PL115869B1 - Process for manufacturing novel derivatives of phenyl-3-azabicyclo/3,1,0/hexane - Google Patents

Process for manufacturing novel derivatives of phenyl-3-azabicyclo/3,1,0/hexane Download PDF

Info

Publication number
PL115869B1
PL115869B1 PL1977200831A PL20083177A PL115869B1 PL 115869 B1 PL115869 B1 PL 115869B1 PL 1977200831 A PL1977200831 A PL 1977200831A PL 20083177 A PL20083177 A PL 20083177A PL 115869 B1 PL115869 B1 PL 115869B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
hexane
azabicyclo
mixture
phenyl
solution
Prior art date
Application number
PL1977200831A
Other languages
English (en)
Other versions
PL200831A1 (pl
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US05/809,339 external-priority patent/US4131611A/en
Priority claimed from US05/809,340 external-priority patent/US4118417A/en
Priority claimed from US05/809,341 external-priority patent/US4118393A/en
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of PL200831A1 publication Critical patent/PL200831A1/xx
Publication of PL115869B1 publication Critical patent/PL115869B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/16—Unsaturated compounds
    • C07C61/40—Unsaturated compounds containing halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/36—Polyhydroxylic alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/16—Unsaturated compounds
    • C07C61/28—Unsaturated compounds polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C07C62/34—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych fenylo-3-azahicyklo([3,l,Q] heksanu.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie op¬ tycznie czynne zwiazki o wzorze 1, w którym grupa fenylowa jest niepodstawiona lub podsta¬ wiona jednym albo dwoma takimi podstawnika¬ mi jak atom chlorowca, prostolancuchowa lub z jednym odglalezieniem grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla, grupa alkoksylowa o 1—6 ato¬ mach wegla, grupa trójfluorometyIowa, nitrowa, aminowa, acetamidowa lub hydroksylowa, a X oznacza atom wodoru, prostolancuchowa grupe al¬ kilowa o 1—8 atomach wegla lub grupe o wzo¬ rze CnH2nRi, w którym n oznacza liczbe calko¬ wita 1—3, a Ri oznacza grupe fenylowa lub p- -fluorobenzoilowa, ich mieszanina racemiczna, od¬ bicie lustrzane i nietoksyczne, dopuszczalne far¬ maceutycznie sole.Korzystna grupa zwiazków o wzorze 1 sa te, w których grupa fenylowa podstawiona jest dwo¬ ma podstawnikami, takimi jak atom chlorowca, prostolancuchowa grupa alkilowa o 1—6 atomach wegla, grupa alkoksylowa o 1—6 atomach wegla, grupa trójfluorometylowa, nitrowa, aminowa, ace¬ tamidowa lub hydroksylowa, a X ma wyzej po¬ dane znaczenie.Druga korzystna grupa zwiazków o wzorze 1 sa te, w których grupa fenylowa jest niepodsta- 20 25 30 wiona lub podstawiona jednym podstawnikiem, ta¬ kim jak atom chlorowca, prostolancuchowia grupa alkilowa o 1—6 atomach wegla, grupa alkoksy¬ lowa o 1—6 atomach wegla, grupa trójfluorome¬ tylowa, nitrowa, aminowa, acetamidowa lub hy¬ droksylowa, a X ma wyzej podane znaczenie.Najkorzystniejsze z drugiej grupy zwiazków o wzorze 1 sa te, w których X oznacza atom wo¬ doru lub prostolancuchowa grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla.Dalsza korzystna grupa zwiazków sposród naj¬ korzystniejszych zwiazków o wzorze 1 sa te, w którym grupa fenylowa podstawiona jest w po¬ lozeniu para lub meta prostolancuchowa grupa alkilowa o 1—6 atomach wegla, atomem chlorow¬ ca lub grupa trójfluorometylowa, a X ma wyzej podane znaczenie.Kolejna korzystna grupa okreslonych poprzed¬ nio zwiazków o wzorze 1 sa te, w których grupa fenylowa podstawiona jest w polozeniu para lub meta grupa metylowa, etylowa, atomem chloru, fluoru lub bromu albo grupa trójfluorometylowa, a X ma wyzej podane znaczenie.Najkorzystniejsze z okreslonych powyzej sa te zwiazki, w których grupa fenylowa podstawiona jest jak okreslono powyzej, a X oznacza atom wodoru lub grupe metylowa.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie ta¬ kie optycznie czynne zwiazki o wzorze 3, w któ- 115 869115 869 rym grupa fenylowa jest niepodstawiona lub pod¬ stawiona jednym lub dwoma takimi podstawni¬ kami jak atom chlorowca, prosty lub z jednym rozgalezieniem lancuch alkilowy o 1—5 atomach wegla, grupa alkoksymetylowa o 1—6 atomach 5 wegla, grupa trójfluorometylowa, nitrowa,., amino¬ wa, acetamidowa lub hydroksylowa a R' ozna¬ cza grupe cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla lub grupe fenylowa. 10 Wedlug wynalazku, zwiazki o wzorze 1 wytwa¬ rza sie w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 2, w którym grupa fenylowa jest niepodstawiona lub podstawiona jednym albo dwoma takimi pod¬ stawnikami jak atcfllr* chlorowca, prostolancucho- 1§ wa lub zawierajaca" jedno odgalezienie grupa al¬ kilowa o 1—5 atomach wegla, grupa alkoksylowa o 1—6 atomach wegla, grupa trójfluorometylowa, aminowa, acetamidowa lub hydroksylowa, X oz¬ nacza atom wodoru, prostolancuchowa grupe al- 20 kilowi o 1—8 atomach wegla lub grupe o wzorze CnH2iiRi, w którym n Oznacza liczbe calkowita 1—3, a Ri oznacza grupe fenylowa lub p-fluoro- benzoilowa, a R we wzorze 2 oznacza atom wo¬ doru lub tlenu, pod warunkiem, ze co najmniej 25 jeden z podstawników R oznacza atom tlenu, poddaje sie reakcji z wodorkowyrn srodkiem re¬ dukujacym, w obojetnym rozpuszczalniku apro- tycznym, w temperaturze od —70°C do 125°C, przy czym jako wodorkowy srodek redukujacy 30 stosuje sie wodorek sodowo-bis/-2-metoksy-etoksy/ /glinowy, wodorek litowo-gUnowy lub boroetan, jako obojetny rozpuszczalnik aprotyczny stosuje sie benzen, czterowodorofuran, eter lub toluen, a reakcje prowadzi sie w temperaturze 0—120°C *5 albo jako wodorkowy srodek redukujacy stosuje sie wodorek sodowo-bis/-2-metoksy-etoksy/gliinowy, jako obojetny rozpuszczalnik aprotyczny stosuje sie benzen, a reakcje prowadzi sie w tempera¬ turze25—80°C. t 40 Zgodnie z wynalazkiem, zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie takze w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 2, w którym grupa fenylowa jest nie¬ podstawiona lub podstawiona jednym albo dwo¬ ma takimi podstawnikami jako atom chlorowca, prostolancuchowa lub zawierajaca jedno odgale¬ zienie grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla, gru¬ pa alkoksylowa o 1—6 atomach wegla, grupa trój¬ fluorometylowa, nitrowa, aminowa, acetamidowa M lub hydroksylowa, X oznacza atom wodoru, pro¬ stolancuchowa grupe alkilowa o 1—8 atomach we¬ gla lub grupe o wzorze CnH2nRi, w którym n oznacza liczbe calkowita 1—3, a Ri oznacza gru¬ pe fenylowa lub p-fluorobenzoilowa, a R we wzo- 55 rze 2 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksy¬ lowa, pod warunkiem, ze co najmniej jeden z podstawników R oznacza grupe hydroksylowa, po¬ ddaje sie reakcji z wodorkowyrn srodkiem re¬ dukujacym, w obojetnym rozpuszczalniku apro- 66 tycznym, w temperaturze od —70°C do 125°C, przy czym jako wodorkowy srodek redukujacy stosuje sie wodorek sodowo-bis-/2-metoksy-etoksy/ /glinowy, wodorek litowo-glinowy lub boroetan, jako obojetny rozpuszczalnik aprotyczny stosuje •• sie benzen, czterowodorofuran, eter Tub toluen, a reakcje prowadzi sie w temperaturze 0—120°C.W przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 3, sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze zwia¬ zek o wzorze 4, w którym grupa fenylowa jest niepodstawiona lub podstawiona jednym lub dwo¬ ma takimi podstawnikami jak atom chlorowca, prostolancuchowa lub zawierajaca jedno odgale¬ zienie grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla, gru¬ pa alkoksylowa, grupa trójfluorometylowa, nitro¬ wa, aminowa, acetamidowa lub hydroksylowa, a R' oznacza grupe cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla lub grupe fenylowa, poddaje sie reakcji z wodorkowyrn srodkiem redukujacym, w obojet¬ nym rozpuszczalniku aprotycznym w temperatu¬ rze od —70°C do 125°C, przy czym jako wodor¬ kowy srodek redukujacy stosuje sie wodorek so- dowo-bis/2-metoksy-etoksy/glinowy, wodorek lito- wo-glinowy lub boroetan, jako obojetny rozpusz¬ czalnik aprotyczny stosuje sie benzen, czterowo¬ dorofuran, eter lub toluen, a reakcje prowadzi sie w temperaturze 0—120°C.Wsród azabicykloheksanonów wytwarzanych spo¬ sobem wedlug wynalazku sa nastepujace zwiaz¬ ki: l-/p-chlorofenylo/-3^azabicyklol[3,l,0]heksan l-fenylo-3-azabicyklo[3,l,0]heksan 3-metylo-l-fenylo-3-azabicyklo[3,l,0)heksan l-/m-chlorofenylo/-3-azabicyklo[3,1,0]heksan l-/m-fluorofenylo/-3-azabicyklol[3,l,0]heksan l-/p-chlorofenylo/-3Hazabicyklo![3,l,0]heksan 3-benzylo-l-fenylo-3-azabicyklo[3,l,0]he:ksan 3^cyklopropylometylo-l-fenylo-3-azabicyklo![3,l,0]he- ksan 3-/2-fenyloetylo/-l-fenylo-3-azabicyklol[3,l,0]heksan 3-izopropylo-l-fenylo-3-azabkykld[3,l,0]heksan l-/p-trójfluorometylofenylo/-3-azabicykld[3,l,0]hek- san 3-/p-chlorobenzylo/-'l-/p-chlorofenylo/-3-azabicyklo [3,l,0]heksan 3-allilo-l-fenylo-3-azabicyklol[3,l,0]heksan 3-etylo-l-fenylo-3-azabicyklo([3,l,0]heksan 3-cykloheksylometylo-l-fenylo-3-azabicyklo[3,l,0]he- ksan l-/p-metoksyfenylo/-3-azabicyklo[3,l,0]heksan l-/p-chlorofenylo/-3-/o-fluorobenzylo/-3-azabicyklo [3,l,0]heksan l-fenylo-5-metylo-3-azabicykIoi[3,l,0}heksan 3-metylo-l-/3,4,5-trójmetoksyfenylo/-3-azabicyklo[3, l,0]heksan l-/p-tolilo/-3,6-dwumetylo-3^azabicyklo([3,l,0]heksan 3-/2-naftylometylo/-l-/p^hlorofenylo/-3-azabicyklo [3,l,0]heksan 3-/5-norbornen-2-ylornetylo/-1-/Jp-chlorofenylo/-3-a- zabicyklop,l,0]heksan 3-etylo-l-/p-aminofenylo/-3-azabicyiklo[3,l,0]heksan l-/p-chlorofenylo/-3-propargilo-3-azabicyklo[34,0] heksan 3-/p-fluorobenzoilo/-l-fenylo-3-azabicyklo([3,l,0]hek- san 3-/m-fluorobenzoilo/-l-fenylo-3-azabicyklo[3,l,0]hek- san 3,4-dwuchlorofenylo-3-azabicyklo(3,l,0]heksan115 869 6 i-/m-metoksyfenylo/-3-metylo-3-azabicyklo[3,l,0]he- ksan (+)-fenylo-3-metylo-3-azabicyklo[3,l,0}heksan l-/4-chloro-a,€t,a-trójfluoro-m-tolilo/-3-azabicyklo- [3,l,0]heksan 3,6-dwumetylo-l-fenylo-3-azabicykla[3yl,0]heksan l-/p-acetamidofenylo/-3-etylo-3Hazabicyklo[3,l,0]he- ksan l-/m-hydroksyfenylo/-3^metylo-3-azabkykla[3,l,0]- heksan , l-/p-nitrofenylo/-3-azabicyklo[3,l,0]hek5an chlorowodorek l-/p-tolilo/-3-azabicykloi[3,l,0]heksanu l-/o-chlorofenylo/-3-azabicyikloi[3,l,0]h©ksan.Jak wynika z kilku badan prowadzonych róz¬ nymi metodami zwiazki otrzymane sposobem we¬ dlug wynalazku sa uzyteczne jako srodki znieczu¬ lajace dla zwierzat cieplokrwistych. Jedna z nich jest modyfikacja metody Randalla i Solitte (Arch.Int. Pharmacodyn, 111, 409 (1957)). W badaniu mie¬ rzono próg bólu u szczurów, których lapy uwraz¬ liwiono na -cisnienie wstrzyknieciem 0,1 ml 20°/o wodnej zawiesiny drozdzy piwowarskich ' w po¬ deszwowa • powierzchnie lewej, tylnej lapy.Obrzmiala lape poddawano dzialaniu ciagle rosna¬ cej siiy (16 g/sekunde) stosujac Analgesey Meteir, ugo Basile. Cisnienie odcinano przy sile 250 g, jezeli reakcja nie wystepowala (gwaltownie szar¬ panie lub wydawanie dzwieków).Szczury kontrolne, którym podano nosnik skro¬ biowy, nie reagowaly na cisnienie okolo 30 g.Próg bólu wywolanego cisnieniem rejestrowano w 1 do kilku godzin po podaniu badanego zwiazku w dawce doustnej do 200 mg/kg przy okreslonym czasie punktu szczytowego. Drozdze piwowarskie podawano na dwie godziny przed pomiarem progu bólu. Obliczone stosunki traktowanych (T) kon¬ trolny (C) uzyto do okreslania aktywnosci skanin¬ gowej w celu wyznaczenia sily dzialania leku na drodze eksperymentalnego ustalania reakcji na o- kreslona dawke leku i/lub w celu zmierzenia dzia¬ lania przeciwbólowego (wyzszy stosunek T/C od¬ powiada wiekszej skutecznosci przeciwbólowej).Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna na przyklad uwazac za skuteczne (przewyz¬ szajace znacznie wyniki kontrolne), jezeli powo¬ duja 100% podniesienie progu bólu (T/C 2,0). Po uzyskaniu wyniku aktywnosci skriningowej mo¬ zna przeprowadzic jedno lub kilka nastepujacych doswiadczen: powtórzenie badania przy takiej sa¬ mej dawce aby uzyskac potwierdzenie poprzednie¬ go wyniku, przeprowadzenie badania przy nizszej dawce, okreslenie czasu trwania i momentu naj- . wyzszej skutecznosci, okreslenie zaleznosci sily , dzialania leku od dawki, okreslenie najwyzszej skutecznosci (maksimum T/C), przy uzyciu rapor¬ tów eksperymentalnych dobrze znanych fachow¬ com.Reprezentatywne zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku wykazuja równiez aktywnosc przeciwbólowa mierzona modyfikowana metoda D. C. Atkinsona i A. Cowana, J. Pham. pharmacol 26, 727 (1974). 10 15 25 30 W badaniu tym szczury albinosy plci meskiej gatunku Wistar o wadze 120—150 g pozbawiono jedzenia na okolo 20 godzin, a nastepnie W po- deszwowa powierzchnie lewej tylnej lapy kazdego szczura wstrzykiwano 40% zawiesine drozdzy pi¬ wowarskich w fizjologicznym roztworze soli w ilosci 0,25 ml/szczura. Po trzech godzinach, po injekcji, podczas których rozwijal sie stan zapal¬ ny lapy, wykonywano oznaczenia uszkodzenia cho¬ du u kazdego szczura, wedlug nastepujacego ukla¬ du klasyfikacyjnego: 0 = chód normalny przy silnym stanie zapalnym. lapy, ciagle uzywanie poduszki lapy 0,5 = jak wyzej z przerywanym kustykaniem 1,0 = stale kustykanie przy ciaglym uzywaniu poduszki lapy 1,5 = kustykanie, a co pewien czas chód na trzech lapach (lapa trzymana zdala od powierzchni po której zwierze chodzi) lub przerywane uzywanie palców w polaczeniu z poduszka lapy 2,0 = ciagle chodzenie na trzech lapach i/lub tyl¬ ko dotykanie powierzchni, po której zwie¬ rze chodzi czubkami palców. Poduszki lapy nie sa uzywane.Ponad 95% szczurów wykazuje klase chodu 2 przed podaniem badanego zwiazku. Zwiazki w od¬ powiednim rozezynniku podaje sie doustnie przez zglebnik w objetosci 0,5 ml/100 g wagi ciala. Jed¬ na i/lub dwie godziny pózniej wykonuje sie ozna¬ czenie uszkodzenia chodu po podaniu leku w . o- kreslony wyzej sposób. Okresla sie klase uszkodze¬ nia po traktowaniu i porównuje z wynikiem uzy¬ skanym przed traktowaniem. Otrzymane wyniki sluza do okreslenia aktywnosci skriningowej dla wyrazenia sily dzialania leku mierzonej reakcja na dawke itp. Na przyklad, jezeli badania skri- ningowe prowadzi sie z 3 zwierzetami na dawke, klasa przed podaniem leku jest 6 (2,0 X 3), a po podaniu 4 (dla 3 zwierzat), to mozna uwazac, ze aktywnosc badanego leku znacznie przewyzsza równolegle wyniki kontrolne. Dla wyrazenia re¬ akcji na dawke mozna uwazac, ze pojedyncze zwierze wykazuje efekt przeciwbólowy leku, jeze¬ li wystapi $= 50% zmiana klasy nienormalnego chodu «J 1,0 po zastosowaniu leku) w stosunku do klasy przed zastosowaniem leku (2,0).Inna metoda pomiaru aktywnosci zwiazków o- trzymanych sposobem wedlug wynalazku jest ba¬ danie „zespolu spazmów" w odniesieniu do aktyw¬ nosci przeciwbólowej opisanego przez Siegnunda i inn. Proc. Soc. Exp. Bid. and Med., 95," 729 (1957) z modyfikacjami. Metoda ta opiera sie na zmniej¬ szeniu liczby spazmów nastepujacych po dootrzew¬ nowym wstrzyknieciu 1 m§/kg wagi ciala fenylOTp- -chinonu myszom albinosom plci meskiej gatunku Swiess o wadze 18—25 gr Zespól charakteryzuje sie przerywanymi skurczami brzucha, skreceniem i rozluznieniem tulowia i wyciaganiem tylnych lap rozpoczynajacym sie &—5 minut po wstrzyknieciu fenylo-p-chinonu. '.'