unter Argonatmosphäre 0,2 ml absolutes Methanol. Dazu gibt man im Verlauf einer halben Stunde ein Gemisch von 21 g des strohfarbenen Öls, 12,7 g Methylacrylat und 1 ml absolutem Methanol. Dieses Gemisch wird über Nacht gerührt unter Zusatz von 1 ml absolutem Methanol und 1 g Natriummethoxid. Durch vorsichtigen Zusatz von 5 ml Äthanol wird das überschüssige Reagens zersetzt. Anschließend wird 1 h gerührt und es werden 50 ml Wasser zugesetzt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei ein dunkles Öl erhalten wird, das destilliert wird und 14,4 g 1-(p-tert.-Butylphenyl)-1,2-cyclopropandicarbonsäure-dimethylester als farbloses Öl liefert.

Ein Gemisch von 12,1 g des obigen Esters, 10 g Kaliumhydroxid, 75 ml Methanol und 75 ml Wasser wird 20 h gerührt, 4 h refluxiert aud 1/3 des Volumens eingedampft und mit Äther extrahiert. Die wäßrige Portion wird mit konz. Chlorwasserstoffsäure angesäuert, der Feststoff wird isoliert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 10,9 g 1-(p-tert.-Butylphenyl)-1,2-cyclopropandicarbonsäure als Kristalle.

Ein Gemisch von 10 g der obigen Säure und 35 g Harnstoff in 250 ml Xylol wird 20 h refluxiert, unter vermindertem Druck eingedampft und mit Wasser kombiniert. Der Feststoff wird gesammelt und aus Äthylacetat-Hexan umkristallisiert. Man erhält 3,4 g 1-(p-tert.-Butylphenyl)-1,2-cyclopropandicarboximid als farblose Kristalle.

3,0 g des obigen Imids in 70 ml Benzol werden während 5 min unter Rühren mit 20 ml Vitride versetzt. Das Gemisch wird 6 h unter Zugabe von Vitride refluxiert, dann abgekühlt und mit 30 ml 10N Natriumhydroxid zersetzt. Die wäßrige Portion wird mit Äther extrahiert. Die Extrakte werden kombiniert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem öligen Rückstand eingedampft. Der Rückstand wird in Äther aufgelöst, mit Chlorwasserstoffgas gesättigt und der Feststoff wird gesammelt und aus Acetonitril-Methanol kristallisiert. Man erhält 1,10 g des angestrebten Produkts als pinkfarbene Kristalle, Fp. 266 bis 267°C.

Beispiel 50 3-(Cyclopropylmethyl)-1-p-tolyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlori-d

Eine 7,7-g-Portion 1-(p-Tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid wird in 100 ml 5N Natriumhydroxid aufgelöst. Das Gemisch wird mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte werden kombiniert, mit Wasser gewaschen, filtriert und zur Trockene eingeengt. Das zurückbleibende Öl wird mit Hexan verrieben, filtriert und eingedampft. Man erhält 7,8 g 1-(p-Tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan als Öl.

Ein Gemisch von 7,8 g dieses Amins, 6,8 g Cyclopropylmethylbromid, 9,4 g Natriumcarbonat und 60 ml Toluol wird 18 h refluxiert und dann abgekühlt. Eine 10-ml-Portion von 5N Natriumhydroxid wird zugesetzt und nach dem Vermischen wird die wäßrige Schicht zweimal mit Toluol extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und zu einem Öl konzentriert. Dieses Öl wird mit 25 ml 3N äthanolischem Chlorwasserstoff und Äther behandelt, wobei man einen Feststoff erhält. Umkristallisation aus Acetonitril liefert 6,1 g des angestrebten Produktes, Fp. 187 bis 189°C.

Beispiel 51 4-Methyl-1-p-tolyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid

Zu 12,0 g 1-(p-Tolyl)-1,2-cyclopropandicarboximid in 90 ml Tetrahydrofuran gibt man vorsichtig 42 ml 2,9M Methylmagnesiumbromid in Äther. Das Gemisch wird 48 h gerührt, mit 150 ml Wasser, 120 ml 1N Chlorwasserstoffsäure und 300 ml Chloroform versetzt und dann wird das Gemisch geschüttelt. Die wäßrige Schicht wird erneut mit 300 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformschichten werden kombiniert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird mit 50 ml Äther behandelt, wobei man 4-Hydroxy-4-methyl-2-oxo-1-p-tolyl- 3-azabicyclo[3.1.0]hexan als farblose Kristalle erhält.

Eine 3,8-g-Portion dieses Feststoffs wird in 100 ml Tetrahydrofuran aufgelöst. Dazu gibt man unter Rühren und einer Stickstoffatmosphäre 75 ml 1M Boran in Tetrahydrofuran im Verlauf von 20 min. Das Reaktionsgemisch wird 1,5 h gerührt, 4 h unter Rückfluß erhitzt, über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und dann in einem Eisbad abgekühlt, während 50 ml 6N Chlorwasserstoffsäure vorsichtig unter Rühren zugesetzt werden. Das Tetrahydrofuran wird mittels Destillation auf einem Dampfbad entfernt. Der Rest des Reaktionsgemisches wird in einem Eisbad gekühlt und 30 g Natriumhydroxid-Pellets werden portionsweise unter Rühren zugegeben. Eine 25-ml-Portion Wasser wird zugesetzt und das Gemisch zweimal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und zu einem Öl konzentriert. Dieses Öl wird in Äther aufgelöst, mit 8 ml 3,55N äthanolischem Chlorwasserstoff angesäuert, der Feststoff wird isoliert und aus heißem Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 2 g des angestrebten Produkts, Fp. 155 bis 157°C.

