CS199573B2

CS199573B2 - Způsob přípravy L-l-(4’-hydroxyfenoxy)-2-hydroxy- -3-isopropylatninopropanu

Info

Publication number: CS199573B2
Application number: CS785422A
Authority: CS
Inventors: Herbert Schoeter; Enar I Carlsson; Nils H Persson; Gustav B Samuelsson; Kjell I Wetterlin
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1974-02-08
Filing date: 1978-08-18
Publication date: 1980-07-31
Also published as: CS199574B2; CS199572B2; CS199575B2

Description

Vynález %e týká způsobu přípravy nového. L-l- (4‘-hydroxyf enoxy) -2-hy droxy-3-isopropylaminopropanu vzorce I

HO

O-CH^ CH(OH)-CH^NH-CH(CHfii, (L) (I)

Fischerova projekce sloučeniny vzorce I je:

CPrO I ^A

HO-C- H

CH^NH-CHtCH^ (L) a odpovídá S-formě v Cahn-Ingold-Prelogově nomenklatuře:

(CHi^CH-NH-CH^ OH (S)

Nová sloučenina má cenné farmakologické vlastnosti, zejména účinek na adrenerglcké |3-receptory. Tak specificky stimuluje kardinální /3-receptory. Zejména působí positivně inotropně a chronotřopně na isolovanou komoru morčat v koncentraci 0,005 až 0,5 μ-g/ml a u narkotizovanýoh koček v dávce 0,001 až 0,1 mg/kg intravenosně. Jak plyne z pokusů na narko fúzovaných kočkách, nepůsobí nová sloučenina v uvedených dávkách, které jsou jasně positivně inotropně a chronotrotpině účinné vůbec nebo pouze minimálně na pokles tlaku krve v arteriích, to je stimuluje specificky kardinální /3-receptory ve srovnání s /3-reoeptory u cév a odlišuje se tak kvalitativně od isoproterenolu, který stejně silně stimuluje /3-receptory srdce a cév. Vzhledem k tomu, že pokles tlaku vede ke tachykardii, lze počítat, že při použití u lidí v dávkách, které stejně silně působí positivně inotropně, bude docházet k podstatně nižší tachykardii než je tomu u isqproterenolu.

Zejména vynikající je také to, že nová sloučenina je u narkotizovaných koček podstatně idéle účinná než je isoproterenol a dále, že také po intraduodenální aplikaci v množství 0,05 mg/kg se dosáhne jasného účinku.

Nová sloučenina se může tedy použít jako positivně inotroipně účinné činidlo, zejména pro léčení poruch srdečního svalu a to buď samotná nebo v kombinaci s jinými preparáty, jako jsou například srdeční glykosidy. Aplikace se může provádět ve formě vhodných farmakologických preparátů a to v orální dávce 1 až 25 mg na jednu dávku nebo intravenosně v množství 1 až 20 /xg/kg v jedné dávce nebo infusí, v množství 0,2 až 2,0 ,«g/kg/niinutu.

L-l- (4‘-hydroxyf enoxy) -2-hydr oxy-3-isopropylaminopropan se podle vynálezu připraví tak, že se vodíkem v přítomnosti palladia na uhlí jako katalyzátoru redkuje derivát hydrochinonu obecného vzorce II

OH

O-CH^CH-CH^N-CH (CH^ (L) (ID kde alespoň jeden ze zbytků Zi a Z2 je w-arylalkylový zbytek a zbylý zbytek je atom vodíku, nebo odpovídající sůl této sloučeniny a popřípadě se ze získané L-soli uvolní báze nebo se získaná L-báze ,převede na sůl s kyselinou.

Redukcí odštěpitelné zbytky Zi a/nebo Z2 jsou například M-arylalkylskupina, jako· je benzyl, as-arylalkoxykarbonylskupina, jako je benzyloxykarbonylskupina, které se mohou odštěpit běžným způsobem, například hydrogenolýzou, zejména vodíkem v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, například sulfidovaného palladia na uhlí.

Při provádění redukce se musí pracovat tak, aby nebyly napadeny jiné redukovatelné skupiny. Zejména při popsané redukci s katalytickým vodíkem za použití nesulfidovaného hydrogenačního katalyzátoru se pracuje při nízké teplotě, například mezi —50 a +50 °C, s výhodou při 0 až 25 °C.