¦¦¦ *5 Badane zwiazki podawane doustnie we wska- 40 50 59 60115 869 zanej dawce grupie 2 myszy, na 30 minut przed wstrzyknieciem fenykHp-chinonu. Calkowita licz¬ be skurczów, które wystapily u kazdej grupy my¬ szy rejestrowano dla okresu 3 minut poczynajac od 15 minuty po wstrzyknieciu fenylo-p-chinonu.Zwiazek uznawano za aktywny, jezeli obnizal cal¬ kowita liczbe skurczów u 2 badanych myszy — z 8 cej metodami opisanymi powyzej dla reprezenta¬ tywnych zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku zestawiono w nastepujacych tablicach 1 i 2.Azabicykloheksany otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna podawac doustnie, na przyklad z obojetnym rozcienczalnikiem lub z przyswajal- Tablica 1 Badanie dzialania przeciwbólowego I Zwiazek o podstawnik grupy fenylowej p-Cl P-Cl p-Cl H H m-Cl m-F H H p-Cl p-Cl p-Cl H H H p-MeO H 3,4-dwu-Cl p-Et m-Me p-Br i p-F p-Br m-MeO H 4-Cl-3-CF8 p-NOa p-Me m-CF8 3-Br-4-MeO p-Me p-Me p-Me p-OH p-EtO p-Cl H p-Cl H m-MeO wzorze 1 X H H-(—)-izomer H(+)-iizomer H Me H H H(—)-izomer Me(—)-izomer Me(—)-izomer Me(+)-izomer Me wzór 5 wzór 6 Et H Hi(+)-izomer H H H H H wzór 5 Me Me(+)-izomer H H H H H H(+)-izomer H(—)-izomer Me H H Et wzór 7 wzór 7 wzór 8 H Zmiana nienor- 1 malnego chodu (szczur) A(100) * A(50) A(150) A(150) A(50) A(150) A(200) A(150) A(200) A(100) A(200) A(200) A(25) A(50) A(200) A(100) A(200) A(100) A(200) A(200) A(200) A(200) A(25) A(200) A(50) AfilOO) A(200) A(50) A(200) A(200) A(200) A(200) Postepowanie dzia¬ lania przeciwskur¬ czowe (mysz) A(50) * A(100) A(100) A(100) A(100) A(200) A(100) A(100) A(50) A(100) A(100) A(100) A(50) A(25) A(50) A(150) A(60) A(25) A(100) A(100) Badanie bólu lapy ze stanem zapal¬ nym (szczur) A(100) * A(50) A(200) A(200) A(50) A(50) A(50) A(50) A(50) A(50) A(50) A(50) A(50) A(50) A(50) A(50) A(50) A(50) A(50) A(50) • aktywnosc przy podanej w mg/kg dawce doustnej wartosci kontrolnej wynoszacej okolo 30 na pare, do wartosci 18 lub mniej.Wyniki badan przeprowadzonych jedna lub wie- 65 nym jadalnym nosnikiem, zamykac w miekkich lub twardych otoczkach kapsulek zelatynowych, prasowac w tabletki albo dodawac bezposrednio115 869 d 10 do pozywienia lub diety. W celu podawania lecz¬ niczego doustnie, aktywne zwiazki otrzymane spo¬ sobem wedlug wynalazku mozna mieszac z roz- czynniikami i uzywac w postaci tabletek, kolaczy- ków, kapsulek, eliksirów, zawiesin, syropów, pla¬ skich czopków pochwowych itp. Takie kompozy¬ cje i preparaty powinny zawierac co najmniej 0,1% aktywnego zwiazku, którego stezenie w kom¬ pozycji lub preparacie moze byc rózne, a korzyst¬ nie moze zmieniac sie w zakresie od 5 do 75% lub wiecej w stosunku wagowym na jednostke.Ilosc zwiazku aktywnego w takich kompozycjach lub preparatach leczniczych jest taka, aby uzy¬ skane dawki byly odpowiednie. Korzystne kom¬ pozycje lub preparaty sa tak przygotowane, aby forma jednostkowa doustnej dawki zawierala 10— —400 mg aktywnego zwiazku. Najkorzystniejsze sa kompozycje zawierajace postaci uzytkowej jed¬ nostkowej dawki doustnej 50—250 mg aktywnego zwiazku.Tabletki, pigulki i podobne preparaty moga za¬ wierac równiez nastepujace skladniki: spoiwo, ta¬ kie jak guma tragakanta, akacja, skrobia kukury¬ dziana lub zelatyna, rozczynnik, taki jak fosfo¬ ran dwuwapniowy; srodek ulatwiajacy rozpadanie, taki jak skrobia kukurydziana lub ziemniaczana, kwas alginowy itp.; lepiszcze, takie jak stearynian magnezu; ewentualnie srodki slodzace, takie jak sacharoza, laktoza lub sacharyna; srodki zapacho¬ we, takie jak mieta, olejek z pomocnika baldasz- kowego lub zapach wisniowy. Jezeli postacia jed¬ nostkowego dawkowania jest kapsulka, to moze ona zawierac ponadto nosnik ciekly, taki jak olej tluszczowy. W sklad preparatów moga wchodzic rózne inne skladniki jako powloki lub jako sub¬ stancje w inny sposób modyfikujace postac fizycz¬ na dawki jednostkowej. Na przyklad tabletki, pi¬ gulki lub kapsulki moga zawierac zwiazki aktyw¬ ne, sacharoze jako srodek slodzacy paraben me¬ tylu i propylu jako srodki konserwujace, barwnik i srodek zapachowy, taki jak zapach wisniowy lub pomaranczowy. Oczywiscie kazda substancja sto¬ sowana do wytwarzania którejkolwiek formy u- zytkowej powinna byc farmaceutycznie czysta i stosowana w ilosciach praktycznie nie toksycz¬ nych.Kompozycje posiadajace pozadana przejrzystosc, trwalosc i przydatnosc do podawania pozajelito¬ wego otrzymuje sie przez rozpuszczenie 0,10— —10,0% wagowych azabicykloheksanu w rozczyn¬ niku zlozonym z mieszaniny nie lotnych, cieklych w normalnej temperaturze glikoli polietylenowych rozpuszczalnych zarówno w wodzie i cieczach or¬ ganicznych, posiadajacych ciezar czasteczkowy 200—1500. Takie mieszaniny glikoli polietyleno¬ wych sa. w sprzedazy, a otrzymuje sie je przez kondensacje glikolu z tlenkiem etylenu.Chociaz ilosc azabicykloheksanu rozpuszczonego w takim rozczynniku moze zmieniac sie od 0,10 do 10,02 wagowych, to jest korzystne, aby stoso¬ wano ilosc w zakresie 3,0—9,0% wagowych. Cho¬ ciaz mozna stosowac rózne mieszaniny opisanych powyzej nie lotnych glikoli polietylenowych, to korzystna jest mieszanina nie lotnych glikoli po¬ lietylenowych o srednim ciezarze czasteczkowym okolo 400, o której zwykle mówi sie glikol poliety¬ lenowy 40. Korzystny jest przezroczysty roztwór 3,0—9,0% wagowych azabicykloheksanu rozpusz¬ czonego w wodnym roztworze glikolu etylenowego 400. Poza azabicykloheksanem roztwory do stoso¬ wania pozajelitowego moga równiez zawierac róz¬ ne srodki konserwujace zapobiegajace zanieczysz¬ czeniom bakteryjnym lub grzybowym albo rozkla¬ dowi chemicznemu.Ponizsze przyklady opisuja szczególowo przed¬ miot wynalazku.Przyklad I. Wytwarzanie racemicznego chlo¬ rowodorku l-/p-chlorofenylo/-3-azabicyklo(3,l,0Jhek^ sanu Roztwór 2 g estru dwuetylowego kwasu l-/p- -chlorofenylo/-cis^l,2-cyikloproipanodwiikarboksylo- wego wedlug przykladu I z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 344 026 w 25 ml etanolu zadaje sie 13,5 ml IN roztworu wodo¬ rotlenku potasu.Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3,5 godz., a nastepnie pozostawia do odstania w temperatu¬ rze pokojowej w ciagu nocy. Etanol usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem i roztwór wodny eks¬ trahuje sie eterem dla wydzieljenia malych ilosci oleju mineralnego. Roztwór wodny zadaje sie 13,5 ml 1 N kv{asiu solnego i 2 ml 6 N kwasu solne*- go. Mieszanine olej — woda ekstrahuje sie cztero¬ krotnie chloroformem.Roztwór chloroformowy suszy sie, odbarwia i za- teza pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac substancje stala barwy zóltej. Dwie rekrystaliza¬ cje z mieszaniny octan etylu — eter naftowy (30—70°C) daja 0,85 g kwasu l-Zp-chlorofenylo/- -cis-l,2-cyklopropanodwukarboksylowego w posta¬ ci stalej barwy bialej o temperaturze topnienia 162^163°C.Porcje 5,7 g otrzymanego kwasu i 2,02 g mocz¬ nika w 200 ml ksylenu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 22 godz., chlodzi, rozciencza benzenem i przemywa woda.Warstwe organiczna rozciencza sie chloroformem, suszy, zateza pod zmniejszonym cisnieniem i re- krystalizuje z octanu etylu i eteru naftowego, u- zyskujac 1-/p-chlorofenylo/-1,2-cyklopropanodwu- karboksyimid.Podczas mieszania do roztworu 30 ml bis-/2*me- toksyetoksy/glinowodorku sodu (70% roztwór ben^ zenowy) wkrapla sie roztwór 2,2 g l-/p-chlorofe- nylo/-l,2-cyklopropanodwukarboksyimidu w 100 ml benzenu w czasie ponad 30 minut w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Naczynie reakcyj¬ ne ogrzewa sie lekko dla utrzymania roztworu.Klarowny roztwór barwy zóltej ogrzewa sie na¬ stepnie utrzymujac w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w atmosferze azotu w ciagu jednej godziny. Roztwór chlodzi sie i nadmiar reagentu rozklada 5 N wodorotlenkiem sodu. Do miesza¬ niny dodaje sie wode i faze benzenowa oddziela.Faze wodna ekstrahuje sie eterem. Ekstrakty ete¬ rowe laczy sie z faza benzenowa i suszy nad siarczanem magnezu. 10 is 20 25 30 35 40 45 50 55 6011 lig 869 Faze organiczna odparowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, otrzymujac lepki, ciekly produkt, który poddaje sie krystalizacji dla wydzielenia substancji barwy bialej zawierajacej racemiczna zasade Wp-cWorofenylcV-3-azabieykloi[3,l,0]heksa- nu. Substancje te rozpuszcza sie w etanolu, zakwa¬ sza etanolowym roztworem chlorowodoru i doda¬ je eter uzyskujac chlorowodorek w postaci bia¬ lych krysztalów. Poddaje sie je rekrystalizacji z etanolu, otrzymujac biale krysztaly o tempera¬ turze topnienia 215—217°C.W sposób analogiczny nizej podane imidy redu¬ kuje sie bis-/2-metoksyetoksy/glinowiodorkiem so¬ du, otrzymujac odpowiadajace produkty redukcji. 1S Produkt redukcji Chlorowodorek 1-feny- lo-5-metylo-3-azabicy- klo(3,l,0]heksanu o tem¬ peraturze topnienia 161—163°C Chlorek 3-metylo-l- -/3,4,5-trójmetoksyfeny- lo/-3-azabicyklo(3,l,0] heksanu o temperatu¬ rze topnienia 243— —245°C l-/p-tolilo/-3,6-dwume- tylo-3-azabicyklo|[3,l,0] heksan Imid l-fenylo-2-metylo-l,2- -cyklopropanodwukar- boksyimid (przyklad 15 opisu patentowego St.Zjedn. Am. nr 3 166 571) Nnmetylo-l-/3,4,5-trój- metaksyfenylo/-1,2-cy- klopropanodwukarbo- ksyimid (przyklad 4 o- pisu patentowego St.Zjedn. Am. nr 3 166 571) l-/p-tolilo/-3,N-dwume- tylo-l,2-cyklopropano- dwukarbaksyimid (przy¬ klad 1 opisu patento¬ wego St. Zjedn. Am. nr 3166 571) Przyklad II. Wytwarzanie chlorowodorku /—./-l-/p-chlorofenylo/-3-azabicyikloi[3,l,0]heksenu Podczas mieszania do roztworu 30 ml bis-/2nme- toksyetoksy/glinowodorku sodu (70% roztwór ben¬ zenowy) wkrapla sie roztwór 6,6 g /—/-l-/p-chlo- rofenylo/-l,2-cyklopropanodwukairboksyimidu we- dlu opisu patentowego St. Zjedn. Am. nr 3 892 772 w 500 ml benzenu w czasie ponad 3 godz. w tem¬ peraturze pokojowej w atmosferze azotu. Klarow¬ ny roztwór barwy zóltej utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w czasie 90 mi¬ nut i pozostawia na noc w temperaturze pokojo¬ wej. Nadmiar wodorku rozklada sie przez doda¬ nie 25 ml 5 N wodorotlenku sodu. Nastepnie mie¬ szanine rozciencza sie 200 ml wody. Faze benzeno¬ wa oddziela sie i faze wodna ekstrahuje sie chlo¬ roformem.Polaczone fazy benzenowe i chloroformowe su¬ szy sie nad siarczanem magnezu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac /—/-l-/p- -chlorofenylo/-3-azabicyklo([3,l,0]heksan w postaci stalej barwy zóltej. Substancje ta rozpuszcza sie w etanolu i zakwasza 10 ml 2,3 N etanolowego roztworu chlorowodoru. Dodanie eteru powoduje wytracenie chlorowodorku tej zasady w postaci stalej, który zbiera sie i suszy, uzyskujac kryszta¬ ly barwy bialej o temperaturze topnienia 197— ^200°C [a] CH»OH= —67.Przyklad III. Wytwarzanie chlorowodorku /+/-l-/!P-chlorofenylo/-3-azabicyklo[V^]h^^anul 10 15 20 25 35 55 Racemiczny kwas cis-l-/p-chlarofenylo/-l,2-cy- klopropanodwukarboksylowy wedlug opisu pa¬ tentowego St. Zjedn. Ameryki nr 3 892 772 w ilo¬ sci 192,5 g i 142 g /—/-2-aminobutanolu w 1600 ml acetonu pozostawia sie do odstania w ciagu 48 godz., saczy i przemywa acetonem, otrzymujac substancje stala. Substancje ta rozpuszcza sie w 460 ml cieplej wody i zakwasza.Substancje stala odsacza sie i suszy powietrzem.Do 892 ml acetonu dodaje sie 107,5 g otrzymane¬ go /+/-dwukwasu i 79,3 g /^/-2-arninobutanolu i pozostawia do odstania kilka godzin. Substancje stala odsacza sie, suszy, rozpuszcza w 200 ml cie¬ plej wody, zakwasza stezonym kwasem solnym, chlodzi i saczy. Substancje stala retoystalizuje sie z acetonitrylu, uzyskujac kwas /+/-cis-/p-chloro- fenylo/-l,2-cyklopropanodwukarboksylowy o MCHsOH= +180°.D Otrzymany /+/-dwukwas w ilosci 10,5 g i 3,9 g mocznika w 325 ml ksylenu miesza sie, a nastep¬ nie ogrzewa utrzymujac w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 7 1/2 godz., i pozosta¬ wia^ na noc do odstania. Oddestylowanie ksylenu, chlodzenie i saczenie daje substancje stala barwy bialej, która rekrystalizuje sie z etanolu, uzysku¬ jac /H-/-l-/p-chloroflenylo/-l,2-cyklopropanodwu- karboksyimid o [«]CH*OH = +63°.Podczas mieszania do roztworu 30 ml bis/2-me- toksyetoksy/glinowodorku sodu (70*/o roztwór ben¬ zenowy) wkrapla sie roztwór 4,5 g /+/-l-/p-chlo~ rofenylo/-l,2-cyklopropanodwukarboksyimidu w 400 ml benzenu w czasie 45 min w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Klarowny roztwór barwy zóltej ogrzewa sie, utrzymujac w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 90 min i pozostawia na noc w temperaturze pokojowej.Nadmiar wodorku rozklada sie przez dodanie 25 ml 5 N wodorotlenku sodu. Mieszanine rozciencza sie 200 ml wody i oddziela faze benzenowa. Faze wodna ekstrahuje sie chloroformem. Polaczone fazy benzenowe i chloroformowe suszy sie nad siarczanem magnezu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac /+/-l-/p-chlorofenylo/-3-a- zabicyklo[3,l,0]heksan w postaci stalej barwy zól¬ tej. Substancje ta rozpuszcza sie w etanolu i za¬ kwasza 20 ml 2,3 N etanolowego roztworu chlo¬ rowodoru.Nastepnie dodaje sie 200 ml eteru, przy czym tworza sie krysztaly. Krysztaly te rekrystalizuje sie z acetonitrylu. Otrzymujac chlorowodorek w postaci krysztalów barwy bialej o temperaturze topnienia 190—192°C, [a] CHsOH = +63°C.Przyklad IV. Wytwarzanie racemicznego chlorowodorku l-fenylo-3^azabicyklo[3,l,0]heksanu Podczas mieszania do roztworu 30 ml bis/2-me- toksyetoksy/glinowodorku sodu (70°/o roztwór ben¬ zenowy) wkrapla sie roztwór 6,6 g l-fenylo-1,2- -cyklopropanodwukarboksyimidu wedlug przykla¬ du 8 opisu patentowego St. Zjedn. Am. nr 3166 571 w 400 ml benzenu w czasie 1 godz w temperatu¬ rze pokojowej w atmosferze azotu. Nastepuje mie¬ szanine reakcyjna ogrzewa sie utrzymujac w sta-11S 869 13 14 nie wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu w ciagu 90 minut.Nadmiar wodorku rozklada sie przez dodanie 25 ml 10 N wodorotlenku sodu. Mieszanine rozcien¬ cza sie 200 ml wody i faze benzenowa oddziela sie. Faze wodna ekstrahuje sie chloroformem i po¬ laczone ekstrakty organiczne suszy nad siarcza¬ nem magnezu. Roztwór zateza sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, uzyskujac substancje ciekla bar¬ wy brazowej, która rozpuszcza sie w etanolu i za¬ kwasza 5 ml 2,3 N etanolowego roztworu chloro¬ wodoru.Dodanie eteru powoduje wytracenie osadu który rekrystalizuje sie z acetonitrylu, otrzymujac krysz¬ taly barwy bialej o temperaturze topnienia 166— —168°C.Przyklad V. Wytwarzanie racemicznego