CS199571B2 - Method of preparing l-1-/4'-hydroxyphenoxy/-2-hydroxy-3-isopropyl aminopropane - Google Patents
Method of preparing l-1-/4'-hydroxyphenoxy/-2-hydroxy-3-isopropyl aminopropane Download PDFInfo
- Publication number
- CS199571B2 CS199571B2 CS75675A CS67575A CS199571B2 CS 199571 B2 CS199571 B2 CS 199571B2 CS 75675 A CS75675 A CS 75675A CS 67575 A CS67575 A CS 67575A CS 199571 B2 CS199571 B2 CS 199571B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acid
- hydroxy
- hydroxyphenoxy
- salts
- benzyloxyphenoxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IWWLVWWEZSOTJH-IUCAKERBSA-N (2S,3S)-2,3-dihydroxy-4-(4-methylbenzoyl)oxy-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1(=CC=C(C=C1)C(=O)OC([C@@H](O)[C@H](O)C(=O)O)=O)C IWWLVWWEZSOTJH-IUCAKERBSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- -1 4-(2,3-epoxypropoxy)- phenyl - Chemical class 0.000 abstract description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- QHWAEMSKULBHDC-WJFTUGDTSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5-tetrahydroxy-6-(4-phenylmethoxyphenoxy)hexanal Chemical compound C1=CC(OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 QHWAEMSKULBHDC-WJFTUGDTSA-N 0.000 abstract 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ADUKCCWBEDSMEB-UHFFFAOYSA-N 4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]phenol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(O)C=C1 ADUKCCWBEDSMEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 3
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJWKQIRILGLHPJ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-amino-2-hydroxypropoxy)phenol Chemical class NCC(O)COC1=CC=C(O)C=C1 XJWKQIRILGLHPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTIKGBJJXWMNSA-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methyloxiran-2-yl)oxyphenol Chemical compound OC1=CC=C(OC2C(C)O2)C=C1 GTIKGBJJXWMNSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDXYIFGETVGLBZ-RFVHGSKJSA-N 4-[(2r)-2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(O)C=C1 WDXYIFGETVGLBZ-RFVHGSKJSA-N 0.000 description 1
- WDXYIFGETVGLBZ-MERQFXBCSA-N 4-[(2s)-2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NC[C@H](O)COC1=CC=C(O)C=C1 WDXYIFGETVGLBZ-MERQFXBCSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000029578 Muscle disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- ADUKCCWBEDSMEB-NSHDSACASA-N Prenalterol Chemical compound CC(C)NC[C@H](O)COC1=CC=C(O)C=C1 ADUKCCWBEDSMEB-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N beta-hydroxyethanesulfonic acid Natural products OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000005242 cardiac chamber Anatomy 0.000 description 1
- 229940097217 cardiac glycoside Drugs 0.000 description 1
- 239000002368 cardiac glycoside Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- WDXYIFGETVGLBZ-UHFFFAOYSA-N hydron;4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]phenol;chloride Chemical compound Cl.CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(O)C=C1 WDXYIFGETVGLBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 229930002534 steroid glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008143 steroidal glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N vinylsulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C=C NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy nového L-l- (4’-hydroxyfenoxy) -2-hydroxy-3-isopropylamlnopropanu vzorce I
HO
O-CH^CHÍOHJ-CH^NH- CHICHJl
Fischerova projekce sloučeniny vzorce je:
μο-с-н
CHjrNH-CHÍCHPz (L) a odpovídá S-formě v Cahn-Ingold-Prelogově nomenklatuře:
с..-н (CH3)3CH-NH-Cn/sj m
I V čs. patentu č. 131 156 jsou uvedeny 1- (4-hydrOxyf enoxy) -2-hy droxy-3-aminopropany tam uvedeného vzorce I, kde X je atom vodíku nebo benzyl a R je atom vodíku, alkyl s výjimkou isopropylu nebo arylalkyl. Podle údajů sloupce 1 výše uvedeného čs, patentu vykazují sloučeniny vzorce I blokující účinek na adrenenergické receptory.
V holandské zveřejněné přihlášce číslo 6 409 883 je uveden l-(p-hydroxyfenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan, který se připravuje podle metody A reakcí p-hydroxyfenoxypropylenoxidu s isopropylaminem a je charakterizován jako hydrochlorid o teplotě tání 166 až 169 °C. Tato sloučenina, stejně jako další tam uvedené sloučeniny jsou připraveny ve formě racemátů. Podle citované literatury uvedené sloučeniny a zejména z hlediska předloženého vynálezu zajímavý 1- (p-hydroxyf enoxy) -2-hydroxy-3-isopropylaminopropan způsobuje bradykardii a má také antagonistický účinek proti N-isopropylnoradrenalinu.
