DE2503751C2

DE2503751C2 - (L)-1-Phenoxy-3-isopropylamino-2-propanol und dessen Salze, Verfahren zur Herstellung und Verwendung

Info

Publication number: DE2503751C2
Application number: DE2503751A
Authority: DE
Inventors: Enar Ingemar Kungsbacka Carlsson; Nils Henry Alfons Dalby Persson; Gustav Benny Roger Mölnlycke Samuelsson; Herbert Dr. Füllinsdorf Schröter; Kjell Ingvar Leopold Södra Sandby Wetterlin
Original assignee: Hassle AB
Current assignee: Hassle AB
Priority date: 1974-02-08
Filing date: 1975-01-30
Publication date: 1986-05-22
Also published as: DK135800C; CH585693A5; YU123581A; KE3007A; SE7500205L; DK135800B; IE40590L; JPS50108228A; DK645474A; BE825289A; IL46592A; FR2260337B1; SE412905B; GB1470039A; YU123481A; YU123781A; NL7501496A; JPS6044292B2; AU7795475A; MX3831E

Description

CH₂- O—<\/>— ^OH

HO —C-H

CH₂-NH-CH(CHj)₂

(L)

und entspricht der (S)-Form in der Cahn-Ingold- und Prelog-Nomenklatur:

CH₂- O—< >—OH
H

(CHj)₂CH-NH-CH₂ \)H

(S)

Die crllndungsgemäßc Verbindung hat wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine Wirkung auf adrenergische^-Rezeptoren. So stimuliert sie spezifisch cardialejS-Rezeptoren. Insbesonderes wirkt sie positiv inotrop und chronotrop am isolierten Meerschweinchenvorhof in einem Konzentrationsbereich von 0,005 bis 0,5 μΐ/ml und an der narkotisierten Katze in einem Dosenbereich von 0,001 bis 0,1 mg/kg i. v. Wie aus Versuchen an der narkotisierten Katze hervorgeht, bewirkt die neue Verbindung hingegen in Dosen, welche deutlich positiv ino- und chronotrop wirken, keine bzw. nur geringfügige Senkungen des arteriellen Blutdrucks, d. h. sie stimuliert spezifisch die cardialen^β-Rezeptoren im Vergleich zu den^ß-Rezeptoren in den Blutgefäßen und unterscheidet sich dadurch qualitativ deutlich von Isoproterenol, welches die .^-Rezeptoren des Herzens und der Blutgefäße etwa gleich stark stimuliert. Da jedoch Blutdrucksenkungen reflektorisch zu einer Tachykardie führen, kann damit gerechnet werden, daß die neue Verbindung bei der Anwendung am Menschen in Dosen, welche gleich stark positiv inotrop wirken, zu einer wesentlich geringeren Tachykardie führt als Isoproterenol.

Insbesondere hervorzuheben ist auch noch, daß die erfindungsgemäße Verbindung an der narkotisierten Katze wesentlich länger wirksam ist als Isoproterenol und ferner, daß sie auch nach intraduodenaler Applikation von 0,05 mg/kg deutliche Wirkungen entfaltet.

Die erfindungsgemäße Verbindung kann somit als positiv inotrop wirkendes Mittel, insbesondere zur Behandlung der Herzmuskelinsuffizienz, allein oder in Kombination mit anderen Präparaten verwendet werden. Die Applikation in Form geeigneter pharmakologischer Präparate kann sowohl peroral in Dosen von 1 bis 25 mg pro liinzeldosis, wie auch intravenös in Dosen von 1 bis 20 meg/kg als Einzeldosis bzw. in Dosen von 0,2 bis 2,0 meg/ kg/Minute als Dauerinfusion erfolgen.

Aus der DE-OS 14 93 848 ist das der vorliegenden Verbindung I entsprechende Racemat bekannt, welches die Aktivität der jS-Rezeptoren des Sympathikus blocken und daher zur Behandlung oder Prophylaxe von Herzkranzarierienerkrankungcn brauchbar sein soll. Eine Gegenüberstellung der pharmakologischen Wirksamkeilen der vorliegenden Verbindung I und der des bekannten Racemats ist aus dem nachfolgenden Versuchsbericht zu entnehmen, wobei der Vollständigkeit wegen auch der bisher nicht beschriebene (D)-Antipode berücksich- ι,ο ligt ist:

Folgende Verbindungen wurden bezüglich ihrer inotropen und chronotropen Effekte und Wirksamkeiten an den Vorhöfen von isolierten Meerschweinchenherzen geprüft:

I. (L)-l-(4-Hydroxyphcnoxy)-3-isoprop\lamino-2-propanol-hydrochlorid.

II. (D)-l-(4-Hydroxyphenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol-hydrochlorid.

III. (Dl.H-^-HydroxyphenoxyH-isopropylamino^-propanol-hydrochlorid. (bekannt aus der DE-OS 14<>3

A. Methodik

An rechten, spontan schlagenden und an linken, mit konstanter Frequenz von 2,5 Hz elektrisch gereizten Meerschweinchenvorhöfen wurden die Frequenz (rechte Vorhöfe) und die Kontraktionsamplitude (linke Vorhöfe) kontinuierlich registriert (isomevrische Kontraktion unter 0,5 g diastolischer Vorspannung). Das Organbad enthielt 50 ml Krebs-Henseleit-Lösung von 32°C. Die Zugabe der Substanzen erfolgte kumulativ, und es wurden komplette Dosiswirkungskurven bestimmt.