chlo¬ rowodorku 3-metylo-l-£enylo-3-azabicyklop,l,0] heksanu Podczas mieszania do roztworu 30 ml bis/2-me- toksyetoksy/glinowodorku sodu (70P/o roztwór ben¬ zenowy) wkrapla sie roztwór 5,5 g N-metylo-1-fe- nylo^l,2-cyWopropanodwukarboksyiimidu wedlug przykladu 1 opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 3166 571 w 400 ml benzenu w czasie ponad jed¬ na godzine w temperaturze pokojowej w atmosfe¬ rze azotu. Mieszanine utrzymuje sie w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w atmosfarze azotu w ciagu 90 minut. Nadmiar wodorku rozklada sie przez dodanie 25 ml 10 N wodorotlenku sodu, a nastepnie rozciencza woda, do objetosci 200 ml.Faze benzenowa oddziela sie, a faze wodna eks¬ trahuje sie chloroformem.Polaczone fazy organiczne suszy sie nad siar¬ czanem magnezu i zateza pod zmniejszonym cis¬ nieniem, otrzymujac ciecz, która rozpuszcza sie w etanolu i zakwasza 15 ml 2,3 N etanolowego roz¬ tworu chlorowodoru. Dodanie eteru powoduje wy¬ tworzenie substancji stalej, która rekrystalizuje sie z mieszaniny alkohol izopropylowy — heksan otrzymujac krysztaly barwy bialej o temperatu¬ rze topnienia 158—(160°C.Przyklad VI. Wytwarzanie chlorowodorku 1- -/m-chlorofenylo/-3-azabicyiklo(;3,l,0]heksanu.Wytworzony przez estryfikacje odpowiadajacego kwasu ester etylowy kwasu mnchlorofenylooctowe- go w ilosci 53,6 g 51,5 g N-bromosukcynimidu i 1 g nadtlenku benzoilu w 1,25 1 czterochlorku we¬ gla miesza sie mieszadlem Nichromowym i utrzy¬ muje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 godz.Mieszanine chlodzi sie, saczy i zateza do wytwo¬ rzenia oleju barwy pomaranczowej. Destylacja prózniowa daje jako produkt ester etylowy kwa¬ su a-bromo-m-chlorofenylooctowego.Podczas mieszania do zawiesiny 4,4 g wodorku sodu w 500 ml eteru w atmosferze azotu dodaje sie 0,5 ml etanolu. Mieszanine 27,8 g wytworzonego powyzej estru, 10 g estru etylowego kwasu akry¬ lowego i 1 ml etanolu wkrapla sie i mieszanine miesza w temperaturze pokojowej w ciagu nocy.W celu rozlozenia nieprzereagowanego wodorku sodu dodaje sie etanol i mieszanine przemywa sie 100 ml wody, 50 ml 1 N kwasu solnego, trzykrot¬ nie rozcienczonym roztworem wodoroweglanu so¬ du i na zakonczenie 100 ml wody. Produkt suszy sie i zateza pod zmniejszonym cisnieniem otrzyj mujac ester dwuetylowy kwasu l-/m-chlorofeny- 5 lo/-l,2-cyklopropanodwukarboksylowy w postaci cieczy barwy zóltej.Porcje 22 g otrzymanego dwuestru w 150 ml e- tanolu i 150 ml 1 N wodorotlenku potasu utrzy¬ muje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3,5 godziny, a nastepnie pozostawia do odstania w temperaturze pokojowej w ciagu no¬ cy. Faze wodna zakwasza sie 1 N kwasem solnym, ekstrahuje trzykrotnie chloroformem, suszy i za¬ teza pod zmniejszonym cisnieniem z otrzymaniem oleju barwy zóltej, który krystalizuje sie z mie¬ szaniny octan etylu-eter naftowy. Otrzymuje sie kwas cis-1-/m-chlorofenylo/-l,2-cyklopropanodwu- karboksylowy w postaci stalej barwy bialej: Porcje 5,7 g tego kwasu i 2,02 g mocznika w 200 ml ksylenu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 22 godz., chlodzi, rozciencza benzenem i przemywa woda. Warstwe organiczna rozciencza sie chloroformem, suszyc za¬ teza pod zmniejszonym cisnieniem i rekrystalizuje z octanu etylu i eteru naftowego, otrzymujac 1- -/m-chlorofenylo/l,2Kiyklopropanodwukarboksy- imid.Podczas mieszania do roztworu 30 ml bis/2-me^ toksyetoksy/glinowodorlcu sodu (70°/o roztwór ben¬ zenowy) wkrapla sie roztwór 4,0 g l-/m-cluoro- fenylo/-l,2-cyklopropanodwukarboksyimidu w 400 ml benzenu w czasie 1 godz. w temperaturze po¬ kojowej w atmosferze azotu. Mieszanine reakcyj^ na utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 90 minut w atmosferze azotu.Nadmiar wodorku rozklada sie w 25 ml 10 N wo¬ dorotlenku sodu i mieszanine rozciencza sie 200 ml wody.Faze benzenowa usuwa sie, a faze wodna eks¬ trahuje chloroformem. Polaczone fazy organiczne suszy sie nad siarczanem magnezu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac lepka ciecz barwy pomaranczowo-brazowej. Ciecz te rozpusz¬ cza sie w etanolu i zakwasza 2,3 N etanolowego roztworu chlorowodoru. Dodatek eteru powoduje wytracenie osadu, który rekrystalizuje sie z izo- propanolu, otrzymujac chlorowodorek l-/m-chloro- fenylo/-3-azabicykloi[3,l,0]heksanu w postaci krysz¬ talów barwy bialej o temperaturze topnienia 182— —184°C.Przyklad VII. Wytwarzanie chlorowodorku l-/m-fluorofenylo/-3-azabicyklo(3,l,0Jheksanu Porcje 46,2 g kwasu l-/m-fluorofenylo/octowego 55 rozpuszcza sie w 120 ml etanolu. Nastepnie dodaje sie 12 ml kwasu siarkowego. Mieszanine utrzy¬ muje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4,5 godz. a nastepnie pozostawia dp od¬ stania w temperaturze pokojowej w ciagu nocy.W Po czym dodaje sie porcje 400 ml wody i mie¬ szanine ekstrahuje sie trzykrotnie eterem, suszy nad siarczanem magnezu i zateza pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Otrzymuje sie ciecz, która pod¬ daje sie destylacji prózniowej z uzyskaniem l-/m- w -fluorofenylo/octanu etylu. 15 » 25 30 35 40 4515 115 869 16 Mieszanine 49,3 g l-y«m-fluorofenylo/-octanu ety¬ lu, 53 g N-bromosukcynimidu i 0,95 g nadtlenku benzoilu i 1,6 1 czterochlorku wegla utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna i miesza mieszadlem Nichromowym w ciagu 24 godzin. Po zatezeniu do substancji oleistej barwy pomaran¬ czowej i destylacji prózniowej otrzymuje sie a- -btomo-l-/m-fluorofenylo/octan etylu. tk) zawiesmy 11 g wodorku sodu w oleju mine¬ ralnym w 1 1 eteru w atmosferze azotu podczas mieszania wkrapla sie mieszanine 65 g a-bromo-1- -/m-fluorofenylo/octanu etylu, 25 g akrylanu ety¬ lu i 2 ml etanolu. Temperature podczas miesza¬ nia w ciagu nocy utrzymuje sie-w zakresie 25— —29°C. Mieszanine chlodzi sie, dodaje kilka mili- litrów etanolu dla rozlozenia nieprzereagowanego wodorku sodu i mieszanine przemywa sie sukce¬ sywnie woda, 1 N kwasem solnym, rozcienczonym wodoroweglanem sodu i nasyconym roztworem chlorku sodu. Nastepnie zateza sie do uzyskania cieczy, ¦' która poddaje sie destylacji prózniowej, otrzymujac ester dwuetylowy kwasu l-/m-fluoro- fenylo/-l,2-cyklopropanodwuka!rboksylowego.Mieszanine 20,5 g wymienionego dwuestru i 160 ml 1 N wodorotlenku potasu w 150 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3,5 godz. i zateza. Mieszanine zakwasza sie 1 N kwasem solnym, ekstrahuje trzykrotnie chloroformem, suszy i zateza pod zmniejszonym cisnieniem z wytworzeniem sub¬ stancji stalej. Substancje te rekrystaliizuje sie dwu¬ krotnie z mieszaniny octan etylu-eter naftowy otrzymujac kwas cis-l-/m-fluorofenylo/-l,2-cyklo- propanodwukarboksylowy.Podczas mieszania 8,0 g otrzymanego, kwasu i 2,6 g mocznika w 500 nil ksylenu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 22 godz. Roztwór rozciencza sie benzenem, prze¬ mywa woda i suszy nad siarczanem magnezu.Warstwe organiczna zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac l-/m-fluorofenylo/-l,2-cy- klopropanodwukarboksyimid w postaci stalej bar¬ wy bialej.Podczas mieszania do roztworu 30 ml bis-/2-me- toksyetoksy/glinowodorku sodu wkrapla sie roz¬ twór 5,6 g l-/m-fluorofenylo/-l,2-cyklopropano- dwukarboksyimidu w 400 ml benzenu w czasie 90 minut, w atmosferze azotu w temperaturze poko¬ jowej. Mieszanine utrzymuje sie w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu w ciagu 90 minut. Nadmiar wodorku rozklada sie przez dodanie 25 ml 10 N wodorotlenku sodu, a nastepnie rozciencza 200 ml wody. Faze benzenowa usuwa sie, a faze wodna ekstrahuje chloroformem.Polaczone roztwory organiczne suszy sie nad siarczanem magnezu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac mieszanine oleistego ciala stalego i lepkiej cieczy. Mieszanine rozpuszcza sie w etanolu i zakwasza etanolowym roztworem chlorowodoru. Dodanie eteru powoduje wytracenie osadu, który rekrystalizuje sie z acetonitrylu, uzy¬ skujac chlorowodorek l-/m-fluorofenylo/-3-azabi- cyklop,l,0]heksanu w postaci krysztalów barwy szarej o temperaturze topnienia 140—146°C.Przyklad VIII. Wytwarzanie chlorowodorku /-^-1-fenylo-3-azabicy klol[3,1,0]heksanu Podczas mieszania do zawiesiny 18,7 g /—/-il-fe- nylo-l,2-cyklopropanodwukarboksyirnidu w 500 ml benzenu w atmosferze azotu dodaje sie 150 ml bis/2-metoksyetoksy/^glinowodorku sodu (70f/o roz¬ twór benzenowy) w czasie ponad 10 min. Miesza¬ nine miesza sie w temperaturze pokojowej w cia¬ gu 2 godz. utrzymujac w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godz., a nastepnie pozostawia do odstania w temperaturze pokojowej w ciagu 20 godz. Po czym podczas ciaglego mie¬ szania dodaje sie 150, ml 10 N wodorotlenku so¬ du.Warstwe organiczna przemywa sie woda, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem otrzymujac oleista pozostalosc barwy zóltej, która rozpuszcza sie w 300 ml ete¬ ru. Nastepnie belkotka wprowadza sie gazowy chlorowodór, az do wytracenia osadu i mieszani¬ ne saczy sie, uzyskujac bezbarwne krysztaly. Po rekrystalizacji z acetonitrylu uzyskuje sie krysz¬ taly barwy jasnobrazowej o temperaturze topnie¬ nia 170—172°C.Przyklad IX. Wytwarzanie racemicznego 1- -fenylo-3-azabicyklo[3,l,0]heksanu Stosujac l-fenylo-l,2-cyklopropanodwukarboksy- imid (przyklad 8 opisu patentowego St. Zjedn.Am. nr 3166 571) w sposobie wedlug przykladu VIII bez dodawania gazowego chlorowodoru wy¬ twarza sie racemiczny l-fenylo-3-azabicyklo([3,l,0] heksan o temperaturze 130—133°C/15 mm Hg.Przyklad X. Wytwarzanie chlorowodorku /-^/-3-metylo-l-fenylo-3-azabicyklol[3,l,0jheksanu.Do roztworu 18,7 g /-^/-l-fenylo-l,2-cykloprapa- nodwukarboksyimidu w 100 ml bezwodnego dwu- metyloformamidu dodaje sie 5,0 g wodorku sodu (50*/o w oleju mineralnym) w czasie ponad 15 mi- 40 ""^ Mieszanine miesza sie w ciagu 30 minut, a na¬ stepnie w czasie ponad 5 minut dodaje 10 ml jo- dometanu. Mieszanine pozostawia sie do odstania w ciagu 15 minut, ogrzewa na lazni parowej w 4B ciagu 15 minut, chlodzi i wlewa do 250 ml wody.Mieszanine saczy sie, a krysztaly przemywa ete¬ rem naftowym i suszy. Otrzymuje sie /—/-N-me- tylo-l-fenylo-l,2-cyklopropanodwukarboksyimid.Do roztworu 5,0 g /-^/-N-metylo-l-fenylo-l,2-cy- M klopropanodwukarboksyimidu w 125 ml benzenu w atmosferze azotu dodaje sie 30 ml bis/2-meto- ksyetoksy/glinowodorku sodu (70*/o roztwór ben¬ zenowy) w czasie ponad 10 minut. Mieszanine u- trzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica j5 zwrotna w ciagu 5 godz. chlodzi, dodaje sie w sposób ciagly 60 ml 10 N wodorotlenku sodu.Warstwe organiczna przemywa sie woda, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac substancje oleista w barwy bursztynowej. Substancje ta rozpuszcza sie w 250 ml eteru, nasyca chlorowodorem i saczy. O- trzymuje sie bezbarwne krysztaly, które po rekry¬ stalizacji z acetonitrylu maja temperature topnie¬ nia 194—196°C, m£h«oh = —73°. w Przyklad XI. Wytwarzanie chlorowodorku17 115869 18 /—/-l-p-chlorofenylo/-3-metylo-3-azabicykloi[3,l,0] heksanu Do roztworu 22,1 g /—/-l-/p^chlorofenylo/-l,2-cy- klopropanodwukarboksyimiidu w 100 ml bezwodne¬ go dwumetyloformamidu dodaje sie 5,0 g wodor¬ ku sodu (54fy© w oleju mineralnym) w czasie po¬ nad 15 mirut. Mieszanine miesza sie w ciagu 30 min i dodaje w czasie ponad 5 min 10 ml jodome- tanu. Mieszanine pozostawia sie do odstania w cia¬ gu 15 minut, ogrzewa na lazni parowej 15 min., chlodzi i wlewa do 250 ml wody. Krysztaly od¬ sacza sie, przemywa eterem naftowym i suszy po¬ wietrzem. Otrzymuje sie /—/-NHmetylo-l-/p-chloro- fenylo/l,2-cyklopropanodwukarboksyimid w posta¬ ci bezbarwnych krysztalów.Podczas mieszania do roztworu 11,8 g otrzy¬ manego produktu w 250 ml benzenu w atmosferze azotu dodaje sie 60 ml bis/2-metoksyetoksy/glino- wodorku sodu (70% roztwór benzenowy) w czasie ponad 10 minut. Mieszanine utrzymuje sie w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godz, chlodzi i dodaje ostroznie 60 ml 10 N wodorotlen¬ ku sodu. Warstwe organiczna przemywa sie woda, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymuje sie substancje oleista barwy burszty¬ nowej, która rozpuszcza sie w 250 ml eteru, nasy¬ ca chlorowodorem i odsacza bezbarwne krysztaly.Po rekrystalizacji z acetonitrylu uzyskuje sie bez¬ barwne krysztaly o temperaturze topnienia 211— -212°C, [a] CH»OH = —68°.D Przyklad XII. Wytwarzanie c hlorowodorku /+/-l-/p-chlorofenylo/-3-metylo-3-azabicyklo[3,l,0] heksanu Podczas mieszania do roztworu 11,08 g /+/-l-/lp- -.ohloTKfenylo/-l,2-cyklopropan)odwuikariboksyimidu w 50 ml bezwodnego dwumetyloformamidu dodaje sie 2,5 g wodorku sodu (54*/© w oleju mineralnym) w czasie ponad 15 minut w atmosferze azotu. Mie¬ szanine miesza sie w ciagu 30 minut i w czasie ponad 5 minut dodaje 5 ml jodometanu.Mieszanine pozostawia sie do odstania w cza¬ sie 15 min i ogrzewa na lazni parowej w 15 min, chlodzi i wlewa do 125 ml wody. Mieszanine sa¬ czy sie, przemywa eterem naftowym i suszy. O- trzymuje sie bezbarwne krysztaly /+/-N-metylo- -l-/p-chlorofenylo/-l,2-cyklopropanodwukar!boksy- imidu.Podczas mieszania do roztworu 3,92 g /+/-N-me- tylo-l-/-p-chlorofenylo/-l,2-cyklopropanodwiukar- boksyimidu w 100 ml benzenu w atmosferze azo¬ tu dodaje sie 20 ml bis/2Hmetoksyetoksy/glinowo- dorku sodu (70*/© roztwór benzenowy) w czasie 10 min. Mieszanine miesza sie w ciagu 2 godz. w temperaturze pokojowej a nastepnie utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godz. Ostroznie dodaje sie 20 ml 10 N wodoro¬ tlenku sodu. Warstwe benzenowa przemywa sie woda, suszy nad siarczanem magnezu i odparowu¬ je pod zmniejszonym cisnieniem.