Beispiel 52 3,4-Dimethyl-1-p-tolyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid

4-Hydroxy-4-methyl-2-oxo-1-p-tolyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan wird gemäß Beispiel 51 hergestellt. Eine Lösung von 4,5 g des obigen Hexanderivats in 120 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren und einer Stickstoffatmosphäre in einem Eisbad mit 100 ml 1M Boran in Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird 1/2 gerührt, 3 1/2 h unter Rückfluß erhitzt und gerührt und anschließend über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Gemisch wird dann in einem Eisbad gekühlt und gerührt, während 70 ml 6N Chlorwasserstoffsäure vorsichtig zugesetzt werden. Das Tetrahydrofuran wird abdestilliert und 25 ml Wasser und 42 g Natriumhydroxid-Pellets werden portionsweise zugegeben. Die alkalische Phase wird dreimal mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden kombiniert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem Öl konzentriert. Dieses Öl wird in 200 ml Äther aufgelöst und mit 12 ml 3,55N äthanolischem Chlorwasserstoff angesäuert. Der Feststoff wird isoliert, mit 30 ml 1N Natriumhydroxid behandelt und zweimal mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden kombiniert, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und konzentriert. Man erhält 3,1 g 4-Methyl-1-p-tolyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan als gelbes Öl.

Ein Gemisch dieses Öls, 35 ml 97%iger Ameisensäure und 30 ml 37%igem Formaldehyd wird 3 1/2 h unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zu einer weißen Paste konzentriert und mit 50 ml 5N Natriumhydroxid und ausreichend Äther unter Bildung einer Lösung behandelt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösungen werden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und mit 6 ml 3,55N äthanolischem Chlorwasserstoff angesäuert. Der resultierende Feststoff wird aus 100 ml heißem Acetonitril umkristallisiert, wobei man 1,8 g des angestrebten Produktes, Fp. 251 bis 253°C, erhält.

Beispiel 53 4′-(3-Azabicyclo[3.1.0]hex-1-yl)-acetophenon-hydrochlorid

Eine 3-g-Portion 1-Phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid wird zu einem kalten (0°C) Gemisch von 2,8 g Acetylchlorid und 6,9 g Aluminiumchlorid in 30 ml Dichlormethan gegeben und das Reaktionsgemisch wird 15 min gerührt. Das Gemisch wird dann auf Zimmertemperatur gebracht, über Nacht und sorgfältig auf Eis gegossen. Dieses Gemisch wird zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte werden kombiniert, getrocknet, filtriert und zu einem Öl konzentriert. Dieses Öl wird in einer geringen Menge Dichlormethan aufgelöst und mit überschüssigem Äther behandelt, wobei man einen Feststoff erhält, der isoliert, mit Äther gewaschen und getrocknet wird. Umkristallisation aus Acetonitril liefert 500 mg des angestrebten Produkts, Fp. 195 bis 197°C.

Beispiel 54 1-[(3,4-Methylendioxy)-phenyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid

Ein Gemisch von 105 g Kaliumcyanid, 138 g Piperonal und 160 ml Wasser wird in einem 2-l-Dreihalskolben hergestellt. Im Verlauf von 25 min werden langsam 225 ml einer gesättigten Lösung von Natriumbisulfit unter Zugabe einer ausreichende Menge an Eis zur Aufrechterhaltung der Reaktionstemperatur bei 25 bis 30°C zugesetzt. Die untere Phase wird abgetrennt, und dann gibt man unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad 130 ml konz. Chlorwasserstoffsäure zu. Das Gemisch wird über Nacht gerührt, mit 250 ml Chloroform und 100 ml Wasser versetzt und dann schüttelt man das Gemisch in einem Trenntrichter. Die wäßrig-saure Schicht wird konzentriert, der Feststoff wird gesammelt, mit Wasser und dann mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei man 5,2 g weiße Kristalle erhält. Eine 2,6-g-Portion dieser Kristalle wird in 50 ml Methanol aufgelöst und Chlorwasserstoffgas wird während 15 min eingesprudelt. Nach Stehenlassen während 2 h wird die Lösung zu einem Öl konzentriert. Eine 50-ml-Portion Chloroform und 25 ml gesättigtes Natriumbicarbonat werden zugesetzt und das Gemisch wird in einem Trenntrichter geschüttelt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht zweimal mit frischen Chloroform reextrahiert. Die Chloroformlösungen werden kombiniert, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und zu einem Öl konzentriert, das in einem Kugelrohr-Apparat (Kp. 110°C/0,025 mm) destilliert. Man erhält ein Öl, bei dem es sich um 1-(3,4-Methylendioxyphenyl)-hydroxymethylacetat handelt.