10 Resultate

Die Maxima der positiv ino- und chronotropen Effekte (= efficacy) der geprüften Verbindungen sind sehr ähnlich. Die Kontraktionsamplitude nimmt im Mittel um 10-13 mm (= 500-650 mg), und die Frequenz um 59—73 Schläge/Minute zu.

In ihrer Wirksamkeit (potency) unterscheiden sich die drei Verbindungen deutlich: Verbindung I ist etwa 2maJ wirksamer als die Verbindung III, und 60-70mal wirksamer als die Verbindung II.

Weitere Versuchsdaten sind aus der nachfolgenden Tabelle 1 zu entnehmen:

20 Tabelle I

Vergleich der Wirkungen der Verbindungen I, II und III an isolierten Meerschweinchenvorhöfen

Verbindung

Parameter )

Ausgangswerte

Efficacy Δ abs.

Potency EC50 (molar)

II

III

11

F	149 + 5	+73 ±6	3,2 · ΙΟ"⁸
C	51 ±3	+ 13± 1	3,5 · ΙΟ"⁸
F	147 + 2	+59 ±6	1,9 ■ 10"
C	48 ±4	+ 11 ±1	2,5 · 10"
F	149 ±4	+65 ±3	4,6 · ΙΟ"⁸
C	45 ±4	+ 10± 1	6,0· 10 ⁸

Angaben: χ ± .ν_ν-') HF = Frequenz der rechten Vorhöfe (Schläge/min),

KK = Kontraktionsamplilude der linken Vorhöfe (mm; 1 mm

B. Toxizität

50 mg)

Die Verbindungen I, II und III wurden an Tif MAGf Mäusen und an Tif RAIf Ratten geprüft.

Das durchschnittliche Gewicht der Mäuse betrug 19,8 g und das der Ratten 100 g. Vor Versuchsbeginn wurden Mäuse und Ratten mindestens 5-8 Tage im Laboratorium bei einer Temperatur von +22,1⁰C, einer relativen Feuchtigkeit von 55 ±5% und einer Htägigen Belichtungszeit akklimatisiert. Gruppen zuje 5 Tieren wurden in Makrolon-Käflgen gehalten und hatten freien Zugang zu einer Standard-Plätzchen Diät und Trinkwasser.

Die LD₅₀ wurde mittels Probit-Analyse (A. Goulden: Methods of Statistical Analysis, John Wiley & Sons 1960, 3rd printing, pages 404-408) berechnet.

Tabelle II 55 Resultate

Verbindung

Species

Sex

Applikation

gelöst in

LD,„ mg/kg,

Maus

Ratte

d¹?	i. v.	H₂O dest.	74(71-77)
Cf?	p. O.	H₂O desl.	780(610-1010)
	i. v.	H₂O dest.	190(177-204)
Cf?	11. 0.	Η,Ο (ImI

Fortsetzung

Vorbindung

Species

Sex

Applikation

gelöst in

LD₅₀

mg/kg

I Maus

Ratte

II Maus

Ratte

( ) = 95% Vertrauensgrenzen

S,p

S₁P S-P

I. V.

p. o. i. v. p. o.

i. v.
p. o.
i. v.
p.o.

H₂O dest. H₂O dest. H₂O dest. H₂O dest.

H₂O dest. H₂O dest. H₂O dest. H₃O dest.

162(144-182)
950(800-1140)
257 (248-265)
4930 (4290-5670)

132(123-141)
910(740-1110)
250 (230-271)
5960 (4800-7390)

Beurteilung

Die geprüften Verbindungen zeigten ein nur mäßiges Ausmaß der Toxizität:

Verbindung II ist deutlich toxischer als die Verbindung I und III, welche im wesentlichen das gleiche Ausmaß der Toxizität zeigen.

Zieht man gemäß den Angaben in Tabelle I außerdem in Betracht, daß die Verbindung 12mal wirksamer ist als die Verbindung III, so ergibt sich eine deutliche pharmakologische Überlegenheit der Verbindung I gegenüber der Verbindung III; nachdem die Verbindung 165mal wirksamer ist als die Verbindung II, ergibt sich eine erhebliche pharmakologische Überlegenheit der Verbindung I gegenüber der Verbindung II.

Das aus der DE-OS 23 17 710 bekannte Dobutamin übt eine positive inotrope Wirkung aus und erhöht die Kontraktionskraft des Herzens ohne Erhöhung der Herzfrequenz.

Zum Nachweis der gegenüber Dobutamin überlegenen Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung der i-'ormel I hinsichtlich chronotroper und inotroper Wirksamkeit werden in der nachfolgenden Tabelle die an isolierten rechten Kaninchen-Vorhöfen (HR) und am Papillarmuskel des Kaninchens (T_max) ermittelten EC₅₀-Werte in Mol angegeben:

10

15

20

30

35

Tabelle

Verbindung

HR

EC₅₀ in Mol

ISA in % EC₅₀ in Mol η

40

(L)-H4-Hydroxyphenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol- 0,024 71 0,09

hydrochlorid

Dobutamin 0,68 97 5,1

17

ISA (-- intrinsic sympathomimetic activity) bedeutet den Maximaleflekt ausgedrückt in % des Maximalefiekts von Isoprenalin; π Anzahl der Versuche.

Schlußfolgerungen

Aus den EC₅₀-Werten geht hervor, daß die erfindungsgemäße Verbindung (I) bezüglich chronotroper Wirksamkeil dem Dobutamin um etwa das 28fache und hinsichtlich inotroper Wirksamkeit um etwa das 50fache überlegen ist. Die ISA-Werte zeigen, daß I ein partieller Agonist ist, während Dobutamin hinsichtlich chronotroper und inotroper Wirksamkeit dem Isoprenalin entspricht.

