DE2413935C2 - - Google Patents

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Description

Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.
Als Kohlenwasserstoffgruppen R¹ kommen gesättigte und ungesättigte, geradkettige und verzweigte Alkylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen in Betracht, ferner Cycloalkyl- und Cycloalkyl-alkylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen.
Geeignete Alkylgruppen sind zum Beispiel Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, 2-Methylbutyl und 2,2-Dimethylpropyl. Die Alkylgruppen können auch ungesättigt sein und zum Beispiel Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propinyl oder 3-Methyl-2-propenyl bedeuten.
Falls R¹ in den Verbindungen der allgemeinen Formel I für Cycloalkyl- bzw. Cycloalkyl-alkylgruppen steht, so sind die Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppen gemeint.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle neuropsychotrope Heilmittel und zeigen zentral-depressive, apomorphinantagonistische und antinocizeptive Wirkung und weisen damit eine gewisse Ähnlichkeit zum Chlorpromazin auf [Literatur: Modern Problems of Pharmacopsychiatry, Volume 5, Seiten 33-44: Janssen P.A.Y., "Chemical and Pharmacological Classification of Neuroleptics", edited by Bobon D.P. et al., S. Karger Verlag Basel, München, Paris, New York (1970)]. Andererseits unterscheiden sich die erfindungsgemäßen Verbindungen vom Chlorpromazin durch weniger ausgeprägte Reflexbeeinträchtigung, weniger ausgeprägte sedierende und narkotische Eigenschaften und andersartige Beeinflussung der biogenen Amine. So besitzt zum Beispiel 4-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-2-pyrrolidon eine gegenüber Chlorpromazin etwa 20fach schwächere barbitalschlafzeitverlängernde Wirkung.
Die Verbindung der allgemeinen Formel I sind durch einen raschen Wirkungseintritt und geringe akute Toxizität gekennzeichnet. Die günstigen Eigenschaften waren nicht zu erwarten, da - wie eigene Versuche zeigten - die entsprechenden p- bzw. m-monosubstituierten Phenyl-2-pyrrolidone ein anderes Wirkungsspektrum oder nur eine geringe Wirkung besitzen. Beispielsweise weist das in dem japanischen Patent 70 16 692 beschriebene 4-(4-Chlorphenyl)-2-pyrrolidon antikonvulsive Wirkung auf. Die unsubstituierten Phenyl-2-pyrrolidone sind nur sehr schwach wirksam.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich in Form pharmazeutischer Präparate insbesondere zur Behandlung verschiedener neurologischer und psychischer Störungen. Insbesondere sind die beanspruchten Verbindungen als Antidepressiva geeignet.
Tabelle ED₅₀-Werte für die therapeutische antidepressive Wirkung nach einmaliger intraperitonealer Verabreichung. Parameter: Antagonismus der Hypothermie an Katecholamin- Depletierten (= mit Reserpin 10 mg/kg i.p. 4 Stunden und α-Methyl-p- tyrosin 250 mg/kg i.p. 3,5 Stunden vorbehandelten) Mäusen 30 Minuten nach Verabreichung der Prüfsubstanzen.
Der Tabelle ist zu entnehmen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen an reserpinisierten und α-Methyl-p-tyrosin-vorbehandelten Tieren antihypotherm wirken. Dies beruht auf der postsynaptischen Hemmung des Abbaus von Cyclo-Adenosinmonophosphat (cAMP).
Das Reserpin-Modell als pharmakologische Versuchsmethode ist beispielsweise in Psychiatry and Neurology, Pergamon Press, Oxford, 1977, beschrieben. Durch Vorbehandlung mit α-Methyl-p-tyrosin (aMT) wird die Neusynthese von Katecholaminen gehemmt, wobei differenzierte Aussagen über den Wirkmechanismus ermöglicht werden.
So zeigen klassische, die Katecholamin-Rückaufnahme hemmende Antidepressiva wie z. B. Imipramin an reserpinisierten und mit αMT-vorbehandelten Tieren keine Wirkung auf die Hypothermie und Hypokinese.
Im Gegensatz zu den klassischen Antidepressiva, deren antidepressive Wirkung von der Verfügbarkeit von Katecholaminen aus dem präsynaptischen Neuron abhängt, greifen die erfindungsgemäßen Verbindungen unmittelbar an der postsynaptischen Nervenzelle jenseits von Katecholaminrezeptoren an das Signalverstärkersystem des second messenger cAMP an und bewirken damit ein zuverlässiges und rasches Einsetzen des antidepressiven Effekts. Dies wird durch klinische Befunde mit 4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-pyrrolidon an annähernd 200 Depressionspatienten bestätigt.