Nyní bylo nalezeno, že nová sloučenina podle vynálezu má cenné farmakologické vlastnosti, zejména účinek na adrenergické /З-receptory, které se nedaly na základě dosavadního stavu techniky očekávat. Tak L-antipod specificky stimuluje kardiální β-receptory. Zejména působí pozitivně inotropně a chronotropně na izolovanou komoru morčat v koncentraci 0,005 až 0,5 ^g/ml a u narkotizovaných koček v dávce 0,001 až 0,1 mg/ /kg intravenózně. Jak plyne z pokusů na narkotizovaných kočkách, nepůsobí nová sloučenina v uvedených dávkách, které jsou jasně pozitivně inotropně a chronotropně účinné, vůbec nebo pouze minimálně na pokles tlaku krve v arteriích, to je stimuluje specificky kardiální β-receptory ve srovnání s /-receptory u cév a odlišuje se tak kvalitativně od isoproterenolu, který stejně silně stimuluje /--receptory srdce a cév. Vzhledem k tomu, že pokles tlaku vede ke tachykardii, lze počítat, že při použití u lidí v dávkách, které stejně silně působí pozitivně inotropně, bude docházet k podstatně nižší tachykardii než je tomu u isoproterenolu.
Zejména vynikající je také to, že nová sloučenina je u narkotizovaných koček podstatně dále účinná než je isoproterenol a dále, že také po intraduodenální aplikaci v množství 0,05 mg/kg se dosáhne jasného účinku.
Nová sloučenina se může tedy použít jako pozitivně inotropně účinné činidlo, zejména pro léčení poruch srdečního svalu a to buď samotná nebo v kombinaci s jinými preparáty, jako jsou například srdeční glykosidy. Aplikace se může provádět ve formě vhodných farmakologických preparátů a to v orální dávce 1 až 25 mg na jednu dávku nebo intravenózně v množství 1 až 20 /íg/kg v jedné dávce nebo infúzí, v množství 0,2 až 2,0 ^g/kg/minutu.
Podstatou vynálezu je způsob přípravy L-1- (4' -hydroxyf enoxy) -2-hydroxy-3-isopropylaminopropanu vzorce I
HO Х~~0гО-СН£ C4(OH)-Ch£NH-CH(CH34 ~ (L) , (Π a jeho solí s kyselinami, který se vyznačuje tím, že se DL--acemická báze převede reakcí s ( + )-di-O,O’-p-toluoyl-D-vinnou kyselinou na směs diastereomerních solí, z ní se frakční krystalizací z vhodného rozpouštědla oddělí L-sůl a z ní se uvolní L-báze, která se popřípadě převede na sůl s kyselinou.
Jako rozpouštědlo se s výhodou používá směs methanolu a vody.
Podle reakčních podmínek a výchozích látek se získá konečný produkt buď ve volné formě, nebo ve formě solí s kyselinami, které rovněž spadají do rozsahu vynálezu. Tak se mohou například získat bazické, neutrální nebo smíšené soli a rovněž tak jejich hemi-, ' mono-, ' seskvi- nebo polyhydráty. ·Soli s · kyselinami · · nové sloučeniny se mohou převést známým způsobem na volnou sloučeninu, například bazickými činidly jako jsou alkálie nebo iontoměniče. Na druhou stranu může získaná volná báze tvořit soli s anorganickými nebo organickými kyselinami. Pro přípravu solí s kyselinami se mohou zejména použít ty kyseliny, které se hodí pro tvorbu terapeutických solí. Jako takové kyseliny je možno například jmenovat kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu · bromovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu dusičnou, kyselinu fumarovou, alifatické, alicyklické, aromatické nebo heterocyklické karboxylové nebo sulfonové kyseliny, jako je kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina jantarová, kyselina glykolové, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina maleinová, nebo kyselina pyrohroznová, kyselina · benzoová, kyselina antranilová, kyselina p-hydroxybenzoová, kyselina salicylová nebo kyselina embonová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina hydroxyethansulfonová, kyselina ethylensulfonová, kyselina halogenbenzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina cyklohexylaminosulfonová nebo kyselina sulfanilová.