Eine Lösung von 8,4 g dieses Hydroxyesters in 40 ml Chloroform wird im Verlauf einer halben Stunde zu einer gerührten, gekühlten Lösung von 2,4 ml Phosphortribromid in 20 ml Chloroform gegeben. Das Gemisch wird über Nacht gerührt, mit Eis gelöscht und die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 10,3 g Brom-(3,4-methylendioxyphenyl)-essigsäure-methylester als gelbes Öl.

Eine gerührte Suspension von 21,2 g Natriumhydrid (50% in Mineralöl) in 2,2 l Äther wird mit einem Gemisch von 133,3 g Brom-(3,4-methylendioxyphenyl)-essigsäure-methylester (hergestellt gemäß dem obigen Verfahren), 42,1 g Methylacrylat und 6 ml Methanol während 20 min versetzt. Das Gemisch wird dann 48 h gerührt, mit 1 ml Methanol versetzt und weitere 1,5 h gerührt. Eine 13-ml-Portion Methanol wird zugegeben und das Gemisch 3 Tage gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in zwei gleiche Portionen geteilt. Jede Hälfte wird mit 175 ml Wasser gewaschen. Die Wasserwaschflüssigkeiten werden kombiniert, mit Natriumchlorid gesättigt und mit 500 ml Äther reextrahiert. Alle Ätherphasen werden vereinigt, mit 300 ml Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und zu einem Öl konzentriert. Das Mineralöl wird abgetrennt und das verbleibende Öl bei 145 bis 150°C/0,15 mm in einem Kugelrohr-Apparat destilliert. Man erhält 76,1 g 1-(3,4-Methy lendioxyphenyl)-1,2-cyclopropandicarbonsäure-dimethylester.

Ein Gemisch des obigen Esters, Methanol und 74 g Kaliumhydroxid, aufgelöst in 750 ml Wasser, wird 6 h unter Rückfluß gerührt. Das Methanol wird unter verringertem Druck auf einem Dampfbad entfernt. Der wäßrige Rückstand wird mit Äther extrahiert und dann mit 200 ml 6N Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die wäßrige Phase wird mit Chloroform extrahiert und die Chloroformextrakte werden mit dem Ätherextrakt kombiniert, getrocknet, filtriert und konzentriert. Man erhält Kristalle, die gesammelt, mit Äthylacetat und dann mit Hexan gewaschen und getrocknet werden. Umkristallisation aus Acetonitril ergibt 1-(3,4-Methylendioxy phenyl)-1,2-cyclopropandicarbonsäure.

Ein Gemisch von 22,9 g der obigen Disäure, 9,1 g Harnstoff und 150 ml Xylol wird gerührt und 18 h unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird dekantiert und mit 180 ml 10%iger Natriumcarbonatlösung gewaschen. Das zurückbleibende Gummi wird mit Chloroform extrahiert. Die kombinierten Extrakte werden unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man einen Feststoff erhält. Umkristallisation aus Äthylacetat-Hexan ergibt 12,9 g 1-(3,4-Methy lendioxyphenyl)-1,2-cyclopropandicarboximid.

Eine 7,4-g-Portion des obigen Imids wird unter Verwendung von Vitride, wie zuvor beschrieben, in das angestrebte Produkt überführt, wobei man farblose Kristalle, Fp. 210 bis 212°C, erhält.

Beispiel 55 4-Äthyl-1-(p-tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid

4 g 1-(p-Tolyl)-1,2-cyclopropandicarboximid, gelöst in 30 ml Tetrahydrofuran, werden langsam unter Rühren mit 14 ml 2,94M Äthylmagnesiumbromid in Äther versetzt. Das Gemisch wird über Nacht gerührt und dann mit 50 ml Wasser und 100 ml Chloroform behandelt. Durch Mischen erhält man drei Schichten. Die Chloroformschicht wird abgetrennt und aufbewahrt. Die wäßrige und die Emulsionsphase werden kombiniert, mit 40 ml 1N Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösungen werden kombiniert und mit Wasser gewaschen. Die Chloroformschicht wird getrocknet, filtriert und zu einem Öl konzentriert, das bei Kombination mit Äther kristallisiert. Durch Umkristallisation mit Äther erhält man 1,8 g 4-Äthyl-4-hydroxy-p-tolyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-on.

Eine Lösung von 1,4 g 4-Äthyl-4-hydroxy-p-tolyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-on in 35 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren mit 27 ml 1M Boran Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird 1 h gerührt, 4 h refluxiert, gekühlt und anschließend vorsichtig mit 20 ml 6N Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Lösungsmittel wird auf einem Dampfbad entfernt und der gekühlte Rückstand durch portionsweise Zugabe von 12 g Natriumhydroxid-Pellets und Eis alkalisch gemacht. Dieses alkalische Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter verringertem Druck eingedampft, wobei man ein Öl erhält. Das Öl wird in 100 ml Äther aufgelöst, mit 3 ml 3,55N alkoholischem Chlorwasserstoff angesäuert und dann abgekühlt. Durch Eindampfen bei vermindertem Druck erhält man ein Gummi, das durch Verreiben mit Äthylacetat-Äther kristallisiert. Durch Umkristallisation aus Acetonitril-Äther erjält man 375 mg des angestrebten Produkts als farblose Kristalle, Fp. 153 bis 154°C.