Die Herstellung der Präparate erfolgt mit den für die enterale oder parenterale Applikation üblichen Trägerstoffen, wie zum Beispiel Wasser, Alkohol, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, pflanzliche Öle oder Polyalkylenglykol. Die Präparate können in fester Form als Tabletten, Kapseln, Dragees, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Die folgenden Ausführungen erläutern die Reaktionen, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erforderlich sind.
Die Verseifung gemäß Verfahren a) wird mit wäßrigem Alkali zweckmäßigerweise in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, zum Beispiel in einem Alkohol wie Äthanol, in Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen etwa 60 und 150°C, vorzugsweise bei Siedetemperatur, durchgeführt. Die Decarboxylierung gemäß a) erfolgt durch Erhitzen der Carbonsäure auf etwa 160 bis 280°C. Vorzugsweise wird die Substanz im Vakuum erhitzt. Man kann die CO₂-Abspaltung gegebenenfalls auch in Gegenwart eines hochsiedenden inerten Lösungsmittels, wie zum Beispiel in Diphenyläther oder Chinolin, vornehmen.
Die Cyclisierung nach Verfahren b) wird unter Alkoholabspaltung in einem organischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol oder Xylol unter Erhitzen auf etwa 50 bis 150°C bewirkt. Wenn man von einem Salz, beispielsweise dem Hydrochlorid, des Aminosäureesters der allgemeinen Formel III ausgeht, wird in Gegenwart einer tertiären Base erhitzt. Als tertiäre Basen sind Trialkylamine, wie zum Beispiel Triäthylamin und Tributylamin oder beispielsweise N-Methylmorpholin, Diäthylcyclohexylamin oder Pyridin geeignet.
Die nach a) oder b) erhaltenen Verbindungen, in denen R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, müssen anschließend durch O-Alkylierung in die Endprodukte der allgemeinen Formel I überführt werden. Die Alkylierung wird vorzugsweise mit dem entsprechenden Halogenid oder Tosylat in an sich bekannter Weise durchgeführt. Als Halogenide sind die Chloride, Bromide und Jodide geeignet. Zur Alkylierung wird die Hydroxyverbindung beispielsweise in einem polaren Lösungsmittel gelöst und in Gegenwart einer Base mit dem Alkylierungsmittel auf Temperaturen zwischen 30 und 150°C erhitzt. Als Basen sind beispielsweise Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Alkalialkoholate, wie Natriumäthylat, Kalium-butylat und Kalium-tert.-butylat, geeignet. Als polare Lösungsmittel kommen Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ketone, wie Aceton und Methylisobutylketon, sowie Alkohole, wie Äthanol, Butanol und tert.-Butanol, in Frage.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II und III können ebenfalls nach bekannten Methoden, zum Beispiel auf folgende Weise hergestellt werden.
Ausgehend von dem durch R¹ substituierten Benzaldehyd wird mit Malonsäuredialkylester der entsprechende Benzal-malonsäuredialkylester hergestellt. Der substituierte Benzal-malonsäuredialkylester kann mit Nitromethan in Gegenwart von Tetramethylguanidin über den 1-(Substituierten Phenyl)-2-nitroäthyl-malonsäuredialkylester und anschließender Druckhydrierung unter Verwendung von Raney-Nickel in den 4-(Substituierten Phenyl)-2-pyrrolidon-3-carbonsäurealkylester der allgemeinen Formel II überführt werden.
Zur Herstellung des 3-(Substituierten Phenyl)-4-amino-buttersäurealkylesters der allgemeinen Formel III wird an die Doppelbindung des Benzal-malonsäurediesters mit Kaliumcyanid in wäßrigem Alkohol unter Erwärmen auf 60°C HCN angelagert unter gleichzeitiger Abspaltung einer Carbalkoxygruppe, und die Cyanoverbindung wird in Gegenwart von Platindioxid unter Druck hydriert.
Die Umsetzungen von substituiertem Benzaldehyd zu den Verbindungen II und III seien anhand des folgenden Reaktionsschemas noch einmal erläutert:
Im folgenden werden die Verfahren näher beschrieben.
Unter üblicher Aufarbeitung wird die Extraktion mit dem angegebenen Lösungsmittel, Waschen der organischen Phase mit gesättigter Kochsalzlösung, Trocknen über wasserfreiem Calciumsulfat und Eindampfen im Vakuum bei einer Badtemperatur von 40-45°C verstanden. Auf zusätzliche Behandlung der organischen Phase, wie Waschen mit Säure oder Lauge, wird besonders hingewiesen.
Die angegebenen Ausbeuten sind keine optimalen Werte. Es wurden keine Optimierungsversuche unternommen.
Die Temperaturen werden jeweils in Grad Celsius (°C) angegeben.
Die als Rohprodukt ausgewiesenen Substanzen wurden durch Dünnschichtchromatographie in mindestens 2 Systemen und mit Hilfe von IR-Spektren auf ausreichende Reinheit geprüft. Alle anderen Substanzen sind analysenrein (C-, H-, N-Bestimmungen; IR-, UV- und NMR-Spektren; Dünnschichtchromatographie; zum Teil Titrationen und Gaschromatographie).