Zieht man ferner die in der DE-OS 23 17 710 angegebene Toxizität für Dobutamin nach i. v.-Applikation an der Maus in Betracht (73 mg/kg), so wird klar, daß die vorliegende Verbindung I nur halb so toxisch ist wie Dobutamin.

Als Ergebnisse späterer Untersuchungen ist aus der Literatur ferner bekannt, daß bei der vorliegenden Verbindung I und Dobutamin Inotropie, Blutdruck und Herzfrequenz im wesentlichen jeweils gleich bleiben, daß aber bei der ersteren Verbindung der Vorteil einer längeren Wirkungsdauer und - im Gegensatz zu Dobutamin - der oralen Darreichungsmöglichkeit zu erfolgreicher ambulanter Behandlung besteht.

Das (U-l-(4-Hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3-(isopropylamino)-propan wird nach an sich bekannten Verfahren erhalten. So kann man die Verbindung dadurch erhalten, daß man (D,L)-l-(4-Hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3-(isopropy!-amino)-propan auftrennt und das (L)-l-(4-Hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3-(isopropylamino)-propan gegebenenfalls in Form eines Salzes isoliert.

45

50

55

60

65

Die Auftrennung und Isolierung erfolgt in an sich bekannter Weise. Beispielsweise kann man das Raccmat mil salzbildenden optisch aktiven Säuren, wie organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z. B. die (D)- und (L)-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure,Mandelsäure,Camphersulfonsäure,Chinasäure, Milchsäure, Glutaminsäure oder Asparaginsäure in Säureadditionssalze überführen. Die erhaltenen Gemische der entsprechenden Salze können auf Grund von physikalisch-chemischen Unterschieden z. B. der Löslichkeit, der Kristallisationsfähigkeit etc., in die diastereoisomeren Salze aufgetrennt und gegebenenfalls die optisch aktive L-Form aus dem Salz freigssetzt werden.

Aus dem Racemat kann man auch durch fraktioniertes Kristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, gegebenenfalls auch aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, oder durch Chromatographie, insbesondere Dünnschichtchromatographie, an einem optisch aktiven Trägermaterial, die (L)-Form abtrennen.

Man kann ferner I dadurch erhalten, daß man eine Verbindung der Formel II

Xi
(L)-HO^f V-O-CH₂-CH-CH₂-Y₁ (II)

mit einer Verbindung der Formel III

Y₂-CH(CH₁J₂ (III)

umsetzt, wobei einer der Reste Y, und Y₂ Amino -NH₂ und der andere eine reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe ist und X| Hydroxy bedeutet oder Y, zusammen mit X, eine Epoxygruppe bilden, wobei in letzterem Falle die absolute Konfiguration des Epoxids der (S)-Form entspricht und Y₂ NH₂ ist.

Eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe ist insbesondere eine durch eine starke anorganische oder organische Säure, vor allem eine Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäurc oder Jodwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure oder eine starke organische Sulfonsäure, wie eine starke aromatische Sulfonsäure, beispielsweise Benzolsulfonsäure, 4-Brombenzolsulfonsäure oder 4-ToluolsuIfonsäure, veresterte Hydroxylgruppe. So steht Y, bzw. Y₂ insbesondere für Chlor, Brom oder Jod.

Diese Umsetzung wird in der üblichen Weise durchgeführt. Bei Verwendung eines reaktionsfähigen Esters als Ausgangsmaterial wird vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und/oder mit einem

Überschuß an Amin gearbeitet. Geeignete basische Kondensationsmittel sind z. B. Alkalihydroxide, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalicarbonate, wie Kaliumcarbonat, und Alkalialkoholate, wie Natriumme-

thylat, Kaiiumäthylat und Knliumtertiärbutylat.

Ferner kann man I dadurch erhalten, daß man in einer Verbindung der Formel IV

OZ₂ Z₃

(L)- Z₁ — O —\y— O — C H₂—C H — C H₂—N— C H(C H₃J₂

(IV)

worin mindestens einer der Reste Z|, Z₂ und Z₃ für eine abspaltbare Gruppe steht und der (die) übrige(n) Rest(e) für Wasserstoff steht (stehen), die Gruppe(n) Zi und/oder Z₂ und/oder Z₃ abspaltet.

Derartige abspaltbare Resie sind insbesondere durch Solvolyse, Reduktion, Pyrolyse oder Fermentation abspaltbare Reste. Durch Solvolyse abspaltbare Reste sind insbesondere durch Hydrolyse, Alkoholyse oder Acidolyse abspaltbare Reste. Durch Hydrolyse abspaltbare Reste Z₁ sind z. B. Acylreste, wie gegebenenfalls funktionell abgewandelte, insbesondere veresterte Carboxylgruppen, wie Alkoxycarbonylreste, z. B. der tert.-Butoxycarbonylrest oder der Äthoxycarbonylrest, Aralkoxycarbonylrest, ferner solche, die mit dem Sauerstoffatom zusammen eine verätherte Hydroxygruppe bilden, wie Zuckerreste, z. B. ein 1-Aldopentosidylrest oder ein 1-Aldohexosidylrest, wie der l-Glucopyranosidylrest, oder Niederalkylreste, z. B. der Methyl- oder Äthylresl, oder Niederalkenylreste, wie der Allyl- oder Methallylrest, oder Phenylniederalkylreste, z. B. der Benzylrest.

