CS199572B2

CS199572B2 - Způsob přípravy t-1-(4’-hydroxyfenoxy)-2-hydroxy- -3-isopropylaminopropanu

Info

Publication number: CS199572B2
Application number: CS785421A
Authority: CS
Inventors: Herbert Schroeter; Enar I Carlsson; Nils H Persson; Gustav B Samuelsson; Kjell I Wetterlin
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1974-02-08
Filing date: 1978-08-18
Publication date: 1980-07-31
Also published as: CS199574B2; CS199575B2; CS199573B2

Description

Vynález se týká způsobu přípravy L-l-(4‘-hydroxyfenoxy) -2-hydroxy-3-isopr opylaminopropanu vzorce I

HO CH(OH)-CH_zNH-CH(CH₃)_l (LJ (I)

Fischerova projekce sloučeniny vzorce I

HO-C-H

I

CH_ZNH-CH(CH₃)_Z (L) a odpovídá S-formě v Cahn-Ingold-Prelogově nomenklatuře:

(CH₃)_ZCH-NH-CH_Z

CP£O ι ,Ή

OH

(S)

Nová sloučenina má cenné farmakologické vlastnosti, zejména účinek na adrenergické /3-recepíory. Tak specificky stimuluje kardinální ,/3-receptory. Zejména působí positivně inotropně a chronotropně na izolovanou komoru morčat v koncentraci 0,005 až 0,5 ^ig/ml a u narkotizovaných koček v dávce 0>,001 až 0,1 mg/kg intravenosně. Ja.k plyne z pokusů na narkotizovaných kočkách, nepůsobí nová sloučenina v uvedených dávkách, které jsou jasně positivně inotropně a chronotropně účinné vůbec nebo minimálně na pokles tlaku krve v arterilch, to je stimuluje specificky kardiální β-receptory ve srovnání s /3-receptory u cév a odlišuje se tak kvalitativně od isoproterenolu, který stejně silně stimuluje ,/3-receptory srdce a cév. Vzhledem k tomu, že pokles tlaku vede ke tachykardii, lze počítat, že při použití u lidí v dávkách, které stejně silně působí positivně inotropně, bude do199572 cházet k podstatně nižší tachykardii než je tomu u isoproterenolu.

Zejména vynikající je také to, že nová sloučenina je u narkotizovaných koček podstatně déle účinná než je Isoproterenol a dále, že také po intraduodenálníí aplikaci v množství >0,05 mg/kg se dosáhne jasného, účinku.

Nová sloučenina se může tedy použít jako positivně inotropně účinné činidlo, zejména pro léčení poruch srdečního svalu a to· bud' samotná nebo v kombinaci s jinými preparáty, jako jsou například srdeční glykosidy. Aplikace se může provádět ve formě vhodných farmakologických preparátů a to v orální dávce 1 až 25 mg na jednu dávku nebo intravenosně v množství 1 až 20 ,«g/kg v jedné dávce nebo infusí, v množství 0,2 až 2,0 jUg/kg/minutu.

L-l- (4‘-hydr oxyfenoxy) -2-hydr oxy-3-isopropylaminOpropan >se může podle vynálezu připravit známým způsobem tak, že se v mírně kyselém prostředí hydrolyzuje (-j-l-[p- (,/3-D-glukopyranosidyloxy) fenoxy ] -3-isopropylamino-2-propanol yzorce II

OH ^z7 O °-^c^~ CH - CH_£ NH-CHICHz (D (ID nebo její sůl s kyselinou, kde Zi je /3-D-glukopyranosidylový zbytek nebo jeho. sůl s kyselinami, a ze získané soli se uvolní báze a popřípadě se báze převede na sůl s kyselinou.

Hydrolýza se provádí běžným způsobem, například v přítomnosti hydrolytického činidla, na příklad v přítomnosti kyselých činidel, jako jsou vodné minerální kyseliny, jako je kyselina sírová nebo halogenovodíkové kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodlková nebo organické kyseliny, například vhodné karboxylové kyseliny, jako je a-halogenalkanová kyselina, například trifluoroctová kyselina nebo chloroctová kyselina, organické sulfonové kyseliny, jako je například benzensulfonová kyselina nebo toluensulfonová kyselina nebo v přítomnosti iontoměničů nebo v přítomnosti bazických činidel, jako jsou například hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid sodný. Oxykarbonylové skupiny, arylsulfonylové skupiny a kyanoskupiny se mohou s výhodou odštěpit kyselými činidly, jako je kyselina halogenvodíková. Zejména vhodné je například štěpení vodnou kyselinou chlorovodíkovou, popřípadě ve směsi s kyselinou octovou.

