DE1593825C - Aminoalkohole deren Saureadditions salze und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Aminoalkohole deren Saureadditions salze und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
-NH-CH2-CH
OH
HaI-CH2-CH
OH
VIII
wobei Hai ein Halogenatom bedeutet, umsetzt und die erhaltenen Basen gegebenenfalls in die
Säureadditionssalze überführt.
worin R1 Wasserstoff oder, eine Methoxygruppe
ist, sowie deren Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 2o
man in an sich bekannter Weise
Das Patent 1250 450 betrifft ein Verfahren zur Her-
a) in einer Verbindung der allgemeinen Formel stellung vo" herzwirksamen Aminoalkoholen der all-
gemeinen Formel
/Vc-CH1-
CH2
R1
-NH-CH2-CH
OH
OH
II
R1 R1
CH-CH-CH2-OH
R2
-N
die Ketogruppe zur Hydroxygruppe reduziert oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel [-CH-CH2-NH2 III
"ch—CH-^~y
CH3 R4 I
R1
OH
worin R1 Wasserstoff, die Hydroxygruppe, die Methoxygruppe
oder Chlor, R2 Wasserstoff, die Methyloder Äthylgruppe, R3 Wasserstoff oder die Methylgfuppe,
R4 Wasserstoff oder die Hydroxygruppe und
45· R5 Wasserstoff, die Hydroxygruppe, die Methyl- (
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel gruppe, die Methoxygruppe oder Chlor bedeutet,
sowie deren Säureadditionssalze und quartären Ammoniumverbindungen.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel R,
IV
O = CH-CH
OH
OH
reduzierend kondensiert oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
-CH-CH2-CH2-HaI V
R1 OH
worin Hai ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R1 R1
O R2
-N
H,N—CH,-CH
VI CH-CH
OH
umsetzt oder
CH3 R4 bzw. deren Salz katalytisch hydriert oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel Standes betrifft die vorliegende Erfindung Aminoalkohole
der allgemeinen Formel
y^y I 1"CH-CH2-N
R1 R1 OH R2
-CH-CH2-CH2-R1
OH
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
o=c
CH
20
35
40
CH3 R4, R5
reduzierend kondensiert oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
/~^V-CH — CH — CH2-HaI
R1 R1 OH R2
wobei Hai ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H-N R5
— y CH-CH^
CrI3 R4 1x5
umsetzt oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel
<~\- CH — CH — CH2—N
R1 R1 OH R2 H
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Hal—CH- CH
CH, Rh
wobei Hai ein Halogenatom bedeutet, umsetzt, worauf man die erhaltenen Basen gegebenenfalls
in deren Säureadditionssalze oder quartäre Ammoniumverbindungen überführt.
Die erhaltenen Verbindungen, die optisch aktive &>
Kohlenstoffatome enthalten und in der Regel als Racemate anfallen, können mit einer optisch aktiven
Säure umgesetzt und dann durch fraktioniertes Ausfällen oder Auskristallisieren in die optisch aktiven
Isomere getrennt werden.
In vielen Fällen kann man auch so vorgehen, daß man optisch aktive Ausgangsstoffe verwendet.
In weiterer Ausbildung des vorgenannten Gegen- -NH-CH2-CH
OH
worin R1 Wasserstoff oder eine Methoxygruppe ist,
deren Säureadditionssalze und Verfahren zu deren Herstellung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können dadurch hergestellt werden, daß man in an sich bekannter
Weise
a) in einer Verbindung der allgemeinen Formel
C- r^XJ
-NH-CH2-CH OH
die Ketogruppe zur Hydroxygruppe reduziert oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
/"A-CH- CH-CH2-NH2 III
Ri OH
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
O=CH- CH-\~/>
IV
OH
reduzierend kondensiert oder
reduzierend kondensiert oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
/"V-CH-CH2-CH2-HaI V
R1 OH
wobei Hai ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H9N-CH7-CH
OH
umsetzt oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel
—CH2-CH2-NH2 VII
R1
OH
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 28 g N - (2 - Phenyl - 2 - hydroxy - äthyl) - β - aminopropiophenon
· HCl werden in 500 ml Methanol gelöst und bei 60° C und 10 at Druck mit 3 g
Pd-Bariumsulfat (5 % Pd) hydriert. Dann wird filtriert
und die Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand Wird aus Isopropanol-Benzin-Gemisch
umkristallisiert. Fp. 193° C.
HaI-CH7-CH
VIII
OH
wobei Hai ein Halogenatom bedeutet, umsetzt, worauf man die erhaltenen Basen gegebenenfalls
in deren Säureadditionssalze überführt.
Die Reduktion der Ketogruppe gemäß Verfahren a) kann beispielsweise durch katalytische Hydrierung
oder aber auch durch andere hierfür bekannte Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid,
Alkalialkoholaten, Erdalkalialkoholaten oder AIuminiumalkoholaten,
erfolgen.
Die erhaltenen Verbindungen, die optisch aktive Kohlenstoffatome enthalten und in der Regel als
Racemate anfallen, können mit einer optisch aktiven Säure umgesetzt und dann durch fraktioniertes Ausfällen
oder Auskristallisieren in die optisch aktiven Isomere getrennt werden.
In vielen Fällen kann man auch so vorgehen, daß man optisch aktive Ausgangsstoffe verwendet.