Durch Hydrolyse abspaltbare Gruppen Z₂ sind z. B. die oben für Z₁ erwähnten Gruppen, wobei, wenn Z₂ für eine Acylgruppe steht, Z₃ nicht Wasserstoff bedeuten kann. i

Durch Hydrolyse abspaltbare Gruppen Z₃ sind beispielsweise Acylreste, wie die oben genannten, oder auch f|

Cyanogruppen oder Silylreste, wie der Trimethylsilyirest. Als durch Hydrolyse abspaltbare Reste Z₃ kommen f

außer den genannten auch doppelt gebundene Reste in Betracht, z. B. ein Alkyliden- oder Benzylidenrest oder 4|

eine Phosphoranylidengruppe, wie die Triphenylphosphoranylidengruppe, wobei dann das Stickstoffatom eine |<

positive Ladung trägt. &

Verbindungen mit durch Hydrolyse abspaltbaren Resten sind beispielsweise auch Verbindungen der f|

Formel (V) I

(S)-Z₁O-/""S^O- CH₂-CH CH₂ (V) i

O N-CH(CHj)₂ %

\ / ®

Y *Ά

worin Z₁ Wasserstoff bedeutet oder die oben angegebenen Bedeutungen hat und Y für den Carbonyl- odcrThio- ;|

carbonylrest oder insbesondere für einen formal durch Austausch der Oxogruppe erhältlichen zweiwertigen Rest Y, eines Aldehydes oder Ketons steht. Ketone Y₁ = 0 sind z. B. Diniederalkylketone, wie Methyläthylketon oder Aceton. Aldehyde Y₃ = 0 sind z. B. Niederalkanale, wie Acetaldehyde oder Formaldehyd, ferner auch Benzaldehyd.

Die Hydrolyse wird in üblicher Weise durchgeführt, z. B. in Gegenwart von hydrolysierenden Mitteln, beispielswcise in Gegenwart von sauren Mitteln, wie z. B. einer wäßrigen Mineralsäure, wie Schwefelsäure oder I lalogcnwasserstoffsäure, wie Chlor- oder Bromwasserstoff, oder einer organischen Säure, z. B. einer geeigneten Carbonsäure, wie einer iz-Halogenalkancarbonsäure, beispielsweise von Trifluor- oder Chloressigsäure, einer organischen Sulfonsäure, beispielsweise von Benzol- oder Toluolsulfonsäure, oder von sauren Ionenaustauschern, oder in Gegenwart von basischen Mitteln, z. B. Alkalihydroxiden, wie Natriumhydroxid. Oxycarbonylreste, Arylsulfonylreste und Cyanogruppen können in vorteilhafter Weise durch saure Mittel, wie durch eine I lalogenwasserstoffsäure abgespalten werden. Besonders geeignet ist dafür z. B. die Abspaltung mittels wäßriger Chlorwasserstoffsäure, gegebenenfalls im Gemisch mit Essigsäure. Ferner kann z. B. ein tert.-Butoxycarbonylrest unter wasserfreien Bedingungen durch Behandeln mit einer geeigneten Säure, wie Trifluoressigsäure abgespalten werden.

Durch Reduktion abspaltbare Reste Z, und/oder Z₂ und/oder Z₃ sind beispielsweise a-Arylalkylreste, wie lienzy Ireste, oder α-Aralkoxycarbonylreste, wie Benzyloxycarbonylreste, die in üblicher Weise durch Hydrogenolyse abgespalten werden können, insbesondere durch katalytisch erregten Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysator, ζ. B. von gegebenenfalls sulfidiertem Palladium auf Kohle oder durch Raney-Nickel. Weitere durch Hydrogenolyse abspaltbare Reste sind beispielsweise 2-Halogen-alkoxycarbonylreste, wie der 2,2,2-Trichloräthoxy-carbonylrest oder der 2-Jodäthoxy- oder 2,2,2-Tribromäthoxy-carbonylrest, die in üblicher Weise, insbesondere durch metallische Reduktion (sog. naszierenden Wasserstoff) abgespalten werden.

Durch Fermentation abspaltbare Reste Z, und/oder Z₂ und/oder Z₃ sind z. B. gegebenenfalls substituierte, insbesondere aber unsubstituierte Carbamoylgruppen. Geeignete Substituenten sind z. B. Niederalkyl oder Arylniederalkyl, wie Methyl oder Benzyl, oder auch Aryl, wie Phenyl. Die Fermentation wird in üblicherweise durchgeführt, z. B. durch das Enzym Urease oder Sojabohnenextrakte, oder Glucosidase bei etwa 20° oder leicht erhöhter Temperatur.

Ferner kann man I dadurch erhalten, daß man in einer abgeleiteten Verbindung, worin das Stickstoffatom mit einem seiner Substituenten durch die Doppelbindung verbunden ist, die -C=N-Doppelbindung reduziert.

So kann man eine Schiffsche Base der Formel VI

oder der Formel VII

OH

(VH) oder ein der Formel VlI entsprechendes Ringtautomeres der Formel VIII

(VDI)

50

wobei Verbindungen der Formeln VII und VIII auch nebeneinander vorliegen können, reduzieren.