Beispiel 56 (-)-1-(p-Chlorphenyl)-α-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-acetanilid-hydrochlorid

Ein Gemisch von 3,5 g (-)-1-(p-Chlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan (US-PS 41 31611), 4,6 g 2-Brompropionanilid, 3,7 g Natriumcarbonat und 75 ml Toluol wird gerührt und über Nacht refluxiert. Das Gemisch wird mit 25 ml Wasser und 5 ml 5N Natriumhydroxid verdünnt und vermischt. Die alkalische, wäßrige Schicht wird mit Toluol extrahiert. Die Toluolschichten werden kombiniert, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und zu einem Öl konzentriert. Das Öl wird in 50 ml Äther verrieben und filtriert. Das Filtrat wird mit 6 ml 3,55N alkoholischem Chlorwasserstoff angesäuert, zusammengekratzt und wiederholt in Äther resuspendiert, bis es kristallin vorliegt. Der Feststoff wird gesammelt, mit Äther gewaschen, getrocknet, zur Auflösung in 25 ml Acetonitril erhitzt, filtriert, gekühlt, wobei man 1,2 g des angestrebten Produktes, Fp. 227 bis 228°C, erhält.

Beispiel 57 4′-(3-Azabicyclo[3.1.0]hex-1-yl)-benzophenon-hydrochlorid

Ein Gemisch von 12,9 g Aluminiumchlorid und 9,7 g Benzoylchlorid in 55 ml Dichlormethan wird bei -10°C gerührt. Dazu gibt man 5,6 g 1-Phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan im Verlauf von 10 min zu, während die Temperatur bei -10 bis -5°C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird dann 10 min bei 0°C und anschließend 2 Tage bei Zimmertemperatur gerührt. Das Gemisch wird sorgfältig auf Eis gegossen und dann mit Dichlormethan extrahiert.

Der Extrakt wird getrocknet, filtriert, dann auf 25 ml konzentriert und mit Äther verdünnt. Der resultierende Feststoff wird gesammelt, mit Äther gewaschen, getrocknet und aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 2,0 g des angestrebten Produktes, Fp. 171 bis 173°C.

Beispiel 58 4′-(3-Azabicyclo[3.1.0]hex-1-yl)-propiophenon-hydrochlorid

Ein Gemisch von 5,6 g 1-Phenyl-3-azabicyclo[3.1.0)hexan-hydrochlorid, 12,9 g Aluminiumchlorid und 6,2 g Propionylchlorid in 55 ml Dichlormethan wird wie in Beispiel 57 umgesetzt, wobei man 4,5 g des angestrebten Produktes, Fp. 191 bis 193°C, erhält.

Beispiel 59 1-(α-Phenyl-p-tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan

Es wird amalgamiertes Zink hergestellt unter Verwendung von 4,6 g Zinkschwamm, 460 mg Quecksilber(II)-chlorid, 6,3 ml konz. Chlorwasserstoffsäure und 7,2 ml Wasser. Dieses Gemisch wird 1 h gerührt, die wäßrige Portion dekantiert und dann werden 3,5 ml Wasser, 6,3 ml konz. Chlorwasserstoffsäure und 1,7 g 4-(3-Azabicyclo[3.1.0] hex-1-yl)-benzphenon-hydrochlorid zugegeben. Das Gemisch wird 3 h unter Rückfluß erhitzt, mit 1,5 ml konz. Chlorwasserstoffsäure versetzt und das Ganze weitere 3 h refluxiert. Das Gemisch wird mit 50 ml Wasser verdünnt, erhitzt und in heißem Zustand filtriert. Der Rückstand wird mit Dichlormethan und heißem Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt und mit 25 ml 5N Natriumhydroxid vermischt und danach filtriert. Das Filtrat wird mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird zu einem Öl eingedampft, das mit 100 ml Äther verdünnt und mit 2 ml 3,55N äthanolischem Chlorwasserstoff kombiniert wird. Der resultierende Feststoff wird isoliert und aus Acetonitril umkristallisiert, wobei man 345 mg des angestrebten Produkts, Fp. 153 bis 155°C, erhält.

Beispiel 60 1-(p-Isopropoxyphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid

Ein gerührtes Gemisch von 2,0 g 1-(p-Hydroxyphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-carboxaldehyd (US-PS 41 31 611) und 1,4 g Kaliumcarbonat in 50 ml Äthanol wird mit 3,76 ml Isopropylbromid in 20 ml absolutem Äthanol versetzt. Das Gemisch wird 4 h refluxiert, dann filtriert und zu einem Öl eingedampft. Das Öl wird aus Dichlormethan-Hexan kristallisiert, wobei man 1,74 g 1-(p-Iso propoxyphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-carboxaldehyd erhält.