- Otrzymuje sie substancje oleista, która rozpusz¬ cza sie w 200 ml eteru i nasyca suchym chlorowo¬ dorem. Uzyskuje sie bezbarwna krystaliczna ge¬ sta zawiesine, z której po rekrystalizacji z aceto¬ nitrylu otrzymuje sie chlorowodorek /+/-l-/p-chlo- rofenylo/-3^metylo-3-azabicyklo[3,l,0]heksanu w po¬ staci krysztalów barwy jasnobrazowej o tempera- 5 turze topnienia 209—2t0°C, [«] CH*OH = +67°.Przyklad XIII. Wytwarzanie racemicznego 1- -/p-chlorofenylo/-3-metylo-3-azabicyklo[3,l,0]heksa- nu Podczas mieszania do roztworu 44,2 g racemicz- 10 nego l-/p-chlorofenylo/-l,2-cyklopropanodwukarbo- ksyimidu w 200 ml bezwodnego dwumetyloforma¬ midu dodaje sie 10,0 g wodorku sodu (50*/© w o- leju mineralnym) w czasie ponad 5 min. Nastepnie powoli podczas mieszania dodaje sie 20 ml jodo- ii metanu w czasie ponad 5 min.Mieszanine ogrzewa sie na lazni parowej w cia¬ gu 30 min. chlodzi i wlewa do 500 ml wody.Substancje stala zbiera sie przez saczenie i rekry- stalizuje z- mieszaniny heptan-octan etylu. Otrzy- 20 muje sie bezbarwne krysztaly racemicznego N-me- tylo-l-/p-chlorofenylo/-l,2-cyklopropanodwukarbo- ksyimidu.Podczas mieszania1 do roztworu 11,8 g otrzyma¬ nego produktu w 250 ml benzenu w atmosferze a- 25 zotu dodaje sie 60 ml bis/2-metoksyetoksy/glino- wodorku sodu (70% roztwór benzenowy) w cza¬ sie ponad 10 min. Po odstaniu w czasie 16 godz. mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godz., chlodzi i do- 3© daje ostroznie 60 ml 10 N wodorotlenku sodu.Warstwe organiczna suszy sie nad siarczanem so¬ du, nastepnie suszy nad siarczanem magnezu, sa¬ czy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymuje sie wolna zasade w postaci oleju 35 barwy jasnozóltej. Zasade te rozpuszcza sie w 200 ml eteru i nasyca suchym, gazowym chlorowodo¬ rem. Substancje stala oddziela sie i krystalizuje z acetonitrylu. Otrzymuje sie plytki barwy jasno- bursztynowej o temperaturze topnienia 180—182°C. 40 Przyklad XIV. Wytwarzanie chlorowodorku 3-benzylo-l-fenylo-3-azabicyklo[3,l,0]heksanu Do 37,4 g i-fenylo-l,2^yklopropanodwukarbo- ksyimidu w 200 ml bezwodnego dwumetyloforma¬ midu dodaje sie podczas mieszania 10 g wodorku 45 sodu (50°/© w oleju mineralnym).Nastepnie wkrapla sie 25,4 ml chlorku benzylu, po czym dodaje sie 20 mg jodku potasu. Miesza¬ nine miesza sie w temperaturze pokojowej w cia¬ gu 2 godz. po czym wlewa do 1 1 wody, a wytwo- 50 rzona reszte o konsystencji gumy zadaje sie ete¬ rem naftowym.Otrzymuje sie N-benzylo-l-fenylo-l,2-cyklopro- panodwukarboksydmid w postaci krysztalów bar¬ wy jasnozóltej. 55 Podczas mieszania do roztworu 13,87 g otrzy¬ manego produktu w 250 ml benzenu w atmosferze azotu dodaje sie 60 ml bis/2-metoksyetoksy/glino- wodorku sodu (70*/© roztwór benzenowy) w czasie ponad 10 min. Mieszanine utrzymuje sie w stanie *o wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godz., chlodzi i ostroznie dodaje 60 ml 10 N wodorotlen¬ ku sodu. Warstwe benzenowa przemywa sie wo¬ da, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.W Otrzymuje sie substancje oleista barwy burszty-115 m 1$ 20 nowej, która rozpuszcza sie w ..eterze, dodaj* ga¬ zowy, suchy chlorowodór i wydziela substancje stala, która rekrystalizuje sie z alkoholu izopro¬ pylowego. Wytwarza sie bezbarwne krysztaly o temperaturze topnienia 194—il96°C.Przyklad XV. Wytwarzanie chlorowodorku 3-cyklopropylo-metylo-l-fenylo-3-azabicyklo[3,l,0] heksanu Podczas mieszania do roztworu 61,2 g 1-fenylo- -1,2-cyklopropanodwukarboksyimidu: (przyklad VIII opisu patentowego St. Zjedn. Am. nr 3166 571) w 2 1 benzenu dodaje sie 400 ml bis/2-metoksyeto- ]tsy/-glinowodorku sodu (70% roztwór w benzenie) w atmosferze azotu. Mieszanine miesza sie w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu 20 godz. Nastepnie ostroznie podczas mieszania dodaje sie 400 ml 10 N wodorotlenku sodu. Warstwe organiczna prze¬ mywa sie dwukrotnie rozcienczonym wodorotlen¬ kiem sodu, a nastepnie woda, suszy nad siarcza¬ nem magnezu i odparowuje.Otrzymuje sie oleista substancje barwy burszty¬ nowej, która rozpuszcza sie w rozcienczonym kwa¬ sie Solnym, przemywa eterem, saczy. Przesacz al- kalizuje sie wodorotlenkiem sodu, ekstrahuje ben¬ zenem, suszy nad siarczanem magnezu, saczy i odparowuje. Otrzymuje sie l-fenylo-3-azabicyklo [3,l,0]heksan w postaci oleju barwy bursztyno¬ wej. Do roztworu 15,9 g l-fenylo-3-azabicyklo(3,l,0] heksanu w 100 ml benzenu i 20 ml trójetyloaminy dodaje sie 11,0 g chlorku kwasu cyfcLopropano- karboksylowego w 20 ml benzenu w czasie ponad 5 min..Mieszanine miesza sie w ciagu 30 min. i dodaje 50 ml wody. Warstwe benzenowa ekstrahuje sie rozcienczonym wodoroweglanem sodu, nastepnie rozcienczonym kwasem solnym, po czym woda, su¬ szy nad siarczanem magnezu i odparowuje, otrzy¬ mujac oleisty 3-cyiklopropylokarbonylo-l-fenylo-3- -azabicyklo{3,l,0]heksan barwy brazowej.Do roztworu 11,35 g otrzymanego 3-cyklopropy- lokarbonylo-l-fenylo-3-azabicyklo[3,l,0]heksanu w 100 ml benzenu podczas mieszania dodaje sie do 25 ml bis/2-metoksyetoksy/glinowodorku sodu (70% roztwór benzenowy). Mieszanine pozostawia sie do odstania w ciagu 18 godzin, utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godz. chlodzi i powoli dodaje 25 ml 10 N wodorotlenku sodu. Warstwe organiczna przemywa sie nasyco¬ nym roztworem chlorku sodu, suszy nad siarcza¬ nem magnezu i odparowuje.Otrzymuje sie oleista substancje barwy brazo¬ wej, która rozpuszcza sie w eterze i wprowadza przez nia suchy, gazowy chlorowodór za pomoca belkotki. Wytwarzaja sie krysztaly barwy rózo¬ wej, które rekrystalizuje sie z alkoholu izopropy¬ lowego, otrzymujac krysztaly barwy rózowej o temperaturze topnienia 164^165°C.W sposób analogiczny l-/p-tolilo/-3-azabicyklo [3,l,0]heksan (przyklad 36) poddaje sie reakcji z chlorkiem cyklopropanokarbonylu. Otrzymuje sie 3-cyklopropanokarbonylo-l-/p-tolilo/-3-azabicyklo [3,l,0]heksan, który redukuje sie z wytworzeniem chlorowodorku 3^cyklopropylometylo-l-/p-tolilo/-3- 10 15 as -azabicy,kloi[3,l,0]heksanu w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 180—182°C.Przyklad XVI. Wytwarzanie chlorowodorku 3-fenetylo-l-fenylo-3-azabicyklo(3,l,0]heiksanu Podczas mieszania do roztworu 9,35 g 1-fenylo- -1,2-cyklopropanodwuikarboksyirniidu w 50 ml dwu- metyloformamidu dodaje sie 2,5 g wodorku sodu (50% w oleju mineralnym). Mieszanine ogrzewa sie i miesza w ciagu 1/2 godz., dodaje 0,1 g jodku potasu, a nastepnie 9,25 g bromku fenetylu. Mie¬ szanine miesza sie w ciagu 1/2 godziny ogrzewa na lazni parowej w ciagu 15 min., miesza w tempe¬ raturze pokojowej w czasie 15 min. po czym wle¬ wa do 1 1 wody zakwaszonej kwasem octowym.Mieszanine ekstrahuje sie chlorkiem metylenu, roztwór laczy sie z 50 g krzemianu magnezu i od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozosta¬ losc w postaci proszku wprowadza sie na kolum¬ ne z krzemianem magnezu i eluuje 1 1 eteru naf¬ towego, 500 ml chlorku metylenu i 11 chlorofor¬ mu. Po odparowaniu otrzymuje sie N-fenetylo-i- -fenylo-l,2-cyklopropanodwukarboksyimidu w po¬ staci bezbarwnego oleju.Do roztworu 5,80 g otrzymanego zwiazku w 50 ml benzenu podczas mieszania dodaje sie 10 ml bis/2-metoksyetoksy/-glinowodorku sodu (70% roz¬ twór benzenowy). Mieszanine pozostawia sie do odstania na 18 godz., utrzymuje w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godz. chlo¬ dzi i zadaje 10 ml 10 N wodorotlenku sodu jak opisano w przykladzie XV. Otrzymuje sie kry¬ staliczny produkt o temperaturze topnienia 207— 209°C.Przyklad XVII. Wytwarzanie chlorowodorku 3-izopropylo-l-fenylo-3-azabicykloi[3,l,0]heksanu.Mieszanine 20,6 g kwasu l-fenylo-l,2-cyklopro- panodwukarboksylowego i 15 g 1,3-dwuizopropylo- mocznika w 500 ml ksylenu utrzymuje sie w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godz., saczy i rozpuszczalnik odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie substan¬ cje oleista, która absorbuje sie na krzemianie magnezu w 500 ml chlorku metylenu.Rozpuszczalnik odparowuje sie. Otrzymuje sie proszek, który dodaje sie do krzemianu magnezu na saczku Buchner'a i eluuje 500 ml eteru nafto¬ wego, a nastepnie 1 1 chlorku metylenu. Chlorek metylenu odparowuje sie, uzyskujac N-izopropylo- -l-fenylo-l,2-cyklopropanodwukarboksyimid w po¬ staci bezbarwnego oleju.Do roztworu 9,17 g otrzymanego produktu w 100 ml benzenu podczas mieszania dodaje sie 20 ml bis/2-metoksyeioksy/gliaowodorku sodu (70% w benzenie). Mieszanine pozostawia sie do odsta¬ nia w ciagu 18 godz. utrzymuje w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godz., chlo¬ dzi i powoli dodaje 20 ml 10 N wodorotlenku so¬ du, a nastepnie 30 ml 5 N wodorotlenku sodu.Wodna warstwe ekstrahuje sie rozcienczonym kwasem solnym.Wodny ekstrakt alkalizuje sie wodorotlenkiem sodu, ekstrahuje eterem, suszy nad siarczanem magnezu i wprowadza do niego za pomoca bel¬ kotki suchy, gazowy chlorowodór. Otrzymuje siefcl 115 869 22 substancje o konsystencji gumy, która rozciera sie eterem i krystalizuje z acetonu, uzyskujac kryszta¬ ly barwy brazowej o temperaturze topnienia 141— -^144°C.W sposób analogiczny z kwasu l-/p-chlorofeny- lo/-l,2-cyklopropanodwukarboksylowego i 1,3-dwu- fenylomocznika otrzymuje sie N,l-dwu£enylo-l,2- -dwufenylo-l,2-cyklopropanodwukarboksyimid, który poddaje sie nastepnie redukcji bis/2-meto- ksyetoksy/glinowodorkieim sodu (70% w benzenie) z wytworzeniem l,3-dwufenylo-3-azabicykloI3,l,0] heksanu.Przyklad XVIII. Wytwarzanie chlorowodorku Wp-trójfluorometylofenylo/-3-azabicyklo[3,l,0]hek- sanu Postepujac w sposób opisany w przykladzie VI ester etylowy kwasu p-/trójfluorometylo/fenylooc- towego o temperaturze wrzenia 92—95°C (0,4 mm Hg) poddaje sie reakcji z estrem etylowym kwasu akrylowego i wodorkiem sodu, otrzymujac ester dwuetylowy kwasu l-/p-tr6jfluorometylofenylo/- -1,2-cykloprapanodwukarboksylowego o tempera¬ turze wrzenia 108—110°C) 0,2 mm Hg.Po hydrolizie za pomoca wodoirotlenku potasu otrzymuje sie kwas cis-l^/p-ijrójfluorometylofeny- lo/-l,2-cyklapropanodwukarboksylowy w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 161—162°C. Otrzymany kwas poddaje sie reakcji z mocznikiem, przy czym wytwarza sie l-/p-trój fluorometylofenylo/-1,2-cyklopropanodwufcarboksy- imid w postaci bezbarwnych krysztalów o tem¬ peraturze topnienia 164—il65°C.Do roztworu 3,5 g otrzymanego imidu w 75 ml benzenu dodaje sie 20 ml bis/2Hmetoksyetoksy/-gli- nowodorek sodu (70% roztwór benzenowy). Na¬ stepnie utrzymuje w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 1 godz., chlodzi do tempe¬ ratury pokojowej i nadmiar wodorku rozklada 20 ml 10 N wodorotlenku sodu. Warstwe benzenowa przemywa sie woda, suszy nad siarczanem magne¬ zu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, o- trzymujac substancje oleista barwy bursztynowej.Substancje te rozpuszcza sie w eterze i wprowa¬ dza do roztworu bezwodny, gazowy chlorowodór za pomoca belkotki. Wytworzony osad zbiera sie przez saczenie i rekrystalizuje z alkoholu izopro¬ pylowego. Otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 249—221°C.Przyklad XIX. Wytwarza sie 3-/p-chloroben- zylo/-l-/p^chlorofenylo/-3-3azabicykloi[3,l,0]heksanu Próbke 19,35 g l-p-chlorofenylo-3-azabicyklo [3,l,0]heksanu, 10,59 g weglanu sodu i 17,5 g chlor¬ ku p^chlorobenzoilu poddaje sie reakcji w benze¬ nie. Benzen odparowuje sie, a pozostalosc barwy ciemnopurpurowej rozpuszcza sie w 200 ml chloro¬ formu i sukcesywnie przemywa 5% weglanem so¬ du, 0,5 N kwasem solnym, a nastepnie woda i su¬ szy nad siarczanem sodu. Otrzymuje sie substancje oleista barwy ciemnopurpurowej. Dodanie eteru powoduje wytracenie krysztalów barwy szarej to jest 3-p-chlorobenzoilo-l-/p^chlorofenylo/-3-azabi- cyklo[3,l,0]heksanu o temperaturze topnienia 98— —100°C. 10 15 25 30 50 55 W 160 ml benzenu rozpuszcza sie 16,60 g 3-/p- ^hlorobenzoilo/-2-/p-chlorofenylo/-3-azabicyklo [3,l,0]heksanu i wkrapla 55,5 g bis/metoksyetoksy/ glinowodorku sodu (70% roztwór benzenowy). Mie¬ szanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 2 godz., chlodzi i powoli zadaje 10 N wodorotlenkiem sodu. Nastepnie doda¬ je sie wode. Warstwe organiczna oddziela sie i przemywa trzykrotnie woda, a nastepnie suszy nad siarczanem magnezu. Po oddzieleniu rozpuszczal¬ nika otrzymuje sie substancje stala barwy bia¬ lej o temperaturze topnienia 88—'92°C.W sposób analogiczny przeprowadza sie reduk¬ cje nizej podanych amidów za pomoca bis/2-meto- ksyetoksy/glinowodorku sodu z wytworzeniem na¬ stepujacych produktów.Amid A 3-/2-naftylokarbonylo/- -l-/p-chlorofenylo/-3- -azabicy:klo[3,l,0]heiksan B 3-/5-norboreno-2-ylo- karbonylo/-l-/p-chloro- fenylo/-3-azabicykloi[3,l 0]heksan C 3-acetylo-l-/p-amino- fenylo/-3-azabicyklo![3,1, 0]heksan D l-/p-chlorofenylo/-3- -propionylo-3-azabicy- klo(3,l,0]heksan Produkt reakcji 3-/2-naftylometylo/-l- -/p-chlorofenylo/-3-aza- bicyklo[3,l,0]heksan 3-/5-norboreno-2-ylome- tylo/-l-/p-chlorofenylo/- -3-azabicyklo[3,l,0]hek- san 3-etylo-l-/p-aminofeny- lo/-3-azabicykloi[3,l,0]- heksan l-/p-chlorofenylo/-3- -propargilo-3-azabicy- klo{3,l,0]heksan 99? Powyzsze pólprodukty A, B, C i D wytwarza sie przez acylowanie odpowiadajacych 3-azabicy- klo(3,l,0]heksanów odpowiednimi chlorkami kwa¬ sowymi, analogicznie jak opisano w przykladzie XIX. 3-acetylo-/p-aminofenylo/-3-azabicyklo[3,l,0]hek- san wytwarza sie przez acetylowanie l-/p-nitrofe- nylo/-3-azabicykloi[3,l,0]heksanu (przyklad XXXIV) jak opisano w przykladzie XIX przez redukcje palladem na weglu drzewnym w czterowodoro- furanie.Przyklad XX. Wytwarzanie 3-/l-adamantylo- metylo/-l-/p^chlorofenylo/-3-azabicyklo[3,l,0]heksa- nu W sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie XXXVI poddaje sie reakcji 19,35 g 1-p-chlo- rofenylo-3-azabicyklol[3,l,0]heksanu, 10,59 g wegla¬ nu sodu i 19,87 g chlorku kwasu 1-adamantano- karboksylowego z wytworzeniem 3r/l-adamantylo- karbonylo/-l-/p-chlorofenylo/-3-azabicyklo[3,l,0]hek- sanu w postaci stalej barwy bialej o temperatu¬ rze topnienia 163—165°C.W sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie XIX traktuje sie 17,7 g otrzymanego heksa¬ nu z wytworzeniem substancji oleistej barwy zól¬ tej, z której po krystalizacji uzyskuje sie sub¬ stancje stala barwy bialej o temperaturze top¬ nienia 72—75°C. . ¦ ,115 869 23 24 Przyklad XXI. Wytwarzanie chlorowodorku 3-allilo-l-fenylo-3-azabicykloi[3,l,0]heksanu Do 18,7 g l-fenylo-l,2-cyklopropanodwukarboksy- imidu w 100 ml dwumetyloformamidu dodaje sie 5 g wodorku sodu (50% w oleju mineralnym).Mieszanine ogrzewa sie na lazni parowej i w ciagu 5 minut podczas mieszania dodaje sie 9 ml bromku allihi. Mieszanine ogrzewa sie na lazni parowej w ciagu 1/2 godz., a nastepnie w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu 2 godz. wlewa do 1 1 wody i ekstrahuje chlorkiem metylenu. War¬ stwe organiczna miesza sie z 50 g krzemianu mag¬ nezu i odparowuje na wyparce rotacyjnej.Nastepnie mieszanine dodaje sie do 200 g krze¬ mianu magnezu na saczku Buchnera i eluuje 1 1 eteru naftowego, a nastepnie 1 1 chloroformu.Frakcje chloroformowa odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac N-allilo-1-fenylo- -l,2Hcyklopropanodwukarboksyimid w postaci bez¬ barwnego oleju.Do roztworu 8,0 g otrzymanego produktu w 70 ml benzenu dodaje sie 17,5 ml bis/2-metoksy- etoksy/glinowodorku sodu (70% roztwór benzeno¬ wy). Mieszanine utrzymuje sie w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, po czym miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin i postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XIX uzyskuje sie za¬ dany produkt, który ma temperature topnienia 124^-128°C.W sposób analogiczny l-/p-tollilo/-l,2-cyklopro- panodwukarboksyimid (przyklad XXXVI) poddaje sie reakcji z bromkiem propargilu, otrzymujac N- -,propar!gilojl/p-tolilo/-l,2-azacykloipro;panoidwuka- rboksyimid, który nastepnie poddaje sie redukcji z wytworzeniem chlorowodorku 3-propargilo-l-/p- -tolilo/-l,2-azacyklopropanodwukarboksyimidu, a nastepnie poddaje redukcji analogicznie jak opi¬ sano powyzej z wytworzeniem chlorowodorku 3- -propargilo-l-/p-tolilo/-3-azabicyklol[3,l,0]heksanu.Przyklad XXII. Wytwarzanie chlorowodorku 3-etylo-l-fenylo-3-azabicyklof3,l,0]heksanu Do 15,9 g l-renylo-3-azabicyklo[3,l,0]heksanu w 20 ml pirydyny dodaje sie 20 ml bezwodnika octo¬ wego. Mieszanine pozostawia sie do odstania w ciagu nocy w temperaturze pokojowej i odparo¬ wuje. Otrzymana substancje oleista rozpuszcza sie w mieszaninie eteru i chlorku metylenu, prze¬ mywa rozcienczonym kwasem solnym, a nastep¬ nie wodoroweglanem sodu i suszy nad siarcza¬ nem magnezu. Po odparowaniu otrzymuje sie ciecz barwy jasnobursztynowej, która krystalizuje sie z heksanu, uzyskujac 3-acetylo-l-fenylo-3-aza- bicyklo[3,l,0]heksan o temperaturze topnienia 63— —65°C. 10 g otrzymanego 3-acetylo-l-fenylo-3-azabicy- klo[3,l,0]heksanu w 100 ml benzenu poddaje sie dzialaniu 25 ml bis/2-metoksyetoksy/glinowodorku sodu (70% roztwór benzenowy) w sposób opisany w przykladzie XIX. Otrzymuje sie produkt w postaci krysztalów barwy jasnobrazowej o tem¬ peraturze topnienia 148—152°C.Przyklad XXIII. Wytwarzanie chlorowodorku 10 15 3-cykloheksylometylo/-l-fenylo-azabicykloC3,l,0]hek- sanu Do 60 ml benzenu dodaje sie 6,4 g l-fenylo-3- azabicyklo[3,l,0]heksanu. Podczas mieszania doda¬ je sie 4,2 g weglanu sodu w 40 ml wody. Na¬ stepnie do mieszaniny dodaje sie 5,9 chlorku cy- kloheksylokarbonylu w 40 ml benzenu i pozosta¬ wia do odstania w ciagu nocy. Substancje olei¬ sta z warstwy wodnej ekstrahuje sie chlorofor¬ mem. Ekstrakty przemywa sie woda i rozcienczo¬ nym kwasem solnym, suszy nad siarczanem mag¬ nezu, saczy i odparowuje. Oleista pozostalosc eks¬ trahuje sie eterem, otrzymujac 3-cykloheksylokai- bonylo-l-fenylo-3-azabicyklo(3,l,0]heksan w postaci krysztalów barwy bialej o temperaturze topnienia 81—82°C.Do 50 ml benzenu dodaje sie 7r0 g 3-cykloheksy- lokarbonylo-l-fenylo-3-azabicykla[3,l,0]heksanu i za¬ daje sie 13 ml bis/2nmetoksyetoksy/glinowodorikiem 20 sodu (70% roztwór benzenowy) i 13 ml 10 ^ wo¬ dorotlenku sodu w sposób opisany w przykladzie XIX. Otrzymuje sie bezbarwne krysztaly chloro¬ wodorku, który ma temperature topnienia 215— —218°. 