Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen optisch aktiven Derivaten des 1-Phenoxy-2-hydroxy-3amino-propan der S-Konfiguration der Formel I
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worin Rt ein O-niederalkanoylierter oder ein O-benzoylierter Zuckerrest ist und R2 Isopropyl, tert. -Butyl oder im Phenylteil gegebenenfalls substituiertes a-Methylphenäthyl oder 1 Methyl-3-phenyl-propyl ist, sowie deren Salzen.
Ein O-a-niederalkanoylierter oder ein O-benzoylierter Zuckerrest R1 ist z.B. ein Pentosidylrest oder ein Hexosidylrest, insbesondere ein Aldopentosidylrest oder ein Aldohexosi dyfrest, vorzugsweise ein 1-Aldopentosidylrest oder ein 1 Aldohexosidylrest oder der 1-Glucopyranosidylrest, wobei jeder der genannten Zuckerreste ein O-niederalkanoylierter oder ein O-benzoylierter Zuckerrest ist.
Veresterte Hydroxygruppen sind solche, die Niederalkanoyloxy mit bis zu 7, insbesondere mit bis zu 4 C-Atomen wie Propionyloxy oder insbesondere Acetoxy, oder Benzoyloxy tragen.
Ein im Phenylteil gegebenenfalls substituiertes a-Methyl phenäthyl oder 1-Methyl-3-phenyl-propyl R2 ist z.B. im Phenylteil durch Hydroxy oder Niederalkoxy substituiertes a Methylphenäthyl oder 1-Methyl-3-phenyl-propyl. Niederalkoxy ist darin insbesondere solches mit bis zu 7 C-Atomen, vor allem mit bis zu 4 C-Atomen, wie Äthoxy, n- oder iso-Propoxy, n-, sek.- oder tert.-Butoxy und vor allem Methoxy. So ist im Phenylteil gegebenenfalls substituiertes a-Methylphenäthyl z.B. o-, m- oder p-Hydroxy-a-methyl-phenäthyl, o-, m- oder p-Methoxy-a-methyl-phenäthyl und vor allem das im Phenylteil unsubstituierte a-Methylphenäthyl.
Und so ist im Phenylteil gegebenenfalls substituiertes 1-Methyl-3-phenyl-propyl z.B. im Phenylteil in o-, m- oder p-Stellung durch Hydroxy oder Methoxy substituiertes 1-Methyl-3-phenyl-propyl und vor allem das im Phenylteil unsubstituierte 1-Methyl-3-phenylpropyl.
Die neuen Verbindungen der Formel I liegen in der S- Konfiguration vor [H. Kaufmann: Grundlagen der organischen Chemie, Universitäts-Taschenbücher, Verlag Birkhäuser, Basel (1971), Seite 61-63].
Die neuen Verbindungen haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine Wirkung auf adrenergische ss-Rezeptoren. So stimulieren sie spezifisch kardiale ss- Rezeptoren. Insbesondere wirken sie positiv inotrop und positiv chronotrop an der narkotisierten Katze in einem Dosenbereich von 0,1-5 mg/kg i.v. oder intraduodenal und positiv chronotrop am wachen Hund in einem Dosenbereich von 0,15 mg/kg p.o.
Die neuen Verbindungen können somit als kardioselektive ss-Rezeptorenstimulatoren überwiegender positiv introper Wirkung, insbesondere zur Behandlung der Herzmuskelinsuffizienz, allein oder in Kombination mit anderen Präparaten, wie z.B. Herzglycosiden, verwendet werden.
Sie können ferner auch als wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere pharmazeutisch wirksamer Verbindungen, verwendet werden.
Hervorzuheben sind optisch aktive 1-Phenoxy-2-hydroxy3-amino-propane der S-Konfiguration der Formel I oder deren Salze, worin Rt O-niederalkanoyliertes oder O-benzoyliertes 1-Glucopyranosidyl ist und R2 Isopropyl, tert.-Butyl oder im Phenylteil gegebenenfalls substituiertes a-Methylphenäthyl oder 1-Methyl-3-phenyl-propyl ist.
Besonders hervorzuheben sind optisch aktive 1-Phenoxy2-hydroxy-3-amino-propane der S-Konfiguration der Formel I, worin R1 O-Acetyl-1-glucopyranosidyl oder O-Benzoyl-l- glucopyranosidyl ist und R2 Isopropyl, tert.-Butyl oder im Phenylteil gegebenenfalls durch Hydroxy oder Niederalkoxy substituiertes a-Methylphenäthyl oder 1-Methyl-3-phenylpropyl ist.
