CS199574B2

CS199574B2 - Způsob přípravy L-l-(4’-hydroxyfenoxy)-2-hydroxy- -3-isopropylaminopropanu

Info

Publication number: CS199574B2
Application number: CS785423A
Authority: CS
Inventors: Herbert Schroeter; Enar I Carlsson; Nils H Persson; Gustav B Samuelsson; Kjell I Wetterlin
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1974-02-08
Filing date: 1978-08-18
Publication date: 1980-07-31
Also published as: CS199572B2; CS199575B2; CS199573B2

Description

Vynález se týká způsobu přípravy L-l-(4’-hydroxyf enoxy) -2-hydroxy-3-isopropylaminopropanonu vzorce I (L)

HO

O-CH_ZCH(OH)CH,

NH-CHfCH^ (I)

Fischerova, projekce sloučeniny vzorce I je:

HO-C-H

I

CH^NH-CHÍCH^ (L) a odpovídá S-formě v Cahn-Ingold-Prelogově nomenklatuře:

cr-o-A-oh * \—/ .-H (CH^NH-CH^ OH (S)

Nová sloučenina má cenné farmakologické vlastnosti, zejména účinek na adrenergické 0-receptory. Tak specificky stimuluje kardinální β-receptory. Zejména působí pozitivně inotropně a chronotropně na izolovanou komoru morčat v koncentraci 0,005 až 0,5 ,ug/ml a u narkotizovaných koček v dávce 0,001 až 0,1 mg/kg intravenózně. Jak plyne z pokusů na narkotizovaných kočkách, nepůsobí nová sloučenina v uvedených dávkách, které jsou jasně pozitivně intropně a chronotropně účinné, vůbec nebo pouze minimálně na pokles tlaku krve v arteriích, to je stimuluje specificky kardiální μ-receptory ve srovnání s β-receptory u cév a odlišuje se tak kvalitativně od isoproterenolu, který stejně silně stimuluje β~ -receptory srdce a cév. Vzhledem k tomu, že pokles tlaku vede ke tachykardii, lze počítat, že při použití u lidí v dávkách, které stejně silně působí pozitivně inotropně, bu199574 de docházet k podstatně nižší tachykardii než je tomu u isoproterenolu.

Zejména vynikající je také to, že nová sloučenina je u narkotizovaných koček podstatně déle účinná než je isoproterenol a dále, že také po intraduodenální aplikaci v množství 0,05 mg/kg se dosáhne jasného účinku.

Nová sloučenina se může tedy použít jako pozitivně inotropně účinné činidlo, zejména pro léčení poruch srdečního svalu, a to buď samotná nebo v kombinaci s jinými preparáty, jako jsou například srdeční glykosidy. Aplikace se může provádět ve formě vhodných farmakologických preparátů a to v orální dávce 1 až 25 mg na jednu dávku nebo intravenózně v množství 1 až 20 jug/kg v jedné dávce nebo infúzí, v množství 0,2 až 2,0 ^g/kg/minutu.

L-l- (4’-hydroxyf enoxy) -2-hydroxy-3-isopropylaminopropan se může podle vynálezu připravit známým způsobem tak, že se sloučenina obecného vzorce II

(L) (II) nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III

Y2—CH(CH3)2 (III), kde jeden ze zbytků Yi a Y2 je primární aminoskupina a druhý je reaktivní esterifikovaná hydroxyskupina a Xi je hydroxyl nebo Yi spolu s Xi tvoří epoxyskupinu, přičemž v posledně uvedeném případě absolutní konfigurace epoxidu odpovídá S-formě a Y2 je primární aminoskupina.

Reaktivní esterifikovaná hydroxyskupina je zejména hydroxylová skupina esterifikovaná silnou anorganickou nebo organickou kyselinou, především kyselinou halogenovodíkovou, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková nebo kyselina jodovodíková, dále kyselina sírová nebo silnou organickou kyselinou jako je silná aromatická sulfonová kyselina, například benzensulfonová kyselina, 4-brombenzensulfonová kyselina nebo 4-toluensulfonová kyselina. Tak Yi resp. Y2 má zejména s výhodou význam atomu chloru, bromu nebo jodu.