Diese Reduktion wird in üblicherweise, beispielsweise mit einem Di-leichtmetallhydrid, wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, oder mit einem Hydrid, wie Boran, oder Ameisensäure durchgeführt. Vorteilhaft verwendet man milde Reduktionsmittel, wie insbesondere Alkalimetallborhydride, z. B. Natriumborhydrid oder vorzugsweise Natriumcanoborhydrid, und arbeitet unter schonenden Bedingungen, z. B. bei normaler oder mäßig erhöhter Temperatur und in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Alkanol, z. B. in Äthanol oder Methanol, einem Äther, z. B. ind Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder in Wasser.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man den Endstoff in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Formel seiner Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon, erhalten werden. Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindung können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Andererseits kann die erhaltene freie Base mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch

(L)- HO^f >—O — CH₂- CH- CH = N- CH(CHj)₂

O-CH₂-CH-CH₂-N = C(CH₃)Z

verwendbaren Salzen geeignet sind. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: ChlorwasserstolTsäure, BromwasserstofTsäure, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Fumarsäure, aliphatische, alicyclischc aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein_: oder Brenztraubensäure, Benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder Embonsäure, Methansulfon, Äthansulfon-, Hydroxyiithansulfon-, Äthylensulfonsäure, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Cyclohexylaminsulfonsäure oder Sulfanilsäure.

Diese oder andere Salze der erfindungsgemäßen Verbindung, wie z. B. das Pikrat, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Base dienen, indem man die freie Base in ihr Salz überführt, dieses abtrennt und aus dem Salz wiederum die Base frei macht. Infolge der engen Beziehungen zwischen I in freier Form und in Form dieser Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Verbindung sinn- und zweckmäßig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.

So kann man in geeigneter Weise eine Verbindung der Formel II, worin X, Hydroxy bedeutet und Y, für -NH, steht, mit Aceton in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie einem der oben genannten, umsetzen. Dabei wird als Zwischenprodukt eine Verbindung der Formel VTI oder VIII erhalten, welche dann erfindungsgemüß reduziert wird.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.

Ausgangsstoffe der Formel II, worin X| Hydroxy bedeutet und Y, eine reaktionsHihig veresterte Hydroxygruppe steht oder Y| zusammen mit X, eine Epoxygruppe bildet, können z. B. erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel IX

^OH

worin Z₁ obige Bedeutungen hat und durch Solvolyse, Reduktion, Pyrolyse oder Fermentation abspaltbar ist, mit einer Verbindung der Formel X

Xi
(L)-A-CH₂-CH-CH₂Y₁ (X)

worin X, und Y, obige Bedeutungen haben und vorzugsweise zusammen fur Epoxy stehen und A eine reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe, z. B. die oben genannten ist, zu einer Verbindung der Formel XI

Xl

V>O —CH₂-CH-CH₂-Y, (XI)

umsetzt und anschließend die Gruppe Z, auf die vorgesehene Art wieder abspaltet.

Verbindungen der Formel IV, worin Z₁ für eine abspaltbare Gruppe steht, Z₂ Wasserstoffbedeutet und Z₃ für Wasserstoff oder eine abspaltbare Gruppe steht, können z. B. dadurch erhalten werden, daß man eine Verbindung der Formel XIa

(D,D—Z₁-O—< "S-O-CH₂-Ch-CH₂Y₁

worin Z] obige Bedeutung hat und Y₁ eine reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe ist, mit einer Verbindung der Formel XII

Z₃

HN-CH(CHj)₂ (XII)

worin Z₃ die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder für Wasserstoff steht, auf übliche Weise umsetzt und anschließend aus dem Racemat z. B. mittels einer der oben angeführten Methoden die L-Form abtrennt.

Verbindungen der Formel IV, worin Z₁ für eine abspaltbare Gruppe steht, Z₂ Wasserstoffbedeutet und Z₃ für Wasserstoff oder eine abspaltbare Gruppe steht, können auch dadurch erhalten werden, daß man eine Verbindung der Formel IX mit einer Verbindung der Formel XIII

Xi Z,

I I

(L)-A-CH₂-CH-CH₂-N-CH(CH₃)J (XHI)

worin A reaktionsfähig verestertes Hydroxy ist und X₁ Hydroxy ist oder A und X₁ zusammen Epoxy ist, oder, falls Z₃ Wasserstoff ist, A zusammen mit dem Wasserstoff der Aminogruppe auch eine direkte Bindung sein kann, auf übliche Weise umsetzt. Ausgangsstoffe der Formel V, worin Z₁ und Y die angegebenen Bedeutungen ■ haben, können z. B. hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel IX mit einer Verbindung der Formel XIIIa

(S)-A-CH₂—CH CH₂ (XIDa)

I I

0 N-CH(CHj)₂

worin Y die angegebenen Bedeutungen hat, und A für eine reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe, z. B. die oben genannten, steht, auf übliche Weise umsetzt

Verbindungen der Formel VI bzw. VIl kann man beispielsweise herstellen, indem man eine Verbindung der Formel IX, worin Z, vorzugsweise eine durch Solvolyse, Pyrolyse oder Fermentation abspaltbare Gruppe ist und die entsprechenden oben angegebenen Bedeutungen hat, mit einer Verbindung der Formel XIV

X₁

(S)-A-CH₂-CH-CH=N-CH(CHj)₂ (XIV)

bzw. mit einer Verbindung der Formel XV
X,

1

(S)-A-CH₂-CH-CH₂-N = C(CHj)₂ (XV)

worin Xι Hydroxy bedeutet und A für eine reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe, z. B. die oben angegebenen, steht, oder worin A und X, zusammen eine Epoxygruppe bilden, auf übliche Weise umsetzt und anschließend die durch Solvolyse. Pyrolyse oder Fermentation abspaltbare Gruppe Z| z. B. auf die oben angegebene Weise abspaltet.