Ganz besonders hervorzuheben ist das gemäss dem Beispiel hergestellte Endprodukt der Formel I und dessen Salze, insbesondere dessen therapeutisch verwendbare Salze.
Zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel (I) setzt man eine Verbindung der Formel
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worin R2 obige Bedeutung hat oder ein Salz davon, mit einem O-niederalkanoylierten oder O-benzoylierten Zucker um, worin Niederalkanoyl der angegebenen Definition entspricht.
Die Umsetzung wird in Gegenwart einer geeigneten Silylverbindung vorgenommen, welche mit einem der eingesetzten Reaktionskomponenten ein reaktionsfähiges Zwischenprodukt bildet, welches dann im Sinne des beanspruchten Verfahrens mit der anderen Reaktionskomponente weiterreagiert. Als Silylverbindungen kann man z.B. Trimethylsilylchlorid oder Hexamethyl-disilazan verwenden. Als Reaktionsmedium dient ein inertes Lösungsmittel, wie etwa ein halogenierter Kohlenwasserstoff, z.B. Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlor äthan, Tetrachloräthan, Chlorbenzol oder auch aromatische Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, oder Gemische der vorstehend genannten Solventien. Die Reaktionstemperatur liegt in den Grenzen von 20 bis 150es, speziell 80 bis 1200C.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze.
So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon, erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, z.B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Andererseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäurem, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein- oder Brenztraubensäure-, Fumar-, Benzoe-, Antbranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Cyclohexylaminsulfonsäure oder Sulfanilsäure.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B.
die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen frei macht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
der Formel I erhalten werden. Hierbei können die Gemische der Diastereomeren und/oder Racemate entweder als freie Basen oder in Form ihrer Salze eingesetzt werden. Als eine für die Salzbildung besonders geeignete Säure wird N-Cyclohexylsulfaminsäure genannt. Die fraktionierte Kristallisation wird mittels organischer Lösungsmittel in Gegenwart von Wasser durchgeführt. Zweckmässigerweise verwendet man mit Wasser mischbare Lösungsmittel, wie etwa Aceton. Die hierbei zunächst anfallende Kristallisate werden nicht weiter verwendet, hingegen werden die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I aus den Mutterlaugen durch Eindampfen entweder in Form eines Salzes oder z.B. nach Behandeln mit einem basischen Ionenaustauscher als freie Basen erhalten.
Die Trennung der Diastereomeren kann ebenso mittels Chromatographie gegebenenfalls in Kombination mit den angegebenen Kristallisationsverfahren erfolgen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem z.B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Polyalkylenglykole oder andere bekannte Arzneimittelträger.
Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen (z.B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-; Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Die Präparate, welche auch in der Veterinärmedizin Verwendung finden können, werden nach üblichen Methoden gewonnen. Die Tagesdosis für einen Warmblüter von etwa 75 kg Körpergewicht beträgt etwa 10100 mg, vorzugsweise etwa 20-40 mg.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung ohne sie jedoch einzuschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel a) 2,25 g 1-(4-Hydroxyphenoxy)-(2,S)-2-hydroxy-3-isopropylamino-propan, 3,3 g Hexamethyldisilazan und 20 ml abs.
Dichloräthan werden 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann wird im Wasserstrahlvakuum und zuletzt bei 1 Torr und 400 Badtemperatur eingedampft. Der erhaltene sirupöse Rückstand wird mit 7,8 g ss-Pentaacetylglucose in 30 ml Dichlor äthan gelöst, auf -10oC gekühlt und tropfenweise mit eine Lösung von 5,2 g Zinntetrachlorid in 10 ml Dichloräthan versetzt, so dass die Temperatur nicht über 00 steigt. Nach 4 Stunden wird das Reaktionsgemisch in 200 ml 5 %ige Natriumbicarbonatlösung eingerührt, die organische Phase vom entstandenen Niederschlag und der wässrigen Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen und mit einer Mischung gleicher Volumina konz. Salzsäure und Äthanol auf pH 5 eingestellt, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft.