Podle reakčních podmínek a výchozích látek se získá konečný produkt bud ve volné formě nebo ve formě solí s kyselinami, které rovněž spadají do rozsahu vynálezu. Tak se mohou například získat bazické, neutrální nebo smíšené soli a rovněž tak jejich herní-, mono-, seskvi- nebo polyhydráty. Soli s kyselinami nové sloučeniny se mohou převést známým způsobem na volnou sloučeninu, například bazickými činidly jako jsou alkálie nebo iontoměniče. Na druhou stranu může získaná volná báze tvořit soli s anorganickými nebo organickými kyselinami. Pro· přípravu solí s kyselinami se mohou zejména použít ty kyseliny, které se hodí pro tvorbu terapeuticky použitelných solí. Jako takové kyseliny je možno například jmenovat, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu dusičnou, kyselinu fumarovou, alifatické, alicyklické, a-; romatlcké nebo heterocyklické karboxylové nebo sulfonové kyseliny, jako je kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina jantarová, kyselina glykolová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina maleinová nebo· kyselina pyrohroznová, kyselina benzoová, kyselina antranilová, kyselina p-hydroxybenzoová, kyselina salicylová, nebo kyselina embonová, kyselina methansulfonové, kyselina ethansulfonová, kyselina hydroxyethansulfonová, kyselina ethylensulfonová, kyselina halogenbenzensulfonová, kyselina (p-toluensulfonová, kyselina cyklohexylaminosulfonová nebo kyselina sulfaniiová.

Tyto a jiné soli nové sloučeniny, jako jsou například pikrát, se mohou také použít pro čištění volné báze tak, že se volná báze převede na sůl, tato se oddělí a: ze soli se znovu uvolní báze. Vzhledem k úzkému vztahu mezi novou sloučeninou ve volné formě jejích solí se ve výše uvedeném a následujícím popisu pod volnou sloučeninou analogicky rozumí popřípadě také odpovídající soli.

Výchozí sloučeniny jsou známé nebo se mohou, jestliže jsou nové, připravit známými metodami.

Sloučeniny vzorce II, kde Zi je hydrolyticky odštěpitelná skupina, se mohou například připravit tak, že se sloučenina vzorce III

OH ^ζι-° ~ζ^- O-CH^CH-CH^Y, (D,L) (ID) •Γ : ;

kde Zi má výše uvedený význam a Yi je reaktivní esterifikovaná hydroxyskupina, nechá reagovat s aminem vzorce 1ÍI

HaN—CH(CH3)2 (ΠΙ), kde Z3 má výše uvedený význam nebo, atom vodíku, načež se z racemátu, například frakční krystalizací oddělí L-forma.

Sloučeniny vzorce II, še mohou také připravit tak, že se sloučenina vzorce IV

(IV) nechá reagovat se sloučeninou vzorce V ' Xi

A—CHa—CH—CHa—NH—CH(CH3)2 (L) (V), kde A je reaktivní esterifikovaná hydroxylová skupina, například atom halogenu, jako je atom chloru, nebo bromu, a Xi je hydroxyl nebo A a Xi tvoří dohromady epoxyskupinu.

Nová sloučenina se může použít jako léčivo, například ve formě farmaceutických preparátů, které obsahují novou sloučeninu nebo odpovídající sůl ve směsi s například pevnými nebo kapalnými farmaceutickými vhodnými organickými nosiči pro enterální, například orální aplikaci. Pro jejich tvorbu přicházejí v úvahu ty látky, které nereagují s novou sloučeninou, jako je voda, želatina, laktosa, škrob, stearát hořečnatý, talek, rostlinné oleje, benzylalkohol, guma, polyalkylenglykol, vaselina, cholesterol nebo· jiné známé nosiče. Jako farmaceutické preparáty přicházejí v úvahu tablety, dražé, kapsle, čípky, masti, krémy, nebo kapalné formy, jako roztoky (například nálev nebo sirup), suspenze nebo emulze. Popřípadě se tyto preparáty sterilizují a nebo obsahují pomocné látky, jako jsou konservační, stabilizační,, smáčecí nebo emulgační činidla, soli pro změnu osmotického tlaku nebo pufry. Rovněž tak mohou obsahovat jiné terapeuticky vhodné látky. Preparáty, které jsou použitelné také ve veterinární medicíně se připravují běžným způsobem. Denní dávka u teplokrevných živočichů váhy asi 75 kg je asi 10 až 100 mg per os, s výhodou asi 20 až 40 mg per os.

. Následující příklady vynález blíže objasňují, aniž by jej jakýmkoliv způsobem, omezovaly. Teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia.