Reakce se provádí běžným způsobem. Při použití reaktivního esteru jako výchozího materiálu se reakce s výhodou provádí v přítomnosti bazického kondenzačního činidla a/nebo se může pracovat s přebytkem aminu. Vhodnými bazickými kondenzačními činidly jsou například hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, uhličitany alkalických kovů, jako je uhličitan draselný a alkoholáty alkalických kovů, jako je methylát sodný, ethylát draselný a terc.butylát draselný.

Podle reakčních podmínek a výchozích látek se získá konečný produkt bud ve volné formě nebo ve formě solí s kyselinami, které rovněž spadají do rozsahu vynálezu. Tak se mohou například získat bazické, neutrální nebo smíšené soli a rovněž tak jejich herní-, mono-, seskvi-nebo polyhydráty. Soli s kyselinami nové sloučeniny se mohou převést známým způsobem na volnou sloučeninu, například bazickými činidly jako jsou alkálie nebo iontoměniče. Na druhou stranu může získaná volná báze tvořit soli s anorganickými nebo organickými kyselinami. Pro přípravu solí s kyselinami se mohou zejména použít ty kyseliny, které se hodí pro tvorbu terapeuticky použitelných solí. Jako takové kyseliny je možno například jmenovat kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu dusičnou, kyselinu fumarovou, alifatické, alicyklické, aromatické nebo heterocyklické karboxylové nebo sulfonové kyseliny, jako je kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina jantarová, kyselina glykolová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina maleinová, nebo kyselina pyrohroznová, kyselina benzoová, kyselina antranilová, kyselina p-hydroxybenzoová, kyselina salicylová nebo kyselina embonová, kyselina methansulfonová, kyselina «thansulfonová, kyselina hydroxyethansulfonová, kyselina ethylensulfonová, kyselina halogenbenzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina cyklohexylamlnosulfonová nebo kyselina sulfamilová.

Tyto a jiné soli nové sloučeniny, jako jsou například pikrát, se mohou také použít pro čištění volné báze tak, že se volná báze převede na sůl, tato se oddělí a ze soli se znovu uvolní báze. Vzhledem k úzkému vztahu mezi novou sloučeninou ve volné formě a ve formě jejích solí se ve výše uvedeném a následujícím popisu pod volnou sloučeninou analogicky rozumí popřípadě také odpovídající soli. Vynález se také týká těch způsobů provedení, při kterých jsou reakční komponenty ve formě soli.

Výchozí sloučeniny jsou známé nebo se mohou, jestliže jsou nové, připravit známými metodami.

Tak se může sloučenina vzorce II v S-formě, kde Xi a Yi tvoří dohromady epoxyskupinu, připravit následujícím reakčním sledem: 5,6-anhydro-l,2-0-isopropyliden-a-D-glukofuranosa se nechá reagovat reakcí s monobenzyletherem hydrochinonu za vzniku l,2-O-isopropyliden-6-O- (4-benzyloxyfenyl)-a-D-glukofuranosy, ze které se kyselou hydrolýzou připraví 6-O-(4-benzyloxyfenyl)-D-glukosa, která se oxidací jodistanem sodným a následující redukcí získaného produktu převede běžným způsobem na l-(4-benzyloxyf enoxy) -2S-3-dihydroxypropan.

Reakcí s triethylesterem orthooctové kyseliny se získá 2-ethoxy-2-methyl-4-(4’-benzyloxyfenoxymethylj-dioxolan ze kterého se reakcí s trimethylchlorsilanem získá l-(4-benzoyldxyf enoxy j -2R-acetoxy-l-chlorpropan, který se pak reakcí s bází, například trimethylamoniumbromídem, převede v alkalickém prostředí na l-(4-benzyloxyfeno.xyj-2S-3-epoxypropan a hydrogenolýzou například vodíkem v přítomnosti paládia na uhlí (5 %) se převede na 1-(4’-hydroxyf enoxy)-2S-3-epoxypropan.

Výchozí materiál vzorce II, kde Xi je hydroxyl a Yi je reaktivní esterifikovaná hydroskupina, například chlor, se připraví následujícím způsobem.

Reakcí 4-hydroxyfenyl-TŽ-D-glukopyranosidu s l-O-behzyl-2S-anhydro-D-glycerinem se běžným způsobem připraví 4-(3-benzyloxy-2S-hydroxypropoxy) f enyl-^-D-glukopyranosid, který reakcí s anhydridem kyseliny octové se převede na 4-(2S-acetoxy-3-benzyloxypropoxy)fenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-/3-D-glukopyranosid a následující hydrogenací vodíkem v přítomnosti paládia na uhlí se převede na 4-(2S-acetoxy-3-hydroxypropoxy)fenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-/3-D-glukopyranosid. Z něho se reakcí s methansulfonylchloridem získá 4-(2R-acetoxy-3-methansulfonyloxypropoxyjfenyl-2,3,4,6-tetra-0-acetyl-jS-D-glukopyranosid, ze kterého se reakcí se silnou bází, například se silně bazickou iontpměničovou pryskyřicí získá 442S-3-epoxypropoxy jfenyl-jS-D-glukopyranosid, jehož hydrolýzou koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se získá 1-(4-hydroxyf enoxy ) -2S-hydroxy-3-chlorpr opan.

Nová sloučehiná se může použít jako léčivo, například ve formě farmaceutických preparátů, které obsahují novou sloučeninu nebo odpovídající sůl ve směsi s například pevnými nebo kapalnými farmaceuticky vhodnými organickými nosiči pro enterální, například orální nebo' parenterá.lpí aplikaci, Pro jejich tvorbu přicházejí, v úvahu ty látky, které nereagují s novou sloučeninou, jako je voda, želatina, laktóza, škrob, stearát hořečnatý, talek, rostlinné oleje, beňzylalkohol, guma, polyalkylenglykol, vazelína, cholesterol nebo jiné známé nosiče. Jako farmaceutické preparáty přicházejí v úvahu tablety, dražé, kapsle, čípky, masti, krémy, nebo kapalné formy., jako roztoky (například nálev nebo sirup j, suspenze nebo emulze. Popřípadě se tyto preparáty sterilizují a nebo obsahují pomocné látky, jako jsou konzervační, stabilizační,, smáčecí nebo emulgační činidla, soli pro změnu osmotického tlaku nebo pufry. Rovněž tak mohou obsahovat jiné terapeuticky vhodné látky. Preparáty, které jsou použitelné také ve veterinární medicíně se připravují běžným způsobem. Denní dávka u teplokrevných živočichů váhy asi 75 kg je asi 10 až 100 mg per os, s výhodou asi 20 až 40 mg per os.

Následující příklady vynález blíže objasňují, aniž by jej .jakýmkoliv způsobem: omezovaly. Teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia.

Příklad 1

0,33 g 4-(2S-3-epoxypropoxy )-fenyl-/3-D-glukopyranosidu se nechá reagovat s 1 ml ledem ochlazené koncentrované kyseliny chlorovodíkové, načež se do směsi za chlazení směsí ledu a chloridu sodného zavádí 15 minut plynný chlorovodík. Reakční směs se pak nechá 20 hodin stát při 20 “C, odpaří se ve vakuu k suchu a odparek se digeruje 3 X 20 ml methylenchloridu. Spojené methylenchloridové extrakty se suší síranem sodným, odpaří ve vakuu, načež se získá surový 1- ( 4-hydroxyf enoxy) -2S-hydr oxy-3-chlorpropan.

[α]_π ^2θ = +4'^> + 1° (c = l methanol).

Roztok 0,2 g získaného surového l-(4’-hydroxyfenoxy) -2S-hydroxy-3-chlorpropanu v 20 ml ethanolu se smísí s 0,11 g isopropylaminu a roztok se zahřívá dvě hodiny k varu pod zpětným chladičem. Po odpaření rozpouštědla k suchu se olejovitý odparek smísí s 30 ml vody a 30 ml ethylacetátu. Organické fáze se vysuší síranem sodným a ve vakuu odpaří k suchu. Získaný 1-isopropylamino-2S-hydroxy-3-(4’-hydroxyf enoxy) propan se překrystaluje z ethylacetátu; 1.1.129 až 130 °.

[a]n²⁰ = — 1° dz 1 (c = 0,940 methanol). Hydrochlorid t. t. 125 až 126 °C, 129 až 130 stupňů Celsia, [ia]_D ²⁰=—26°, 1 (=1, methanol). .

Jako výchozí materiál použitý 4-(25-3-epoxypropoxy j fenyl-/3-D-glukopyranosid se připraví následujícím způsobem:

a) Roztok 100 g 4-hydroxyfenyl-/3-D-glukopyranosidu a 60,5 g l-O-benzyl-2S-anhydro-D-glyeerinu v 366 .ml 0,1 n hydroxidu sodného a 740 ml acetonitrilu se .50 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem v, atmosféře dusíku. Pak se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu vodní pumpy a odparek prorozpustí v 1 litru vody. Vykrystalovaný produkt se odfiltruje a vysuší a získá se 4-(3benzyloxy-2S-hydro^lxypropoxy) f enyl-0-D-glukopyranosid 1.1. 146 až 147 °C.

Rf = 0,45 při chromatografii na tenkých vrstvách silikagelu v systému methylenchlorid-methanol 3:1 [«]_d20 = _34o + ₁ (methanol, c = l,027).

b) Roztok 123 g 4-(3-benzyloxy-2S-hydroxypropoxy) -f enyl-j3-D-glukopyranosidu v 1400 ml pyridinu se za chlazení ledem nechá reagovat s 270 ml acetanhydridu 16 hodin při 25 °, načež se naleje do 3000 ml ledové vody. Po dvouhodinovém stání se krystalický produkt odfiltruje, třikrát se promyje po 500 ml vody, vysuší a překrysta7 luje z 700 ml ethanolu, načež se získá 4-(2S-acetoxy-3-benzyloxypropoxy) -f enyl-2,3,4,6-tetra-0-acetyl-/3-D-glukopyranosid t. t. 93 až 96 °C, Rf=0,37 při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu v systému methylenchlorid-ethylacetát 85 : 15.

[a]_D ²⁰ = ·—22°+l° (chloroform, c = 0,967).

c) Roztok 144 g 4-(2S-acetoxy-3-benzyloxypropoxy) -fenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-/3-D-glukopyranosidu v 1500 ml methanolu se hydrogenuje s 14 g 5% paládia na uhlí za normálního tlaku. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu vodní pumpy. Po krystalizací ze směsi ether-petrolether se získá 4-(2S-acetoxy-3-hydroxypropoxy]-fenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-/3-D-glukopyranosid, t. 1.103 až 105 °C. Rf=O,22 při chromatografii na silikagelu v tenké vrstvě v systému methylenchlorid-ethylacetát 85 : 15;

[a]_D ²⁰ = —29 ⁰ + 1° (chloroform, c = 1,141).

d) Roztok 116 g 4-(2S-acetoxy-3-hydroxypr opoxy) -feny 1-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-(3-D-glukopyranosidu v 700 ml pyridinu se za chlazení ledem po kapkách smísí během jedné hodiny s 17,4 ml methansulfonylchloridu a reakční směs se nechá pět hodin stát při 25 °C. Reakční směs se naleje do 5 litrů ledové vody, přičemž produkt vykrystaluje. Krystaly se odfiltrují, dokonale promyjí vodou, vysuší a překrystalují z 800 ml horkého ethanolu. Získá se tak 4-(2R-acetoxy-3-methansulf onyloxypropoxy) -fenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-/3-D-glukopyranosid t. t. 110 až 115 stupňů Celsia Rf=0,20 při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu v systému me· thylen-chlorid-ethylacetát 85 : 15. [_Qř]_D20₌₌_28° +1° (chloroform, c = 1,223).

e) Suspenze 103 g 4-(2R-acetoxy-3-methansulf onyloxypropoxy) -fenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-^-D-glukopyranosidu ve 3 litrech absolutního methanolu se smísí s 250 g čerstvě regenerované a absolutním methanolem čerstvě promyté iontoměničové pryskyřice Dowex 1 (OH^-) 50 až 100 mesh a směs se míchá 30 minut při 25 °C. Iontoměnič se odfiltruje a promyje 500 ml methanolu. Filtrát se odpaří vé vakuu vodní pumpy na asi 300 ml a za míchání se přidá 1 litr etheru. Vykrystalovaný produkt se odfiltruje a překrystaluje se ze směsi ethanolu a etheru, přičemž se získá 4-(2S-3-epoxypropoxy)-fenyl-/?-D-glukopyranosid, t. t. 134 až 136 °C. Rf = 0,37 při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu v systému methylenchlorid-methanol 3 : 1.

[a]_D20 = -44^a +i⁰, [«]h₈ ²⁰ = -168 ^o + 1° (methanol c = 1,703).

P ř í k 1 a d 2

Ke směsi 5 ml isopropylaminu a 5 ml isopropanolu se při 20 °C přikape roztok 1,85 g surového 1- (4’-hydroxyfenoxy) -2S-3-epoxypropanu v isopropanolu a reakční směs se tři hodiny míchá při 20 °C a jednu hodinu při teplotě 50 °C. Po odpaření reakčního roztoku se pevný odparek roztřepe mezi 25 ml etheru a 20 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové a fáze se oddělí. Etherická fáze se znovu extrahuje 1 N kyselinou chlorovodíkovou a spojené vodné fáze se odpaří ve vakuu. Přidáním koncentrovaného amoniaku se pH upraví na 9 až 10, přičemž se vysráží surový l-isopropylamino-2S-hydroxy-3-(4-hydroxyfenoxyj-propan, který se překrystaluje z ethylacetátu. T. t. 129 až 130 °C.

[α]_ο ²⁰ = —1⁰ ± 1° (c = 0,940 methanol).

Výchozí materiál se může připravit následujícím způsobem:

a) Tavenlna zahřátá na 120 °C sestávající z 100 g 5,6-anhydro-l,2-O-isopropyliden-a-D-glukofuranosy a 100 g monobenzyletheru hydrochinonu se smísí s několika kapkami pyridinu a vnějším chlazením vlažnou vodou se udržuje na vnitřní teplotě pod 140 °C. Po skončení exotermní reakce se reakční směs míchá ještě 30 minut při 140 °C, ochladí se na 80 °C a přidá se 500 ml methanolu a pak voda až do počátečního zákalu. Po několikahodinovém stání při 0 °C se vyloučené krystaly odfiltrují a překrystalují z raethanolu. Získá se l,2-0-isopropyliden-6-0-(4’-benzyloxyfenyl)-a-D-glukofuranosa t, t. 99 až 1O2^IC,C. Rf = 0,25 pří chromatografii na silikagelu v tenké vrstvě v systému methylenchlorid-methanol 15 :1.

b) Na 70 °C zahřátý roztok 127,3 g 1,2-0-isopropyllden-6-O-(4’-benzyloxyf enyl ]-a-D-glukofuranosy v 800 ml ledové kyseliny octové se za míchání po kapkách smísí s 500 ml vody, načež se dále 14 hodin míchá při 70 °C a pak odpaří ve vakuu vodní pumpy. Krystalický zbytek se překrystaluje z 1 litru ledové kyseliny octové a získá se 6-O-(4-benzyloxyfenyl j-D-glukosa t. t. 164 až 168 “C. R_f = 0,61 při chromatografii na silikagelu v tenké vrstvě v methanolu.

[a]_D20 = —62° + 1° (methanol, c = 0,985).

c) Suspenze 36,2 g získané 6-O-(4’-benzyloxyfenyl)-D-glukosy ve směsi 600 ml methanolu, 10 ml ledové kyseliny octové a 60 ml vody se za vnějšího chlazení a míchání po částech během 15 minut smísí s 64 g metajodistanu sodného a reakční směs se 20 hodin míchá při 25 °C. Nerozpustný materiál se odfiltruje, filtrát se odpaří k suchu, odparek se rozpustí v chloroformu, tento roztok se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu vodní pumpy. Odparek se rozpustí v 150 ml methanolu a během 45 minut se přikape na

199 —5°C ochlazený roztok 3,8 g borohydridu sodného v 150 ml methanolu a 40 ml vody. Po dalším 15 hodinovém stání při asi 25 °C se reakční směs odpaří k suchu, odparek se rozpustí v chloroformu, roztok se promyje ledem ochlazenou 2 N kyselinou chlorovodíkovou a po vysušení síranem sodným se rozpouštědlo odpaří ve vakuu vodní pumpy. Odparek se překrystaluje z chloroformu a získá se l-(4’-benzyloxyfenoxy)-2S,3-dihydroxypropan t. t. 134 až 138 °C. R_f =' 0,32 při chromatografii na silikagelu v tenké vrstvě v systému methylenchlorid-methanol 15 : 1.

d) v 100 ml kulaté baňce opatřené magnetickým míchadlem a sušicí trubicí s CaCl2 se 13,7 g 1-(4’-benzyloxyf enoxy )-2S,3-dihydroxypropan suspenduje v 16,2 g triethylesteru orthooctové kyseliny a přidá se 0,1 ml trifluoroctové kyseliny. Za míchání vznikne při slabě endotermní reakci čirý roztok. Po dalším tříhodinovém míchání při teplotě místnosti se reakční roztok zalkalizuje triethylaminem, odpaří k suchu, nakonec ve vysokém vakuu a získá se surový 2-ethoxy-2-methyl-4- (4’-benzyloxyf enoxymethyl) -dioxolan, který se jako takový může zpracovat dále.

e) 18,2 g získaného surového produktu se rozpustí v 45 ml methylenchloridu a přidá se 8,2 g trimethylchlorsilanu. Po dvouhodinovém stání při teplotě místnosti je reakce u konce. Roztok se odpaří ve vakuu, nakonec ve vysokém vakuu a získá se bezbarvý

4 olej, který obsahuje surový l-(4’-benzyloxyf enoxy) -2R-acetoxy-l-chlorpropan.

f) 16,2 g tohoto surového produktu se v sulfatační baňce opatřené míchadlem a teploměrem smísí 3,9 g tetrabutylamoniumbromidu a 120 ml methylenchloridu. Po rozpuštění se přidá 105 ml 2 N roztoku hydroxidu sodného a 12 ml ethanolu a směs se jednu hodinu intenzívně míchá.

Organická fáze se oddělí a promyje 20 ml destilované vody. Spojené vodné fáze se dvakrát extrahují po 20 ml methylenchloridu, spojené methylenchloridové extrakty se odpaří a odparek se extrahuje 40 ml etheru. Nerozpustná tetrabutylamoniová sůl se odfiltruje a dvakrát promyje etherem, etherické extrakty se spojí a dvakrát promyjí po 10 ml vody a spojené vodné fáze se znovu jednou extrahují 10 ml etheru. Etherické roztoky se spojí, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a odpařením se získá surový

1- (4’-benzyloxyf enoxy ] -2S,3-epoxypropan t. v. 70 °C/8,6 Pa.

g) 5,1 g l-(4’-benzyloxyfenoxy )-2S,3-epoxypropanu se rozpustí v 200 ml methanolu a hydrogenuje se v přítomnosti 0,1 g palladia na uhlí (5%j při teplotě 15 až 20 °C. Po spotřebě vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu při teplotě místnosti. Jako surový produkt se získá l-(4’-hydroxyfenoxy)-2S,3-epoxypropan, který se jako takový použije dále.

Claims

1. Způsob přípravy L-l-(4’-hydroxyfenoxyj-2-hydroxy-3-isopropylaminopropanu vzorce I (L) (I) a jeho solí s kyselinami, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce II (U (ID kovaná hydroxyskupina a Xi je hydroxyl nebo Yi spolu s Xi tvoří epoxyskupinu, přičemž v posledně uvedeném případě absolutní konfigurace epoxidu odpovídá S-formě a Y2 je primární aminoskupina, nebo se nechá reagovat sůl jedné z těchto sloučenin, popřípadě se ze získané soli uvolní báze nebo se popřípadě volná báze převede na sůl s kyselinou.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce II, kde Xi je hydroxyl a Yi je reaktivní esterifikované hydroxylová skupina, nechá reagovat s přebytkem isopropylaminu.

3. Způsob podle bodu 2, vyznačený tím, že se jako výchozí sloučenina použije sloučenina obecného vzorce II, kde Yi je atom chloru, bromu nebo jodu.

nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III

Yz—CH(CH3)2 (III), kde jeden ze zbytků Yx a Y2 je primární aminoskupina a druhý je reaktivní esterifi199574

4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačený tím, že se sloučenina vzorce I ve formě vol12 né báze převede na terapeuticky použitelnou sůl s kyselinou.