Die erfindungsgemäße Verbindung kann als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, bereitgestellt werden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem z. B. für die enterale, z. B. orale oder parenteral Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen, fester, oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talg, pflanzliche Öle, Benzylalkohol, Gummi PoIyulkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Salben, Creme oder in flüssiger Form als L ösungcn (z. B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zu Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate, welche auch in der Veterinärmedizin Verwendung finden können, werden nach üblichen Methoden gewonnen. Die Tagesdosis Tür einen Warmblütler von etwa 75 kg Körpergewicht beträgt etwa 10-100 mg/p. o. vorzugsweise etwa 20-40 mg/p. o.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

4,5 g (4-)-l-(4-Hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3-(isopropylamino)-propan werden in 30 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung von 8,1 g (+)-Di-O,O'-p-toluoyl-D-Weinsäure in 25 ml Methanol und 25 ml Wasser versetzt. Dann wird die Lösung bei Raumtemperatur im Wasserstrahlvakuum bis zum Einsetzen einer leichten Trübung eingeengt und anschließend zur Kristallisation 15 Stunden bei 0° stehen gelassen. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und anschließend zweimal aus Methanol-Wasser 1 : 1 umkristallisiert. Man erhält 3,7 g (-)-l-(4-Hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3-(isopropyl-amino)-propan-(+)-di-0,0'-p-toluoyl-D-hydrogentartrat. Fp. 134-137°.

Zur Isolierung der freien enantiomeren Base wird das Salz in 2 N Salzsäure aufgenommen und mit Essigsäureäthylester ausgeschüttelt. Aus diesem Extrakt kann die (+)-Di-O,O'-p-to!uoyl D-Weinsäure regeneriert werden. Die salzsaure Lösung wird mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt, mit Natriumchlorid gesättigt undmit F.ssigsäureäthylester ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit Sole gewuschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Essigsäureäthylester. Man erhält 1,0 g reines (-)-l-(4-Hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3-(isopropylamino)-propan, F. 129-130°. [a]f: -0,9 ±0,5° (l%ige Lösung in Methanol). Das daraus mit Fumarsäure bereitete neutrale Fumarat kristallisiert

aus Methanol-Äther, F. 210-211°, [cffl: -21,5 ± 0,5° (l%ige Lösung in Methanol); F. des Hydrochlorids: 125-126°, 129-130°; [aß⁰: -26° ±1 (Methanol, c = 1)

S Beispiel 2

6,0 g des Diastereoisorneren von l-[p-(/?-D-Gluco-pyransosidyloxy)-phenoxyJ-3-isopropylamino-2-propanol vom Smp. 157-160°/! 86-187° werden in 20 ml 2 N Schwefelsäure gelöst und 3 Stunden auf 80° erwärmt Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Essigsäureäthylester ausgeschüttelt Der Essigester-Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft Der Rückstand kristallisiert aus Essigester. Man erhält 2,0 g (-)-l-(4-Hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3-(isopropylamino)-propan, [e]ß°: -0,9 ± 0,5° (C = 1,0% g/v in Methanol). Das daraus mit Fumarsäure bereitete neutrale Fumarat kristallisiert aus Methanol-Äther, Fp. 210-211°, [oß°: -21,5 ±0,5° (C = 1,01% g/v in Methanol). Das für diese Reaktion benötigte Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

27,2 g (0,1 Mol) Hydrochinon-j8-gluco-pyranosid und 250 ml Epichlorhydrin werden in 1,0 1 Äthanol gelöst, mit 6,9 g (0,05 Mol) Kaliumcarbonat versetzt und 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt Das Filtrat wird im Wasserstrahlvakuum eingedampft Der Rückstand wird in Äthanol gelöst und filtriert. Das Filtrat wird abgekühlt und bis zur beginnenden Trübung mit Äther versetzt Das dabei

ausgefallene Reaktionsprodukt wird abgesaugt und mit Äther gewaschen. Man erhält so das 4-(2,3-Epoxypropoxy)-phenyl-jS-D-glucopyranosid als Gemisch der beiden möglichen Diastereomeren.

25 g dieses Diastereomerengemisches werden in 300 ml Methanol gelöst und mit 18,5 g Isopropylamin 5 Stunden zum Rückfluß erwärmt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch vollständig eingedampft. Der Rückstand wird in 35 ml Wasser gelöst und mit 11,6 g Cyclohexylsulfaminsäure, gelöst in Aceton, versetzt. Zu dieser Lösung gibt man Aceton bis zur beginnenden Trübung. Dabei beginnt sich das Reaktionsprodukt kristallin abzuscheiden. Zur Vervollständigung der Kristallisation läßt man 15 Stunden bei 0°C stehen. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und aus Aceton-Wasser umkristallisiert. Sie liefern das für die weitere Operation unerwünschte Diastereomere.
Die beim Kristallisationsprozeß anfallenden Mutterlaugen werden vereinigt und im Wasserstrahl vakuum zum Sirup eingeengt, der in 50 ml Wassergelöst wird. Diese Lösung wird durch eine Säule mit 200 ml Amberlite IRA-400 R (stark basischer Ionenaustauscher mit Trimethylammoniumgruppen [Korngröße 0,38-0,45 mm]) nitriert. Die Säule wird mit Wasser gewaschen, bis die freigesetzte Base vollständig eluiert ist. Die vereinigten wäßrigen Eluate werden im Wasserstrahlvakuum total eingedampft und dreimal aus Methanol-Isopropanol umkristallisiert. Man erhält das zweite Diastereomere von l-fp-Oö-D-GlucopyranosidyloxyJ-phenoxyJ-S-isopropyl-amino-2-propanol, F. 157-1607186-189°.

