Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des (L)-l- (4-Hydroxyphenoxy) -2-hydroxy-3- (isopropylamino)- DroDans der Formel I
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sowie dessen Salzen.
Die Fischer-Projektion von Formel I hat folgendes Ausse
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und entspricht der (S)-Form in der Cahn-Ingold- und Prelog Nomenklatur:
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Die neue Verbindung hat wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine Wirkung aufss-Rezeptoren.
So stimuliert sie spezifisch cardiale ss-Rezeptoren. Insbesondere wirkt sie positiv inotrop und positiv chronotrop am isolierten Meerschweinchen-Vorhof in einem Dosisbereich von 0,005-0,5 jtg/ml, an der narkotisierten Katze in einem Dosisbereich von 0,005-0,5 mg/kg i.v. Die neue Verbindung stimuliert hingegen die ss-Rezeptoren der Trachea und der Blutgefässe deutlich schwächer als die des Herzens. So zeigt sie an der isolierten Meerschweinchentrachea keine Wirkung bis zu einer Konzentration von 15 ,ug/ml und wirkt an der narkotisierten Katze erst im Dosisbereich von 0,05-5 mg/kg i.v.
vasodilatierend. Von besonderer Bedeutung ist ferner der Befund, dass die Verbindung stärker positiv inotrop als positiv chronotrop wirkt. Das ergibt sich z. B. aus Vergleichsversuchen mit Isoproterenol. Am isolierten Meerschweinchenvorhof ist die Wirkungsstärke (potency) bezüglich inotroper Wirkung ca. 10mal geringer, bezüglich chronotroper Wirkung dagegen ca. 15mal geringer als die von Isoproterenol. An der narkotisierten Katze ist die Wirkungsstärke (potency) bezüglich inotroper Wirkung ca. 30mal geringer, bezüglich chronotroper Wirkung dagegen ca. 60mal geringer als die von Isoproterenol. Wie aus diesen Versuchsergebnissen hervorgeht, erhöht die neue Verbindung die Kontraktionskraft des Herzens, während andere durch adrenerge Rezeptoren beeinflusste Funktionen wenig oder nicht beeinflusst werden.
Die neue Verbindung unterscheidet sich in dieser Beziehung von anderen, bisher bekannten adrenergen Agonisten.
Die neue Verbindung kann damit als positiv inotrop wirkendes Mittel insbesondere zur Behandlung der Herzmuskelinsuffizienz verwendet werden. Die Applikation in Form geeigneter pharmakologischer Präparate kann sowohl per oral in Dosen von 2-20 mg pro Einzeldosis, wie auch intravenös in Dosen von 0,2-2 mg als Einzeldosis bzw. in Dosen von 0,05 bis 0,5 mg/pro Minute als Dauerinfusion erfolgen. Sie kann aber auch als wertvolles Zwischenprodukt für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesonderes pharmazeutisch wirksamer Verbindungen, verwendet werden.
Das (L)-1-(4-Hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3-(isopropylamino)-propan wird nach an sich bekanntem Verfahren erhalten, indem man in einer Verbindung der Formel II
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worin mindestens einer der Reste Z1 und Z2 für eine mittels Hydrogenolyse abspaltbare Gruppe steht und der andere Rest für Wasserstoff steht, oder in einem Salz einer solchen Verbindung, jeden dieser Reste mittels Hydrogenolyse abspaltet und durch Wasserstoff ersetzt.
Durch Reduktion abspaltbare Reste Z1 und/oder Z2 sind beispielsweise a-Arylalkylreste, wie Benzylreste, oder a-Aralk oxycarbonylreste, wie Benzyloxycarbonylreste, die in üblicher Weise durch Hydrogenolyse abgespalten werden können, insbesondere durch katalytisch erregten Wasserstoff, wie durch Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z. B. von gegebenenfalls sulfidiertem Palladium auf Kohle oder Raney-Nickel. Weitere durch Hydrogenolyse abspaltbare Reste sind beispielsweise 2-Halogen-alkoxycarbonylreste wie der 2 ,2,2-Trichloräthoxy-carbonylrest oder der 2-Jodäthoxyoder 2,2,2-Tribromäthoxy-carbonylrest, die in üblicher Weise, insbesondere durch metallische Reduktion (sog. naszierenden Wasserstoff) abgespalten werden können.