Der sirupöse Rückstand wird mit 15 ml Aceton und nach Beginn der Kristallisation mit 15 ml Essigsäureäthylester versetzt, wonach man das 4-(3-Isopropylamino-(2,S)-2 hydroxy-propoxy)-phenyl-2,3 ,4,5 -tetra-O-acetyl- ss-D-gluco- pyranosid-hydrochlorid erhält, F. 256-2580, [Q12n0 = - 23,50, in Methanol.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt: b) Eine auf 1200 erwärmte Schmelze von 100 g 5,6-An hydro-1,2-O-isopropyliden-o-D-glucofuranose und 100 g Hydrochinormonobenzyläther wird mit einigen Tropfen Pyridin versetzt, wobei durch Aussenkühlung mit lauwarmem Wasser die Innentemperatur unterhalb 1400 gehalten wird.
Nach dem Abklingen der exothermen Reaktion wird das Reaktionsgemisch noch 30 Minuten bei 1400 gerührt, anschliessend auf 800 abgekühlt, mit 500 ml Methanol und dann mit Wasser bis zur beginnenden Trübung versetzt. Nach einigen Stunden Stehen bei 00 werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert, wonach man 1 ,2-O-Isopropyliden-6-O-(4-benzyloxyphenyl) - ot-D- glucofuranose erhält; F. 99-1020; Rf-Wert = 0,25 auf Kieselgeldünnschichtplatten im System Methylenchlorid : Methanol 15 : 1.
c) Eine auf 70O erwärmte Lösung von 127,3 g 1,2-O-Iso propyliden-6-0-(4-benzyloxy-phenyl)-a-D-glucofuranose in 800 ml Eisessig wird unter Rühren tropfenweise mit 500 ml Wasser versetzt, 14 Stunden bei 70O weitergerührt und anschliessend im Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus einem Liter Eisessig umkristallisiert, wonach man 6-O-(4-Benzyloxy-phenyl) D-glucose erhält; F. 164-1680; Rf-Wert = 0,61 auf Kieselgeldünnschichtplatten mit Methanol; [cr]D = - 620 + 1o (Methanol, c = 0,985).
d) Eine Suspension von 36,2 g der erhaltenen 6-0-(4 Benzyloxyphenyl)-D-glucose in einem Gemisch von 600 ml Methanol, 10 ml Eisessig und 60 ml Wasser wird unter Aussenkühlung und Rühren während 15 Minuten mit 64 g Natrium-meta-perjodat portionsweise versetzt und 20 Stunden bei etwa 25o gerührt. Man filtriert das unlösliche Material ab, dampft das Filtrat zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in Chloroform auf, wäscht diese Lösung mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum ab. Der Rückstand wird in 150 ml Methanol gelöst und in eine auf - 5o abgekühlte Lösung von 3,8 g Natriumborhydrid in 150 ml Methanol und 40 ml Wasser während 45 Minuten eingetropft.
Nach weiteren 15 Stunden Stehen bei etwa 25o wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Chloroform aufgenommen, die Lösung mit eiskalter 2n Salzsäure und Wasser gewaschen und nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abgedampft. Der Rückstand wird aus Chloroform umkristallisiert, wonach man das 1-(4-Benzyloxyphenoxy)-2S,3-dihydroxy-propan erhält; F. 134-138 ; Rf-Wert = 0,32 auf Kieselgeldünnschichtplatten im System Methylenchlo rid : Methanol 15 : 1.
e) Eine auf 100 gekühlte Lösung von 8,2 g des erhaltenen 1-(4-Benzyloxy-phenoxy)-2S,3-dihydroxy-propan in 20 ml Pyridin wird unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss während 4 Stunden tropfenweise mit einer Lösung von 5,7 g p Tosylchlorid in 30 ml Pyridin versetzt und 16 Stunden bei etwa 25o stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit Chloroform und Wasser verdünnt, die abgetrennte organische Phase mit eiskalter 2-n Salzsäure, mit Wasser, mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und schliesslich wieder mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit.
Der Rückstand wird säulenchromatographisch auf 250 g Kieselgel mit einem Gemisch von Methy lenchlorid : Essigsäureäthylester 19 : 1 gereinigt und das Produkt aus Essigsäureäthylester/Petroläther-Gemisch umknstal- lisiert, wonach man das 1-(4-Benzyloxy-phenoxy)-2Rhydroxy-3-p-tosyloxy-propan erhält; F. 70-74O, Rf-Wert = 0,36 auf Kieselgeldünnschichtplatten im System Methylenchlo rid : Essigsäureäthylester 19 : 1; [a12D0 = 11 + 10 (Chloroform, c = 1,631).
f) Eine Lösung von 3,8 g 1-(4-Benzyloxy-phenoxy)-2R- hydroxy-3p-tosyloxy-propan in 40 ml Äthanol und 4 ml Isopropylamin wird 30 Stunden bei einer Temperatur von 50o gehalten und anschliessend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung mit 2-n Natronlauge, dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert, wonach man das 1 -Isopropylamino-2S-hydroxy-3-(4-benzyl- oxy-phenoxy)-propan erhält, welches aus Methylenchlorid/ Petroläther umkristallisiert wird; F. 91-930.