25 Przyklad XXIV. Wytwarzanie chlorowodorku l-/p-metoksyfenylo/-3-azabfcyklo(3,l,0]heksanu Mieszanine 2,6 g estru dwuetylowego kwasu 1- -/p-metoksyfenylo/-l,2-cyklopropanodwukarboksylo- wego otrzymanego sposobem opisanym w przykla¬ dzie VI z estru etylowego kwasu etylo-p-metoksy- fenylooctowego i 20 ml 1 N wodorotlenku pota¬ su utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3,5 godz. i usuwa etanol przez zatezenie. Nastepnie dodaje sie 20 ml 1 N kwasu solnego oraz ekstremalna ilosc kwasu az do uzy¬ skania wartosci pH 1. Mieszanine ekstrahuje sie trzykrotnie chloroformem suszy i zateza. Otrzy¬ muje sie substancje stala barwy zóltej, która re- krystalizuje sie z octanu etylu-heksamu, otrzymu¬ jac kwas cis-l-/p^metoksyfenylo/-l,2-cyklopropano- dwukarboksylowy w postaci stalej barwy jasno- zóltej. 6,6 g otrzymanego kwasu 2,4 g mocznika i 300 45 ml ksylenu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna i miesza w ciagu 24 godz. Mie¬ szanine chlodzi sie, rozciencza 25 ml benzenu, przemywa woda, suszy, zateza pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac substancje stala, która re- 50 krystalizuje sie z octanu etylu-heksanu, uzysku- jac 1-/p-metoksyfenylo/-1,2-cyklopropanodwukarbo- ksyimid. 3,0 otrzymanego produktu miesza sie z 70 ml benzenu i dodaje podczas mieszania w ciagu 55 5 min 20 ml bis/2-metoksyetoksy/-glinowodorek sodu (70% roztwór benzenowy). Po mieszaniu w ciagu 1/2 godz. i utrzymywaniu w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godz., mie¬ szanine chlodzi sie i dodaje 20 ml 10 N wodo- 60 rotlenku sodu, po czym nasyca chlorkiem sodu.Warstwe organiczna suszy sie nad siarczanem magnezu, saczy i odparowuje. Otrzymana substan¬ cje oleista rozpuszcza sie w eterze i wprowadza r do niej za pomoca belkotki gazowy chlorowodór.•* Wytworzona substancje stala rekrystalizuje sie z 3525 115869 alkoholu izopropylowego, otrzymujac plytki bar¬ wy jasnorózowej o temperaturze topnienia 174— —175°C.Przyklad XXV. Wytwarzanie chlorowodorku (+)-l-fenylo-3-azabicyklo[3,l,0]heksanu Podczas mieszania do roztworu 10 g /+/-l-feny- lo-l,2-cyklopropanodwukarboksyimidu w 300 ml benzenu w atmosferze azotu dodaje sie 80 ml bis/2-metoksyetoksy/glinowodorku sodu (70% roz¬ twór benzenowy). Mieszanine miesza sie w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu 2 godz. utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godz., miesza w temperaturze pokojowej w cia¬ gu 20 godz. a nastepnie dodaje powoli podczas mieszania 80 ml 10 N wodorotlenku sodu.Warstwe organiczna przemywa sie nasyconym roztworem chlorku sodu, woda, suszy nad siar¬ czanem magnezu i saczy. Przesacz odparowuje sie, dodaje eteru i wprowadza za pomoca belkotki gazowy chlorowodór. Produkt wydziela sie przez saczenie i rekrystalizuje z acetonitrylu, otrzymu¬ jac bezbarwne igielki produktu o temperaturze topnienia 169—171°C [a]^OH = +686C.Przyklad XXVI. Wytwarzanie chlorowodor¬ ku l-/p-chlorofenylo/-3-/o-fluorobenzylo/-3-azabicy- kloi[3,l,0]heksanu. 19,53 g l-/p-chlorofenylo/-3-azabicyklo[3,l,0]hek- sanu, 10,59 g weglanu sodu i 15,8 g chlorku o- -fluorobenzoilu poddaje sie reakcji, z wytworze¬ niem 3-/o-fluorobenzoilo/-l-/p-chlorofenylo/-3-aza- bicyklo[3,l,0]heksanu w postaci gumy barwy bra¬ zowej.W sposób opisany w przykladzie XIX 13,9 g 3-/o-fluorobenzoilo/-l-/p-chlorofenylo/-3-azabicyklo- [3,l,0]heksan poddaje sie reakcji z 50 ml bis/2-me- toksyetoksy/glinowodorkiem sodu (70^/i roztwór benzenowy). Otrzymuje sie substancje oleista bar¬ wy jasnozóltej, która zadaje sie etanolowym roz¬ tworem kwasu solnego i eterem, uzyskujac chlo¬ rowodorek w postaci stalej barwy bialej o tem¬ peraturze topnienia 204-^206°C.W sposób analogiczny 3-/p-fluorobenzoilo/-l-fe- nylo-3-azabicyklo[3,l,0]heksan poddaje sie redukcji bis/2-metoksyetoksy/gIinowodorkiem sodu. Otrzy¬ muje sie 3-/p-fluorobenzylo/-l-fenylo-3-azabicyklo- [3,l,0]heksan.Podobnie 3-/m-fluorobenzoilo/-l-fenylo-3-azabicy- cyklo[3,l,0]heksan przeprowadza sie w 3-/m-fluoro- benzylo/-1-fenylo-3-azabicy,klo(3,l,0]heksan.Przyklad XXVII. Wytwarzanie l-/3,4-dwu- chlorofenylo/-3-azabicyklo{3,l,0]heksanu Roztwór 59,5 g kwasu 3,4-dwuchlorofenyloocto- wego w 500 ml absolutnego metanolu nasyconego bezwodnym chlorowodorem, a nastepnie utrzymu¬ je w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godz. Mieszanine zateza sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem do objetosci 200 ml, rozcien¬ cza 200 ml i zobojetnia stezonym wodorotlenkiem amonu. Wodna mieszanine ekstrahuje sie trzykrot¬ nie chloroformem. Po zatezeniu i odbarwieniu eks¬ traktów chloroformowych uzyskuje sie ester ety¬ lowy kwasu 3,4-dwuchlorofenylooctowego w po¬ staci oleju barwy zóltej.Do trójszyjnej kolby zaopatrzonej w mieszadlo 10 80 35 40 45 50 55 Nichromowe i chlodnice zwrotna wprowadza sie sie 7,0 estru etylowego kwasu 3,4Hdwuchlorofeny- looctowego, 5,9 g N-bromosukcyimidu, 0,1 g nad¬ tlenku behzoilo i 150 ml czterochlorku wegla.Nastepnie mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godz, chlodzi i saczy. Przesacz z czterochlorkiem wegla zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzy¬ mujac ciecz barwy ciemnopomaranczowej. Desty¬ lacja prózniowa w temperaturze 115—120°iC/0,5 mm Hg daje ester etylowy kwasu cMbromo-3,4-dwuchlo- rofenylooctowego w postaci cieczy barwy jalsno- zóltej.Produkt ten przeprowadza sie w ester dwuety- lowy kwasu cis-l-/3,4-dwuchlorofenylo/-l,Z-cyklo- prapanodwukarboksyJowego sposobem opisanym przez L. L. McCoy w J. A. C. S., 80, 6558 (1958).^Mieszanine 150 g tego dwuestru i 66 g 85f/o KOH w 500 ml wady i 500 ml etanolu utrzymuje sie w ciagu 6 godz., po czym chlodzi lodem. Sub¬ stancje oleista ekstrahuje sie eterem i warstwe wodna zakwasza sie 100 ml 12 N kwasu solnego.Nizsza oleista warstwa krystalizuje powoli, przy czym wytwarza sie bezbarwna substancja krysta¬ liczna, która rekrystalizuje sie z mieszaniny eta¬ nolu i octanu etylu. Otrzymuje sie bezbarwne krysztaly kwasu l-/3,4-dwuchlorofenylo/-l,2-cyklo- propanodwukarboksylowego.Mieszanine 30,3 g otrzymanego kwasu i 12,6 g mocznika w 1 1 ksylenu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godz.Rozpuszczalnik usuwa sde pod zmniejszonym cis¬ nieniem, a z krystalicznej pozostalosci wytwarza sie zawiesine w wodzie. Wytworzone, bezbarwne krysztaly zbiera sie przez saczenie, przemywa wo¬ da i suszy powietrzem. Otrzymuje sie l-/3,4^dwu- chlorofenylo/-l,2-cyklopropanodwukarboksyimid.Do 40 ml 1 molarnego roztworu borowodoru w ezterowodorofuranie w temperaturze 0°C w atmosferze azotu dodaje sie roztwór 2,56 g otrzy¬ manego imidu w 50 ml czterowodorofuranu w czasie 15 min. Roztwór ogrzewa sie na lazni pa¬ rowej w ciagu 1 godz.' a nastepnie chlodzi lo¬ dem, po czym dodaje 20 ml 6 N kwasu solnego i usuwa czterowodorofuran pod zmniejszonym cis- cisnieniem. Pozostalosc alkalizuje sie 75 ml 5 N wodorotlenku sodu i ekstrahuje eterem.Ekstrakt suszy sie nad siarczanem magnezu, sa¬ czy i przesacz nasyca chlorowodorem. Wytracone krysztaly zbiera sie przez saczenie i rekrystali¬ zuje z alkoholu izopropylowego, otrzymujac 1,70 g chlorowodorku l-/3,4-dwuchlorofenylo/-3-azabicyklo [3,l,0]beksanu w postaci bezbarwnych krysztalów o, temperaturze topnienia 180—il81°C.W sposób analogiczny do opisanego powyzej redukuje sie nastepujace imidy do odpowiadaja¬ cych 3-azabicykloi[3,l,0]heksanów.. 85 Itnid l-/p-etyloferiylo/-'i,2- -cyklo-propanodwukar- beksyimid o tempera¬ turze topnienia 102— —1Q49C Produkt redukcji chlorowodorek l-/^p- -etylofenylo/-3-azabicy- klo{3,1,0]heksanu o tem¬ peraturze topnienia 207—209°Ctr 115 869 2* l-/p-heksylofenylo-l,2- -cyklopropanodwukar- boksyimid o tempera¬ turze topnienia 115— —117°C l-/m-tolilo/-l,2-cyklo- propanodwukarboksy- imid o temperaturze topnienia 164r—166°C l-/p-bromofenylo/-l,2- -cyklopropanodwukar- boksyimid o temperatu rze topnienia 150— —151°C l-/p-fluorofenylo/-l,2- -cyklopropanodwukar- boksyimid o tempera¬ turze topnienia 146— —148°C chlorowodorek l-/p- -heksylofenylo/-3-azabi- cyklo[3,l,0]heksanu o temperaturze topnienia 181—183°C chlorowodorek l-/m-to- lilo/-3-azabicyklo[3,l,0]- heksanu o temperatu¬ rze topnienia 129— —131°C chlorów idorek l-/p-bro- mofenylo/-3-azabicyklo- [3,l,0]heksanu o tempe¬ raturze topnienia 231— —233°C chlorowodorek 1 -/p-flu- orofenylo/-3-azab[cyklo¬ pi,Q]heksanu o tempe¬ raturze topnienia 170— —172°C.W sposób analogiczny do powyzszego N-benzoilo- -l-/p-bromofenylo/-l,2-cyklopropanodwukarboksyi- mid wytwarza sie na drodze reakcji l-/p-bromo- fenylo/-l,2-cyklopropanodwukarboksyimidu z chlor¬ kiem benzoilu i jak w przykadzie XIX przepro¬ wadza sie w 3-benzylo-l-/p-bromofenylo/-3-azabi- cyklo[3,l,0]heksan o temperaturze topnienia 69— —70°G.Przyklad XXVIII. Wytwarzanie chlorowodor¬ ku l-/m-metoksyfenylo/-3-metylo-3-azabicyklo[3,l,0] -heksanu W 225 ml stezonego kwasu solnego, 150 ml wo¬ dy i 150 g lodu rozpuszcza sie 92,3 g m-anizydyny i chlodzi do temperatury 0°C. Mieszanine poddaje sie pelnemu dwuazowaniu podczas intensywnego mieszania w temperaturze 0—5°C razem z 52,5 g azotku sodu w 120 ml wody. Nastepnie miesza¬ nine dodaje sie do 83,25 g N-metylomalaimidu w 225 ml acetonu w temperaturze 0°C. Wartosc pH doprowadza sie do 3,0 i dodaje podczas miesza¬ nia jedna porcje 25,5 g dwuwodzianu chlorku mie- dziawego, po czym 200 ml acetonu. Po odparowa¬ niu acetonu i dekantacji warstwy wodnej pozo¬ staje pozostalosc barwy czarnej która ogrzewa sie do wrzenia w 1 1 benzenu, suszy nad siarcza¬ nem magnezu i saczy, przez lejek Buchnera zawie¬ rajacy 50 g deaktywowanego krzemianu magne¬ zu.Pozostalosc ogrzewa sie do wrzenia z 1 1 ben¬ zenu i saczy przez deaktywowany krzemian mag¬ nezu. Przesacz barwy szarej odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, po czym ogrzewa w cia¬ gu 10 min. z 100 ml 2,6-lutydyny dla zapewnie¬ nia dehydrochlorowania. Roztwór laczy sie z 500 ml wody i 400 ml pirydyny i saczy. Krystalicz¬ na zawiesine uwalnia sie przez prasowanie od substancji oleistej barwy szarej i ogrzewa do wrzenia z 500 ml 90*/o etanolu, po czym chlo¬ dzi i saczy. Otrzymuje sie 2-/m^metoksyfenylo/- -N^metylomaleimid w postaci krysztalów barwy pomaranczowej o temperaturze topnienia 138— 146°C. Produkt ten sposobem P. T. Izzo opisa¬ nym w J. Organie. Chemistry, 28, 1713 (1963). 10 15 20 25 30 40 45 50 00 Do mieszaniny 3,0 g otrzymanego imidu w 70 ml benzenu podczas mieszania dodaje sie 20 ml bis/2-metoksyetoksy/-glinowodorku sodu (70*/o roz¬ twór benzenowy) w czasie ponad 5 min. w atmo¬ sferze azotu. Mieszanine miesza sie w ciagu 30 min. utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodni¬ ca zwrotna w ciagu 1 godz., chlodzi i dodaje 20 ml 10 N wodorotlenku sodu, po czyni nasy¬ ca chlorkiem sodu.Warstwe organiczna suszy sie nad siarczanem magnezu, saczy i odparowuje, otrzymujac kry¬ sztaly, które rekrystalizuje sie z eteru. Po reak¬ cji z gazowym chlorowodorem i rekrystalizacji z alkoholu izopropylowego uzyskuje sie krysta¬ liczny produkt stanowiacy chlorowodorek l-/m- -metoksyfenylo/-3-metylo-3-azabicyklo![3,1,01heksanu o temperaturze topnienia 148—150°C.Przyklad XXIX. Wytwarzanie chlorowodorku /+/-l-fenylo-3-metylo-3-azabicyklol[3,l,0]heksanu Mieszanine 10 g /+/-l-fenylo-l,2-cyklopropano- dwukarboksyimidu, 2,67 g wodorku sodu (50% w oleju mineralnym), 50 ml dwumetylofoirmamidu i 5 ml jodku metylu poddaje sie reakcji i wle¬ wa do 500 ml wody. Mieszanine ekstrahuje sie chlorkiem metylenu, przemywa woda, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje.Pozostalosc adsorbuje sie na aktywowanym krze¬ mianie magnezu na lejku Buchnera i przemywa 250, ml benzenu. Eluent przemywa sie 500 ml chlorku metylenu i odparowuje, otrzymujac /+/-1- -fenylo-N-metylo-l,2-cyklopropanodwukarboksydmid w postaci krysztalów barwy zielonej. 