Eine Lösung von 1,62 g des obigen Derivats in einem Gemisch von 36,7 ml Äthanol und 14,7 ml 5N Natriumhydroxid wird 2 h auf einem Dampfbad erhitzt. Das Äthanol wird unter verringertem Druck entfernt und der wäßrige Rückstand mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und mit einem Überschuß an äthanolischem Chlorwasserstoff kombiniert. Der Feststoff wird isoliert und aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 1,15 g des angestrebten Produktes, Fp. 176 bis 178°C.

Beispiel 61 p-(3-Azabicyclo[3.1.0]hex-1-yl)-benzylalkohol

Ein Gemisch von 11 g 1-p-Tolyl-1,2-cyclopropandicarboximid, 450 ml Chlorbenzol, 20 mg Azobisisobutyronitril und 10,8 g N-Bromsuccinimid wird gerührt und auf einem Dampfbad 45 min unter Bestrahlung mit einer 500 W Photofoodlamp erhitzt. Das Chlorbenzol wird auf einem Dampfbad unter verringertem Druck entfernt und der ölige Rückstand in 300 ml Dichlormethan aufgelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat-Hexan kristallisiert, wobei man 1-(p- Dibrommethylphenyl)-1,2-cyclopropandicarboximid erhält.

Eine 8,5-g-Portion dieses Imids in einem Gemisch von 850 ml Aceton und 85 ml Wasser wird gerührt und im Verlauf von 5 min mit 17 g Silbernitrat, gelöst in 170 ml Wasser, versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 5 min bei Dampfbadtemperatur gerührt, durch Diatomeenerde filtriert und das Aceton wird unter verringertem Druck entfernt. Die wäßrige Schicht wird abgekühlt, wobei man 1-(p-Formylphenyl)-1,2-cyclopropandicarboximid als farblose Kristalle erhält.

Eine 500-mg-Portion dieses Imids wird in 15 ml Toluol gerührt und mit 5,5 ml Vitride (70%ige benzolische Lösung) behandelt. Das Gemisch wird 4 h refluxiert und dann in einem Eisbad gekühlt. Eine 8-ml-Portion von 10N Natriumhydroxid wird sorgfältigt zugesetzt und die Schichten werden getrennt. Die wäßrige Schicht wird mit Dichlormethan extruhiert und die organischen Schichten werden kombiniert, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingedampft, wobei man ein Öl erhält. Eine Lösung dieses Öls in Äther wird mit alkoholischem Chlorwasserstoff behandelt, wobei man das angestrebte Produkt als pinkfarbene Kristalle, Fp. 80 bis 82°C, erhält.

Beispiel 62 1-(3,4-Dimethylphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid

Ein Gemisch von 35,6 g Dimethyl-1-(3,4-dimethylphenyl)- 1,2-cyclopropandicarboxylat (hergestellt nach der allgemeinen Verfahrensweise des Beispiels 43), 21,4 g Kaliumhydroxid, 355 ml Methanol und 355 ml Wasser wird 6 h refluxiert und dann wird das Methanol abdestilliert. Die verbleibende, wäßrige Lösung wird mit Äther gewaschen und dann mit 90 ml 6N Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der resultierende Feststoff wird gesammelt, getrocknet und aus Acetonitril umkristallisiert, wobei man 1,3 g 1- (3,4-Dimethylphenyl)-1,2-cyclopropandicarbonsäure erhält.

Eine 9,1-g-Portion 1-(3,4-Dimethylphenyl)-1,2-cyclopropandicarbonsäure (hergestellt wie oben beschrieben) und 3,9 g Harnstoff in 650 ml Xylol werden gerührt und 20 h refluxiert. Das Gemisch wird abgekühlt, mit 10%iger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Die Lösung wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit Hexan verrieben, wobei man einen Feststoff erhält. Durch Umkristallisation aus Äthylacetat erhält man 4,3 g 1-(3,4-Dimethylphenyl)-1,2-cyclopropandicarboximid, das dann mit Vitride umgesetzt wird. Das Produkt wird in 1,2 g des angestrebten Hydrochloridsalzes (gemäß Beispiel 61) überführt, Fp. 176 bis 178°C.

Beispiel 63 1-(p-Diäthylaminophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-dihydrochlorid

Ein Gemisch von 25 g 1-(p-Nitrophenyl)-1,2-cyclopropandicarboximid, 25 ml Acetaldehyd, 10 ml Essigsäure, 1 l 95%igem Äthanol und 2 g Platinoxid wird 18 h in einer Wasserstoffatmosphäre bei 3 Atmosphären geschüttelt. Durch Eindampfen der Lösungsmittel erhält man ein gelbes Öl. Chromatographie dieses Öls liefert 3 g 1-(p-Diäthyl aminophenyl)-1,2-cyclopropandicarboximid als farblose Kristalle, Fp. 137 bis 139°C, sowie 1 g 1-(p-Äthylamino phenyl)-1,2-cyclopropandicarboximid als Kristalle, Fp. 197 bis 199°C.