Diese Verbindung wird in wenig Äthanol gelöst und mit alkoholischer Salzsäure bis pH 4 versetzt, dann gibt man Äther bis zur Trübung zu. Nach dem Abkühlen kristallisiert 1-Iso propylamino-2S-hydroxy-3 -(4-benzyloxyphenoxy)-propan-hy drochlorid aus, welches abgesaugt und getrocknet wird; F. 1611630; [aj20 = -19 10; [a]20g = -57 + 1o (Methanol: c = 4,903).
g) Eine Lösung von 1,6 g 1-Isopropylamino-2S-hydroxy 3- (4-benzyloxy-phenoxy)-propan-hydrochlorid in 160 ml Äthanol wird mit 0,2 g 5% Palladium auf Kohle bei Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff filtriert man den Katalysator ab und dampft die Lösung zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 45,6 ml 0,1-n Natronlauge gelöst und die Lösung mit Essigsäureäthylester extrahiert.
Die organische Phase wird nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat eingedampft und der Rückstand aus Essigsäureäthylester umkristallisiert, wonach man das 1-Isopropylamino-2S-hydroxy-3-(4-hydroxyphenoxy)-propan erhält; F. 127-1280; [ai2' = 10.+ 10; [a]H g = +20 + 1" (Methanol, c = 0,940).
Eine Lösung von 0,7 g des erhaltenen 1-Isopropylamino2S-hydroxy-3-(4-hydroxy-phenoxy)-propan in 5 ml Methanol wird mit 9,1 ml einer 4 %igen Lösung von Fumarsäure in Methanol versetzt. Dazu gibt man Äther bis zur Trübung zu und kühlt die Lösung ab. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt, getrocknet und stellen das I-Isopropylamino-2Shydroxy-3-(4-hydroxy-phenoxy)-propan t/2 Fumarat dar; F. 209-2110; [aP0 = -23" + 1o; [Q1H200 = 6S0 + 1o, (Methanol, c = 1,061).
The invention relates to a process for the preparation of new optically active derivatives of 1-phenoxy-2-hydroxy-3amino-propane of the S configuration of the formula I.
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where Rt is an O-lower alkanoylated or an O-benzoylated sugar residue and R2 is isopropyl, tert. -Butyl or α-methylphenethyl or 1-methyl-3-phenyl-propyl which is optionally substituted in the phenyl part, and salts thereof.
An O-α-lower alkanoylated or an O-benzoylated sugar radical R1 is e.g. a pentosidyl radical or a hexosidyl radical, in particular an aldopentosidyl radical or an aldohexosidy radical, preferably a 1-aldopentosidyl radical or a 1-aldohexosidyl radical or the 1-glucopyranosidyl radical, each of the sugar radicals mentioned being an O-lower alkanoylated or an O-benzoylated sugar radical.
Esterified hydroxyl groups are those which carry lower alkanoyloxy with up to 7, in particular with up to 4, carbon atoms such as propionyloxy or, in particular, acetoxy, or benzoyloxy.
A-methyl phenethyl or 1-methyl-3-phenyl-propyl R2 which is optionally substituted in the phenyl moiety is e.g. a methylphenethyl or 1-methyl-3-phenylpropyl substituted in the phenyl part by hydroxy or lower alkoxy. Lower alkoxy therein is in particular that with up to 7 carbon atoms, especially with up to 4 carbon atoms, such as ethoxy, n- or iso-propoxy, n-, sec- or tert-butoxy and especially methoxy. For example, optionally substituted α-methylphenethyl in the phenyl part is e.g. o-, m- or p-hydroxy-a-methyl-phenethyl, o-, m- or p-methoxy-a-methyl-phenethyl and, above all, the a-methylphenethyl which is unsubstituted in the phenyl part.