3 g imidu w 70 ml suchego benzenu poddaje sie reakcji z 20 ml bis/2-metoksyetoksy/glinowo- dorku sodu. Mieszanine miesza sie w ciagu 15 min. w temperaturze pokojowej i na lazni parowej w ciagu 15 min. Po ochlodzeniu postepuje sie z mieszanina reakcyjna w sposób opisany w przy¬ kladzie XII. Otrzymuje sie chlorowodorek /+/-1- -fenylo-3-metylo-3-azabicyklcf3,l,0]heksanu w po¬ staci krysztalów o temperaturze topnienia 188— —190°C, m£h*oh= +72°.Przyklad XXX. Wytwarzanie chlorowodorku l-/4^chloro-«,«va-trójfluoro-m-tolilo/-3-azabicyklo- [3,l,0]heksanu Postepujac w sposób opisany w przykladzie VI ester metylowy kwasu /4-chloro^a,«,a-trójfluoro-m- -toliloZ-octowego przeprowadza sie w ester mety¬ lowy kwasu /4ichloro-«,«,«^trójfluoro-m-tolilo/oc- towego i poddaje sie go reakcji z mieszanina me- tylu-wodorek sodu, otrzymujac ester dwumetylo- wy kwasu l-M-chloro-^^ja-trójfluoro-^m-tolilo/cyk- lopropanodwukarboksylowego. Po hydrolizie 1 N wodorotlenkiem potasu otrzymuje sie kwas cis-1- -/4-chloro- nodwukarboksylowy w postaci bezbarwnych kry¬ sztalów o temperaturze topnienia 167—169°C, któ¬ ry poddaje sie reakcji z mocznikiem. Otrzymuje sie l-/4-chloro-«,a^-trójfluoro-m-tolilo/-l,2Hcyklo- propanodwukarboksyimid w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 123—124°C.Do roztworu 0,28 g l-/4^chloro-a,«,«-trójfluoro- -m-tolilo/cyklopropanodwiikarboksyiimidu w 10 ml benzenu dodaje sie 1,0 ml bis/2^metoksyetoksy/gli-29 115 869 U howodorku sodu (70*/o roztwór benzenowy) i utrzy¬ muje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godz. Chlodzi do temperatury pokojowej.Nadmiar wodorku rozklada sie za pomoca 1 ml 10 N wodorotlenku sodu. Warstwe benzenowa przemywa sie woda, suszy nad siarczanem mag¬ nezu i odparowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem.Otrzymuje sie substancje oleista barwy burszty¬ nowej, która nasyca sie suchym chlorowodorem, przez wprowadzenie za pomoca belkotki. Wytwo¬ rzony osad zbiera sie przez saczenie i rekrysta- lizuje z alkoholu izopropylowego. Otrzymuje sie chlorowodorek l-/4-chloro-a,a,«-trójfluoro-m-tolilo/- -3-azabicyklo[3,l,0]heksanu. Po oczyszczeniu chloro¬ wodorku przez rekrystalizacje z acetonitrylu o- trzymuje sie bezbarwne krysztaly o temperaturze topnienia 164^166°C.Przyklad XXXI. Wytwarzanie chlorowodorku 3,6-dwumetylo-l-fenylo-3-azabicyklo[3,l,0]heksanu Podczas mieszania do roztworu N,3-dwumetylo- cyklopropano-l,2-dwukarboksyimidu (przyklad 2 opisu patentowego St. Zjedn. Am. nr 31C6 571) w benzenie dodaje sie bis-/2-metoksyetoksy/glino- wodorku sodu (70% roztwór benzenowy) w ciagu kilku minut. Roztwór miesza sie w temperatu¬ rze pokojowej w ciagu kilku godzin, utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godz. i przeprowadza w chlorowodorek w spo¬ sób opisany w przykladzie XI, otrzymujac zadany produkt.Przyklad XXXII. Wytwarzanie l-/p-acetami- dofenylo/--3-etylo-3-azabicyklo[3,l,0]heksanu Do zawiesiny 3-etylo-l-/p-aminofenylo/-3-azabi- cyklo[3,l,0]heksanu (przyklad XIX) w wodnym roz¬ tworze octanu sodu dodaje sie bezwodnik octowy.Po podgrzaniu na lazni parowej w ciagu kilku minut i przesaczeniu otrzymuje sie produkt.Przyklad XXXIII. Wytwarzanie l-/m-hydro- ksyfenylo/-3-metylo-3-azabicyklo[3,l,0]heksanu Roztwór l-/m-metoksyfenylo/-3-metylo-3-azabicy- klo[3,l,0]heksan w 48% kwasie bromowodorowym utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu kilku godzin, po czym alkalizuje wodoroweglanem sodu. Zadany fenol zbiera sie przez saczenie.Przyklad XXXIV. Wytwarzanie chlorowodor¬ ku l-/p-nitrofenylo/-3-azabicykla[3,l,0]heksanu Podczas mieszania do zawiesiny 20,6 g kwasu l-fenylo-cyklopropano-l,2-dwukarboksylowego w 25 ml stezonego kwasu siarkowego w temperaturze 0°C dodaje sie 15 ml stezonego kwasu azotowe¬ go w ciagu 30 min. Wytworzony roztwór miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 30 min. po czym wlewa na lód. Krystaliczny produkt re- krystalizuje sie z heksanu i ootanu etylu, otrzy¬ mujac bezbarwne krysztaly o temperaturze top¬ nienia 138^144°C.Otrzymany kwas sposobem opisanym w przy¬ kladzie VI przeprowadza sie w l-/:p-nitrofenylo/- -1,2-cyklopropanodwukarboksyimid o temperaturze topnienia 171—I73°C.Roztwór otrzymanego imidu w czterowodorofu- raute dodaje sie do I N roztworu borowodoru w czterowodofuranie w temperaturze 0°C w at* mosferze azotu. Roztwór utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godz., chlodzi do temperatury 0°C i dodaje 6 N kwas 5 solny.Czterowodorofuran usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostala substancje rozdziela sie miedzy eterem i wodorotlenkiem sodu. Roztwór eterowy zawierajacy l-/p-nitrofenylo/-3-azabicyk- 10 lo[3,l,0Jheksan suszy sie nad siarczanem magnezu i saczy. Do przesaczu dodaje sie chlorowodór.Otrzymuje sie produkt staly barwy brazowej o temperaturze topnienia 215—217°C.Przyklad XXXV. Wytwarzanie chlorowodor- 15 ku l-/p-chlorofenylo/-3-azabicyklo{3,l,0]heksanu Podczas mieszania do mieszaniny 36,9 estru me¬ tylowego kwasu o-chlorofenylooctowego, 36,0 g N- -bromosukcynimidu i 2 kropli 48% kwasu bromo- wodorowego w 500 ml czterochlorku wegla u- » trzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 godz. a nastepnie saczy przez krzemian magnezu. Po odparowaniu pod zmniej¬ szonym cisnieniem otrzymuje sie ester etylowy kwasu a-bromo-o-chlorofenylooctowego w postaci 25 barwy slomkowej.Podczas mieszania do zawiesiny 4,8 g wodor¬ ku sodu (50% w oleju mineralnym) w 100 ml mieszaniny benzen-N,N-dwumetyloformamid (1 : 1) dodaje sie mieszanine 26,3 g otrzymanego bromo- 30 estru i 8,69 g akrylanu metylu w ciagu ponad 1/2 godziny. Mieszanine miesza sie w tempera¬ turze pokojowej w ciagu 4 godz. Nadmiar wo¬ dorku sodu rozklada sie 2 ml metanolu i miesza¬ nine wlewa sie do 500 ml wody. 35 Warstwe organiczna przemywa sie woda, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje, otrzymu¬ jac ester dwumetylowy kwasu l-/o-chlorofenylo/- -1,2-cyklopropanodwukarboksylowego w postaci o- leju barwy brazowej. 40 Podczas mieszania do zawiesiny 4,8 g wodorku sodu (50% w oleju mineralnym) w 100 ml mie¬ szaniny benzen-N,N-dwumetyloformamid (1 : 1) dodaje sie mieszanine 26,3 g otrzymanego bromo- estru i 8,69 g akrylanu metylu w ciagu ponad 1/2 godziny. Mieszanine miesza sie w tempera¬ turze pokojowej w ciagu 4 godz. Nadmiar wodor¬ ku sodu rozklada sie 2 ml metanolu i miesza- niine wlewa sie do 500 ml wody. u Warstwe organiczna przemywa sie woda, suszy nad siarczanem magnezu i i odparowuje, otrzy¬ mujac ester dwumetylowy kwasu l-/o^chlorofeny- lo/-l,2-cyklopropanodwukaxboksylowego w postaci oleju barwy brazowej. 55 17,35 g otrzymanego dwuestru i 200 ml 1 N wodorotlenku potasu w 50 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godz. Roztwór zateza sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem do polowy objetosci i zakwasza, ae Otrzymuje sie kwas l-/o-chlorofenylo/-l,2-cyklopro- panodwukarboksyiowy w postaci oleju barwy bra¬ zowej.Mieszanine 10;0 g otrzymanego kwasu i 3,4 g mocznika w 500 ml ksylenu utrzymuje sie w Sta¬ ff nie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 0 godz.31 115 869 32 Roztwór przemywa, sie woda i wodoroweglanem sodu, a nastepnie suszy nad siarczanem magnezu.Otrzymuje sie substancje stala barwy jasnobra- zowej. Po rekrystalizacji z etanolu uzyskuje sie l-/o-chlorofenylo/-l,?-cyklop.ropanodwukarboksyi- mid w postaci bezbarwnych krysztalów w tem¬ peraturze topnienia 154—156°C.Do 1,35 g otrzymanego imidu w 30 ml benzenu dodaje sie 9 ml bi,s/2-metoksyetoksy/-glinowodor- ku sodu (70°/o roztwór benzenowy) w ciagu po¬ nad 2 min podczas mieszania. Roztwór miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 15 min, po czym utrzymuje w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 30 min. Do ochlodzone¬ go roztworu dodaje1 sie 10 ml 10 N wodorotlen¬ ku sodu i warstwe benzenowa przemywa sie wo¬ da, suszy nad siarczanem magnezu i saczy. Prze¬ sacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i oleista pozostalosc rozpuszcza sie w eterze.Do roztworu dodaje sie bezwodny gazowy chlo¬ rowodór. Wytracony produkt rekrystalizuje sie z alkoholu izopropylowego. Otrzymuje sie bezbarw¬ ne krysztaly chlorowodorku l-/o^chlorofenylo/-3- -azabicyklo[3,l,0]heksanu o temperaturze topnienia 188—190°C.Przyklad XXXVI. Wytwarzanie chlorowodor¬ ku l-/p-tolilo/-3-azabicykloi[3,l,0]heksanu Do 120 g kwasu p-tolilooctowgeo dodaje sie 230 ml chlorku tionylu i roztwór pozostawia sie do odstania w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godz., po czym ogrzega do temperatury 60°C w czasie 1 godz. Do roztworu dodaje sie 285 g N-bromosukcynimidu i 10 kropli 48Vo kwasu bro- mowodorowego, po czym mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna na lazni olejowej o temperaturze 90°C w ciagu 1 godz.Dodaje sie 90 ml chlorku tionylu i nadal utrzy¬ muje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 45 minut.Mieszanine destyluje sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem dla usuniecia 250 ml chlorku tionylu i pozostala ciecz wlewa sie do 500 ml zimnego metanolu podczas mieszania i chlodzenia lodem w czasie ponad 15 min.Roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Otrzymuje sie substancje oleista barwy ciemnej, która rozpuszcza sie w 100 ml chloro¬ formu. Roztwór przemywa sie 500 ml wody, su¬ szy nad siarczanem magnezu i saczy. Przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, o- trzymujac substancje oleista barwy ciemnej, któ¬ ra destyluje sie. Otrzymuje sie 94 g •bromoestru w postaci cieczy barwy jasnozóltej o temperatu¬ rze wrzenia 115—120°C/0,05 mm Hg. Ciecz bar¬ wy jasnozóltej poddaje sie reakcji z mieszanina akrylan metylu-wodorek sodu w eterze (jak w przykladzie VI).Otrzymuje sie ester dwumetylowy kwasu cis- -l-/p-tolilo/-l,2^cyklOipcopanodwukarboksylowegQ o temperaturze topnienia 58—59°C. Po hydrolizie 1 N wodorotlenkiem potasu, nastepnie zakwaszeniu kwasem solnym (ja^ ..w przykladzie VI) ©trzyr muje sie kwas cis-X-/p-tolUg/-l,2-cyklQ(propanodwu- karboksylowy w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 188—190°C.Otrzymany kwas poddaje sie reakcji z moczni¬ kiem jak przedstawiono w przykladzie V. Otrzy¬ muje sie kwas cis-l-/p-tolilo/-l,2-cykloprapano- dwukarboksylowy w postaci bezbarwnych krysz¬ talów o temperaturze topnienia 188—190°C. Na¬ stepnie otrzymany kwas poddaje sie reakcji z mocznikiem jak opisano w przykladzie VI. Uzy¬ skuje sie l-/p-tolilo/-l,2^cyklopTopanodwukarboiksy- imid w postaci krysztalów barwy jasnozóltej o temperaturze topnienia 82—85°C.Do mieszaniny 20,1 g otrzymanego imidu bis/2- -metoksyetoksy/glinowodoriku sodu w 600 ml ben¬ zenu dodaje sie 160 ml i reakcje prowadzi sie jak opisano w przykladzie VIII, po czym nad¬ miar reagenta rozklada sie 160 ml 10 N wodoro¬ tlenku sodu. Warstwe benzenowa przemywa sie woda, suszy nad siarczanem magnezu i saczy.Przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Otrzymana substancje oleista barwy ciem¬ nej rozpuszcza sie w eterze, po czym do roztwo¬ ru za pomoca belkotki wprowadza suchy chloro¬ wodór. Wytworzony osad zbiera sie przez sacze¬ nie i rekrystalizuje z acetonitrylunmetanolu. O- trzymuje sie 12,1 g chlorowodorku l-/p-tolilo/-3- azabicyiklo[3,l,0]heksanu w postaci plytek barwy jasnobrazowej o temperaturze topnienia 207—208°C.W sposób analogiczny do powyzszego przykla¬ du z l-/p-kumylo/-l,2-cyiklopixpanodwukarboksy- imidu o temperaturze topnienia 147—|148°C otrzy¬ muje sie chlorowodorek l-/p-kumylo/-3-azabicyklo- [3,l,0]heksanu o temperaturze topnienia 231—232°C.W analogiczny sposób nizej podane imidy re¬ dukuje sie do odpowiadajacych chlorowodorków aminy.Imid 45 50 55 60 6ft l-/a,a,a-trójJ;luoro-m- -tolilo/-1,2-cyklopropa- nodwukariboiksyimid o temperaturze topnienia 94—95,5°C l-/3-hromo-4^metoksy- fenylo/-l,2-cyklopropa- nodwukarboksyiimid: o temperaturze topnienia 184—186°C l-/o-tolilo/-l,2-cyklopro- panodwukarboksyimid 1-/p-cykloheksyloieny- lo/-l,2-cyklopropano- dwukarboksyimid 1-/4- -bifenylo/-l,2-cyklopro- panodwukarboksyimid san chlorowodorek l-/a^afa- -trójfluor-m-toliio/-3- -azabicyklo/-3-azabicy- klo[3,l,0]heksanu o temperaturze topnienia 146-^148°C chlorowodorekl-/3-bro- mo-4nmetoksyfenylo/-3- -azabicykloL3,l,0}heksa- nu o temperaturze top¬ nienia 146^148°C chlorowodorek l-/o-to- lilo/-3-azabicyiklo[3,1,0]- heksanu l-Zp-cykiolieksyloieny- lo/-3-azabicykio[3,1,0]- heksan l-/4-biienylo/-3-azabi- cyklo[3,l,0]heksan Przyklad XXXVII. Wytwarzanie chlorowo¬ dorku /+/-l-/p-tolilo/r-3-azabicyklo[3,l,0]heksanu Roztwór 94,8 g racemicznego kwasu Wp-tolilo/- -1,2-cyklopropanodwukarboksylowego (przyklad XXXVI) i 73,8 g /—/-<«-/i-naftyloM^aminy w 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6ft 3-azabicyklo[3,l,0]hek- san chlorowodorek l-/a^afa- -trójfluor-m-toliio/-3- -azabicyklo/-3-azabicy- klo[3,l,0]heksanu o temperaturze topnienia 146-^148°C chlorowodorekl-/3-bro- mo-4nmetoksyfenylo/-3- -azabicykloL3,l,0}heksa- nu o temperaturze top¬ nienia 146^148°C chlorowodorek l-/o-to- lilo/-3-azabicyklo[3,1,0]- heksanu l-Zp-cykiolieksyloieny- lo/-3-azabicykio[3,1,0]- heksan l-/4-biienylo/-3-azabi- cyklo[3,l,0]heksan*s iiS 10 15 3Ó0 ml czterowodorofuranu rozciencza sie 300 ml eteru etylowego i pozostawia do odstania w tem¬ peraturze pokojowej az do calkowitej krystaliza¬ cji. Mieszanine saczy sie i zbiera krysztaly. Kry¬ sztaly przemywa sie zimnym czterowodorofura¬ nem.Otrzymuje sie 4,95 g soli zawierajacej jeden równowaznik molowy /+/-l-/p-tolilo/-l,2-cyklopro- panodwukarboksylowego i jieden równowaznik mo¬ lowy /—/^a-/na£tylo/etyloaminy. Faze wodna za¬ kwasza sie 12 N kwasem solnym i produkt zbie¬ ra sie przez saczenie. Otrzymuje sie 26,0 g kwa¬ su /+/-l-/p-tolilo/-l,2-cyklopropanodwukarboksylo- wego w postaci bezbarwnych krysztalów o [«] SH*°H = +192°.W stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w cia¬ gu 5 godz. podczas mieszania utrzymuje sie 15,0 g kwasu /+/-l-/p-tolilo/-l,2-cyklopropanodwukarbok- sylowego, 6,6 g mocznika i 500 ml ksylenu. Mie- 2t szanine reakcyjna saczy sie na goraco i przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzy¬ muje sie /+/-l-/p-tolilo/-l,2Hcykloprapanodwukar- boksyimid w postaci bezbarwnych krzysztalów o temperaturze 148—155°C. 25 Z 420 ml benzenu miesza sie 14 g otrzymanego produktu i dodaje w czasie ponad 15 min pod¬ czas ogrzewania 112 ml bis/2-metoksyetoksy/-gli- nowodorku sodu. Po 1 1/2 godz. utrzymywania w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna mieszani- 30 ne chlodzi sie i dodaje 160 ml 10 N wodorotlen¬ ku sodu. Warstwe organiczna suszy sie nad siar¬ czanem sodu, saczy i odparowuje. Otrzymana olei¬ sta pozostalosc rozpuszcza sie w eterze i wpro¬ wadza za pomoca belkotki gazowy chlorowodór. 35 Wytworzona substancje stala rekrystalizuje sie z acetonitrylu, otrzymujac chlorowodorek /+/-l-/p- -toliIo/-3-azabicykloi[3,l,0]heksanu w postaci bezbar¬ wnych krysztalów o temperaturze topnienia 208— —210,5°C [«]gHsOH= +64,5°. 