Podle reakčních podmínek a výchozích látek se získá konečný produkt buď ve volné formě nebo ve formě solí s kyselinami, které rovněž spadají do rozsahu vynálezu. Tak se mohou například získat bazické, neutrální nebo smíšené soli s rovněž tak jejich herní-, mono-, seskvi- nebo polyhydráty. Soli s kyselinami nové sloučeniny se mohou převést známým způsobem na volnou sloučeninu, například bazickými činidly jako jsou alkálie nebo iontoměniče. Nia idruhou stranu může získaná volná báze tvořit soli s anorganickými nebo organickými kyselinami. Pro přípravu solí s kyselinami se mohou zejména použít ty kyseliny, které se hodí pro tvorbu terapeuticky použitelných solí. Jako takové kyseliny je možno například jmenovat kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu dusičnou, kyselinu fumarovou, alifatické, alicyklické, aromatické nebo heterocyklické karboxylové nebo sulfonové kyseliny, jako je kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina ipropionová, kyselina jantarová, kyselina glykolová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina maleinová nebo kyselina pyrohroznová, kyselina benzoová, kyselina antranilová, kyselina p-hydroxybenzoová, kyselina salicylová nebo· kyselina embonová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina hydroxyethansulfoinová, kyselina ethylensulfonová, kyselina halogenbenzenisulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina cyklohexylaminosulfonová nebo kyselina sulfanilová.

Tyto a jiné soli nové sloučeniny, jako jsou například pikrát se mohou také použít pro čištění volné báze tak, že se volná báze převede na sůl, tato se oddělí a ze soli se znovu uvolní báze. Vzhledem k úzkému vztahu mezi novou sloučeninou ve volné formě a ve formě jejích solí se ve výše uvedeném a následujícím popisu pod volnou sloučeninou analogicky rozumí popřípadě také odpovídající soli.

Výchozí sloučeniny jsou známé nebo se mohou jestliže jsou nové, připravit známými metodami.

Sloučeniny vzorce II, kde Zi je a-aralkylový zbytek a Z2 je atom vodíku nebo a-aralkylový zbytek se mohou například připravit tak, že se sloučenina vzorce III

OH _Zr0-(y O-CH^CH-CH/Í, (D,L) (lil) kde Zi má výše uvedený význam a Yi je reaktivní esterifikovaná hydroxyskupina, nechá reagovat běžným způsobem se sloučeninou vzorce IV

Z2

NH—CH(CH3)2 (IV), kde Z2 má výše uvedený význam, načež se z racemátu, například frakční krystalizaci, oddělí L-forma.

Sloučeniny vzorce II, kde Zi je a-aralkylový zbytek a Z2 je atom vodíku nebo «·-aralkylnvý zbytek se mohou připravit tak, že se sloučenina vzorce V ζ₇ο-ζ^-ομ (V) nechá reagovat se sloučeninou vzorce VI

Xi Z₂ ! i

A—CH2—CH—CHz—N—CH[CH3)2 (VI], (Lj kde A je reaktivní esterifikovaná hydroxylová skupina, například atom halogenu, jako je atom chloru nebo bromu a Xi je hydroxyl nebo A a Xi tvoří dohromady epoxyskupinu nebo jestliže Z2 je atom vodíku, tvoří A spolu s atomem vodíku aminoskupiny přímou vazbu.

Nová sloučenina se může použít jako léčivo, například ve formě farmaceutických preparátů, které obsahují novou sloučeninu nebo odpovídající sůl ve směsi s například pevnými nebo kapalnými farmaceuticky vhodnými organickými nosiči pro enterální, například orální parenterální aplikaci. Pro jejich tvorbu přicházejí v úvahu ty látky, které nereagují s novou sloučeninou, jako je voda, želatina, laktoza, škrob, stearát hořečnatý, talek, rostlinné oleje, benzylalkohol, guma, polyalkylenglykol, vaselina, cholesterol nebo jiné známé nosiče. Jako farmaceutické preparáty přicházejí na příklad v úvahu tablety, dražé, kapsle, čípky, masti, krémy, nebo kapalné formy, jako roztoky (například nálev nebo sirup], suspenze nebo emulze. Popřípadě se tyto preparáty sterilizují a nebo obsahují pomocné látky, jako jsou konservační, stabilizační, smáčecí nebo emulgační činidla, soli pro změnu osmotického tlaku nebo pufry. Rovněž tak mohou obsahovat jiné terapeuticky vhodné látky. Preparáty, které jsou použitelné také ve veterinární medicíně se připravují běžným způsobem. Denní dávka u teplokrevnýeh živočichů váhy asi 75 kg je asi 10 až 100 mg per os, s výhodou asi 20 až 40 mg per os.

Následující příklady vynález blíže objasňují, aniž by jej jakýmkoliv způsobem omezovaly. Teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia.