And so optionally substituted 1-methyl-3-phenyl-propyl e.g. 1-methyl-3-phenyl-propyl which is substituted in the o-, m- or p-position by hydroxy or methoxy in the phenyl part and in particular 1-methyl-3-phenylpropyl which is unsubstituted in the phenyl part.
The new compounds of the formula I are in the S configuration [H. Kaufmann: Fundamentals of organic chemistry, university pocket books, Verlag Birkhäuser, Basel (1971), pages 61-63].
The new compounds have valuable pharmacological properties, in particular an effect on adrenergic ß-receptors. In this way, they specifically stimulate cardiac ss receptors. In particular, they have a positive inotropic and positive chronotropic effect on the anesthetized cat in a dose range of 0.1-5 mg / kg i.v. or intraduodenally and positively chronotropically in the conscious dog in a dose range of 0.15 mg / kg p.o.
The new compounds can thus be used as cardioselective β-receptor stimulators with a predominantly positive intropic effect, in particular for the treatment of myocardial insufficiency, alone or in combination with other preparations, such as e.g. Cardiac glycosides can be used.
They can also be used as valuable intermediates for the preparation of other useful substances, in particular pharmaceutically active compounds.
Particularly noteworthy are optically active 1-phenoxy-2-hydroxy3-aminopropanes of the S configuration of the formula I or salts thereof, in which Rt is O-lower alkanoylated or O-benzoylated 1-glucopyranosidyl and R2 is isopropyl, tert-butyl or in the phenyl moiety optionally substituted a-methylphenethyl or 1-methyl-3-phenyl-propyl.
Particularly noteworthy are optically active 1-phenoxy-2-hydroxy-3-aminopropanes of the S configuration of the formula I, in which R1 is O-acetyl-1-glucopyranosidyl or O-benzoyl-1-glucopyranosidyl and R2 is isopropyl, tert.-butyl or α-methylphenethyl or 1-methyl-3-phenylpropyl optionally substituted in the phenyl part by hydroxy or lower alkoxy.
Particularly noteworthy is the end product of the formula I and its salts, especially its therapeutically useful salts, prepared according to the example.
To prepare the new compounds of the formula (I), a compound of the formula is used
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in which R2 has the above meaning or a salt thereof with an O-lower alkanoylated or O-benzoylated sugar, in which lower alkanoyl corresponds to the definition given.
The reaction is carried out in the presence of a suitable silyl compound which forms a reactive intermediate product with one of the reaction components used, which then reacts further with the other reaction component in the context of the claimed process. The silyl compounds can e.g. Use trimethylsilyl chloride or hexamethyl disilazane. An inert solvent, such as a halogenated hydrocarbon, e.g. Chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, tetrachloroethane, chlorobenzene or aromatic solvents, such as benzene or toluene, or mixtures of the aforementioned solvents. The reaction temperature is in the range from 20 to 150 ° C, especially from 80 to 1200C.
Depending on the process conditions and starting materials, the end products are obtained in free form or in the form of their acid addition salts, which is also included in the invention.
For example, basic, neutral or mixed salts, optionally also hemi-, mono-, sesqui- or polyhydrates thereof, can be obtained. The acid addition salts of the new compounds can be converted into the free compounds in a manner known per se, e.g. with basic agents such as alkalis or ion exchangers. On the other hand, the free bases obtained can form salts with organic or inorganic acids. For the preparation of acid addition salts, those acids are used in particular which are suitable for the formation of therapeutically useful salts.
Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, milk, apple and wine -, citric, ascorbic, maleic or pyruvic acid, fumaric, benzoic, antbranil, p-hydroxybenzoic, salicylic or emboxylic acid, methanesulphonic, ethanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic acid; Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, cyclohexylaminesulfonic acid or sulfanilic acid.
These or other salts of the new compounds, e.g.
the picrates can also be used to purify the free bases obtained by converting the free bases into salts, separating them and in turn making the bases free from the salts. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, in the preceding and in the following the free compounds are meaningfully and appropriately also the corresponding salts.
of formula I can be obtained. The mixtures of the diastereomers and / or racemates can be used either as free bases or in the form of their salts. N-Cyclohexylsulfamic acid is mentioned as an acid particularly suitable for salt formation. The fractional crystallization is carried out using organic solvents in the presence of water. It is expedient to use water-miscible solvents such as acetone. The crystallizates initially obtained here are no longer used, but the compounds of the formula I according to the invention are removed from the mother liquors by evaporation either in the form of a salt or e.g. obtained as free bases after treatment with a basic ion exchanger.