N-(2-Phenyl-2-hydroxy-äthyl)-3-phenyl-3-hydroxy-propylamin
· HCl
B ei s ρ i e 1 2
[2-Phenyl-2-hydroxy-äthyl]-[3-(3-methoxy-phenyl)-3-hydroxy-propyl-(l)]-amin
CH(OH)-CH2-CH2
NH — CH2 — CH(OH)
CH(OH)
<£ > CH(OH)CH2CH2NHCh2
<£ > CH(OH)CH2CH2NHCh2
15g (0,045 Mol) β-{2- Phenyl - 2 - hydroxy - acylamino)-3-methoxy-propiophenon
· HCl werden in 250 ml Äthanol durch Zugabe von 5 g (0,135 Mol)
Natriumborhydrid bei Raumtemperatur reduziert. Danach wird mit 25 ml Wasser versetzt, das Lösungsmittel
abdestilliert, der Rückstand in Methanol gelöst und mit isopropanolischer HCl angesäuert. Das beim
Abdestillieren des Lösungsmittels als Sirup zurückbleibende Hydrochlorid wird mit Äther zur Kristallisation
gebracht und aus Isopropanol/Essigester umkristallisiert. Fp. 115 bis 12O0C, Ausbeute 2,8.
Die neuen Verbindungen sind pharmazeutisch wertvoll, insbesondere bei Herz- und Kreislaufkrankheiten.
Wie aus der folgenden Tabelle hervorgeht, sind sie her-HCl vorragend geeignet zum Verbessern der Herzfunktion.
Verbindung
Wirkung am Langendorff-Herzen des
Meerschweinchens nach Inj. von 10 y/Herz
Meerschweinchens nach Inj. von 10 y/Herz
Coronardurchfluß %
Amplitude
%
%
Wirkungsdauer
Min.
Min.
Akute Toxizität
LD50 Maus mg/kg i.p.
LD50 Maus mg/kg i.p.
Gemäß Beispiel 1
Gemäß Beispiel 2
Gemäß Beispiel 2
B
C
+ 85
+ 76
+ 117
+ 144
+ 173
+ 98
+22
+ 33
+ 98
+22
+ 33
116
123
47
20
47
20
B = l-Phenyl-2-[l,l-diphenyl-propyl-(l)-en-(3)]-amino-propan
· HCl
C = 1 - Phenyl-2-[1,1 -diphenyl-1 -hydroxy-propyl-(3)]-amino-propan
· HCl
Die bekannten Verbindungen B und C haben eine ausgeprägte positive Wirkung auf den Coronardurchfluß
mit einer Steigerung von 117 bzw. 144%, aber nur eine geringe Wirkung auf die Kontraktionskraft
des Meerschweinchenherzens von 20 bis 30% und nur eine Wirkungsdauer von 5 bis 6 Minuten. Die
erfindungsgemäßen Verbindungen bewirken dagegen nur eine mäßige Steigerung des Coronardurchflusses
von 85 bzw. 76%, üben aber einen starken Einfluß auf die Kontraktionskraft des Meerschweinchenherzens
aus. Die Kontraktionsamplitude wird um 173 bzw. 98% gesteigert. Die Wirkungsdauer dieser Effekte
am Meerschweinchenherzen ist rund 3- bis 6mal so groß wie die der entgegengehaltenen Verbindungen.
Auch im Hinblick auf die Verträglichkeit zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine ähnliche Überlegenheit
wie bei der Wirkungsdauer; ihre Verträglichkeit, dementsprechend auch ihre therapeutische
Breite, ist rund 3mal besser als die der entgegengehaltenen Substanzen.
Entsprechend der differenten Wirkung beider Verbindungsgruppen am Meerschweinchenherzen finden
beide Gruppen auch eine differente therapeutische
Anwendung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit der deutlichen, positiv inotropen Wirkung werden
bei Herzmuskelschwäche angewandt. Die bekannten Substanzen dagegen kommen für die Therapie der
Coronarinsuffizienz in Frage.
Damit ist bewiesen, daß die errindungsgemäßen Verbindungen — soweit sie vergleichbar sind — in
Wirkungsdauer und Verträglichkeit den bekannten Verbindungen eindeutig überlegen sind. In der Hauptwirkungsrichtung
differieren beide Gruppen aber
derart, daß ein direkter Vergleich nicht möglich ist.· Die Untersuchungen wurden mit folgender Methode
durchgeführt: Die Herzwirkung wurde in Anlehnung an die Methode nach Langendorff,
Pflügers Archiv, 61, 219 (1895), bestimmt und der Coronardurchfluß, die Amplitude und Wirkungsdauer
registriert.
Die akute Toxizität wurde nach der Methode von Miller und Tainter, Proc. Soc. Exper. Biol.
and Med., 57, 261 (1944), ermittelt.
309629/159
Claims (1)
- Patentansprüche:
1. Aminoalkohole der allgemeinen Formel/"V-CH-CH2-CH2R1 OHd) eine Verbindung der allgemeinen Formel-CH-CH2-CH2-NH2 VII R1 OH
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DED0052974 | 1963-01-17 | ||
| DED0052974 | 1963-01-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1593825A1 DE1593825A1 (de) | 1972-04-27 |
| DE1593825C true DE1593825C (de) | 1973-07-19 |
Family
ID=
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