Naszierender Wasserstoff kann dabei durch Einwirkung von Metall oder Metall Legierungen, wie Amalgamen, auf Wasserstoff liefernde Mittel, wie Carbonsäuren, Alkohole oder Wasser, erhalten werden, wobei insbesondere Zink oder Zinklegierungen zusammen mit Essigsäure in Betracht kommen. Die Hydrogenolyse von 2-Halogen-alkoxycarbonylresten kann ferner durch Chrom(II)-verbindungen, wie Chrom(II)-chlorid oder Chrom(II)-acetat erfolgen. Ein durch Reduktion abspaltbarer Rest kann auch eine Arylsulfonylgruppe, wie die Toluolsulfonylgruppe, sein, die in üblicher Weise durch Reduktion mit naszierendem Wasserstoff, z. B. durch ein Alkalimetall, wie Lithium oder Natrium, in flüssigem Ammoniak, abgespalten werden kann, insbesondere von einem N-Atom abgespalten werden kann. Bei der Durchführung der Reduktion muss darauf geachtet werden, dass andere rduzierbare Gruppen nicht angegriffen werden.
Insbesondere ist bei der vorbeschriebenen Umsetzung mit katalytisch erregtem Wasserstoff bei Verwendung nichtsulfidierten Hydrierungskatalysators bei niedriger Temperatur, z. B. zwischen -50 und + 50 , vorzugsweise bei 0 bis 25 , zu arbeiten.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man den Endstoff in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form seiner Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesquioder Polyhydrate davon, erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindung können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Anderseits kann die erhaltene freie Base mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren ver wendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäuren, Schwe- felsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Fumarsäure, aliphatische, alicyclische aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein- oder Brenztraubensäure, Benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Cyclohexylaminsulfonsäure oder Sulfanilsäure.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindung, wie z. B.
das Pikrat, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Base dienen, indem man die freie Base in ihr Salz überführt, dieses abtrennt und aus dem Salz wiederum die Base frei macht. Infolge der engen Beziehungen zwischen der neuen Verbindung in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Verbindung sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen. Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen der Ausgangsstoff gegebenenfalls in Form eines Salzes vorliegt.
Ausgangsstoffe der Formel II, worin Z1 für eine mittels Hydrogenolyse abspaltbare Gruppe steht und Z2 Wasserstoff bedeutet, können z. B. dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der Formel
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worin Z, obige Bedeutung hat und Y1 eine reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe ist, mit Isopropylamin auf übliche Weise umsetzt und anschliessend aus dem Racemat z. B. mittels fraktionierter Kristallisation die L-Form abtrennt.
Verbindungen der Formel II, worin Z1 für eine mittels Hydrogenolyse abspaltbare Gruppe steht und Z2 Wasserstoff bedeutet, können auch dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der Formel
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worin Z1 obige Bedeutungen hat, mit einer Verbindung der Formel
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worin A reaktionsfähig verestertes Hydroxy ist und X1 Hydroxy ist oder A und X1 zusammen Epoxy ist, oder A zusammen mit dem Wasserstoff der Aminogruppe auch eine direkte Bindung sein kann, auf übliche Weise umsetzt. Die neue Verbindung kann als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem z. B. für die enterale, z. B. orale, oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B.
Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talg, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B.
als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Salben, Creme oder in flüssiger Form als Lösungen (z. B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate, welche auch in der Veterinärmedizin Verwendung finden können, werden nach üblichen Methoden gewonnen. Die Tagesdosis für einen Warmblütler von etwa 75 kg Körpergewirht beträgt etwa 10-100 mg/p.o., vorzugsweise etwa 20-40 mg/p.o.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel a) Eine Lösung von 1,6 g 1-Isopropylamino-2S-hydroxy- 3 -(4-benzyloxy-phenoxy)-propan-hydrochlorid in 160 ml Äthanol wird mit 0,2 g 5 % Palladium auf Kohle bei Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff filtriert man den Katalysator ab und dampft die Lösung zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 45,6 ml 0,1n Natronlauge gelöst und die Lösung mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat eingedampft und der Rückstand aus Essigsäureäthylester umkristallisiert, wonach man das 1-Iso propylamino-2S-hydroxy-3 - (4-hydroxyphenoxy)-propan er hält; F. 127-128 ; [a]D20 = -1 + 1 ; [a]Hg20 +2+10 (Methanol, c = 0,940).