The separation of the diastereomers can also take place by means of chromatography, if appropriate in combination with the specified crystallization processes.
The starting materials are known or, if they are new, can be obtained by methods known per se.
The new compounds can be used as medicaments, e.g. in the form of pharmaceutical preparations which use them or their salts in admixture with a e.g. contain pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral or parenteral administration. For the formation of the same, substances come into question that do not react with the new compounds, e.g. Water, gelatin, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohols, polyalkylene glycols or other known excipients.
The pharmaceutical preparations can e.g. in the form of tablets, dragees, capsules or suppositories or in liquid form as solutions (e.g. as elixirs or syrups), suspensions or emulsions. If necessary, they are sterilized and contain auxiliaries such as preservatives; Stabilizing, wetting or emulsifying agents, salts for changing the osmotic pressure or buffers. The preparations, which can also be used in veterinary medicine, are obtained using customary methods. The daily dose for a warm-blooded animal of about 75 kg body weight is about 10100 mg, preferably about 20-40 mg.
The following example explains the invention without, however, restricting it. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example a) 2.25 g 1- (4-hydroxyphenoxy) - (2, S) -2-hydroxy-3-isopropylamino-propane, 3.3 g hexamethyldisilazane and 20 ml abs.
Dichloroethane is refluxed for 6 hours. Then it is evaporated in a water jet vacuum and finally at 1 Torr and 400 bath temperature. The syrupy residue obtained is dissolved with 7.8 g of ss-pentaacetylglucose in 30 ml of dichloroethane, cooled to -10oC and a solution of 5.2 g of tin tetrachloride in 10 ml of dichloroethane is added dropwise so that the temperature does not exceed 00. After 4 hours, the reaction mixture is stirred into 200 ml of 5% sodium bicarbonate solution, the organic phase is separated from the precipitate formed and the aqueous phase, washed with water and concentrated with a mixture of equal volumes. Hydrochloric acid and ethanol adjusted to pH 5, dried over sodium sulfate and evaporated in a water jet vacuum.
The syrupy residue is mixed with 15 ml of acetone and, after the start of crystallization, with 15 ml of ethyl acetate, after which the 4- (3-isopropylamino- (2, S) -2 hydroxy-propoxy) -phenyl-2,3, 4,5 Tetra-O-acetyl-ss-D-glucopyranoside hydrochloride obtained, m.p. 256-2580, [Q12n0 = - 23.50, in methanol.
The starting material is prepared as follows: b) A melt of 100 g of 5,6-anhydro-1,2-O-isopropylidene-OD-glucofuranose and 100 g of hydroquinormonobenzyl ether, heated to 1200, is mixed with a few drops of pyridine, with external cooling with lukewarm water the internal temperature is kept below 1400.
After the exothermic reaction has subsided, the reaction mixture is stirred for a further 30 minutes at 1400, then cooled to 800, mixed with 500 ml of methanol and then with water until the onset of cloudiness. After standing for a few hours at 00 the precipitated crystals are filtered off with suction and recrystallized from methanol, after which 1,2-O-isopropylidene-6-O- (4-benzyloxyphenyl) - ot-D-glucofuranose is obtained; M.p. 99-1020; Rf value = 0.25 on silica gel thin-layer plates in the system methylene chloride: methanol 15: 1.
c) A solution, heated to 70O, of 127.3 g of 1,2-O-isopropylidene-6-0- (4-benzyloxyphenyl) -aD-glucofuranose in 800 ml of glacial acetic acid is added dropwise with 500 ml of water while stirring, The mixture was stirred for a further 14 hours at 70 ° and then evaporated to dryness in a water jet vacuum. The crystalline residue is recrystallized from one liter of glacial acetic acid, after which 6-O- (4-benzyloxyphenyl) D-glucose is obtained; F. 164-1680; Rf value = 0.61 on silica gel thin-layer plates with methanol; [cr] D = -620 + 10 (methanol, c = 0.985).
d) A suspension of 36.2 g of the 6-0- (4-benzyloxyphenyl) -D-glucose obtained in a mixture of 600 ml of methanol, 10 ml of glacial acetic acid and 60 ml of water is mixed with 64 g of sodium for 15 minutes with external cooling and stirring -meta-periodate added in portions and stirred for 20 hours at about 25o. The insoluble material is filtered off, the filtrate is evaporated to dryness, the residue is taken up in chloroform, this solution is washed with water, dried over magnesium sulfate and the solvent is evaporated off in a water-jet vacuum. The residue is dissolved in 150 ml of methanol and added dropwise to a solution, cooled to -5 °, of 3.8 g of sodium borohydride in 150 ml of methanol and 40 ml of water over a period of 45 minutes.