Příklad 1 '6,0 g diastereoisomerů l-[p-(j3-D-glukopyranoisidyloxy) fenoxy ]-3-isopr opylamino-2-propanolu t. t. 157 až 160 °C/186 až 187 °C se rozpustí v 20 ml 2 N kyseliny sírové a tři hodiny se zahřívá na 80 °C. Pak se reakční směs ochladí, zalkalizuje koncentrovaným amoniakem, nasytí chloridem sodným a vytřepe ethylesterem kyseliny octové. Ethylacetátový extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu vodní pumpy.·Odparek krystaluje z othylacetá tu. Získá se 2,0 g (- j -1- (4-hydroxyf enoxy) -2-hydr oxy-3-isopropylaminopropanu [oi]_D ²⁰ — 0,9 + 0,5° (c = = 1,0 % hmot./obj. v methanolu). Působením kyseliny fumarové připravený neutrální fumarát krystaluje ze směsi methanolu a etheru a má t. t. 210 až 211 °C, [i«i]_D>²⁰ = == -21,5:° + 0,5° (c = 1,01% hmot./obj. v methanolu). Hydrochlorid t. t. 125 až 126 stupňů Celsia, 129.až 130 °C, [qs]d^z0 = —26° + 1 (1% roztok v methanolu). Výchozí materiál pro tuto reakci se může připravit následujícím způsobem: 27,2 g (0,1 mol) hydrochiínon-j3-glukopyranosidu a 250 ml epichlorhydrinu se rozpustí v 1,0 litru ethanolu, přidá se 6,9 g (0,05 mol) uhličitanu draselného a reakční směs se 6 hodin zahřívá k varu. Vyloučená sraženina se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu vodní pumpy. Odparek se rozpustí v ethánolu a filtruje se. Filtrát se ochladí a přidá Se ether až do vzniku zákalu. Přitom vyloučený reakční produkt se odfiltruje a promyje etherem. Ve formě směsi obou možných diastereoisomerů se získá 442,3-epoxypropoxy)-feinyl-/3-D-glukopyranosid.

g této směsi diastereoisomerů se rozpustí v 300 ml methanolu a reakční směs se 6 hodin zahřívá k varu s 18,5 g isopropylaminu. Reakční směs se pak odpaří do sucha. Odparek se rozpustí v 35. ml vody a smísí s 11,6 g cyklohexylsulfaminové kyseliny v acetonu. K tomuto roztoku se přidá aceton až do vzniku zákalu. Přitom¹ se začne vylučovat krystalický reakční produkt. Pro úplné vykrystalování se reakční směs nechá stát 15; hodin při 0 °C. Vyloučené krystaly se odfiltrují a překrystalují ze směsi acetonu a vody. Odstraní se tak pro další 0peraci nežádoucí diastereoisomer.

Matečné louhy odpadající při krystalizačním postupu se spojí a odpaří ve vakuu vodní pumpy na sirup, který se rozpustí v 50 ml vody. Tento roztok se filtruje na sloupci 200 ml Amberlitu IRA-400 (§) (silně bazický iontoměnič s trimethylamonlovými skupinami /velikost zrna 0,38 až 0,045 mm/). Sloupec se promyje vodou a eluuje se až do úplrného vymytí uvolněné báze. Spojené vod199572 né eluáty se odpaří k suohu ve vakuu vodní pumpy a třikrát se překrystalují ze směsi methanolu a isopropanolu. Získá se tak druhý diastereomer l-[p-(/3-D-glukopyrano sidyloxy) -f enoxy ] -3-isopr opylamino-2-propanol t. t. 157 až ieO’C/188 až 189 °C.

Claims

predmet vynalezu

1. Způsob přípravy L-l-(4‘-hydroxyfenoxy)-2-hydroxy-3-isoprapylaminopro(panu vzorce I

OH (L) NO-^^-O-CH^CH-CH^NH-CHlCH^^ a jeho solí s kyselinami, vyznačený tím, že se v mírně kyselém prostředí hydrolyzuje (L) Zf0-^30-CH_ž kde Zi je jS-D-gluikopyranosidylový zbytek nebo jeho sůl s kyselinami a ze získané soli se uvolní báze a popřípadě se báze převede na sůl s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, (I) (-) -1- [p-( /3-D-gluikopyranosidyloxy jfenoxy ] -3-isopropylami!no-2-propanol vzorce II

OH

CH-CH^NW-CHÍCH^ lil) že se hydrolýza provádí v 2 N kyselině sírové.
3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačený tím, že se báze převede na terapeuticky vhodnou sůl.