Eine Lösung von 0,7 g des erhaltenen 1-Isopropylamino2S-hydroxy-3-(4-hydroxy-phenoxy)-propans in 5 ml Methanol wird mit 9,1 ml einer 4 %igen Lösung von Fumarsäure in Methanol versetzt. Dazu gibt man Äther bis zur Trübung zu und kühlt die Lösung ab. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt, getrocknet und stellen das 1-Isopropylamino-2S-hy droxy-phenoxy)-propan 1/, 1/2 Fumarat dar; F. 209-211"; [a]D20 = -23 + 1 ; [a]Hg20 = -68j10, (Methanol, c = 1,061).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: b) Eine auf 1200 erwärmte Schmelze von 100 g 5,6-Anhydro-1,2-O-isopropyliden-a-D-glucofuranose und 100 g Hydrochinonmonobenzyläther wird mit einigen Tropfen Pyridin versetzt, wobei durch Aussenkühlung mit lauwarmem Wasser die Innentemperatur unterhalb 140 gehalten wird. Nach dem Abklingen der exothermen Reaktion wird das Reaktionsgemisch noch 30 Minuten bei 140 gerührt, anschliessend auf 80" abgekühlt, mit 500 ml Methanol und dann mit Wasser bis zur beginnenden Trübung versetzt.
Nach einigen Stunden Stehen bei 0 werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert, wonach man 1,2-O-Isopropyliden-6-O- (4-benzyloxyphenyl)-a-D-glucofuranose erhält; F. 99-102 ; Rf-Wert = 0,25 auf Kieselgeldünnschichtplatten im System Methylenchlorid : Methanol 15:1.
c) Eine auf 70" erwärmte Lösung von 127,3 g 1,2-O-Isopropyliden-6-0-(4-benzyloxy-phenyl)-a-D-glucofuranose in 800 ml Eisessig wird unter Rühren tropfenweise mit 500 ml Wasser versetzt, 14 Stunden bei 70" weitergerührt und anschliessend im Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingedampft.
Der kristalline Rückstand wird aus 1 Liter Eisessig umkristallisiert, wonach man 6-O-(4-Benzyloxy-phenyl)-D-glucose erhält; F. 164-168"; Rf-Wert = 0,61 auf Kieselgeldünnschichtplatten mit Methanol; [a]D20 = -62 +r 1" (Methanol, c = 0,985).
d) Eine Suspension von 36,2 g der erhaltenen 6-0-(4 Benzyloxyphenyl)-D-glucose in einem Gemisch von 600 ml Methanol, 10 ml Eisessig und 60 ml Wasser wird unter Aussenkühlung und Rühren während 15 Minuten mit 64 g Na trium-meta-perjodat portionenweise versetzt und 20 Stunden bei etwa 25 gerührt. Man filtriert das unlösliche Material ab, dampft das Filtrat zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in Chloroform auf, wäscht diese Lösung mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum ab. Der Rückstand wird in 150 ml Methanol gelöst und in eine auf -5" abgekühlte Lösung von 3,8 g Na- triumborhydrid in 150 ml Methanol und 40 ml Wasser während 45 Minuten eingetropft.