Tyto a jiné soli nové sloučeniny, jako jsou například pikrát, se mohou také použít pro čištění volné báze tak, že se volná báze převede na sůl, tato se oddělí a ze soli se znovu uvolní báze. Vzhledem k úzkému vztahu mezi novou sloučeninou ve volné formě a ve formě jejích solí se ve výše uvedeném a následujícím popisu pod volnou sloučeninou analogicky rozumí popřípadě také odpovídající soli.
Výchozí materiál se může připravit známými metodami.
Inotropní a chronotropní efekt a účinnost · na komoru izolovaného srdce morčat byly stanoveny pro následující sloučeniny:
I. L-l- (4-hydroxyfenoxy) -3-isopropylamino-2-propanol hydrochlorid (připravený podle předloženého vynálezu],
II. D-l-(4-hy droxyf enoxy )-3-isopr opy lamino-2-propanol hydrochlorid,
III. DL-1- (4-hydroxyfenoxy ]-3-isopropylamino-2-propanol hydrochlorid (známý z holandské patentní · přihlášky č. 6 409 883).
A. Metodika
Na pravé, spontánně tlukoucí, a na levé, konstantním proudem 2,5 Hz buzené komoře srdce morčete se kontinuálně registruje frekvence (pravá komora) a amplituda kontrakce (levá komora.), (isometrická kontrakce pod 0,5 g diastolického předpětí). Lázeň pro orgán obsahuje 50 ml Krebs-Henseleitova roztoku 32 °C. Přidávání sloučeniny se provádí kumulativně . a byla stanovena křivka účinných dávek.
B. Výýledky
Maximální pozitivní inotropní a chronotropní efekt (E) testovaných sloučenin je velmi blízký. Amplituda kontrakce vzrůstá v průměru o 10 až 13 mm (= 500 až 650 mg) a frekvence o 59 až 73 úderů za minutu.
Avšak účinnost (potence) je však u tří sloučenin značně rozdílná. Sloučenina I je asi 2x účinnější než sloučenina III a 60 až 70 x účinnější než sloučenina II.
V následující tablce 1 jsou shrnuty výsledky pokusů.
Tabulka 1
Srovnání účinku sloučenin I, II a III na izolované komoře morčat. Sloučenina počet parametrnvýchozí hodnota EAabs.
potence ECso (molárně)
| I | 8 | F | 149+5 | +73+6 | 3.2.10-8 |
| C | 51+3 | + 13+1 | 3.5.10- 8 | ||
| II | 8 | F | 147+2 | +59+6 | 1,9.10-6 |
| C | 48-+4 | + 11+1 | 2,5.10-θ | ||
| III | 11 | F | 149+4 | +65+3 | 4,6.10-8 |
| C | 45+4 | +10+1 | 6,0.10-8 |
Hodnoty: x + sx
X) F = frekvence pravé komory (úder/minuta).
C = amplituda kontrakce levé komory (mm; 1 mm — 50 mg)
C. Toxicita
Sloučeniny I, II a III byly testovány na Tif MAG f myších a na Tif RAI f krysách
Průměrná hmotnost myši byla 19,8 g a krysy 100 g. Před počátkem pokusu byly myši a krysy udržovány alespoň 5 až 8 dnů v laboratoři při teplotě +22,1 °C a relativní vlhkosti 55 + 5 % a 14denním osvitu. Skupiny po 5 zvířatech byly chovány v Makro lonových klecí a měly volný přístup ke standardní dietě a pitné vodě.
Hodnoty LDso byly vypočítány Probitanalýzou (A. Goulden: Methods of Statistical Analysis, John Wíley and Sons 1960, 3. vydání, str. 404 _ až 408).
Výsledky jsou shrnuty v tabulce 2.