After a further 15 hours of standing at about 25o, the reaction mixture is evaporated to dryness, the residue is taken up in chloroform, the solution is washed with ice-cold 2N hydrochloric acid and water and, after drying over magnesium sulfate, the solvent is evaporated off in a water-jet vacuum. The residue is recrystallized from chloroform, after which 1- (4-benzyloxyphenoxy) -2S, 3-dihydroxypropane is obtained; F. 134-138; Rf value = 0.32 on silica gel thin-layer plates in the system methylene chloride: methanol 15: 1.
e) A solution, cooled to 100, of 8.2 g of the 1- (4-benzyloxyphenoxy) -2S, 3-dihydroxypropane obtained in 20 ml of pyridine is added dropwise with a solution of 5, with exclusion of moisture for 4 hours, with stirring. 7 gp of tosyl chloride in 30 ml of pyridine were added and the mixture was left to stand at about 25o for 16 hours. The reaction mixture is diluted with chloroform and water, the separated organic phase is washed with ice-cold 2N hydrochloric acid, with water, with a saturated sodium hydrogen carbonate solution and finally again with water, dried over magnesium sulphate and freed from the solvent.
The residue is purified by column chromatography on 250 g of silica gel with a mixture of methylene chloride: ethyl acetate 19: 1 and the product is converted from an ethyl acetate / petroleum ether mixture, after which the 1- (4-benzyloxyphenoxy) -2Rhydroxy-3- p-tosyloxy-propane receives; F. 70-740, Rf value = 0.36 on silica gel thin-layer plates in the system methylene chloride: ethyl acetate 19: 1; [a12D0 = 11 + 10 (chloroform, c = 1.631).
f) A solution of 3.8 g of 1- (4-benzyloxyphenoxy) -2R-hydroxy-3p-tosyloxypropane in 40 ml of ethanol and 4 ml of isopropylamine is kept for 30 hours at a temperature of 50o and then evaporated to dryness . The residue is taken up in methylene chloride, the solution is washed with 2N sodium hydroxide solution and then with water, dried over magnesium sulfate and the solvent is distilled off, after which the 1-isopropylamino-2S-hydroxy-3- (4-benzyl-oxy-phenoxy) -propane is obtained, which is recrystallized from methylene chloride / petroleum ether; F. 91-930.
This compound is dissolved in a little ethanol and mixed with alcoholic hydrochloric acid up to pH 4, then ether is added until it becomes cloudy. After cooling, 1-isopropylamino-2S-hydroxy-3 - (4-benzyloxyphenoxy) propane hydrochloride crystallizes out, which is filtered off with suction and dried; F. 1611630; [aj20 = -19 10; [a] 20g = -57 + 1o (methanol: c = 4.903).
g) A solution of 1.6 g of 1-isopropylamino-2S-hydroxy 3- (4-benzyloxyphenoxy) propane hydrochloride in 160 ml of ethanol is hydrogenated with 0.2 g of 5% palladium on charcoal at normal pressure. After the calculated amount of hydrogen has been taken up, the catalyst is filtered off and the solution is evaporated to dryness. The residue is dissolved in 45.6 ml of 0.1 N sodium hydroxide solution and the solution is extracted with ethyl acetate.
After drying over magnesium sulfate, the organic phase is evaporated and the residue is recrystallized from ethyl acetate, after which 1-isopropylamino-2S-hydroxy-3- (4-hydroxyphenoxy) propane is obtained; F. 127-1280; [ai2 '= 10 + 10; [a] H g = +20 + 1 "(methanol, c = 0.940).
A solution of 0.7 g of the 1-isopropylamino2S-hydroxy-3- (4-hydroxyphenoxy) propane obtained in 5 ml of methanol is mixed with 9.1 ml of a 4% solution of fumaric acid in methanol. For this purpose, ether is added until it becomes cloudy and the solution is cooled. The crystals formed are filtered off with suction, dried and represent I-isopropylamino-2-hydroxy-3- (4-hydroxyphenoxy) propane t / 2 fumarate; F. 209-2110; [aP0 = -23 "+ 1o; [Q1H200 = 6S0 + 1o, (methanol, c = 1.061).