Nach weiteren 15 Stunden Stehen bei etwa 25" wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Chloroform aufgenommen, die Lösung mit eiskalter 2n Salzsäure und Wasser gewaschen und nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abgedampft. Der Rückstand wird aus Chloroform umkristallisiert, wonach man das 1-(4 Benzyloxyphenoxy)-2S,3-dihydroxy-propan erhält; F. 134 bis 138 ; Rf-Wert = 0,32 auf Kieselgeldünnschichtplatten im System Methylenchlorid: Methanol 15:1.
e) Eine auf -10" gekühlte Lösung von 8,2 g des erhaltenen 1-(4-Benzyloxy-phenoxy)-2S,3-dihydroxy-propans in 20 ml Pyridin wird unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss während 4 Stunden tropfenweise mit einer Lösung von 5,7 g p-Tosylchlorid in 30 ml Pyridin versetzt und 16 Stunden bei etwa 25 stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit Chloroform und Wasser verdünnt, die abgetrennte organische Phase mit eiskalter 2n Salzsäure, mit Wasser, mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und schliesslich wieder mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit.
Der Rückstand wird säulenchromatographisch auf 250 g Kieselgel mit einem Gemis,ch von Methylenchlorid : Essigsäureäthylester 19;1 gereinigt und das Produkt aus Essigsäureäthylester/Petroläther Gemisch umkristallisiert, wonach man das 1-(4-Benzyloxyphenoxy)-2R-hydroxy-3-p-tosyloxy-propan erhält; F. 70 bis 74", Rf-Wert = 0,36 auf Kieselgeldünnschichtplatten im System Methylenchlorid : Essigsäureäthylester 19: 1; [a]D20 = 11:1:10 (Chloroform, 1,631).
f) Eine Lösung von 3,8 g 1-(4-Benzyloxy-phenoxy)-2Rhydroxy-3-p-tosyloxy-propan in 40 ml Äthanol und 4 ml Isopropylamin wird 30 Stunden bei einer Temperatur von 50 gehalten und anschliessend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung mit 2n Natronlauge, dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert, wonach man das 1 -Isopropylamino-2S-hydroxy-3-(4-benzyl- oxy-phenoxy)-propan erhält, welches aus Methylenchlorid/ Petroläther umkristallisiert wird; F. 91-93".
Diese Verbindung wird in wenig Äthanol gelöst und mit alkoholischer Salzsäure bis pH 4 versetzt, dann gibt man Äther bis zur Trübung zu. Nach dem Abkühlen kristallisiert 1 -Isopropylamino-2S-hydroxy-3 -(4-benzyloxy-phenoxy) propan-hydrochlorid aus, welches abgesaugt und getrocknet wird; F. 161-1639; [a]n20=-19:1:10; a]HgO = -57 + 1" (Methanol: c = 4,903).
The invention relates to a process for the preparation of the (L) -l- (4-hydroxyphenoxy) -2-hydroxy-3- (isopropylamino) - DroDans of the formula I.
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as well as its salts.
The Fischer projection of formula I has the following appearance
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and corresponds to the (S) -form in the Cahn-Ingold and Prelog nomenclature:
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The new compound has valuable pharmacological properties, in particular an effect on SS receptors.
It specifically stimulates cardiac ss receptors. In particular, it has a positive inotropic and positive chronotropic effect on the isolated guinea pig atrium in a dose range of 0.005-0.5 mg / ml, and on the anesthetized cat in a dose range of 0.005-0.5 mg / kg i.v. The new compound, on the other hand, stimulates the SS receptors in the trachea and blood vessels much less than those in the heart. It shows no effect on the isolated guinea pig trachea up to a concentration of 15 .mu.g / ml and only acts on the anesthetized cat in the dose range of 0.05-5 mg / kg i.v.
vasodilating. The finding that the compound has a more positive inotropic than positive chronotropic effect is also of particular importance. This results z. B. from comparative experiments with isoproterenol. In the isolated guinea pig atrium, the potency with regard to inotropic effects is approx. 10 times lower, with regard to chronotropic effects, on the other hand, approx. 15 times lower than that of isoproterenol. In the anesthetized cat, the potency with regard to inotropic effects is approx. 30 times lower than that of isoproterenol with regard to chronotropic effects. As can be seen from these test results, the new compound increases the force of contraction of the heart, while other functions influenced by adrenergic receptors are little or not influenced.
The new compound differs in this respect from other previously known adrenergic agonists.
The new compound can thus be used as a positive inotropic agent, in particular for the treatment of cardiac muscle insufficiency. The application in the form of suitable pharmacological preparations can be carried out both orally in doses of 2-20 mg per single dose, as well as intravenously in doses of 0.2-2 mg as a single dose or in doses of 0.05 to 0.5 mg / per Minute as a continuous infusion. But it can also be used as a valuable intermediate product for the production of other useful substances, in particular pharmaceutically active compounds.
The (L) -1- (4-hydroxyphenoxy) -2-hydroxy-3- (isopropylamino) propane is obtained by a method known per se, by converting a compound of the formula II
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wherein at least one of the radicals Z1 and Z2 stands for a group which can be split off by means of hydrogenolysis and the other radical stands for hydrogen, or in a salt of such a compound, each of these radicals splits off by means of hydrogenolysis and replaced by hydrogen.
Radicals Z1 and / or Z2 which can be split off by reduction are, for example, α-arylalkyl radicals, such as benzyl radicals, or α-aralkoxycarbonyl radicals, such as benzyloxycarbonyl radicals, which can be split off in the customary manner by hydrogenolysis, in particular by catalytically excited hydrogen, such as hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst , e.g. B. of optionally sulfided palladium on carbon or Raney nickel. Further radicals that can be split off by hydrogenolysis are, for example, 2-haloalkoxycarbonyl radicals such as the 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl radical or the 2-iodoethoxy or 2,2,2-tribromoethoxycarbonyl radical, which are produced in the usual way, in particular by metallic reduction (so-called. nascent hydrogen) can be split off.
Nascent hydrogen can be obtained by the action of metal or metal alloys, such as amalgams, on hydrogen-supplying agents, such as carboxylic acids, alcohols or water, zinc or zinc alloys in particular being considered together with acetic acid. The hydrogenolysis of 2-haloalkoxycarbonyl radicals can also be carried out by chromium (II) compounds, such as chromium (II) chloride or chromium (II) acetate. A residue that can be split off by reduction can also be an arylsulfonyl group, such as the toluenesulfonyl group, which can be formed in the usual manner by reduction with nascent hydrogen, e.g. B. can be split off by an alkali metal such as lithium or sodium, in liquid ammonia, in particular can be split off from an N atom. When performing the reduction, it must be ensured that other reducible groups are not attacked.
In particular, in the above-described reaction with catalytically excited hydrogen when using non-sulfided hydrogenation catalyst at low temperature, e.g. B. between -50 and + 50, preferably 0 to 25 to work.
Depending on the process conditions and starting materials, the end product is obtained in free form or in the form of its acid addition salts, which is also included in the invention. For example, basic, neutral or mixed salts, optionally also hemi-, mono-, sesqui or polyhydrates thereof, can be obtained. The acid addition salts of the new compound can be converted into the free compound in a manner known per se, e.g. B. with basic agents such as alkalis or ion exchangers. On the other hand, the free base obtained can form salts with organic or inorganic acids. For the preparation of acid addition salts, those acids are used in particular which are suitable for the formation of therapeutically useful salts.
Examples of such acids are: hydrochloric acid, hydrobromic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, fumaric acid, aliphatic, alicyclic aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic acids. , Malic, tartaric, citric, ascorbic, maleic or pyruvic acid, benzoic, anthranil, p-hydroxybenzoic, salicylic or emboxylic acid, methanesulphonic, ethanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic, halobenzenesulphonic, toluenesulphonic, , Cyclohexylamine sulfonic acid or sulfanilic acid.
These or other salts of the new compound, such as. B.
the picrate, can also be used to purify the free base obtained by converting the free base into its salt, separating this and in turn making the base free from the salt. As a result of the close relationships between the new compound in free form and in the form of its salts, in the preceding and in the following the free compound should also be understood, meaningfully and appropriately, to include the corresponding salts. The invention also relates to those embodiments of the method in which the starting material is optionally in the form of a salt.