Tabulka 2
| Sloučenina | druh | pohlaví | aplikace | roztok v | LD50 mg/kg |
| II | myš | 9 | intravenózně | H2O dest. | 74 |
| (71 až 77) | |||||
| < 2 | per os | H2O dest. | 780 | ||
| (610 až 1010) | |||||
| krysa | <3 9 | intravenózně | H2O dest. | 190 | |
| (177 až 204) | |||||
| 6 9 | per os | H2O dest. | >3000 | ||
| I | myš | ó 2 | intravenózně | H2O dest. | 162 |
| (144 až 182) | |||||
| Г 9 | per os | H2O dest. | 950 | ||
| (800 až 1140) | |||||
| krysa | < 9 | intravenózně | H2O dest. | 257 | |
| (248 až 265) | |||||
| rf 9 | per os | H2O dest. | 4930 | ||
| (4290-5670) | |||||
| III | myš | d 9 | intravenózně | H2O dest. | 132 |
| (123 až 141) | |||||
| rf 9 | per os | H2O dest. | 910 | ||
| (740 až 1110) | |||||
| krysa | 3 9 | intravenózně | H2O dest. | 250 | |
| (230 až 271) | |||||
| ύ 9 | per os | H2O dest. | 5960 | ||
| (4800-7390) |
Nová sloučenina se může použít jako léčivo, například ve formě farmaceutických preparátů, které obsahují novou sloučeninu nebo odpovídající sůl ve směsi s například pevnými nebo kapalnými farmaceuticky vhodnými organickými nosiči pro enterální, například orální nebo parenterální aplikaci. Pro jejich tvorbu přicházejí v úvahu ty látky, které nereagují s novou sloučeninou, jako je voda, želatina, laktóza, škrob, stearát - hořečnatý, talek, rostlinné oleje, benzylalkohol, guma, polyalkylenglykol, vazelína, cholesterol nebo jiné známé nosiče. Jako farmaceutické preparáty přicházejí například v úvahu tablety, dražé, kapsle, čípky, masti, krémy nebo kapalné formy, jako roztoky (například nálev nebo sirupJ, suspenze nebo emulze. Popřípadě se tyto preparáty sterilizují a nebo obsahují pomocné látky, jako jsou konservační, stabilizační, smáčecí nebo emulgační činidla, soli pro změnu osmotického tlaku nebo pufry. Rovněž tak mohou obsahovat jiné terapeutické vhodné látky. Preparáty, které jsou použitelné také ve veterinární medicíně se připravují běžným způsobem. Denní dávka u teplokrevných živočichů váhy asi 75 kg je asi 10 až 100 mg per os, s výhodou asi 20 až 40 mg per os.
Následující příklad vynález blíže objasňuje, aniž by jej jakýmkoliv způsobem omezoval. Teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia.
Příklad
4.5 g (+)-l-(4’-hydroxyfenoxy)-2-hydro xy-3--sopropylaminopropanu se rozpustí v 30 ml methanolu a smísí se s roztokem - 8,1 gramů ( + )-di-O,O’-p-toluoyl-D-vinné kyseliny v 25 ml . methanolu a 25 ml vody. Roztok se pak při teplotě místnosti a ve vakuu vodní pumpy zahustí do vzniku mírného zákalu a pak se nechá stát 15 hod. - při 0 °C. Vyloučené krystaly se odfiltrují a dvakrát překrystalují ze směsi methanolu a vody 1 : 1. Získá se tak 3,7 g (-)-l-(4’-hydroxyf enoxy )-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan (+) -di-O,O’-ptoluoyl-D--^5^(^i^(^í^e^i^(^t^i^ltrátu t. t. 134 až 137 stupňů Celsia.
Pro izolaci volné enantiomerní báze - se sůl roztřepe mezi 2 N roztok kyseliny chlorovodíkové a ethylester kyseliny octové. Z tohoto extraktu se může regenerovat (+J-di-O,O’-p-toluoyl-D-vinná kyselina. Roztok v kyselině chlorovodíkové se zalkalizuje koncentrovaným amoniakem, nasytí chloridem sodným a vytřepe ethylacetátem. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu vodní pumpy. Odparek se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se 1,0 g čistého (---1-( 4’-hydroxyf enoxy) -2-hydroxy-3-lsopropylaminopropanu t. t. 129 až 130 °C. [i«!]d20 = 0,9 + 0,5° (1% roztok methanolu). Reakcí s kyselinou fumarovou se získá neutrální fumarát, po krystalizaci z methanolu a etheru má 11. 210 až 211 °C, [a]D20 = = —21,5 + 0,5° (1% roztok v methanolu). Hydrochlorid t. t. 125 až 126 °C, 129 až 130 stupňů Celsia, [aa!^0 = —26° + 1 (1% roztok v methanolu).
Claims (3)
1. Způsob přípravy L-l-(4’-hydroxyfenoxyJ-2-hydroxy-3--sopropylaminopropanu vzorce I a jeho solí s kyselinami, . vyznačený tím, že se DL--acemická báze převede reakcí s ( + )-di-O,O’-p-toluoyl-D-vinnou kyselinou na směs diastereomerních solí, z ní se frakční krystalizaci z vhodného rozpouštědla oddělí L-sůl a z ní se uvolní L-báze, která se popřípadě převede na sůl s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako rozpouštědlo použije směs methanolu a vody.
3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačený tím, že se L-báze převede na terapeuticky vhodnou sůl.
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS785423A CS199574B2 (cs) | 1974-02-08 | 1978-08-18 | Způsob přípravy L-l-(4’-hydroxyfenoxy)-2-hydroxy- -3-isopropylaminopropanu |
| CS785424A CS199575B2 (cs) | 1974-02-08 | 1978-08-18 | Způsob přípravy L-l-(4’-hydroxyřenoxy)-2-hydroxy- -3-isopropylaminopropanu |
| CS785422A CS199573B2 (cs) | 1974-02-08 | 1978-08-18 | Způsob přípravy L-l-(4’-hydroxyfenoxy)-2-hydroxy- -3-isopropylatninopropanu |
| CS785421A CS199572B2 (cs) | 1974-02-08 | 1978-08-18 | Způsob přípravy t-1-(4’-hydroxyfenoxy)-2-hydroxy- -3-isopropylaminopropanu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH177374A CH585693A5 (cs) | 1974-02-08 | 1974-02-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS199571B2 true CS199571B2 (en) | 1980-07-31 |
Family
ID=4218257
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS75675A CS199571B2 (en) | 1974-02-08 | 1975-02-03 | Method of preparing l-1-/4'-hydroxyphenoxy/-2-hydroxy-3-isopropyl aminopropane |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS6044292B2 (cs) |
| AT (1) | AT334880B (cs) |
| BE (1) | BE825289A (cs) |
| CA (1) | CA1053705A (cs) |
| CH (1) | CH585693A5 (cs) |
| CS (1) | CS199571B2 (cs) |
| DE (1) | DE2503751C2 (cs) |
| DK (1) | DK135800B (cs) |
| ES (1) | ES434540A1 (cs) |
| FR (1) | FR2260337B1 (cs) |
| GB (1) | GB1470039A (cs) |
| HK (1) | HK87279A (cs) |
| HU (1) | HU174113B (cs) |
| IE (1) | IE40590B1 (cs) |
| IL (1) | IL46592A (cs) |
| KE (1) | KE3007A (cs) |
| MX (1) | MX3831E (cs) |
| MY (1) | MY8000199A (cs) |
| NL (1) | NL7501496A (cs) |
| SE (1) | SE412905B (cs) |
| YU (5) | YU39313B (cs) |
| ZA (1) | ZA75799B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4202978A (en) * | 1978-02-08 | 1980-05-13 | Hoffmann-La Roche Inc. | (S)-1-[2-(4-(2-Hydroxy-s-(1-alkylaminopropoxy)phenylalkyl]-4-phenylpiperazines |
| US4294966A (en) * | 1978-07-28 | 1981-10-13 | Ciba-Geigy Corporation | Process for inverting the configuration in optically active compounds |
| GB2119366B (en) * | 1979-03-01 | 1984-04-11 | Siemens Spa Italiana | The levorotatory isomer of moprolol and pharmaceutical compositions thereof |
| JPS62150579A (ja) * | 1985-12-25 | 1987-07-04 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | ラジオ受信機付カセツトテ−プレコ−ダ |
| ZA991319B (en) | 1998-02-20 | 2000-11-20 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Novel phthalimido arylpiperazines useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia. |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL301580A (cs) * | 1962-12-11 | |||
| GB1136919A (en) * | 1965-06-16 | 1968-12-18 | Ici Ltd | Amines |
| CH509265A (de) * | 1967-01-04 | 1971-06-30 | Spofa Vereinigte Pharma Werke | Verfahren zur Herstellung von neuen Trimethylhydrochinonderivaten |
| SE372762B (cs) * | 1969-05-21 | 1975-01-13 | Haessle Ab | |
| ZA732136B (en) * | 1972-04-12 | 1974-03-27 | Lilly Co Eli | Dopamine derivatives |
-
1974
- 1974-02-08 CH CH177374A patent/CH585693A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-12-11 DK DK645474AA patent/DK135800B/da not_active IP Right Cessation
-
1975
- 1975-01-09 SE SE7500205A patent/SE412905B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-01-30 DE DE2503751A patent/DE2503751C2/de not_active Expired
- 1975-02-03 CS CS75675A patent/CS199571B2/cs unknown
- 1975-02-06 CA CA219,472A patent/CA1053705A/en not_active Expired
- 1975-02-06 YU YU270/75A patent/YU39313B/xx unknown
- 1975-02-06 FR FR7503688A patent/FR2260337B1/fr not_active Expired
- 1975-02-06 AT AT90275*#A patent/AT334880B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-02-06 MX MX755022U patent/MX3831E/es unknown