Eine Suspension von 3 g 1-(p-Diäthylaminophenyl)-1,2-cyclopropandicarboxamid in 75 ml Toluol wird mit 75 ml Vitride (70% in Toluol) versetzt. Diese Lösung wird 2 1/2 h refluxiert, das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit 27 ml 10N Natriumhydroxid versetzt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 2,9 g eines orangefarbenen Öls erhält. Dieses wird mit äthanolischem Chlorwasserstoff kombiniert, und man erhält 2,7 g 1-(p-Di äthylaminophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-dihydrochlorid als hellbraune Kristalle, Fp. 194 bis 196°C.

Auf ähnliche Weise ergibt die Reduktion von 1-(p-Äthyl aminophenyl)-1,2-cyclopropandicarboximid mit Vitride 1-(p-Äthylaminophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan. Dieses wird mit äthanolischer Fumarsäure kombiniert, wobei man 1-(p-Äthylaminophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexanfumarat, Fp. 161 bis 162°C, erhält.

Beispiel 64 1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid-

Nach dem Verfahren des Beispiels 34 wird 1-(3,4-Di chlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid (Beispiel 23) in 1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid-, Fp. 160 bis 171°C, überführt.

Beispiel 65 3-Äthyl-1-(p-tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid

Ein Gemisch von 7,4 g 1-(p-Tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan (Beispiel 32), 7,3 g Äthyljodid und 8,9 g Natriumcarbonat in 60 ml Toluol wird 18 h unter Rückfluß erhitzt. Durch Filtration und Eindampfen dieses Gemisches erhält man einen Rückstand, der in Äther aufgelöst wird. Durch Zugabe von äthanolischem Chlorwasserstoff erhält man ein Präzipitat, das aus Acetonitril umkristallisiert wird. Man erhält das angestrebte Produkt als farblose Kristalle, Fp. 175 bis 176°C.

Auf ähnliche Weise liefert 1-(m-Chlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan (Beispiel 5) 3-Äthyl-1-(m-chlorphenyl)- 3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid als farblose Kristalle, Fp. 148 bis 150°C.

Auf ähnliche Weise liefert 1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan [Beispiel 33) 3-Äthyl-1-(3,4-dichlor phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid als farblose Kristalle, Fp. 178 bis 180°C.

Beispiel 66 (-)-3-Methyl-1-phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid

Eine Lösung von 18,7 g (-)-1-Phenyl-1,2-cyclopropandicarboximid (J. Med. Chem. 24; 481) in 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird im Verlauf von 15 min mit 5,0 g Natriumhydrid (54% in Mineralöl) versetzt. Das Gemisch wird 30 min geführt und dann im Verlauf von 5 min mit 10 ml Jodmethan versetzt. Das Gemisch wird 15 min stehengelassen, 15 min auf einem Dampfbad erhitzt, abgekühlt und in 250 ml Wasser gegossen. Das Gemisch wird filtriert und die Kristalle werden mit Petroläther gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält (-)-N- Methyl-1-phenyl-1,2-cyclopropandicarboximid.

Eine gerührte Lösung von 5,0 g (-)-N-Methyl-1-phenyl- 1,2-cyclopropandicarboximid in 125 ml Benzol wird unter Stickstoffatmosphäre während 10 min mit 30 ml Natrium- bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid (70%ige benzolische Lösung) versetzt. Das Gemisch wird 5 h refluxiert, abgekühlt und vorsichtig mit 60 ml 10N Natriumhydroxid versetzt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck zu einem bernsteinfarbenen Öl eingedampft. Dieses Öl wird in 250 ml Äther aufgelöst, mit Chlorwasserstoff gesättigt und unter Bildung farbloser Kristalle filtriert. Diese Kristalle werden aus Acetonitril umkristallisiert, wobei man farblose Kristalle, Fp. 194 bis 196°c, [α]=-73°, erhält.

Beispiel 67
Herstellung gepreßter Tabletten
Bestandteile
mg/Tablette
Wirkstoff
0,5-500
dibasisches Calciumphosphat N. F.	qs.
Stärke USP	40
modifizierte Stärke	10
Magnesiumstearat USP	1-5

Beispiel 68
Herstellung gepreßter Tabletten - mit verlängerter Wirkung
Bestandteile
mg/Tablette
Wirkstoff (mit Aluminium, mikronisiert)
0,5-500 (als Säureäquivalent)
dibasisches Calciumphosphat N. F.	qs.
Alginsäure	20
Stärke USP	35
Magnesiumstearat USP	1-10

Beispiel 69
Herstellung von hartschaltigen Kapseln
Bestandteile
mg/Kapsel
Wirkstoff
0,5-500
sprühgetrockente	qs.
Magnesiumstearat	1-10

Beispiel 70
Herstellung von oraler Flüssigkeit (Sirup)
Bestandteile
Gew./Vol.
Wirkstoff
0,05-5
Flüssigzucker	75,0
Methylparaben USP	0,18
Propylparaben USP	0,02
Geschmacksmittel	qs.
gereinigtes Wasser bis auf	100,0