Starting materials of the formula II in which Z1 is a group which can be split off by means of hydrogenolysis and Z2 is hydrogen can, for. B. obtained by a compound of the formula
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wherein Z, has the above meaning and Y1 is a reactive esterified hydroxy group, is reacted with isopropylamine in the usual way and then from the racemate z. B. separates the L-shape by means of fractional crystallization.
Compounds of the formula II in which Z1 stands for a group which can be split off by means of hydrogenolysis and Z2 stands for hydrogen can also be obtained by using a compound of the formula
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wherein Z1 has the above meanings with a compound of the formula
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where A is reactive esterified hydroxy and X1 is hydroxy or A and X1 together is epoxy, or A together with the hydrogen of the amino group can also be a direct bond, is reacted in the usual way. The new compound can be used as a remedy, e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations, find use, which they or their salts in mixture with a z. B. for enteral, e.g. B. oral or parenteral administration suitable pharmaceutical, organic, solid or liquid carrier material.
For the formation of the same substances come into question that do not react with the new compounds, such as. B.
Water, gelatin, milk sugar, starch, magnesium stearate, tallow, vegetable oils, benzyl alcohol, gum, polyalkylene glycols, petrolatum, cholesterol or other known excipients. The pharmaceutical preparations can e.g. B.
in the form of tablets, dragees, capsules, suppositories, ointments, creams or in liquid form as solutions (e.g. as elixirs or syrups), suspensions or emulsions. If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts to change the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances. The preparations, which can also be used in veterinary medicine, are obtained using customary methods. The daily dose for a warm-blooded animal of about 75 kg body twist is about 10-100 mg / p.o., Preferably about 20-40 mg / p.o.
The following example explains the invention without, however, restricting it. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example a) A solution of 1.6 g of 1-isopropylamino-2S-hydroxy-3 - (4-benzyloxyphenoxy) propane hydrochloride in 160 ml of ethanol is hydrogenated with 0.2 g of 5% palladium on charcoal at normal pressure. After the calculated amount of hydrogen has been taken up, the catalyst is filtered off and the solution is evaporated to dryness. The residue is dissolved in 45.6 ml of 0.1N sodium hydroxide solution and the solution is extracted with ethyl acetate. After drying over magnesium sulfate, the organic phase is evaporated and the residue is recrystallized from ethyl acetate, after which the 1-isopropylamino-2S-hydroxy-3 - (4-hydroxyphenoxy) propane is obtained; F. 127-128; [a] D20 = -1 + 1; [a] Hg20 + 2 + 10 (methanol, c = 0.940).
A solution of 0.7 g of the 1-isopropylamino2S-hydroxy-3- (4-hydroxyphenoxy) propane obtained in 5 ml of methanol is mixed with 9.1 ml of a 4% solution of fumaric acid in methanol. For this purpose, ether is added until it becomes cloudy and the solution is cooled. The resulting crystals are filtered off with suction, dried and represent 1-isopropylamino-2S-hydroxyphenoxy) propane 1 /, 1/2 fumarate; F. 209-211 "; [a] D20 = -23 + 1; [a] Hg20 = -68j10, (methanol, c = 1.061).
The starting material can be prepared as follows: b) A melt of 100 g of 5,6-anhydro-1,2-O-isopropylidene-aD-glucofuranose and 100 g of hydroquinone monobenzyl ether, heated to 1200, is mixed with a few drops of pyridine, with external cooling with lukewarm water to keep the internal temperature below 140. After the exothermic reaction has subsided, the reaction mixture is stirred for a further 30 minutes at 140 °, then cooled to 80 ", mixed with 500 ml of methanol and then with water until the onset of cloudiness.
After standing for a few hours at 0, the precipitated crystals are filtered off with suction and recrystallized from methanol, after which 1,2-O-isopropylidene-6-O- (4-benzyloxyphenyl) -a-D-glucofuranose is obtained; F. 99-102; Rf value = 0.25 on silica gel thin-layer plates in the system methylene chloride: methanol 15: 1.
c) A solution, warmed to 70 ", of 127.3 g of 1,2-O-isopropylidene-6-0- (4-benzyloxy-phenyl) -aD-glucofuranose in 800 ml of glacial acetic acid is added dropwise with 500 ml of water while stirring, Stirred for 14 hours at 70 "and then evaporated to dryness in a water jet vacuum.