40 Otrzymany racemiczny kwas laczy sie z równo- molowa iloscia brucyny w etanolu, przy czym u- zyskuje sie jeden równowaznik kwasu /—/-l-/p- -tolilo/-l,2-cyklopropanodwukarboksylowego i jeden równowaznik molowy brucyny [a]§H,OH = —46.Z otrzymana sola postepuje sie jak przedstawio¬ no wyzej, uzyskujac kwas /-^M^p-tolilo/-l,2-cyklo- propanodwukarboksylowy w postaci bezbarwnych krysztalów o [a]£H,OH = —189°. M W sposób wyzej opisany kwas /—/-il-/p-tolilo/- -1,2-^cyklopropanodwukarboksylowy przeprowadza sie w /—/-l-/p-tolilo/-l,2^cyklopropanodwukarbok- syimid o temperaturze topnienia 145^148°C, [«] D-tOH = —70° i nastepnie do redukcji opisa- 55 nej uzyskuje sie chlorowodorek /—/-l-/p-tolilo/- -3-azabicykloi[3,l,0]heksanu w postaci bezbarwnych krzysztalów o temperaturze topnienia 204—207°C, [a] %H*OH ^ —64°.Przyklad XXXVIII. Wytwarzanie chlorowo- *9 dorku 3-metylo-l-/p-tolilo/-3-azabicykioi[3,l,0]heksa- nu Mieszanine 4,19 g chlorowodorku l-/p-tolilo/-3- -aza lizuje sie wodorotlenkiem sodu.i mieszanine eks- • 34 strahuje sie eterem. Eter odparowuje sie. Otrz^-1 mana substancje oleista laczy sie z 40 ml 97% kwasu mrówkowego i 35 ml 37*/» formaldehydu.Roztwór chlodzi sie, alkalizuje wodorotlenkiem so¬ du i ekstrahuje eterem. Ekstrakt suszy sie nad siarczanem magnezu, saczy i przesacz nasyca sie chlorowodorem.Wytracone krysztaly zbiera sie i rekrystalizuje z alkoholu izopropylowego, otrzymujac chlorowo¬ dorek 3^metylo-3-azabicyklo[3,l,0]heksanu w posta¬ ci bezbarwnych krysztalów o temperaturze top¬ nienia 197—198°C.W sposób powyzszy nastepujace aminy przepro¬ wadza sie w N^metylowe pochodne.Amina / +/-Wp-tolilo/-3-azabi- cykio [3,1,0]heksan /—/-l-/p-tolilo/-3-azabi- cyklo[3,l,0]heksan N-metylowe pochodne / +/-3-,metyIó-Wp-toli- lo-/3-azabicyklo[3,l,0]he- ksan /—/-3-metylo-l/-toli- lo-/3-azabicyklo[3,l,0]he- ksan Przyklad XXXIX. Wytwarzanie chlorowodor¬ ku l-/p-hydroksyfenylo/-3-azabicyklo[3,l,0]heksanu Do zawiesiny 7,2 g (0,15 mola) wodorku sodu (50*/o dyspersja w oleju) w 170 ml N,N^dwumety- loforrnamidu w temperaturze 0—5°C dodaje sie roztwór 10,1 ml etanotiolu w 85 ml N,N-dwume- tyloformamidu w czasie ponad 15 min. Nastep¬ nie dodaje sie 3,16 g wodorku sodu, po czym 14,4 g chlorowodorku l-/p^metoksyfenylo/-3-azabi- cyklc[3,l,0]heksanu. Po dodaniu 40 ml N,N^iwu- metyloformamidu, mieszanine utrzymuje sie w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godz., po czym usuwa rozpuszczalnik.Pozostalosc rozpuszcza sie w 150 ml wody i mineralna substancje oleista ekstrahuje sie ete¬ rem. Roztwór wodny zakwasza sie kwasem octo¬ wym i wytracone krysztaly zbiera sie przez sa¬ czenie. Otrzymuje sie 9,8 g 3-formylo-l-/p-hydro- ksyfenylo/-3-azabicyklo[3,l,0]heksanu w postaci krysztalów barwy jasnobrazowej o temperaturze topnienia 166-^167°C.Roztwór 4,50 g otrzymanej pochodnej N-formy- lowej w 40 ml 1,25 N wodorotlenku sodu ogrze¬ wa sie na lazni parowej w ciagu 3 godz. w at¬ mosferze azotu. Ochlodzony roztwór zobojetnia sie kwasem octowym i saczy. Otrzymuje sie 3,30 g aminy w postaci proszku barwy jasnobrazowej o temperaturze topnienia 174—177°. Amine rozpusz¬ cza sie w 20 ml absolutnego etanolu i wprowa¬ dza za pomoca belkotki gazowy chlorowodór. Po odparowaniu cieczy uzyskuje sie 3,78 g chloro¬ wodorku /p-hydroksyfenylp/-3-azabicyklo[3,l,0]hek- sanu w postaci krysztalów barwy jasnobrazowej o temperaturze topnienia 195—196°C.Przyklad XL. Wytwarzanie chlorowodorku 1- -/m-hydroksyfenylo/-3-azabicyklo[3,l,0]heksanu W sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie XXXIX chlorowodorek l-/m-metoksytfenylo/- -.3-azabicyklo[3,1,0] heksanu przeksztalca sie w 3- -formylo-l/m-hydroiksyfenylo/-3-azabifcyklol3,l,0] heksan o temperaturze topnienia 129—130°C, O-115 869 S6 trzymana substancje hydrolizuje sie wodorotlen¬ kiem sodu, jak opisano powyzej. Uzyskuje sie chlo¬ rowodorek 1-/m-hydroksyfenylo/-3-azabicyklo[3,1,0] heksanu w postaci krysztalów barwy jasnobrazo- wej o temperaturze topnienia 209—210°C.Przyklad XLI. Wytwarzanie chlorowodorku l/p-e.toksyfenylo/-3-azabicykloi[3,l,0]heksanu Podczas mieszania do mieszaniny 1,0 g 3-for- mylo-l-/p-hydroksyf^nylo/-3-azabicykloi[3,l,0]hek- sanu i 0,8 g weglanu potasu w 25 ml absolutnego etanolu dodaje sie roztwór 3,2 g jodku etylu w 10 ml absolutnego etanolu. Mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia ppd chlodnica w ciagu 2 godz. po czym saczy i odparowuje.Pozostala mieszanine cieczy i krysztalów laczy sie z woda i ekstrahuje chloroformem. Ekstrakt suszy sie nad siarczanem magnezu i odparowuje.Otrzymuje sie 1,0 g bezbarwnej, lepkiej cieczy, która krystalizuje po odstaniu, po rekrystalizacji z heksanu uzyskuje sie 0,31 g 3-formylo-l/p-eto- ksyfenylo/-3-azabieyklo![3,l,0]heksanu w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 48—51°C.Roztrów 2,0 g otrzymanego zwiazku w 50 ml etanolu i 20 ml 5 N wodorotlenku sodu ogrzewa sie na lazni parowej w ciagu 30 min. Nastepnie u- suwa sie etanol pod zmniejszonym cisnieniem. Po¬ zostalosc ekstrahuje sie eterem. Ekstrakt suszy sie nad siarczanem magnezu, saczy i odparowu¬ je.Otrzymuje sie bezbarwne krysztaly l-/p-etoksy- fenylo/-3-azabicykk([3,l,0]heksanu o temperaturze topnienia 48—49°C. Otrzymany zwiazek laczy sie z etanolowym roztworem chlorowodoru, uzyskujac bezbarwne krysztaly chlorowodorku l-/p-etoksyie- nylo/-3-azabicyklo[3,l,0]heksanu o temperaturze topnienia 192—193°C.Przyklad XLII. Wytwarzanie chlorowodorku l-/m-chlorofenylo/-3-metylo-3-azabicykloi[3,l,0]hek- sanu Sposobem opisanym w przykladzie X z l-/m- -chlorofenylo/-N-metylo-l,2-cyklopropanodwukar- boksyimidu o temperaturze topnienia 72—73°C o- trzymanego z l/m-chlorofenylo/-l,2^yklopropano- dwukarboksyimidu (przyklad VI) i jodku metylu wytwarza sie chlorowodorek l-/m^chlorofenylo/-3- -metylo-3-azabicykloi[3,l,0]heksanu w postaci bez¬ barwnych krysztalów o temperaturze topnienia 180^182°C.Przyklad XLIII. Wytwarzanie l-/p-chlorofe- nylo/-3-etylo-3-azabicykloi[3,jl,0]heksanu Sposobem opisanym w przykladzie XIX, l-/p- -chlorofenylo/-3-azabicyklO![3,l,0]heksan (przyklad I) poddaje sie reakcji z chlorkiem acetylu. Otrzy¬ muje sie 3-acetylo-l-/p-ehlorofenylo/-3-azabicyklo [3,l,0]heksan, który nastepnie poddaje sie konwer- sji l-/p-chlorofenylo/-3-etylo-3-azabicyklo[3,1,0]hek- sanu w postaci oleju barwy brazowej.Przyklad XLIV. Wytwarzanie fumaranu 3- -[3,4-bis/p-fluorofenyio/butylo]-l-fenylo-3-azabicy- klo(3,l,0Jheksanu Mieszanine wodorku sodu i l-fenylo-l,2-cyklo- propanodwukarbaksyimid« (opis patentowy St.Zjedn. Am, nr 3M9'67l) w bezwodnym N,N-dwu- metyloformamidzie miesza sie az do spowodowa¬ nia wydzielania wodoru. Nastepnie dodaje sie 1- -chloro-4,4-bis-/4-fluorofenylo/butan i mieszanine miesza sie w ciagu 20 godz. w temperaturze poko- 5 jowej, a nastepnie ogrzewa krótko w temperaturze 100°C.Mieszanine laczy sie z woda i ekstrahuje ete¬ rem. Po odparowaniu ekstraktu otrzymuje sie N- -[4,4-bis/p-fluorofenylo/butylo]-l-fenylo-l,2-cyklo- 10 propanodwukarboksyimid w postaci bezbarwnego szkla.Po redukcji otrzymanego zwiazku w sposób opi¬ sany w przykladzie X.i polaczeniu zasady z Jcwa- sem fumarowym otrzymuje sie fumaran 3-i[44-bis/ 15 /p-fluorofenylo/butylo]-l-fenylo-3-azabicyklol[3,i,0] heksanu w postaci bezbarwnych krysztalów o tem¬ peraturze topnienia 153—155°C.W sposób analogiczny l-/p-chlorofenylo/-l,2-cy- klopropanodwukarboksyimid (opis patentowy St. 20 Zjedn. Am. nr 3 344 026) przeksztalca sie w N-[4,4- -bis/p-fluorofenylo/butylo]-{l-/p-chlorofenylo/-l,2- -cyklopropanodwukarboksyimid o temperaturze topnienia 98—99°C. Zwiazek ten poddaje sie re¬ dukcji w sposób opisany w przykladzie XXVII i 25 otrzymana zasade laczy sie z kwasem fumarowym.Otrzymuje sie fumaron 3-/4,4^bis/p-fluorofenylo/- -butylo]-l-/p-chlorofenylo/-3-azabicyklo[3,l,0]hek- sanu w postaci bezbarwnych krysztalów o* tempe¬ raturze topnienia 152—154°C. 30 Przyklad XLV. Wytwarzanie chlorowodorku 3-[3-p-fluorobenzoilo/propylo]-l-fenylo-3-azabicyklo [3,l,0]heksanu Mieszanine 15,9 g l-fenylo-3-azabicyklof3,l,0]hek- sanu (przyklad IX), 20,1 g y-chloro-p-fluorobuty- 35 rofenonu i 10 g jodku potasu w 100 ml toluenu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godz. Po saczeniu otrzymuje sie 1,6 g chlorowodorku l-fenylo-3-azabicykloi[3,l,0] heksanu o temperaturze topnienia 166—167°C. Po 40 odparowaniu przesaczu otrzymuje sie substancje oleista barwy brazowej, która laczy sie z 2 N kwasem solnym i chloroformem.Wytworzone w warstwie chloroformowej krysz¬ taly zbiera sie przez saczenie i rekrystalizuje z 4& etanolu. Otrzymuje sie 3,10 g chlorowodorku 3- -[3-/p-fluorobenzoilo/prapylo]-l-fenylo-3-azabicyklo [3,l,0]heksanu w postaci krysztalów barwy jasno- brazowej o temperaturze topnienia 151—153°C.Przyklad XLVI. Wytwarzanie chlorowodorku so l-/m-metoksyfenylo/-3-azabicyklo[3,l,0]heksanu Ester metylowy kwasu m-metoksymigdalowego poddaje sie reakcji z trójbromkiem fosforawym metoda I. P. Belotskaya, Zh< Ofoshch. Khim., 34, 321 (1964). Otrzymuje sie ester metylowy kwasu 85 bromo/-m-metoksyfenylo/octowego w postaci cie¬ czy barwy jasnozóltej, który stosuje sie w sposo¬ bie opisanym ponizej bez dalszego oczyszczania.W sposób analogiczny nizej podane estry kwa¬ su migdalowego mozna przeprowadzic w odpowia- 60 dajace bromoestry.Ester kwasu migdalo¬ wego ester-etylowy kwasu /p- is -heksylo/-migdalowego Bromoester ^ester etylowy kwasu &romo-/p-heksylofeny- lo/oc$owe$Q47 115 869 a* ester etylowy kwasu /p- -izopropylo/migdalowe- go ester metylowy kwasu /m-metylo/-migdalowe- go ester metylowy kwasu /o-metylo/-migdalowe- go ester etylowy kwasu bromo/-p-kumylo/octo- wego ester metylowy kwasu bromo/m-tolilo/octowe- go ester metylowy kwasu bromo/o-tolilo/octowego Mieszanine 37,0 g estru dwumetylowego kwa¬ su l-/m-metoksyfenylo/-l,2-cyklopropanadwu'karbo- ksylowego (otrzymanego sposobem wedlug przy¬ kladu VI z estru metylowego kwasu bromo-/m- -metoksyfenylo/octowego i akrylanu metylu), 20 g wodorotlenku potasu i 200 ml mieszaniny woda- -metanol (1: 1) utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godz. i metanol wydziela sie przez zatezenie. Nastepnie dodaje sie stezony kwas solny w zwiekszonych porcjach az pH osiagnie wartosc równa 1. Mieszanine ekstra¬ huje sie trzykrotnie eterem, suszy i zateza. Otrzy¬ muje sie kwas cis-l-/m-metoksyfenylo/-l,2-cyklo- propanodwukarboksylowy w postaci gumy barwy jasnozóltej.Porsje 34,7 g otrzymanego kwasu, 12 g moczni¬ ka i 750 ml ksylenu utrzymuje sie w stanie wrze¬ nia i miesza w ciagu 5 godz. Mieszanine chlodzi sie, a roztwór powierzchniowy dekantuje, saczy przez krzemian magnezu i przesacz zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie substan¬ cje stala, z której po rekrystalizacji uzyskuje sie 1-/m^metoksyfenylo/-1,2-cyklopropanodwukarbo- ksyimid o temperaturze topnienia 125—127°C. 3 g powyzszego produktu miesza sie z 75 ml benzenu i do roztworu dodaje sie 20 ml wodorku sodowo-bis/2-metoksyetoiksy/-glinowego (70*/o roz¬ twór benzenowy) w ciagu 5 minut, w trakcie mie¬ szania. Mieszanine miesza sie w ciagu 0,5 godz. a nastepnie w ciagu 1 godz. utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, oziebia i dodaje 20 ml 10 N wodorotlenku sodu, po czym wysyca chlorkiem sodu. Warstwe organiczna przemywa sie woda, suszy nad siarczanem magnezu, przesa¬ cza i odparowuje do uzyskania oleju. Olej roz¬ puszcza sie w eterze i przez roztwór przepuszcza za pomoca belkotki gazowy chlorowodór. Otrzy¬ many osad przekrystalizowuje sie z acetonitrylu, ctrzymujac bezbarwne krysztaly chlorowodorku 1- -/m-metoksyfenylo/-3-azabkyklo[3,l,0]heiksanu o temperaturze topnienia 150^152°C.Przyklad XLVII. Wytwarzanie chlorowodor¬ ku l-/m-hydroksyfenylo/-3-metylo-3-azabicyklo [3,l,0]heksanu W sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie XL poddaje sie reakcji l-/m^metoksyfenylo/- -3-metylo-3-azabicyklo{3,l,0]heksanu z wodorkiem sodu i etanotiolu w N,N-dwumelyloformamidzie, otrzymujac chlorowodorek l-/m-hydroksyfenylo/-3- -metylo-3-azabicyklo{3,l,0]heksanu.Przyklad XLVIII. Wytwarzanie chlorowodor¬ ku l-f/p-metoksymetylo/fenylo]-3-azabicyWo[3,l,0] heksanu 10 15 20 35 40 45 50 55 -cyklopropanodwukarboksylanu (przyklad XXXVI), 1,78 g N-bromoimidu kwasu bursztynowego i 5 mg azabicyklobutyronitrylu w 50 ml czterochlorku we¬ gla naswietla sie lampa wolframowa o mocy 500 W w ciagu 2 godzin. Po przesaczeniu i odparowa¬ niu przesaczu otrzymuje sie krysztaly cis-dwume- tylo-1-/a-bromo-p-tolilo/-l,2ncyklopropanodwukar- boksylan, który stosuje sie do nastepnego prze¬ ksztalcania bez oczyszczania.Powyzszy bromek benzylu miesza sie z metano¬ lowym roztworem metanolanu sodu w ciagu 2 godz. i nastepnie utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin i odpa¬ rowuje metanol.Pozostalosc rozdziela sie miedzy wode i dwu- chlorometan. Roztwór organiczny odparowuje sie otrzymujac ester cis-dwumetylowy kwasu l-[/p- -metoksymetyloi/fenylo]-l,2-cyklopropanodwukar- boksylowego w postaci oleju barwy ciemnej, któ¬ ry stosuje sie do dalszego wytwarzania bez o- czyszczania.Otrzymany ester poddaje sie hydrolizie etanolo- wym roztworem wodorotlenku potasu jak opisano w przykladzie VI. Otrzymuje sie kwas cis-l-[/p- -metoksymetylo/fenylo]-l,2-cyklopropanodwukar- boksylowy w postaci oleju barwy brazowej.Otrzymany kwas dwukarboksylowy utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna razem z mocznikiem w ksylenie jak opisano w przykla¬ dzie VI. Wytwarza sie l-[/p-metoksymetylo/feny- lo]-l,2-cyklopropanodwukarboksyimid w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 122—124°C.Uzyskany imid poddaje sie redukcji roztworem boranu w czterowodorofuranie jak opisano w przy¬ kladzie XXVII. Otrzymuje sie chlorowodorek 1- H[/p^metoksymety(lo/-fenylo]-3-azabicy(klo(3,l,0]hek- sanu. , Przyklad XLIX. Wytwarzanie 3-/n-heksylo/- -l-/p-tolilo/-3-azabicyklo[3,l,0]heksanu Reakcje l-/p-tolilo/-3razabicyklo[3,l,0]heksanu (przyklad XXXVI) z borowodorkiem sodu i kwa¬ sem heksanakarboksylowym z zastosowaniem re¬ dukcyjnego alkilowania przeprowadza sie sposo¬ bem opisanym przez G. W. Gribble i wspólpracow¬ ników w Synthesis, 702 (1975). Otrzymuje sie chlo¬ rowodorek 3-/n-heksylo/-l-/p-tolilo/-3-azabicyklo [3,l,0]heksanu o temperaturze topnienia 182-^184°C.Przyklad L. Wytwarzanie l-/p-tolilo/-3-aza- bicykloH[3,l,0]heksanonu-2 Do zawiesiny 5,0 g wodorku sodu (50*/o zawie¬ sina w oleju mineralnym) w 350 ml eteru i 0,5 ml metanolu dodaje sie roztwór 24,0 g estru me¬ tylowego kwasu bromo-p-tolilooctowego, 8,0 g ace¬ tonitrylu i 1,0 ml metanolu w temperaturze 20— —28°C w ciagu pól godziny. Po mieszaniu dodat¬ kowo w ciagu 1 godziny dodaje sie 10 ml metano¬ lu i roztwór eterowy przemywa sie woda. Faze or¬ ganiczna suszy sie nad siarczanem sodu i prze¬ saczony roztwór odparowuje sie do sucha. Otrzy¬ muje sie 5,5 g produktu w postaci krysztalów bar¬ wy zóltej. Po rekrystalizacji z etanolu uzyskuje sie Mieszanine 2,48 g cis-dwumetylo-l-/p-tolilo/-l,2- 65 3,50 g cis-2-cyjano-l-metoksykarbonylo-l-/p-toiilo/1151 $9 /cyklopropan w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 88—91°C.Do roztworu 2,15 g otrzymanego cyjanoestru w 100 ml bezwodnego czterowodorofuranu w tempe- 5 raturze 0°C dodaje sie 7,5 ml 1 M roztworu boru w czterowodorofuranie. Roztwór utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 min., po czym w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godz. Do oziebionego roztworu dodaje sie 10 ml 1Q 6 N kwasu solnego