Hinter dem auf der Koflerbank bestimmten Schmelzpunkt sind die zur Umkristallisation benutzten Lösungsmittel in Klammern angegeben.
Für Lösungsmittel werden folgende Abkürzungen verwendet:
DMFDimethylformamid EEEssigester DIPDiisopropyläther WWasser AcOHEisessig Bzl.Benzol
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können beispielsweise wie folgt hergestellt werden:
A) Benzal-malonsäurediäthylester
1 Mol eines entsprechenden substituierten Benzaldehyds wird mit 160 g Malonsäurediäthylester (1 Mol), 30 ml Eisessig und 3 ml Piperidin in einem Liter Benzol bis zur Abspaltung eines Moles Wasser am Wasserabscheider erhitzt. Die benzolische Lösung wird wie üblich aufgearbeitet.
3-Isobutoxy-4-methoxy-benzaldehyd wird wie folgt hergestellt: 108 g 3-Hydroxy-4-methoxy-benzaldehyd (710 mMol) werden mit 40,5 g Kaliumhydroxyd (723 mMol) und 120 g Isobutylbromid (875 mMol) in 250 m Äthanol unter Rühren 26 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillieren des Alkohols im Vakuum wird der Rückstand wie üblich mit Essigester aufgearbeitet, aber zusätzlich mit 2 n Natronlauge gewaschen. Aus dem alkalischen Extrakt werden durch Ansäuern 35 g Ausgangsmaterial zurückgewonnen. Die Ausbeute an 3-Isobutoxy-4- methoxy-benzaldehyd beträgt 80 g.
Schmelzpunkt: 70° (Heptan).
In der folgenden Tabelle sind die Ausbeuten und die Siede- bzw. Schmelzpunkte einiger Verbindungen zusammengestellt.
B) 1-(Substituierter Phenyl)-2-nitroäthyl-malonsäurediäthylester
500 mM des entsprechenden Benzalmalonsäurediäthylesters (Formel A) werden in 250 ml Nitromethan gelöst und unter Rühren bei 0° mit 12,7 ml Tetramethylguanidin versetzt. Nach Abklingen der exothermen Reaktion läßt man noch 18 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Die Reaktionsmischung wird wie üblich mit Essigester aufgearbeitet und zusätzlich mit 2 n Salzsäure gewaschen.
C) 4-Substituierter Phenyl)-2-pyrrolidon-3-carbonsäure-äthylester (II)
300 mMol des entsprechenden 1-Phenyl-2-nitro-äthyl-malonsäure- diäthlyesters werden in 700 ml Methanol gelöst und mit ca. 10 g Raney-Nickel bei 60° und 95 Atmosphären Druck bis zur Aufnahme von 3 Mol Wasserstoff hydriert. Anschließend wird vom Katalysator abfiltriert, im Vakuum eingeengt und der ölige Rückstand umkristallisiert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können zum Beispiel auf folgende Weise hergestellt werden:
D) 3-(Substituierte Phenyl)-3-cyano-propionsäure-äthylester
100 mM eines entsprechenden Benzal-malonesters (siehe A) werden in 180 ml Äthanol mit der Lösung von 6,5 g Kaliumcyanid (100 mMol) in 25 ml Wasser versetzt und 7 Stunden auf 60°C erwärmt. Nach 18stündigem Stehen bei Raumtemperatur werden die Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand in der üblichen Weise mit Essigester einschließlich einer Extraktion mit 1 n Natronlauge aufgearbeitet. Aus dem Natronlaugeextrakt lassen sich gegebenenfalls durch Ansäuern die entsprechenden 3-Phenyl-3-cyano-propionsäure-äthylester erhalten.
E) 3-(Substituiertes Phenyl)-4-amino-buttersäure-äthylester-hydrochlorid (III)
50 mM des 3-Phenyl-3-cyano-propionsäureäthylesters werden in 60 ml Eisessig über 1 g Platinoxid bei Raumtemperatur und 100 Atmosphären bis zur Aufnahme von 2 Mol Wasserstoff hydriert, es wird vom Katalysator abgesaugt und nach Zugabe von 25 ml 2 n methanolischer Salzsäure im Vakuum auf ein kleines Volumen eingedampft.