Beispiel 71
Herstellung von oraler Flüssigkkeit (Elixier)
Bestandteile
% Gew./Vol.
Wirkstoff
0,05-5
Alkohol USP	12,5
Glycerin USP	45,0
Sirup USP	20,0
Geschmacksmittel	qs.
gereinigtes Wasser bis auf	100,0

Beispiel 72
Herstellung von oraler Suspension (Sirup)
Bestandteile
% Gew./Vol.
Wirkstoff (mit Aluminium, mikronisiert)
0,05-5 (Säureäquivalent)
Polysorbat 80 USP	0,1
Magnesiumaluminiumsilikat, kolloidal	0,3
Geschmacksmittel	qs.
Methylpyraben USP	0,18
Propylparaben USP	0,02
Flüssigzucker	75,0
gereinigtes Wasser bis auf	100,0

Claims

1. Verbindung der Formel wobei
X₁ für Wasserstoff oder einen Rest der Formel steht, worin Z für C_1-6-Alkyl steht und Y₁, Y₂ und Y₃ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoff, Halogen und C_1-6-Alkyl;
R₁ und R₂ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoff, Halogen, C_1-6-Alkanoyl, C_1-6-Alkylamino. Di-C_1-6-alkylamino, einem Rest der Formel worin n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist und p eine ganze Zahl 0 oder 1 ist, mit der Maßgabe, daß n und p nicht beide 0 sein können, und Y₁, Y₂ und Y₃ die oben angegebenen Bedeutungen haben,
und einem Rest der Formel worin W für Wasserstoff oder C_1-5-Alkyl steht; oder
R₁ und R₂ zusammengefaßt Methylendioxy bedeuten;
mit der Maßgabe, daß, wenn X₁ für Wasserstoff steht, R₁ und R₂ nicht beide Wasserstoff sein können und weder R₁ und R₂ Halogen sein können; das racemische Gemisch derselben; die Spiegelbildform derselben; sowie die nichttoxischen, pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben.

2. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 4′-(3-Aza bicyclo[3.1.0]hex-1-yl)-acetophenon-hydrochlorid.

3. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[(3,4-Me thylendioxy)-phenyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid.

4. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich (-)-1-(p- Chlorphenyl)-α-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-acet anilid-hydrochlorid.

5. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 4′-(3-Aza bicyclo[3.1.0]hex-1-yl)-benzophenon-hydrochlorid.

6. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 4′-(3-Aza bicyclo[3.1.0]hex-1-yl)-propiophenon-hydrochlorid.

7. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-(α-Phenyl p-tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid.

8. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich p-(3-Azabi cyclo[3.1.0]hex-1-yl)-benzylalkohol.

9. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-(p-Diäthyl aminophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-dihydrochlorid.

10. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-(p-Äthyl aminophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan.

11. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-(p-Äthyl aminophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-fumarat.

12. Mittel zur Behandlung von Depressionen und Streß, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel als Wirkstoff eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel enthält, wobei
X₁ für Wasserstoff oder einen Rest der Formel steht, worin Z für C_1-6-Alkyl steht und Y₁, Y₂ und Y₃ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoff, Halogen und C_1-6-Alkyl;
R₁ und R₂ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoff, Halogen, C_1-6-Alkanoyl, C_1-6-Alkylamino, Di-C_1-6-alkylamino, einem Rest der Formel worin n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist und p für eine ganze Zahl 0 oder 1 steht, mit der Maßgabe, daß n und p nicht beide 0 sein können, und Y₁, Y₂ und Y₃ die oben angegebenen Bedeutungen haben,
und einem Rest der Formel wobei W für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht; oder
R₁ und R₂ zusammengefaßt für Methylendioxy stehen;
mit der Maßgabe, daß, wenn X₁ für Wasserstoff steht, R₁ und R₂ nicht beide Wasserstoff sein können und weder R₁ noch R₂ Halogen sein können; das racemische Gemisch derselben; die Spiegelbildform derselben; sowie die nichttoxischen, pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben; zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger.

13. Mittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es die Verbindung 4′-(3-Azabicyclo[3.1.0]hex-1-yl- acetophenon-hydrochlorid enthält.

14. Mittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es die Verbindung 1-[(3,4-Methylendioxy)-phenyl]-3- azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid enthält.

15. Mittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es die Verbindung (-)-1-(p-Chlorphenyl)-α-methyl-3- azabicyclo[3.1.0]hexan-3-acetanilid-hydrochlorid enthält.

16. Mittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es die Verbindung 4′-(3-Azabicyclo[3.1.0]hex-1-yl)- benzophenon-hydrochlorid enthält.

17. Mittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es die Verbindung 4′-(3-Azabicyclo[3.1.0]hex-1-yl)- propiophenon-hydrochlorid enthält.

18. Mittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es die Verbindung 1-(α-Phenyl-p-tolyl)-3-azabicyclo [3.1.0]hexan-hydrochlorid enthält.

19. Mittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es die Verbindung p-(3-Azabicyclo[3.1.0]hex-1-yl)-benzylalkohol enthält.

20. Mittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es die Verbindung 1-(p-Diäthylaminophenyl)-3-azabi cyclo[3.1.0]hexan-dihydrochlorid enthält.

21. Mittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es die Verbindung 1-(p-Äthylaminophenyl)-3-azabi cyclo[3.1.0]hexan enthält.

22. Mittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es die Verbindung 1-(p-Äthylaminophenyl)-3-azabi cyclo[3.1.0]hexan-fumarat enthält.

23. Mittel zur Behandlung von Depressionen und Streß, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel als Wirkstoff eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel enthält, wobei R₃, R₄ und R₅ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoff, Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, Acetamido und Hydroxyl; X₂ ausgewählt ist unter Wasserstoff, C_1-8-Alkyl und einer Einheit der Formel C_mH_2mA, worin m eine ganze Zahl von 0 bis 3 bedeutet und A ausgewählt ist unter Phenyl, Halogenphenyl, Naphthyl, Norbornenyl, Adamantyl und p-Fluorbenzoyl; das racemische Gemisch derselben; die Spiegelbildform derselben; sowie die nichttoxischen, pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben; zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger.

24. Mittel nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß es die Verbindung 1-(p-Chlorphenyl)-3-azabicyclo [3.1.0]hexan-hydrochlorid enthält.

25. Mittel nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß es die Verbindung 1-Phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan enthält.

26. Mittel nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß es die Verbindung (+)-1-Phenyl-3-azabicyclo[3.1.0] hexan-hydrochlorid enthält.

27. Mittel nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß es die Verbindung 1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyc lo[3.1.0]hexan-hydrochlorid enthält.

28. Mittel nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß es die Verbindung 1-(m-Methoxyphenyl)-3-methyl-3- azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid enthält.

29. Mittel nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß es die Verbindung 1-(m-Hydroxyphenyl)-3-methyl-3- azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid enthält.

30. Mittel nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß es die Verbindung 1-(p-Tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0] hexan-hydrochlorid enthält.

31. Mittel nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß es die Verbindung (+)-1-(p-Tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0] hexan-hydrochlorid enthält.

32. Mittel nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß es die Verbindung 3-Methyl-1-(p-tolyl)-3-azabicyclo [3.1.0]hexan-hydrochlorid enthält.

33. Mittel nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß es die Verbindung 1-(p-Tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0] hexan enthält.

34. Mittel nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß es die Verbindung 1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-methyl-3- azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid enthält.

35. Mittel nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß es die Verbindung 3-Äthyl-1-(3,4-dichlorphenyl)-3- azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid enthält.

36. Mittel zur Behandlung von Depressionen und Streß, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel als Wirkstoff eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel enthält, wobei R₆ und R₇ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoff, Phenyl, Halogenphenyl, C_1-6-Alkoxymethyl und C_3-6-Cycloalkyl, mit der Maßgabe. daß R₆ und R₇ nicht beide Wasserstoff sein können; X₃ ausgewählt wird unter Wasserstoff, geradkettigem C_1-8-Alkyl und einer Einheit der Formel C_qH_2qB, worin q für eine ganze Zahl von 0 bis 4 steht und B ausgewählt wird unter Halogenphenyl, Bishalogenphenyl und Aminophenyl; das racemische Gemisch derselben; die Spiegelbildform derselben; sowie die nichttoxischen, pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben; zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger.

37. Mittel nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß es die Verbindung 1-(4-Biphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0] hexan-hydrochlorid enthält.

38. Mittel zur Behandlung von Depressionen und Streß, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel als Wirkstoff eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel enthält, wobei R₃ und R₄ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoff, Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, Acetamido und Hydroxyl; mit der Maßgabe, daß R₃ und R₄ nicht beide Wasserstoff sein können; X₄ ausgewählt wird unter C_3-6-Cycloalkylmethyl, C_3-6-Alkenyl und C_3-6-Alkinyl; das racemische Gemisch derselben; die Spiegelbildform derselben; sowie die nichttoxischen, pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben; zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.

39. Mittel nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß es die Verbindung 3-(Cyclopropylmethyl)-1-(p-tolyl)- 3-azabicyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid enthält.

40. Mittel zur Behandlung von Depressionen und Streß, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel als Wirkstoff eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel enthält, wobei R₃ und R₄ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoff, Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, Acetamido und Hydroxyl; X₅ ausgewählt wird unter Wasserstoff, geradkettigem C_1-8-Alkyl, C_3-6-Cycloalkylmethyl, C_3-6-Alkenyl, C_3-6-Alkinyl und einer Einheit der Formel C_rH_2rD, worin r für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht und D ausgewählt ist unter Phenyl und p-Fluorbenzoyl; R₈ ausgewählt ist unter Wasserstoff und C_1-3-Alkyl; mit der Maßgabe, daß wenigstens ein R₈ und C_1-3-Alkyl ausgewählt sein muß; das racemische Gemisch derselben; die Spiegelbildform derselben; sowie die nichttoxischen, pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben; zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.

41. Mittel nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß es die Verbindung 3,4-Dimethyl-1-p-tolyl-3-azabi cyclo[3.1.0]hexan-hydrochlorid enthält.