Příklad 1 aj Roztok 1,6 g l-isopropylamino-2S-hydroxy-3- (4-benzyloxyf enoxy j -propan hydrochloridu v 160 ml ethanolu se hydrogenuje při normálním tlaku na 0,2 g 5% palladia na uhlí. Po spotřebě vypočteného množství

B vodíku se katalyzátor odfiltruje a roztok se odpaří k suchu. Odparek se rozpustí v 45,6 ml 0,1 N roztoku hydroxidu sodného a roztok se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se po vysušení síranem hořečnatým odpaří k suchu a odparek se překrystaluje z ethylacetátu a získá se 1-isopropylamino-2S-hydroxy-3- (4’-hydr oxyf enoxy) -propan, t. t. 127 až 128 °C, [o>]_D ²⁰ = —1° ± 1°, [«Χ²⁰ = +2° + 1° (methanol, c — 0,940j.

Roztok 0,7 g získaného 1-isopropylamino-2S-hydroxy-3- (4’-hydroxyfenoxy) propanu v 5 ml methanolu, se smísí s 9,1 ml 4% roztoku kyseliny fumarové v methanolu. Pak se přidá ether až do vzniku zákalu a roztok se ochladí. Získané krystaly se odfiltrují, vysuší a izoluje se l-isopropylamino-2S-hydroxy-3-(4’-hydr oxyf enoxy] -propan. 1/2 fumarát t. t. 209 až 211 °C, [tó]_D ²⁰ = —23° + 1°, [«]hí,²⁰ = — 68° +1° (methanol c = 1,061], Hydrochlorid 1.1. 125 až 126 °C, 129 až 130 stupňů Celsia, [a]_D ²⁰ — —26° + 1° (methanol c = 1 j.

Výchozí materiál se může připravit následujícím způsobem:

bj K tavenině 100 g 5,6-anhydro-l,2-O-isopropyliden-a-D-glukofuranosy a 100 g hydrochinonmonobenzyletheru, ohřáté na 120 °C se přidá několik kapek pyridinu, přičemž vnějším chlazením vlažnou vodou se vnitřní teplota udržuje pod 140 °C. Po odpadnutí exotermní reakce se reakčni směs míchá ještě 30 minut při 140 °C a pak se ochladí na 80 °C, zředí 500 ml methanolu a pak vodou do vzniku zákalu. Po několikahodinovém stání při 0 °C se vyloučené krystaly odfiltrují, překrystalují z methanolu a získá se l,2-0-isopropyliden-6-0- {4’-benzyloxyfenyl)-a-D-glukofuranosa, 1.1. 99 až 102 °C, Rf = 0,25 na tenké vrstvě silikagelu v systému methylenchlorid : methanol 15 : 1.

c) Roztok 127,3 g l,2-O-isopropyliden-6-O- (4’-benzyloxyf enyl j -α-D-glukofuranosy v 800 ml ledové kyseliny octové ohřátý na 70 stupňů Celsia se za míchání po kapkách smísí s 500 ml vody, 14 hodin se dále míchá při 70 °C a pak se odpaří k suchu ve vakuu vodní pumpy. Krystalický zbytek se překrystaluje z 1 litru ledové kyseliny octové a získá se 6-O-(4’-benzyloxyfenyl j-D-glukosa,

1.1. 164 až 168 °C, Rf = 0,61 na tenké vrstvě silikagelu v methanolu [cč]_d ²⁰ = — 62° + 1° (methanol c = 0,985j.

d) Suspenze 36,2 g 6-O-(4’-benzyloxyfenyl j-D-glukosy ve směsi 600 ml methanolu, 10 ml ledové kyseliny octové a 60 ml vody za vnějšího chlazení a míchání smísí během 15 minut po částech s 64 g jodistanu a reakční směs se 20 hodin míchá pří asi 25 °C. Nerozpustný materiál se pak odfiltruje, filtrát se odpaří k suchu, odparek se rozpustí v chloroformu, roztok se promyje vodou vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu vodní pumpy. Odparek se rozpustí v 150 ml methanolu a přikape během 45 minut k roztoku 3,8 g borohydridu sodného v 150 ml methanolu a 40 ml vody, ochlazenému na —5 °C. Po dalších 15 hodinách stání při 25 °C se reakční směs odpaří k suchu, odparek se rozpustí v chloroformu, roztok se promyje ledem ochlazeným 2 N roztokem kyselihy chlorovodíkové a vody a po vysušení síranem hořečnatým se rozpouštědlo odpaří ve vakuu vodní pumpy. Odparek se překrystaluje z chloroformu, přičemž se získá l-(4’-benzyloxyfenoxy j-2S-3-dihydroxypropan, 1.1. 134 až 138 °C, Rf = = 0,32 na tenké vrstvě silikagelu v systému methylenchlorid : methanol 15 : 1.