Beispiel 3
Formulierung

Tabletten enthaltend 20 mg an aktiver Substanz werden in folgender Zusammensetzung in üblicher Weise hergestellt:

Zusammensetzung

Das (L)-l-(4-Hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3-(isopropylamino)-propan wird mit einem Teil der Weizenstärke, Milchzucker und kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der 5fachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die

Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist. Ψ,

Die plastische Masse wird durch ein Sieb von ca. 3 mm Maschenweite gedruckt, getrocknet und das erhaltene trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, Talk ;■' und Magnesiumstearat zugemischt und die Mischung zu Tabletten von 135 mg Gewicht mit Kreuzkerbe _;:; verpreßt. ;*v

(-)-l-(4-Hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3-(isopropylamino)-propan	Herstellung	10 mg
Weizenstärke	60 mg
Milchzucker	50 mg
Kolloidale Kieselsäure	5 mg
Talk	9 mg
Magnesiumstearat	1 mg
	135 mg

Beispiel 4

a) Eine Lösung von 1,6 g l-Isopropylamino-2S-hydroxy-3-(4-benzyloxy-phenoxy)-propan-h>drochlorid in 160 m! Äthanol wird mit 0,2 g 5% Palladium auf Kohle bei Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme der berechneten M enge Wasserstoff filtriert man den Katalysator ab und dampft die Lösung zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 45,6 ml 0,1 N-Natronlauge gelöst und die Lösung mit Essigsäureäthylester extrahiert Die organische Phase wird nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat eingedampft und der Rückstand aus Essigsäureäthylester umkrislallisiert, wonach man das l-lsopropylamino-2S-hydroxy-3-(4-hydroxy-phenoxy)-propan erhält;

F. 127-128°; [a]f = -1°± 1°; [affig = +2°± 1° (Methanol, c = 0,940).

Eine Lösung von 0,7 g des erhaltenen l-Isopropylamino-2S-hydroxy-3-(4-hydroxy-phenoxy)-propan in 5 ml Methanol wird mit 9,1 ml einer 4%igen Lösung von Fumarsäure in Methanol versetzt. Dazu gibt man Äther bis zur Trübung zu und kühlt die Lösung ab. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt, getrocknet und stellen das l-IsopropyIamino-2S-hydroxy-3-(4-hydroxy-phenoxy)-propan · 1/2 Fumarat dar; F. 209-211°; [aif = -23° ± 1°; la]H_S = -68° ± 1°, (Methanol, c = 1,061).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

b) Eine auf 120° erwärmte Schmelze von 100 g 5,6-Anhydro-l,2-0-isopropyliden-ff-D-gIucofuranose und 100 g Hydrochinonmonobenzyläther wird mit einigen Tropfen Pyridin versetzt, wobei durch Außenkühlung mit lauwarmem Wasser die Innentemperatur unterhalb 140° gehalten wird. Nach dem Abklingen der exothermen Reaktion wird das Reaktionsgemisch noch 30 Minuten bei 140° gerührt, anschließend auf 80° abgekühlt, mit 500 ml Methanol und dann mit Wasser bis zur beginnenden Trübung versetzt. Nach einigen Stunden Stehen bei 0° werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert, wonach man 1,2-O-Isopropyliden-6-O-(4-benzyloxyphenyl)-ir-D-glucofuranose erhält; F. 99-102°; Rf-Wert = 0,25 auf Kieselgeldünnschichtplatten im System Methylenchlorid: Methanol 15 : 1.

c) Eine auf 70° erwärmte Lösung von 127,3 g l,2-O-Isopropylidcn-6-O-(4-benzyIoxy-phenyl)-ir-D-glucoluranose in 800 ml Eisessig wird unter Rühren tropfenweise mit 500 ml Wasser versetzt, 14 Stunden bei 70° wei- 2s lergerührt und anschließend im Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus 1 Liter Eisessig umkristallisiert, wonach man 6-O-(4-Benzyloxy-phenyl)-D-glucose erhält; F 164-168°; Rf-Wen = 0,61 auf Kieselgeldünnschichtplatten mit Methanol; [a]f = -62° ± 1° (Methanol, c = 0,985).

d) Eine Suspension von 36,2 g der erhaltenen 6-O-(4-Benzyloxyphenyl)-D-glucose in einem Gemisch von 600 ml Methanol, 10 ml Eisessig und 60 ml Wasser wird unter Außenkühlung und Rühren innerhalb von 15 Minuten mit 64 g Natrium-metaperjodat portionenweise versetzt und 20 Stunden bei etwa 25°gerührt. Man filtriert das unlösliche Material ab, dampft das Fütrat zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in Chloroform auf, wäscht diese Lösung mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum ab. Der Rückstand wird in 150 ml Methanol gelöst und in eine auf -5° abgekühlte Lösung von 3,8 g Nalriumborhydrid in 150 ml Methanol und 40 ml Wasser innerhalb von 45 Minuten eingetropft. Nach weitcren 15 Stunden Stehen bei etwa 25° wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Chloroform aufgenommen, die Lösung mit eiskalter 2N Salzsäure und Wasser gewaschen und nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abgedampft. Der Rückstand wird aus Chloroform umkristallisiert, wonach man das l-(4-Benzyloxyphenoxy)-2S,3-dihydroxy-propan erhält; F. 134-138°; Rf-Wert = 0,32 auf Kieselgeldünnschichtplatten im System Methylenchlorid : Methanol 15 : 1.