i roztwór ogrzewa sie na lazni parowej £rzez 15 min, po czym odparowuje. Po¬ zostalosc ekstrahuje sie dwuchlorometanem i od¬ parowuje. Otrzymuje sie Wp-tolilo/-3-azabiicyklo [3,l,0]heksanon w postaci bezbarwnego oleju o 15 wartosci LR. wynoszacej 5,90 mikronów.Przyklad LI. Wytwarzanie chlorowodorku 2- -metylo-l-/p-tolilo/-3-azabicyklol[3,l,0]heksanu.Postepujac w sposób opisany przez M, Takeda i wspólpracowników w Chem. Pharm. Buli., 24, 2312 M (1976) l-/p-tolilo/-3-azabicyklol[3,l,0]heksanon-2 pod¬ daje sie reakcji z metylolitem, a nastepnie boro¬ wodorkiem sodu. Nadmiar reagenta rozklada sie za pomoca metanolu, nastepnie 1 N kwasem sol¬ nym po czym 1 N wodorotlenkiem sodu. w Po odparowaniu roztworu otrzymuje sie pozo¬ stalosc, która rozpuszcza sie w eterze. Roztwór suszy sie nad siarczanem sodu i saczy. Do przesa¬ czu dodaje sie bezwodny chlorowodór. Po przesa¬ czeniu zawiesiny otrzymuje sie chlorowodorek 2- -metylo-l-/p-tolilo/-3-azabicyklol[3,l,0]heksanu.Przyklad LII. Wytwarzanie l-/p-chlorofeny- lo/-4-etylo-3-azabicykla[3,l,0]heksanu Do 4,43 g l-/p^chlorofenylo/-l,2-cyklopropano- 35 dwukarboksyimidu w 100 ml eteru dodaje sie 16,4 ml 2 M etylowego roztworu bromku magnezu.Mieszanine pozostawia sie do odstania w tempe¬ raturze pokojowej w ciagu 18 godz., a nastepnie laczy z woda. Roztwór eterowy suszy sie nad siar- 40 czanem sodu i odparowuje.Otrzymuje Sie 4,05 g pólstalego produktu bar¬ wy rózowej. Pb krystalizacji z eterowego roztwo¬ ru heksanu otrzymuje sie l-/p-chlorofenylo/-4-e- tylo-4-hydroksy-3-azabicyiklot3,l;0]heksan w postaci 4§ bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 154--i5r€.Fo odparowaniu cieczy macierzystej z przepro¬ wadzonej krystalizacji otrzymuje sie l-/p-chlorofe- hyIo/-4-etylo-4-hydroksy-3^azabicyklo([3,l,0]heksa- *• non-2 w postaci bezbarwnych krysztalów o tempe¬ raturze topnienia 117—il24°C.Po redukcji otrzymanych hydroksylaktamów o temperaturze topnienia 117—124°C i 154^-157°C za m pomoca borowodorku sodu w metanolu otrzymuje sie epimeryczna mieszanine l-/p-chlorofenylo/-4-e- tylp-3-azabicykloI3ll,0]heksanu.Przyklad LIII- Wytwarzanie chlorowodorku lVp-tolilo/-3^azabicyklq([34,Q}heksanu M Mieszanine 3-/p-toHlylo/-3*|ireliny, jodku mety¬ lenu i sproszkowanej miedzi w stosunku molowym 1:Z:4 ogrzewa sie w benzenie w ciagu okolo 50 godz. Po przesaczeniu i odparowaniu roztworu o- triyamjo *i$ !Vp-toli|oM^uablcy 40 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych optycznie czyn¬ nych pochodnych fenylo-3-azabicyiklol3^1,0]heksanu o wzorze 1, w którym grupa fenylowa jest niepod- stawiona lub podstawiona jednym albo dwoma ta¬ kimi podstawnikami jak atom chlorowca, prosto- lancuchowa lub zawierajaca jedno odgalezienie grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla, grupa al- koksylowa o 1—6 atomach wegla, grupa trójflu- orometylowa, nitrowa, aminowa, acetamidowa lub hydroksylowa, a X oznacza atom wodoru, prosto- lancuchowa grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla lub grupe o wzorze CnH^Rj, w którym n oznacza liczbe calkowita 1—3, a Ri oznacza grupe feny¬ lowa lub p-fluorobenzoilowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym grupa fenylowa jest niepodstawiona lub podstawiona jednym lub dwoma takimi podstawnikami jak atom chlorow¬ ca, prostolancuchowa lub zawierajaca jedno odga¬ lezienie grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla, grupa alkoksylowa o 1—6 atomach wegla, grupa trójfluorometyiowa, aminowa, acetamidowa lub hy¬ droksylowa, X oznacza atom wodoru, prostolan¬ cuchowa grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla lub' grupe o wzorze CnHonRi, w którym n oznacza liczbe calkowita 1—3, a Ri oznacza grupe fenylo¬ wa lub p-fluorobenzoilowa, a R we wzorze 2 o- znacza atom wodoru lub tlenu pod warunkiem, ze co najmniej jeden z podstawników R oznacza atom tlenu, poddaje sie reakcji z wodorkowym Srodkiem redukujacym, w obojetnym rozpuszczal¬ niku aprotycznym, w temperaturze od —70aC do 125°C. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako wodorkowy srodek redukujacy stosuje sie wodorek sodowo-bis/-2-metoksyetoksy/glinowy, wo¬ dorek litowo-glinowy lub boroetan, jako obojetny rozpuszczalnik aprotyczny stosuje sie benzen, czte- rowodorofuran, eter lub toluen, a reakcje pro¬ wadzi sie w temperaturze 0—120°C. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako wodorkowy srodek redukujacy stosuje sie wodorek sodowo-bis/-2-metoksy-etoksy/glinowy, ja¬ ko obojetny rozpuszczalnik aprotyczny stosuje sie benzen, a reakcje prowadzi sie w temperaturze 25—80°C. 4. Sposób wytwarzania optycznie czynnego zwiaz¬ ku o wzorze 1, w którym grupa fenylowa jest nie- podstawiona lub podstawiona jednym albo dwoma ' takimi podstawnikami jak atom chlorowca, prosto¬ lancuchowa lub zawierajaca jedno odgalezienie grupa alkilowa o 1-^5 atomach wegla, grupa alko¬ ksylowa o 1—6 atomach wegla, grupa trójfluoro¬ metyiowa, nitrowa, aminowa, acetamidowa lub hy¬ droksylowa, a X oznacza atom wodoru, prostolan¬ cuchowa grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla lub grupe o wiórze CnH2nRi, w którym n ozna¬ cza liczbe calkowita 1—3, a Ri oznacza grupe fe¬ nylowa lub p-fluorobenzoilowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym grupa fenylowa jest niepodsfcawiona lub podstawiona jednym albo dwoma takimi podstawnikami jako atom chlorow¬ ca, prostolancuchowa lub zawierajaca jedno odga-41 115 8^ 42 lezienie grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla, grupa alkoksylowa o 1—6 atomach wegla, grupa trójfluorometylowa, nitrowa, aminowa, acetamido- wa lub hydroksylowa, X oznacza atom wodoru, prostolancuchowa grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla lub grupe o wzorze CnH2nRi, w którym n oznacza liczbe calkowita 1—3, a Ri oznacza gru¬ pe fenylowa lub p-fluorobenzoilowa, a R we wzo¬ rze 2 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylo¬ wa, ped warunkiem, ze co najmniej jeden z pod¬ stawników R oznacza grupe hydroksylowa, podda¬ je sie reakcji z wodorkowym srodkiem redukuja¬ cym, w obojetnym rozpuszczalniku aprotycznym, w temperaturze od —70°C do 125°C. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako wodorkowy srodek redukujacy stosuje, sie wodorek sodowo-bis/2-metoksyetoksy/glinowy, wo¬ dorek litowo-glinowy lub boroetan, jako obojetny rozpuszczalnik aprotyczny stosuje sie benzen, czte¬ rowodorofuran, eter lub ^oluen, a reakpie prowa¬ dzi sie w temperaturze 0-^120°C. 6. Sposób wytwarzania optycznie czynnego zwiazku o wzorze 3, w którym grupa fenylowa jest niepodstawiona lub podstawiona jednym albo* dwoma takimi podstawnikami jak atom chlorów? 10 15 25 ca, prostolancuchowa lub zawierajaca jedno odga¬ lezienie grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla, gru¬ pa alkoksylowa o 1—6 atomach wegla, grupa trój¬ fluorometylowa, nitrowa, acetamidowa, lub hydro¬ ksylowa, a R' oznacza grupe cyikloalkilowa o §—6 atomach wegla lub grupe fenylowa, znamienny nym, ze zwiazek o wzorze 4, w którym grupa fe¬ nylowa jest niepodstawiona lub podstawiona jed¬ nym albo dwoma takimi podstawnikami jak atom chlorowca, prostolancuchowa lub zawierajaca jed¬ no odgalezienie grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla, grupa alkoksylowa, grupa trójfluoromety¬ lowa, nitrowa, aminowa, acetamidowa lub hydro¬ ksylowa, a R' oznacza grupe cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla lub grupe fenylowa, poddaje sie reakcji z wodorkowym srodkiem redukujacym, w obojetnym rozpuszczalniku aprotycznym w tem¬ peraturze od —70°C do 125°C. 7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze jako wodorkowy srodek redukujacy stosuje sie wodorek sodowo-bis/2-metoksyetoksy/glinowy, wo¬ dorek litowo-glinowy lub boroetan, jako obojetny rozpuszczalnik aprotyczny stosuje sie benzen, czte¬ rowodorofuran, eter lub toluen, a reakcje prowa¬ dzi sie w temperaturze 0—120°C.V WZÓR 1 4 ,*ÓP'~ *' Y R' WZÓR 3 c=o I .R' WZÓR U115 869 CH2"i3 "C^CH2~CJ WZÓR 5 WZÓR 6 r^F (CH2)3CH WZÓR 7 (CH2)3CO-{3-F WZÓR 8 // WF DN-3, z. 160/82 Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.
PL1977200831A 1976-09-15 1977-09-14 Process for manufacturing novel derivatives of phenyl-3-azabicyclo/3,1,0/hexane PL115869B1 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US72340276A 1976-09-15 1976-09-15
US05/809,339 US4131611A (en) 1975-07-31 1977-06-23 Azabicyclohexanes
US05/809,340 US4118417A (en) 1977-06-23 1977-06-23 Process for resolving cis-1-substituted phenyl-1,2-cyclopropanedicarboxylic acids
US05/809,341 US4118393A (en) 1977-06-23 1977-06-23 Phenyl azabicyclohexanones

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL200831A1 PL200831A1 (pl) 1980-02-11
PL115869B1 true PL115869B1 (en) 1981-05-30

Family

ID=27505564

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1977200831A PL115869B1 (en) 1976-09-15 1977-09-14 Process for manufacturing novel derivatives of phenyl-3-azabicyclo/3,1,0/hexane

Country Status (16)

Country Link
JP (1) JPS5337656A (pl)
AR (2) AR220684A1 (pl)
AT (2) AT367036B (pl)
AU (1) AU519620B2 (pl)
BE (1) BE858683A (pl)
CH (2) CH637929A5 (pl)
DD (1) DD133943A5 (pl)
DE (1) DE2740562A1 (pl)
DK (3) DK146245C (pl)
FR (1) FR2375212A1 (pl)
GR (1) GR72713B (pl)
HU (1) HU177531B (pl)
NL (1) NL189041C (pl)
PL (1) PL115869B1 (pl)
SE (2) SE435384B (pl)
YU (2) YU39499B (pl)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4183857A (en) * 1978-07-06 1980-01-15 Shell Oil Company 3-Benzyl-3-azabicyclo(3.1.0)hexane-2,4-dione
IL65843A (en) * 1977-08-11 1986-12-31 American Cyanamid Co Pharmaceutical compositions for the treatment of depression containing 3-aza-bicyclo(3.1.0)hexane derivatives and certain novel compounds of this type
CA1117127A (en) * 1978-06-27 1982-01-26 Janet A. Day Derivatives of 3-azabicyclo(3.1.0)hexane and a process for their preparation
US4225499A (en) * 1978-07-06 1980-09-30 Shell Oil Company Process for preparing 3-azabicyclo(3.1.0)hexane-2-carbonitrile
JPS6332100A (ja) * 1986-07-25 1988-02-10 東京電力株式会社 シ−ルド掘進機
JPH0658037B2 (ja) * 1989-09-01 1994-08-03 日本鋼管株式会社 シールド掘進装置
US6372919B1 (en) 2001-01-11 2002-04-16 Dov Pharmaceutical, Inc. (+)-1-(3,4-dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses as an anti-depressant agent
US6569887B2 (en) 2001-08-24 2003-05-27 Dov Pharmaceuticals Inc. (−)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses as a dopamine-reuptake
US20080081834A1 (en) 2002-07-31 2008-04-03 Lippa Arnold S Methods and compositions employing bicifadine for treating disability or functional impairment associated with acute pain, chronic pain, or neuropathic disorders
BRPI0512182A (pt) * 2004-07-22 2008-02-19 Wyeth Corp método para o tratamento de condições e desordens do sistema nervoso
WO2006012474A1 (en) * 2004-07-22 2006-02-02 Wyeth Method for treating nervous system disorders and conditions
US20070043100A1 (en) 2005-08-16 2007-02-22 Hagen Eric J Novel polymorphs of azabicyclohexane
CN101272781A (zh) 2005-07-27 2008-09-24 多夫药品公司 新的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷：其制备方法和用于治疗神经精神障碍的用途
US20080045725A1 (en) 2006-04-28 2008-02-21 Murry Jerry A Process For The Synthesis of (+) And (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane
US8138377B2 (en) 2006-11-07 2012-03-20 Dov Pharmaceutical, Inc. Arylbicyclo[3.1.0]hexylamines and methods and compositions for their preparation and use
US9133159B2 (en) 2007-06-06 2015-09-15 Neurovance, Inc. 1-heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments
US20140206740A1 (en) 2011-07-30 2014-07-24 Neurovance, Inc. Use Of (1R,5S)-(+)-(Napthalen-2-yl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane In The Treatment Of Conditions Affected By Monoamine Neurotransmitters

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1351754A (en) * 1970-07-02 1974-05-01 Allen & Hanburys Ltd Indenopyrrole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
BE858683A (fr) 1978-03-14
JPS6129341B2 (pl) 1986-07-05
SE7710367L (sv) 1978-03-16
DK407577A (da) 1978-03-16
ATA661577A (de) 1981-10-15
CH637929A5 (en) 1983-08-31
AR227507A1 (es) 1982-11-15
AT367036B (de) 1982-05-25
NL189041C (nl) 1992-12-16
YU43523B (en) 1989-08-31
FR2375212B1 (pl) 1981-07-31
NL7709691A (nl) 1978-03-17
DE2740562A1 (de) 1978-03-23
YU39499B (en) 1984-12-31
SE8203437L (sv) 1982-06-03
CH637931A5 (en) 1983-08-31
JPS5337656A (en) 1978-04-06
HU177531B (en) 1981-11-28
PL200831A1 (pl) 1980-02-11
DE2740562C2 (pl) 1989-05-03
DK146245C (da) 1984-01-16
SE435384B (sv) 1984-09-24
DK438480A (da) 1980-10-16
ATA288280A (de) 1981-10-15
YU217477A (en) 1983-01-21
DK438580A (da) 1980-10-16
SE452610B (sv) 1987-12-07
DK146245B (da) 1983-08-08
AT367037B (de) 1982-05-25
GR72713B (pl) 1983-12-01
NL189041B (nl) 1992-07-16
AR220684A1 (es) 1980-11-28
DD133943A5 (de) 1979-01-31
FR2375212A1 (fr) 1978-07-21
YU188582A (en) 1985-03-20
AU519620B2 (en) 1981-12-17
AU2844177A (en) 1979-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL115869B1 (en) Process for manufacturing novel derivatives of phenyl-3-azabicyclo/3,1,0/hexane
US4131611A (en) Azabicyclohexanes
US4435419A (en) Method of treating depression using azabicyclohexanes
CA1056381A (en) 5-ARYL-1,2,3,4-TETRAHYDRO-.gamma.-CARBOLINES
US4161538A (en) Substituted phenylacetic acid derivatives and process for the preparation thereof
US4231935A (en) 1-Phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes
US4196120A (en) Azabicyclohexanes, method of use and preparation of the same
US3354174A (en) 1-and 2-benzimidazolyl-lower-alkylamidoximes, amidines-, and guanidines
US4069223A (en) 4-Aminomethyl-1-(3,3,3-triarylpropyl)-4-arylpiperidine and derivatives thereof
GB2028800A (en) Phenethanolamines
NZ197581A (en) Preparation of trans-4a,9b-5-aryl-2-(-hydroxy- - phenyl-alkyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido(4,3,b)-indoles and 5-phenyltetrahydrofuran-2-ol precursors therin
GB2114565A (en) Amino carboxylic acids and derivatives thereof
NZ233929A (en) Diphenylsulphide derivatives and pharmaceutical compositions
US4590202A (en) N-(2-imidazolidinylidene)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-amine compounds and α2 -adrenergic antagonistic uses thereof
US4180509A (en) α-Ethynyl tryptophanes
US4219656A (en) 3,4-Disubstituted thiophenes
US4780477A (en) Isatin compositions having anti-ulcer activities
EP0083222B1 (en) New quinolylacetic acid compounds and pharmaceutical compositions containing them
US5185362A (en) Diphenylamine cardiovascular agents, compositions and use
US4081552A (en) Oxime ethers having anti-depressive activity
US4183858A (en) α-Vinyl tryptophanes
CA1157030A (en) .alpha.-VINYL AMINO ACIDS
US4540806A (en) Benzocycloalkane amines
GB2151227A (en) Tetrazole derivatives
US4537906A (en) Substituted phenylalkenoic acids and esters