The crystalline residue is recrystallized from 1 liter of glacial acetic acid, after which 6-O- (4-benzyloxyphenyl) -D-glucose is obtained; F. 164-168 "; Rf value = 0.61 on silica gel thin-layer plates with methanol; [a] D20 = -62 + r 1" (methanol, c = 0.985).
d) A suspension of 36.2 g of the 6-0- (4-benzyloxyphenyl) -D-glucose obtained in a mixture of 600 ml of methanol, 10 ml of glacial acetic acid and 60 ml of water is mixed with 64 g of Na for 15 minutes with external cooling and stirring Trium-meta-periodate was added in portions and the mixture was stirred at about 25 for 20 hours. The insoluble material is filtered off, the filtrate is evaporated to dryness, the residue is taken up in chloroform, this solution is washed with water, dried over magnesium sulfate and the solvent is evaporated off in a water-jet vacuum. The residue is dissolved in 150 ml of methanol and added dropwise to a solution, cooled to -5 ", of 3.8 g of sodium borohydride in 150 ml of methanol and 40 ml of water over 45 minutes.
After a further 15 hours of standing at about 25 ", the reaction mixture is evaporated to dryness, the residue is taken up in chloroform, the solution is washed with ice-cold 2N hydrochloric acid and water and, after drying over magnesium sulfate, the solvent is evaporated off in a water-jet vacuum. The residue is recrystallized from chloroform, after which the 1- (4 benzyloxyphenoxy) -2S, 3-dihydroxy-propane is obtained; mp 134 to 138; Rf value = 0.32 on thin-layer silica gel plates in the system methylene chloride: methanol 15: 1.
e) A solution, cooled to -10 ", of 8.2 g of the 1- (4-benzyloxyphenoxy) -2S, 3-dihydroxy-propane obtained in 20 ml of pyridine is added dropwise to a solution of for 4 hours while stirring and with exclusion of moisture 5.7 g of p-tosyl chloride in 30 ml of pyridine are added and the mixture is left to stand for 16 hours at about 25. The reaction mixture is diluted with chloroform and water, the separated organic phase with ice-cold 2N hydrochloric acid, with water, with a saturated sodium hydrogen carbonate solution and finally with water again washed, dried over magnesium sulfate and freed from solvent.
The residue is purified by column chromatography on 250 g of silica gel with a mixture of methylene chloride: ethyl acetate 19; 1 and the product is recrystallized from an ethyl acetate / petroleum ether mixture, after which the 1- (4-benzyloxyphenoxy) -2R-hydroxy-3-p- tosyloxy-propane receives; F. 70 to 74 ", Rf value = 0.36 on silica gel thin-layer plates in the system methylene chloride: ethyl acetate 19: 1; [a] D20 = 11: 1:10 (chloroform, 1.631).
f) A solution of 3.8 g of 1- (4-benzyloxyphenoxy) -2Rhydroxy-3-p-tosyloxypropane in 40 ml of ethanol and 4 ml of isopropylamine is kept for 30 hours at a temperature of 50 and then evaporated to dryness . The residue is taken up in methylene chloride, the solution is washed with 2N sodium hydroxide solution and then with water, dried over magnesium sulfate and the solvent is distilled off, after which the 1-isopropylamino-2S-hydroxy-3- (4-benzyl-oxy-phenoxy) -propane is added obtained, which is recrystallized from methylene chloride / petroleum ether; F. 91-93 ".
This compound is dissolved in a little ethanol and mixed with alcoholic hydrochloric acid up to pH 4, then ether is added until it becomes cloudy. After cooling, 1-isopropylamino-2S-hydroxy-3 - (4-benzyloxyphenoxy) propane hydrochloride crystallizes out and is filtered off with suction and dried; F. 161-1639; [a] n20 = -19: 1:10; a] HgO = -57 + 1 "(methanol: c = 4.903).