e) Eine auf-10° gekühlte Lösung von 8,2 gdes erhaltenen l-(4-Benzyloxy-phenoxy)-2S,3-dihydroxy-propan in 20 ml Pyridin wird unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluß während 4 Stunden tropfenweise mit einer Lösung von 5,7 g p-Tosylchlorid in 30 ml Pyridin versetzt und 16 Stunden bei etwa 25° stehen gelassen. Das Reaklionsgemisch wird mit Chloroform und Wasser verdünnt, die abgetrennte organische Phase mit eiskalter 2N Salzsäure, Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und schließlich wieder mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird säulenchromatographisch über 250g Kieselgel mit einem Gemisch von Methylenchlorid : Essigsäureäthylester 19: 1 gereinigt und das Produkt aus Essigsäureäthylester/Petroläther-Gemisch umkristallisiert, wonach man das l-(4-Benzyloxyphenoxy)-2R-hydroxy-3-p-tosyloxy-propan erhält; F. 70-74°, Rf-Wert = 0,36 auf Kieselgeldünnschichtplatten im System Methylenchlorid : Essigsäureäthylester 19 : 1; [afo = 11 ± 1° (Chloroform, c = 1,631).

0 Eine Lösung von 3,8 g l-(4-Benzyloxy-phenoxy)-2R-hydroxy-3-p-tosyloxy-propan in 40 ml Äthanol und 4 ml Isopropylamin wird 30 Stunden bei einer Temperatur von 50° gehalten und anschließend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Methenchlorid aufgenommen, die Lösung mit 2N Natronlauge, dann mit Wasser gewiischen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert, wonach man das 1-Isopropylamino-2S-hydroxy-3-(4-benzyloxy-phenoxy)-propan erhält, welches aus Methylenchlorid/Petroläther umkristallisiert wird; F. 91-93°.

Diese Verbindung wird in wenig Äthanol gelöst und mit alkoholischer Salzsäure bis pH 4 versetzt, dann gibt man Äther bis zur Trübung zu. Nach dem Abkühlen kristallisiert l-Isopropylamino-2S-hydroxy-3-(4-benzyloxyphenoxy )-propan-hydrochlorid aus, welches abgesaugt und getrocknet wird; F. 161-163°; [a]ff = -19 ± 1°; [affig = -57° ± 1° (Methanol: c = 4,903).

Claims

Patentansprüche:
1. (L)-l-(4-Hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylarninopropan der Formel (L)-ΗΟ^ζ^-Ο — CH₂-CHOH-CH₂-NH-CH(CHj)₂

und dessen Säureadditionssalze.
■0 mei^{Verfahren ZUr Herstellun}S ^des (^L)-H4-Hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan der For-

(L)-HO^C /^° —CH₂-CHOH-CH₂-NH-CH(CHj)_{2 ω}

gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise

a) das D,L-Racemat auftrennt und die (L)-Form gegebenenfalls in Form eines Salzes isoliert, oder

b) eine Verbindung der Formel

^¹

(L)-HO-^ >—O —CH₂-CH-CH₂-Y_{1 ai)}

oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel

Y₂-CH(CH₃), _m

oder einem Salz davon umsetzt, wobei einer der Reste Y, und Y₂ die NH₂-Gruppe und der andere eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe darstellt und X, Hydroxy bedeutet oder Y₁ und X, zusam ^men _n ^eine Epoxygruppe bilden, wobei in letzterem Falle die absolute Konfiguration des Epoxide der

(S)-Form entspricht und Y₂ NH₂ ist, oder

c) in einer Verbindung der Formel

OZ₂ Z₃

0-CH₂-CH-CH₂-N-CH(CHj)₂ (i_V)

worin mindestens einer der Reste Z₁, Z₂ und Z., eine abspaltbare Gruppe darstellt, und die anderen für

Wasserstoff stehen, die von Wasserstoff verschiedenen Gruppen Z₁ und/oder Z₂ und/oder Z₃ abspaltet,

OQCr

d) eine Schiffsche Base der Formel

-CH₂-CHOH-CH = N-CH(CHj)_{2 (v}>

")—HO—<ζ_^>—O — CH₂-CHOH-CH₂-N = C(CHj)_{2 (V}I)

oder ein der Formel VI entsprechendes Ringtautomeres der Formel

(S)-HO^^JV-O — CH₂-CH CH_{2 (VI1)}

O NH I

C S

H₃C CH₃

wobei Verbindungen der Formeln VI und VII auch nebeneinander vorliegen können, reduziert und wenn erwünscht, die erhaltene freie Verbindung in ein Säureadditionssalz, oder ein erhaltenes Säuread-

ditionssalz in die freie Verbindung oder ein anderes Säureadditionssalz überführt.

3. Verwendung der Aminbase I gemäß Anspruch 1 oder eines ihrer therapeutisch verwendbaren Säureaddilionssalze bei der Bekämpfung der HerzmuskelinsulTizienz.

Der Erfindung liegen die in den Patentansprüchen definierten Gegenstände zugrunde.

Die Fischer-Projektion des (L)-l-(4-Hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino)-propan der Formel I

(L)-HO^f^V-O — CH₂-CH(OH)-CH₂-NH-CH(CHj)₂ (I) '°

hat folgendes Aussehen: