CS199575B2

CS199575B2 - Způsob přípravy L-l-(4’-hydroxyřenoxy)-2-hydroxy- -3-isopropylaminopropanu

Info

Publication number: CS199575B2
Application number: CS785424A
Authority: CS
Inventors: Herbert Schroeter; Enar I Carlsson; Nils H Persson; Gustav B Samuelsson; Kjell I Wetterlin
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1974-02-08
Filing date: 1978-08-18
Publication date: 1980-07-31
Also published as: CS199574B2; CS199572B2; CS199573B2

Description

Vynález se týká způsobu přípravy nového L-l- (4‘-hydroxyf enoxy) -2-hydr oxy-3-isopr opylaminopropanu vzorce I

ÍL) (O

Fischerova projekce sloučeniny vzorce I je:

HO-C-H

I (L) a odpovídá S-formě v Cahn-Ingold-Prelogově 'Jiomenklatuře:

Nová sloučenina má cenné farmakologie ké vlastnosti, zejména účinek na adrenergické (3-receptory. Tak specificky stimuluje kardiáiní (S-receptory. Zejména positivně inottropně a chronotropně na izolovanou komoru morčat v koncentraci 0,005 až 0,5 /xg/ml a u narkotizovaných koček v dávce 0,001 až 0,1 mg/kg intravenosně. Jak plyne z pokusů na narkotizovaných kočkách, nepůsobí nová sloučenina v uvedených dávkách, které jsou jasné positivně inotropně a chronotropně účinné, vůbec nebo pouze minimálně na- pokles tlaku krve v arteriích, to je stimuluje specificky kardiální /3-receptory ve srovnání s (3-receptory u cév a odlišuje se tak kvalitativně od isoprotcrenolu, který stejně silně stimuluje /3-ireceptory srdce a cév. Vzhledem k tomu, že pokles tlaku vede ke tachykardii, lze počítat, že při použití u lidí v dávkách, které stejně silně .působí positivně inotropně, bude docházet k podstatně niž199575

CH-0

I .·»

ÍCHp^CH-NH-CU^ OH (S) ší tachykardii než je tomu u isoproterenolu.

Zejména vynikající je také to, že nová sloučenina je u narkottzovaných koček podstatně déle účinná než je isoproterenol a dále, že také po intraduodenální aplikaci v množství 0,05 mg/kg se dosáhne jasného účinku.

Nová sloučenina se může tedy použít jako positivně inotropně účinné činidlo, zejména pro léčení poruch srdečního svalu a to buď samotná nebo v kombinaci s jinými preparáty, jako jsou například srdeční glykosidy. Aplikace se může provádět ve formě vhodných fairmakologických preparátů a to v orální dávce 1 až 25 mg na jednu dávku nebo Intravenosně v množství 1 až 20 ^g/kg v jedné dávce nebo infusí, v množství 0,2 až 2,0 (Ug/kg/minutu.

L-l- {4‘-hydr oxyfenoxy) -2-hydroxy-3-isopropylaminopropan se podle předloženého vynálezu připraví známým způsobem tak, že se vodíkem v přítomnosti palladia na uhlí jakožto katalyzátoru redukuje Schiffova báze vzorce II

OP

A rs;

3A (ID nebo vzorce III

OH i _HO_/“yo-C«_xCH-CH_fN=C (CHj)», (L) O’ nebo vzorci III odpovídající cyklický tautomer vzorce IV

HO

'i, .NH

0-CHrCH -CH,

I

ÍSJ

CPj CP₃ (IV) kde sloučeniny vzorce III a IV mohou být též přítomny vzájemně vedle sebe. Tato redukce se provádí běžným způsobem například vodíkem v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, katalyzátoru vzácného kovu, například palladia na uhlí (5%).

Podle reakčních podmínek a výchozích látek se získá konečný produkt buď ve volné formě nebo ve formě solí s kyselinami, které rovněž spadají do rozsahu vynálezu. Tak se mohou například získat bazické, neutrální nebo smíšené soli a rovněž tak jejich herní’, raonQ’, seskvi- nebo polyhydráty. Soli s kyselinami nové sloučeniny se mohou převést známým způsobem na volnou sloučeninu, například bazickými činidly jako jsou alkálie nebo· iontoměniče. Na druhou stranu může získaná volná báze tvořit soli s anorganickými nebo organickými kyselinami. Pro přípravu solí s kyselinami se mohou zejména použít ty kyseliny, ktoré se hodí pro tvorbu terapeuticky použitelných solí. Jako takové kyseliny je možno například jmenovat, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu dusičnou, kyselinu fumarovou, alifatické, alicyklické, aromatické nebo heterocyfclické karboxylové nebo siulfonové kyseliny, jako je kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina jantarová, kyselina glykolová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina maleinová, nebo kyselina pyrohroznová, kyselina benzoová, kyselina antranilová, kyselina p-hydroxybenzoová, kyselina saíicylová, nebo kyselina embonová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina hydroxyethansulfonová, kyselina ethylensulfonová, kyselina halogenbenzensulfomová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina cyklohexylaminosulfonová nebo kyselina sulfanilová.

Tyto a jiné soli nové sloučeniny, jako jsou například pikrát se mohou také použít pro čištění volné báze tak, že se volná báze převede na sůl, tato se oddělí a ze soli se znovu uvolní báze. Vzhledem k úzkému vztahu mezi novou sloučeninou ve volné formě a ve formě jejích solí se ve výše uvedeném a následujícím popisu pod volnou sloučeninou analogicky rozumí popřípadě také odpovídající soli.

Vynález se také týká těch forem provedení postupu, při kterých se vychází z reakčních složek, které jsou popřípadě ve formě soli.

1-(4‘-hydr oxyfenoxy)-2S-hydroxy-3-aminopropan se může připravit následujícím sledem reakcí: 5,6-anhydro-l,2-O-isopropyliden-a-D-glukofuranosa se nechá reagovat s monobenzyletherem hydrochinonu na 1,2-O-isopropyliden-6-O- (4-benzyloxyfenyl)-a-D-glukofuranosu, ze které se kyselou hydrolysou připraví 6-O- (4-benzyloxyfenyl)-D-glukosa, která se oxidací jodistanem sodným a následující redukcí získaného produktu běžným způsobem převede na l-(4-benzyloxyfenoxy)-2S,3-dihydroxypropan. Z této sloučeniny se reakcí s triethylesterem orthooctové kyseliny připraví 2-ethoxy-2-methyl-4- (4-benzyloxyf enoxymethylj-dioxolan, ze kterého reakcí s trimethylchlorsilanem se získá l-(4-benzoyloxyf enoxy J -2R-acetoxy-l-chlorpropan, který reakcí s bází, například trimethylamoniumbroraidem se v alkalickém prostředí převede na l-( 4-benzyloxyf enoxy )-2S,3-epoxypropan a hydrogenolysou, například vodíkem v přítomnosti palladia na uhlí (5%) se pak tato sloučenina převede na l-(4-hydroxyfenoxy)-2S,3-epoxypropan, ze kterého se reakcí s amoniakem získá l-(4-hydroxyfenoxy)-2S-hydroxy-3-araonopropan.

. Nová sloučenina se může použit jako léčivo, například ve formě farmaceutických preparátů, které obsahují novou sloučeninu nebo odpovídající sůl ve směsi s například pevnými nebo kapalnými farmaceuticky vhodnými organickými nosiči pro enterální, například orální nebo parenterální aplikaci. Pro jejioh tvorbu přicházejí v úvahu ty látky, které nereagují s novou sloučeninou, jako je voda, želatina, laktoza, škrob, stearát hořečnatý, talek, rostlinné oleje, benzylalkohol, guma, polyalkylenglykol, vaselina, cholesterol nebo jiné známé nosiče. Jako farmaceutické preparáty přicházejí například v úvahu tablety, dražé, kapsle, čípky, masti, krémy nebo kapalné formy, jako roztoky (například nálev nebo sirup], suspenze nebo emulze. Popřípadě se tyto preparáty sterilizují a nebo obsahují pomocné látky, jako jsou konservační, stabilisační, smáčecí nebo emulgační činidla, soli pro změnu osmotického tlaku nebo pufry. Rovněž tak mohou obsahovat jiné terapeutické vhodné látky. Preparáty, které jsou použitelné také ve veterinární medicíně se připravují běžným způsobem. Denní dávka u teplokrevních živočichů váhy asi 75 kg je asi 10 až 100 mg per os, s výhodou asi 20 až 40 mg per os.

Následující příklad vynález blíže objasňuje, aniž by jej jakýmkoliv způsobem omezoval. Teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia. Příklad

Roztok 1,83 g surového l-(4‘-hydroxyfenoxy)-2S-hydroxy-3-aminopropanu v 30 ml methanolu se smísí s 1 ml acetonu a hydrogenuje se v přítomnosti 0,5 g palladia na uhlí (5ύο) jako katalyzátoru až do spotřeby vypočteného množství vodíku. Pak se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří k suchu. Pp překrystalování zbytku z ethylacetátu se získá l-iSopropylamino-2S-hydroxy-3- (4‘-hydroxyfenoxypropan 1.1. 129 až 130 °C. [«]d²⁰ = - í° i ¹⁰ (^c = 0.940, methanol].

Běžným způsobem připravený hydrochiorid má t. t. 125 až 126 °C, 129 až 130 °C. [«Id²⁰ = —26° + 1° (c = 1, methanol).

Výchozí materiál se může připravit následujícím způsobem:

a) Na 120°C ohřátá tavenina 100 g 5,6-anhydro-l,2-isopropyliden-a-D-glukofuranosy a 100 g monobenzyletheru hydrochinonu se smísí s několika kapkami pyridinu, přičemž vnějším chlazením vlažnou vodou se udržuje vnitřní teplota na 140 °C. Po skončení exotermní reakce se reakční směs míchá ještě 30 minut při 140 °C a pak se ochladí na 80 °C. Přidá se 500 ml methanolu a pak voda až do vzniku zákalu. Po několikahodinovém stání při 0 °C se vyloučené krystaly odfiltrují a přeikrystalují z methanolu. Získá se tak l,2-O-isopropyliden-6-O- (4’-benzyloxyfenylj-a-D-glukofuranosa t. t. 99 až 102 °C R_f = 0,25 při chromatografií na silikagelu v tenké vrstvě v systému methylenchlorid-methanol 15 : 1.

bj Na 70 °C ohřátý roztok 127,3 g 1,2-0-isopropyliden-6-0- (4‘-benzyloxyf enyl J -a-D-isopropyliden-6-O- (4‘-benzyloxyfenyl) -i«-Dtové se za míchání smísí s 500 ml vody přidávané po kapkách, 14 hodin se dále míchá při teplotě 70 °C a pak se odpaří k suchu ve vakuu vodní pumpy. Krystalický odparek se překrystaluje z 1 litru ledové kyseliny octové a získá se 6-O-(4’-benzyloxyfenyl)-D-glukosa, 1.1.164 až 168 °C, R_f = 0,61 při chromatografii na silikagelu v tenké vrstvě v methanolu. [a]o²⁰ = —62° + 1° (methanol, c — = 0,985).

c) Suspenze 36,2 g získané 6-O-(4’-benzyloxyfenylJ-D-glukosy ve směsi methanolu 600 ml, 10 ml ledové kyseliny octové a 60 ml vody se za vnějšího chlazení a míchání smísí během 15 minut s po částech přidávaným metajodistanem sodným (64 gj a reakční směs se míchá 20 hodin při 25 °C. Po odfiltrování nerozpustného materiálu se filtrát odpaří k suchu, odparek se rozpustí v chloroformu, tento roztok se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuti vodní pumpy. Odparek se rozpustí v 150 ml methanolu a během 45 minut se přikape na —5 °C ochlazený roztok

3,8 g borohydridu sodného v 150 ml methanolu a 40 ml vody. Po dalším 15 hodinovém stání při asi 25 °C se reakční směs odpaří k suchu, odparek se rozpustí v chloroformu, roztok se promyje ledem ochlazenou 2 N kyselinou chlorovodíkovou a vodou a po vysušení síranem hořečnatým se rozpouštědlo odpaří ve vakuu vodní pumpy. Odparek se překrystaluje z chloroformu a získá se 1- (4‘-henzyloxyf enoxy) -2S,3-dihydroxypropan t. t. 134 až 138 °C, R_f = 0,32 při chromatografii na silikagelu v tenké vrstvě v systému methylenchlorid-methanol 15 : 1.

d) V 100 ml kulaté baňce opatřené magnetickým míchadlem a sušicí trubicí s CaCh se suspenduje 13,7 g 1-(4‘-benzyloxyfenoxy j-2S,3-dihydnoxypropan v 16,2 g trieťhylesteru kyseliny orthooctové a 0,1 ml trifluoroctové kyseliny. Za míchání za mírně endotermní reakce vznikne čirý roztok. Po dalším tříhodinovém stání při teplotě místnosti se reakční roztok zalkalizúje triethylaminem, odpaří k suchu, nakonec ve vysokém vakuu a získá se 2-ethoxy-2-methyl-4-(4‘-be;nzyloxyfenoxymethylj-dioxolan, který se jako takový použije dále.

e) 18,2 g získaného surového produktu se rozpustí v 45 ml methylenchloridu a přidá se 8,2 trimethylchlorsilanu. Po dvouhodinovém stání při teplotě místnosti je reakce u konce. Roztok se pak odpaří ve vakuu, ke konci ve vysokém vakuu, zbude bezbarvý plej, který sestává z 1-(4‘-benzyloxyfenoxy )-2R-acetoxy-l-chlorpropanu.

f) 16,2 g tohoto surového produktu se smísí v 250 ml sulfatační baňce opatřené míchadlem a teploměrem s 3,9 g tetrabutylamoniumbromidu a 120 ml methylenchloridu.

Po vzniku roztoku se přidá 105 ml 2 N hydroxidu sodného a 12 ml ethanolu a směs se jednu hodinu intenzívně míchá.

Organická fáze se oděli a promyje 20 ml destilované vody. Spojené vodné fáze se ještě dvakrát extrahují po 20 ml methylenchlorídu, spojené methylenchloridové extrakty se odpaří a odparek se extrahuje 40 ml etheru. Nerozpustná tetrabutylamoniová sůl se odfiltruje, dvakrát promyje 10 ml etheru, etherické roztoky se spojí a dvakrát promyjí po 10 ml vody a spojené vodné fáze se ještě jednou extrahují 10 ml etheru. Etherické roztoky se spojí, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří. Jako surový produkt se získá 1- (4‘-benzyloxyf enoxy) -2S,3-epoxypropan t. t. 70 °C/8,6 Pa.

gj 5,1 g l-(4‘-benzyloxyfenoxy)-2S,3-epoxypropanu se rozpustí v 200 ml methanolu a hydrogenuje se v přítomnosti 0,1 g palladia na uhlí (5% ) při teplotě 15 až 20 °C. Po spotřebě vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu při teplotě místnosti. Získá se surový l-{4‘-hydiroxyfenoxy-2S,3-epoxypropan, který se jako takový použije dále.

h) Roztok 3,3 g l-(4‘-hydroxyfenoxy )-2S,3-epoxypropan v 20 ml ethanolu se během 30 minut přikape do 40 ml koncentrovaného vodného amoniaku a pak se roztok v uzavřené baňce nechá stát 4 hodiny při 50 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se roztok přefiltruje a ve vakuu odpaří k suchu. Jako surový produkt se získá l-(4‘-hydroxyfenoxyj-2S-hydroxy-3-aminopropan.

Claims

199375 7 Po vzni'ku roztoku se přidá 105 ml 2 N hyd-roxidu sodného a 12 ml ethanolu a směs sejednu hodinu intenzívně míchá. Organická fáze se oděli a promyje 20 mldestilované vody. Spojené vodné fáze se ješ-tě dvakrát extrahují po 20 ml methylenchlo-ridu, spojené methylenchloridové extrakty seodpaří a odparek se extrahuje 40 ml etheru.Nerozpustná tetrabutylamoniová sůl se od-filtruje, dvakrát promyje 10 ml etheru, ethe-rické roztoky se spojí a dvakrát promyjí po10 ml vody a spojené vodné fáze se ještě jed-nou extrahují 10 ml etheru. Etherické rozto-ky se spojí, vysuší síranem horečnatým, pře-filtrují a odpaří. Jako surový produkt se zís-ká 1- (4‘-benzyloxyf enoxy) -2S,3-epoxypropant. t. 70 °C/8,6 Pa. gj 5,1 g l-(4‘-benzyloxyf enoxy )-2S,3-epo- xypropanu se rozpustí v 200 ml methanolu ahydrogenuje se v přítomnosti 0,1 g palladiana uhlí (5% ) při teplotě 15 až 20 °C. Po spo-třebě vypočteného množství vodíku se kata-lyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuupři teplotě místnosti. Získá se surový l-(4‘--hydiroxyfenoxy-2S,3-epoxypropan, který sejako takový použije dále. h) Roztok 3,3 g l-(4‘-hydroxyfenoxy )-2S,3--epoxypropan v 20 ml ethanolu se během30 minut přikape do 40 ml koncentrovanéhovodného amoniaku a pak se roztok v uzavře-né baňce nechá stát 4 hodiny při 50 °C. Poochlazení na teplotu místnosti se roztok pře-filtruje a ve vakuu odpaří k suchu. Jako su-rový produkt se získá l-(4‘-hydroxyfenoxyj--2S-hydroxy-3-aminopropan. PŘEDMĚT VYNALEZU

1. Způsob přípravy L-l-{4‘-hydroxyfenoxy )-2-hydroxy-3-isopropylaminopropanu vzorce I (L) HO f-O-CH^CH (OH)-CHí NH-CH(CH*(I) a jeho solí s kyselinami, vyznačený tím, že jakožto katalyzátoru redukuje Schiffova bá- se vodíkem v přítomnosti palladia na uhlí, ze vzorce II OH (S) HO-^_\-O-CH^CH-CH=N-CH(CH^ (U) nebo vzorce III (L) HO-^^-O-CH^CH-CH^C (CH*^ (lil) nebo vzorci IIImer vzorce IV odpovídající cyklický tauto (S) HO

O-CH.-CH < I (IV) cí£ h-h ch5 kde sloučeniny vzorce III a IV mohou býttéž přítomny vzájemně vedle· sebe nebo od-povídající sůl jedné z těchto sloučenin, po-případě se ze získané soli uvolní báze nebose popřípadě volná báze převede na sůl skyselinou.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, žese volná sloučenina vzorce I převede na te-rapeuticky použitelnou sůl s kyselinou. Severografia; p., závod 7, Most