e) Roztok 8,2 g získaného l-(4’-benzyloxyfenoxyj-2S-3-dihydroxypropanu v 20 ml pyridinu, ochlazený na —10 °C se za míchání a vyloučení vzdušné vlhkosti po kapkách smísí během 4 hodin s roztokem 5,7 g p-tosylchloridu v 30 ml pyridinu a reakční směs se 16 hodin nechá stát při 25 °C. Reakční směs se zředí chloroformem a vodou, oddělená organická fáze se promyje ledovou 2 N kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného a pak znovu vodou, vysuší se síranem horečnatým a zbaví se rozpouštědla. Odparek se chromatografuje na sloupci 250 g silikagelu směsí methylenchloridu a ethylacetátu 19 : 1 a produkt se krystaluje ze směsi etylacetátu a petroletheru, přičemž se získá l-(4’-benzy loxyfenoxy) -2R-hydroxy-3-p-tosyloxypropan 1.1. 70 až 74 °C, Rf = 0,36 na tenké vrstvě silikagelu ve směsi methylenchlorid-ethylacetát 19:1, [α]_π ²⁰ = 11 + Γ (chloroform c = l,631).

f j Roztok 3,8 g l-(4-benzyloxyfenoxy j-2R-hydroxy-3-p-tosyloxypropanu v 40 ml etha8 nolu a 4 ml isopropylaminu se 30 hodin udržuje při teplotě 50°C a pak se odpaří k suchu. Odparek se rozpustí v methylenchloridu a roztok se promyje 2 N roztokem hydroxidu sodného, pak vodou, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje. Získá se l-isopropylamino-2S-hydroxy-3-(4-benzyloxyfenoxy)-propan, který se překrystaluje ze směsi methylenchloridu a petroletheru a má 1.1. 91 až 93 °C.

Tato sloučenina se rozpustí v malém množství ethanolu a přidáním alkoholického roztoku kyseliny chlorovodíkové se upraví pH na 4, načež se přidá ether až do vzniku zákalu. Po ochlazení vykrystaluje 1-isopropylamino-2S-hydroxy-3-(4-benzyloxyf enoxyjpropan hydrochlorid, který se odfiltruje a vysuší. Produkt má 1.1. 161 až 163 °C, («%^2θ = —19° ±1°, [a]_Hg²⁰ = — 57 + 1° (methanol c = 4,903).

Příklad 2

Postupem podle příkladu 1 se 2,06 g 1-isopropylbenzylamino-2S-hy droxy-3- (4-benzyloxyf enoxyj-propanhydrochlorid použije jako surový produkt pro hydrogenolýzu. Po zpracování se získá l-isopropylamino-2S-hydroxy-3-(4-hydroxyfenoxyjpropan t. t. 127 až 128 °C, [α]π²⁰ = -Γ±1°; [a]Hg²⁰ = +2° + 1° (methanol c = 0,940); hydrochlorid t. t. 125 až 126 °C; 129 až 130°C; [a]D²⁰ = —26° + 1° (methanol c = l).

Výchozí materiál se připraví reakcí 1- (4-benzyloxyf enoxy) 2R-hydroxy-3-p-tosyloxypropanu, připraveného postupem podle příkladu lf, s N-benzyllsopropylaminem. Jako surový produkt získaný 1-isopropylbenzylamino-2S-hydroxy-3- (4-benzyloxyf enoxy) propanhydrochlorid se jako takový použije pro další zpracování.

Claims

1. Způsob přípravy L-l-(4’-hydroxyfenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropanonu vzorce I

HO

O-CH^ CH(OH)-CH^NH-CH(CH^ (L) (I) a jeho solí s kyselinami, vyznačený tím, že se vodíkem v přítomnosti paládia na uhlí jakožto katalyzátoru redukuje derivát hydrochinonu obecného vzorce II _ZfO^0-°-^cP_AOH

I I CH-CH^N-CH (L) (ID kde alespoň jeden ze zbytků Zi a Z2 je a-aralkylový zbytek a zbylý zbytek je atom vodíku nebo odpovídající sůl této sloučeniny a popřípadě se ze získané L-soli uvolní báze nebo se získaná L-báze převede na sůl s kyselinou.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se volná sloučenina vzorce I převede na terapeuticky použitelnou sůl s kyselinou.

severografía, n. p., xivoM 7, Most