Beispiel 1 4-(Substituiertes Phenyl)-2-pyrrolidone
50 mM eines 4-(Substituierten Phenyl)-2-pyrrolidon-3-carbonsäure- äthylesters (gemäß C) werden mit 200 ml Äthanol und 60 ml 1 n Natronlauge eine Stunde zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillieren der Lösungsmittel im Vakuum wird der Rückstand in Essigester aufgenommen und mit Wasser gegebenenfalls unter Zusatz von etwas Natronlauge extrahiert. Aus der wäßrigen Phase wird nach Kochsalzsättigung die 4-(Substituierte Phenyl)-2-pyrrolidon- 3-carbonsäure mit 5 n Salzsäure ausgefällt. Nach einigem Stehen in der Kälte wird abgesaugt und mit wenig Eiswasser gewaschen. Die Decarboxylierung der Pyrrolidon-carbonsäure erfolgt durch Erhitzen auf 200°C im Vakuum bis zur Beendigung der CO₂- Entwicklung. Der Rückstand wird gegebenenfalls unter Kohlezusatz umkristallisiert.
Beispiel 2 4-(Substituiertes Phenyl)-2-pyrrolidone Verfahren I
10 mM eines 3-(Substituierten Phenyl)-4-amino-buttersäure-äthylester- hydrochlorids werden in 15 ml Dimethylformamid gelöst, mit 1,4 ml Triäthylamin (10 mM) versetzt und 6 Stunden auf 70°C erwärmt. Nach dem Eindampfen im Vakuum wird wie üblich mit Essigester aufgearbeitet.
Verfahren II
Unter Rühren werden 10 mM eines 3-(Substituierten Phenyl)-4- amino-buttersäure-äthylester-hydrochlorids und 1,4 ml Triäthylamin (10 mM) in 50 ml Benzol bis zur negativen Ninhydrinreaktion zum Sieden erhitzt und wie üblich aufgearbeitet.
Beispiel 3 4-(Alkoxy-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidone Methode A
10 mM eines 4-(Hydroxy-alkoxy-phenyl)-2-pyrrolidons werden in 5 ml Dimethylformamid gelöst, unter Eiskühlung mit 500 mg einer 50%igen Natriumhydrid-Paraffinöl-Suspension (10,5 mM) versetzt und langsam unter Rühren auf 60°C erwärmt. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung werden bei 0°C 11 mM des entsprechenden R-Halogenids und 100 mg Natriumjodid in 3 ml Dimethylformamid zugegeben und 3 Stunden unter Rühren auf 100°C erwärmt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wie üblich mit Essigester einschließlich einer Extraktion mit 2 n Natronlauge aufgearbeitet.
Methode B
10 mM eines 4-(Hydroxy-alkoxy-phenyl)-2-pyrrolidons, 11 mM des entsprechenden Halogenids und 1,45 g Kaliumcarbonat (10,5 mM) werden in 30 ml Aceton 38 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Der nach dem Absaugen der anorganischen Salze und Eindampfen im Vakuum verbleibende Rückstand wird wie bei Methode A aufgearbeitet.
Methode C
10 mM eines 4-(Hydroxy-alkoxy-phenyl)-2-pyrrolidons werden in 22 ml 0,5 n Natriumbutylatlösung in Butanol gelöst und mit 11 mM des entsprechenden Halogenids 10 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt wie bei Methode A beschrieben.
Es werden somit folgende Verbindungen hergestellt:
  • 4a) 4-(3-Äthoxy-4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidon,
  • b) 4-(3-Propoxy-4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidon,
  • c) 4-(3-Butoxy-4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidon,
  • e) 4-(3-Isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidon,
  • f) 4-(3-[1-Methyl-propoxy]-4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidon,
  • g) 4-(3-Isobutoxy-4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidon,
  • h) 4-(3-Allyloxy-4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidon,
  • i) 4-(3-[3-Methyl-2-butenyloxy]-4-methoxy-phenyl-2-pyrrolidon,
  • k) 4-(3-(2-Methylbutyl)-oxy-4-methoxyphenyl)-2-pyrrolidon,
  • l) 4-(3-Neopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-pyrrolidon,
  • m) 4-(3-(2-Propinyl)-oxy-4-methoxyphenyl)-2-pyrrolidon,
  • n) 4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-pyrrolidon,
  • o) 4-(3-Cyclohexyloxy-4-methoxyphenyl)-2-pyrrolidon,
  • p) 4-(3-Cyclopropylmethyloxy-4-methoxyphenyl)-2-pyrrolidon.

Claims (4)

1. 4-(Methoxy-phenyl)-2-pyrrolidon-Derivate der allgemeinen Formel I worin R¹ eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkyl- oder Cycloalkyl-alkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet.
2. 4-(3-Isobutoxy-4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidon.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
  • a) einen 4-(Substituierten Phenyl)-2-pyrrolidon-3-carbonsäure-alkylester der allgemeinen Formel II worin R¹ die vorstehende Bedeutung hat und R eine niedere Alkylgruppe darstellt, verseift und decarboxyliert oder
  • b) einen 3-(Substituierten Phenyl)-4-amino-buttersäurealkylester der allgemeinen Formel III worin R¹ und R die oben angegebene Bedeutung haben oder ein Säureadditionssalz davon unter Alkoholabspaltung cyclisiert und in den nach a) oder b) erhaltenen Verbindungen eine gegebenenfalls freie Hydroxygruppe (OR¹) alkyliert.
4. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel I sowie den üblichen Trägerstoffen.
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SU752111302A SU649312A3 (ru) 1974-03-20 1975-03-10 Способ получени 4-(полиалкоксифенил)2-пирролидонов
YU632/75A YU40258B (en) 1974-03-20 1975-03-17 Process for obtaining new 4-(3-subt.-4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidones
ES435750A ES435750A1 (es) 1974-03-20 1975-03-18 Procedimiento para la preparacion de 4-(polialcoxi-fenil)-2-pirrolidonas.
DK110675A DK139965C (da) 1974-03-20 1975-03-18 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-(4-metoksy-fenyl)-2-pyrrolidoner
CH345775A CH621338A5 (de) 1974-03-20 1975-03-18
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SE7503157A SE402010B (sv) 1974-03-20 1975-03-19 Sett att framstella derivat av 4-fenyl-2-pyrrolidon med terapeutiska egenskaper
AT210975A AT347931B (de) 1974-03-20 1975-03-19 Verfahren zur herstellung von neuen 2- pyrrolidonderivaten
CS751860A CS214738B2 (en) 1974-03-20 1975-03-19 Method for the production of racemic and optically active derivatives of 2-pyrrolidone
HU75SCHE514A HU174074B (hu) 1974-03-20 1975-03-19 Sposob poluchenija 4-polialkoksi-fenil-2-pirrolidona
AU79310/75A AU496248B2 (en) 1974-03-20 1975-03-20 4 poly(substituted oxy phenyl 2-pyrrolidones
IE611/75A IE40865B1 (en) 1974-03-20 1975-03-20 4-(alkoxy-phenyl)-2-pyrrolidones,their preparation and use
CA222,720A CA1069517A (en) 1974-03-20 1975-03-20 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone
FR7508701A FR2264531B1 (de) 1974-03-20 1975-03-20
IL46883A IL46883A (en) 1974-03-20 1975-03-20 4-(alkoxy and/or hydroxyphenyl)-pyrrolid-2-one or 2-thione derivatives, their preparation and pharmaceutical composiions containing the same
NL7503367A NL7503367A (nl) 1974-03-20 1975-03-20 Werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel met neuro-psychotrope werking.
GB11686/75A GB1498705A (en) 1974-03-20 1975-03-20 4-(alkoxy-phenyl)-2-pyrrolidones their preparation and us
US05/560,193 US4012495A (en) 1974-03-20 1975-03-20 4-(Polyalkoxyphenyl)-2-pyrrolidones
BE154536A BE826923A (fr) 1974-03-20 1975-03-20 (polyacoxy-phenyl)-4-pyrrolidinones-2 medicaments qui en contiennent
JP50034220A JPS6011028B2 (ja) 1974-03-20 1975-03-20 新規４−（ポリアルコキシ−フエニル）−２−ピロリドンの製法
US05/659,082 US4193926A (en) 1974-03-20 1976-02-18 4-(Polyalkoxy phenyl)-2-pyrrolidones
AT367077A AT347932B (de) 1974-03-20 1977-05-23 Verfahren zur herstellung von neuen 2- pyrrolidonderivaten
CS802586A CS214739B2 (cs) 1974-03-20 1980-04-14 Způsob výroby racemických a opticky aktivních derivátů 2-pyrrolidonu

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Families Citing this family (114)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4193926A (en) 1974-03-20 1980-03-18 Schering Aktiengesellschaft 4-(Polyalkoxy phenyl)-2-pyrrolidones
DE2541855A1 (de) * 1975-09-18 1977-03-31 Schering Ag 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone ii
CU21107A3 (es) 1978-02-10 1988-02-01 Hoffmann La Roche Pyrrolidines derivatives
IL57266A (en) * 1978-06-12 1982-12-31 Mundipharma Ag Production of pyrrolidin-2-ones and of 3-pyrrolin-2-ones
NL8004025A (nl) * 1979-08-09 1981-02-11 Hoffmann La Roche Pyrrolidinederivaten en werkwijze voor het bereiden daarvan alsmede geneesmiddel.
GB2123288A (en) * 1982-07-16 1984-02-01 Wellcome Found Anti-thrombotic agent
US4584313A (en) * 1984-05-07 1986-04-22 Warner-Lambert Company (Substituted-phenyl)-5-oxo-2-pyrrolidinepropanoic acids and esters thereof, and use for reversing electroconvulsive shock-induced amnesia
US4548947A (en) * 1984-05-07 1985-10-22 Warner-Lambert Company 1-(Substituted-aryl)-dihydro-1H-pyrrolizine-3,5-[2H,6H-]diones and use for reversing amnesia
DE3438839A1 (de) * 1984-10-19 1986-04-24 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Pharmazeutische praeparate
US5783591A (en) * 1984-10-19 1998-07-21 Schering Aktiengesellschaft Administration of oxazolidinone and pyrolidinone compounds for the treatment of inflammation
US5459145A (en) * 1988-01-19 1995-10-17 Pfizer Inc. Calcium independent camp phosphodiesterase inhibitor antidepressant
WO1987006576A1 (en) * 1986-04-29 1987-11-05 Pfizer Inc. Calcium independent camp phosphodiesterase inhibitor antidepressant
FI875101A (fi) * 1986-12-03 1988-06-04 Tanabe Seiyaku Co Laktamderivat och preparat innehaollande dessa.
US4971959A (en) * 1987-04-14 1990-11-20 Warner-Lambert Company Trisubstituted phenyl analogs having activity for congestive heart failure
US5274002A (en) * 1987-04-14 1993-12-28 Warner-Lambert Company Trisubstituted phenyl analogs having activity for congestive heart failure
US4960457A (en) * 1988-12-27 1990-10-02 Ici Americas Inc. Substituted 1,3-diphenyl pyrrolidones and their use as herbicides
DE3921593A1 (de) * 1989-06-28 1991-01-10 Schering Ag Verfahren zur racemattrennung von 4-aryl-2-oxo-pyrrolidin-3-carbonsaeure-ester
JP2578001B2 (ja) * 1989-12-11 1997-02-05 明治製菓株式会社 抗痴呆薬
DE3943385A1 (de) * 1989-12-27 1991-07-04 Schering Ag Mittel zur transdermalen applikation enthaltend rolipram
DD299058A5 (de) * 1990-01-31 1992-03-26 Arzneimittelwerk Dresden Gmbh,De Verfahren zur herstellung von n-acyl-4-phenyl-pyrrolidin-2-onen mit cerebroprotektiver wirkung
GB9009395D0 (en) * 1990-04-26 1990-06-20 Orion Yhtymae Oy Cyclic hydroxamic acids and their use
ATE161720T1 (de) * 1990-08-03 1998-01-15 Smithkline Beecham Corp Tnf-inhibitoren
DE4032055A1 (de) * 1990-10-05 1992-04-09 Schering Ag Verfahren zur herstellung von optisch aktiven 4-aryl-2-pyrrolidinonen
US5547979A (en) * 1992-03-30 1996-08-20 Smithkline Beecham TNF inhibition
US5395935A (en) * 1992-05-08 1995-03-07 Pfizer Inc. Endo-bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol and derived pharmaceutical agents
GB9212673D0 (en) * 1992-06-15 1992-07-29 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9222253D0 (en) * 1992-10-23 1992-12-09 Celltech Ltd Chemical compounds
US5622977A (en) * 1992-12-23 1997-04-22 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted (aryl or heteroaryl) derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
GB9226830D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304920D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304919D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9312853D0 (en) 1993-06-22 1993-08-04 Euro Celtique Sa Chemical compounds
US5665754A (en) * 1993-09-20 1997-09-09 Glaxo Wellcome Inc. Substituted pyrrolidines
US5477611A (en) * 1993-09-20 1995-12-26 Tessera, Inc. Method of forming interface between die and chip carrier
GB9326173D0 (en) * 1993-12-22 1994-02-23 Celltech Ltd Chemical compounds and process
JP3806144B2 (ja) * 1993-12-22 2006-08-09 セルテック セラピューティックス リミテッド 三置換フェニル誘導体、その調製方法とホスホジエステラーゼ（ｉｖ型）阻害剤としてのその使用
CA2143143A1 (en) * 1994-03-08 1995-09-09 Toshihiko Tanaka 3-phenylpyrrolidine derivatives
US5338739A (en) * 1994-03-10 1994-08-16 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. (Pyrrolidinyl)phenyl carbamates, compositions and use
US6245774B1 (en) 1994-06-21 2001-06-12 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives
US5786354A (en) * 1994-06-21 1998-07-28 Celltech Therapeutics, Limited Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation
GB9412571D0 (en) 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412573D0 (en) 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412672D0 (en) * 1994-06-23 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
US5922751A (en) 1994-06-24 1999-07-13 Euro-Celtique, S.A. Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same
US5591776A (en) 1994-06-24 1997-01-07 Euro-Celtique, S.A. Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV
US5665737B1 (en) * 1994-10-12 1999-02-16 Euro Celtique Sa Substituted benzoxazoles
US6025361A (en) 1994-12-13 2000-02-15 Euro-Celtique, S.A. Trisubstituted thioxanthines
US6066641A (en) * 1994-12-13 2000-05-23 Euro-Celtique S.A. Aryl thioxanthines
CZ290671B6 (cs) * 1995-02-10 2002-09-11 Schering Aktiengesellschaft Farmaceutické preparáty pro inhibici tumornekrosefaktoru
US6268373B1 (en) 1995-06-07 2001-07-31 Euro-Celtique S.A. Trisubstituted thioxanthines
US6166041A (en) 1995-10-11 2000-12-26 Euro-Celtique, S.A. 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma
DE19540475A1 (de) * 1995-10-20 1997-04-24 Schering Ag Chirale Methylphenyloxazolidinone
GB9523675D0 (en) * 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526243D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526246D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526245D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6075016A (en) 1996-04-10 2000-06-13 Euro-Celtique S.A. 6,5-fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity
GB9608435D0 (en) * 1996-04-24 1996-06-26 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US5864037A (en) 1996-06-06 1999-01-26 Euro-Celtique, S.A. Methods for the synthesis of chemical compounds having PDE-IV inhibitory activity
JP4017214B2 (ja) 1996-06-11 2007-12-05 興和創薬株式会社 ５−フェニル−３−ピリダジノン誘導体
DE69730980T2 (de) 1996-07-31 2006-02-23 Nikken Chemicals Co., Ltd. 6-phenyltetrahydro-1,3-oxazin-2-on derivate und medizinische zusammensetzungen, die sie enthalten
WO1998008828A1 (fr) 1996-08-27 1998-03-05 Nikken Chemicals Co., Ltd. Derives du 2-phenylmorpholin-5-one et composition pharmaceutique les comprenant
US5744473A (en) * 1996-09-16 1998-04-28 Euro-Celtique, S.A. PDE IV inhibitors: "bis-compounds"
GB9619284D0 (en) * 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9622363D0 (en) * 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9625184D0 (en) * 1996-12-04 1997-01-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
EP0946523A1 (de) 1996-12-23 1999-10-06 Celltech Therapeutics Limited Kondensierte polycyclische 2-aminopyrimidinderivate, ihre herstellung und verwendung als proteininhibitoren von tyrosinkinase
GB9705361D0 (en) * 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9713087D0 (en) * 1997-06-20 1997-08-27 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO1998058901A1 (fr) 1997-06-24 1998-12-30 Nikken Chemicals Co., Ltd. Derives de la 3-anilino-2-cycloalcenone
CA2309350C (en) 1997-11-12 2007-04-03 Mitsubishi Chemical Corporation Purine derivatives and medicaments comprising the same as active ingredient
US7427606B2 (en) 1999-02-01 2008-09-23 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce inflammatory response in transplanted tissue
US6232297B1 (en) 1999-02-01 2001-05-15 University Of Virginia Patent Foundation Methods and compositions for treating inflammatory response
US7378400B2 (en) 1999-02-01 2008-05-27 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce an inflammatory response from arthritis
DE60006663T2 (de) * 1999-05-11 2004-10-07 Mitsubishi Chem Corp Dihydrat eines purinderivates, medikamente die dieses als aktiven wirkstoff enthalten und zwischenprodukte zu dessen herstellung
GB9914258D0 (en) * 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
DE60026855T2 (de) 1999-08-21 2006-12-07 Altana Pharma Ag Synergistische kombination von roflumilast und salmeterol
GB9924862D0 (en) * 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO2001070746A1 (fr) * 2000-03-23 2001-09-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derives de furoisoquinoleine, leur procede de production et leur utilisation
WO2002096888A1 (de) * 2001-05-29 2002-12-05 Schering Aktiengesellschaft Cdk inhibitorische pyrimidine, deren herstellung und verwendung als arzneimittel
EP1747773B1 (de) * 2001-07-16 2010-08-04 Merck Patent GmbH Photostabile organische Sonnenschutzmittel mit antioxidativen Eigenschaften
JP4514452B2 (ja) 2001-10-01 2010-07-28 ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファウンデーション Ａ２ａアゴニスト活性を有する２−プロピルアデノシン・アナログおよびその組成物
ATE444065T1 (de) 2001-10-16 2009-10-15 Memory Pharm Corp 4(4-alkoxy-3-hydroxyphenyl)-2-pyrrolidon-deriva e als pde-4-hemmer zur behandlung von neurologischen syndromen
ATE381336T1 (de) * 2002-04-10 2008-01-15 Univ Virginia Verwendung von a2a adenosin rezeptor agonisten und anti-pathogene mittel enthaltenden kombinationen zur behandlung von entzündungskrankheiten
KR20050026014A (ko) * 2002-07-26 2005-03-14 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 푸로이소퀴놀린 유도체 및 이의 용도
WO2004037784A2 (en) * 2002-10-21 2004-05-06 Irm Llc Pyrrolidones with anti-hiv activity
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
BRPI0409229A (pt) 2003-04-01 2006-03-28 Applied Research Systems inibidores das fosfodiesterases na infertilidade
KR20060039392A (ko) * 2003-04-16 2006-05-08 메모리 파마슈티칼스 코포레이션 포스포디에스테라제 4 억제제
EP1631568A1 (de) * 2003-04-18 2006-03-08 Memory Pharmaceuticals Corporation Pyrazolderivate als phosphodiesterase-4-inhibitoren
KR20060009870A (ko) * 2003-04-25 2006-02-01 이코스 코포레이션 2개의 인접한 키랄 중심을 갖는 고리 화합물의 제조 방법
CN102816130B (zh) * 2004-05-17 2015-05-06 大塚制药株式会社 噻唑化合物及其用途
WO2006028618A1 (en) 2004-08-02 2006-03-16 University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having a2a agonist activity
CN101068825B (zh) * 2004-08-02 2013-05-08 弗吉尼亚大学专利基金会 具有a2a激动剂活性的具有修饰的5＇-核糖基团的2-丙炔基腺苷类似物
US7442687B2 (en) 2004-08-02 2008-10-28 The University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity
AU2005295753A1 (en) 2004-10-15 2006-04-27 Memory Pharmaceuticals Corporation Pyrazole derivatives as phosphodiesterase 4 inhibitors
AU2005295350A1 (en) * 2004-10-20 2006-04-27 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
US8178509B2 (en) * 2006-02-10 2012-05-15 University Of Virginia Patent Foundation Method to treat sickle cell disease
US8188063B2 (en) * 2006-06-19 2012-05-29 University Of Virginia Patent Foundation Use of adenosine A2A modulators to treat spinal cord injury
AU2008261102B2 (en) 2007-06-04 2013-11-28 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US8058259B2 (en) 2007-12-20 2011-11-15 University Of Virginia Patent Foundation Substituted 4-{3-[6-amino-9-(3,4-dihydroxy-tetrahydro-furan-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}-piperidine-1-carboxylic acid esters as A2AR agonists
EP2328910B1 (de) 2008-06-04 2014-08-06 Synergy Pharmaceuticals Inc. Für die behandlung von gastrointestinalen erkrankungen, entzündungen, krebs und anderen erkrankungen geeignete agonisten von guanylatcyclase
EP3241839B1 (de) 2008-07-16 2019-09-04 Bausch Health Ireland Limited Zur behandlung von erkrankungen des magen-darm-trakts, entzündlichen erkrankungen, krebs und anderen erkrankungen geeignete agonisten von guanylatcyclase
WO2010075086A2 (en) * 2008-12-15 2010-07-01 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolidinone inhibitors of pde-4
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
MX357121B (es) 2011-03-01 2018-06-27 Synergy Pharmaceuticals Inc Star Proceso de preparacion de agonistas c de guanilato ciclasa.
ES2395801B1 (es) 2011-06-23 2014-06-06 María Carmen PARDINA PALLEJÀ "pentoxifilina por vía transvaginal para el tratamiento de la infertilidad"
EP2958577A2 (de) 2013-02-25 2015-12-30 Synergy Pharmaceuticals Inc. Guanylat-cyclase-rezeptoragonisten zur verwendung bei der darmreinigung
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
BR112015030326A2 (pt) 2013-06-05 2017-08-29 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de fabricar e usar os mesmos
US20160184387A1 (en) 2013-08-09 2016-06-30 Dominique Charmot Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
WO2020237096A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Combination for lowering serum phosphate in a patient

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1516776A (fr) 1966-07-21 1968-03-15 Rhone Poulenc Sa Nouveaux dérivés du pyrrole et leur préparation
GB1350582A (en) * 1970-07-24 1974-04-18 Ucb Sa Cerivatives of 2-pyrrolidinone

Also Published As

Publication number Publication date
DK139965C (da) 1979-10-29
SE7503157L (sv) 1975-11-28
IE40865L (en) 1975-09-20
YU63275A (en) 1982-06-30
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CH621338A5 (de) 1981-01-30
JPS50157360A (de) 1975-12-19
DD119229A5 (de) 1976-04-12
HU174074B (hu) 1979-10-28
IE40865B1 (en) 1979-08-29
BE826923A (fr) 1975-09-22
DK139965B (da) 1979-05-28
DK110675A (de) 1975-09-21
US4012495A (en) 1977-03-15
IL46883A (en) 1979-09-30
ES435750A1 (es) 1976-12-16
SE402010B (sv) 1978-06-12
AT347931B (de) 1979-01-25
IL46883A0 (en) 1975-05-22
GB1498705A (en) 1978-01-25
NL7503367A (nl) 1975-09-23
YU40258B (en) 1985-10-31
CA1069517A (en) 1980-01-08
FR2264531B1 (de) 1978-07-28
DE2413935A1 (de) 1975-10-16
CS214738B2 (en) 1982-05-28
FR2264531A1 (de) 1975-10-17
JPS6011028B2 (ja) 1985-03-22
AU7931075A (en) 1976-09-23
ATA210975A (de) 1978-06-15

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