- 1975-02-06 GB GB508075A patent/GB1470039A/en not_active Expired
- 1975-02-07 HU HU75CI1542A patent/HU174113B/hu unknown
- 1975-02-07 NL NL7501496A patent/NL7501496A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-02-07 ES ES434540A patent/ES434540A1/es not_active Expired
- 1975-02-07 IL IL7546592A patent/IL46592A/xx unknown
- 1975-02-07 ZA ZA00750799A patent/ZA75799B/xx unknown
- 1975-02-07 IE IE248/75A patent/IE40590B1/xx unknown
- 1975-02-07 BE BE153151A patent/BE825289A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-02-08 JP JP50015911A patent/JPS6044292B2/ja not_active Expired
-
1979
- 1979-11-29 KE KE3007A patent/KE3007A/xx unknown
- 1979-12-20 HK HK872/79A patent/HK87279A/xx unknown
-
1980
- 1980-12-30 MY MY199/80A patent/MY8000199A/xx unknown
-
1981
- 1981-05-14 YU YU01236/81A patent/YU123681A/xx unknown
- 1981-05-14 YU YU01237/81A patent/YU123781A/xx unknown
- 1981-05-14 YU YU01234/81A patent/YU123481A/xx unknown
- 1981-05-14 YU YU01235/81A patent/YU123581A/xx unknown
-
1984
- 1984-08-20 JP JP59171691A patent/JPS6064951A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3962238A (en) | Ethers of n-propanol amine | |
| RU2057120C1 (ru) | N-алкил-3-фенил-3-(2-замещенный фенокси)пропиламин или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, способ его получения, фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей поглощение норминефрина активностью | |
| EP0004532B1 (de) | 1-Aryloxy-3-nitratoalkylamino-2-propanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutischen Zubereitungen | |
| NO155880B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktivt 2-(2'hydroksy-3'-(1,1-dimetylpropylamino)-propoksy)-beta-fenylpropionfenon. | |
| CS199571B2 (en) | Method of preparing l-1-/4'-hydroxyphenoxy/-2-hydroxy-3-isopropyl aminopropane | |
| SU1344245A3 (ru) | Способ получени N- (3- алкиламинопропил) -N @ - фенилмочевины или их фармакологически приемлемых солей /его варианты/ | |
| US3097136A (en) | Process for producing a depressant-like effect on the central nervous system | |
| IL43726A (en) | 1-phenoxy-3-(p-carbamoylphenoxy)ethylamino-2-propanol derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5055490A (en) | Stereoisomers of benzonitrile derivatives, useful as cardiac arrhythmiac agents | |
| DE2062055C3 (de) | Propanolamin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| US4822778A (en) | Membrane stabilizing phenoxy-piperidine compounds and pharmaceutical compositions employing such compounds | |
| CS208752B2 (en) | Method of making the r-n-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-3-fenyl propylamines | |
| US4297373A (en) | Method of suppressing cardiac arrhythmias | |
| FI76319B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya substituerade 3-fenoxi-1-alkoxikarbonyl-alkylamino-propanol-2 -foereningar med -receptor haemmande verkan. | |
| JPS6217588B2 (cs) | ||
| EP0196648B1 (en) | Novel diamine derivatives | |
| US3895057A (en) | Aminoalkanols and their pharmaceutically acceptable acid-addition salts, and production thereof | |
| US4153696A (en) | Dihydroxyphenylethylaminoalkyl theophyllines | |
| EP0026168B1 (fr) | Nouveaux dérivés de décahydroquinoléinol, leur procédé de préparation ainsi que leurs applications en thérapeutique | |
| CS199573B2 (cs) | Způsob přípravy L-l-(4’-hydroxyfenoxy)-2-hydroxy- -3-isopropylatninopropanu | |
| JPS6148829B2 (cs) | ||
| CH643536A5 (de) | Alkanolaminderivate. | |
| DE1618160C3 (de) | l-(2-Äthinylphenoxy)-2-hydroxy-3alkylaminopropane, ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| KR820000520B1 (ko) | N-＜3-알킬아미노프로필＞-n′-＜(치환된)페닐＞-요소의 제조방법 | |
| PL103791B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych chinazoliny |