CN110343068B - 2-氨基-2-喹啉基乙醇类β2-受体激动剂及其制备方法和应用 - Google Patents

2-氨基-2-喹啉基乙醇类β2-受体激动剂及其制备方法和应用 Download PDF

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CN110343068B CN201810297352.6A CN201810297352A CN110343068B CN 110343068 B CN110343068 B CN 110343068B CN 201810297352 A CN201810297352 A CN 201810297352A CN 110343068 B CN110343068 B CN 110343068B
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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及具有β2‑受体兴奋作用的2‑氨基‑2‑喹啉基乙醇类系列化合物，以及它们的制备方法和其在制备具有β2‑受体兴奋作用的药物中的用途。其中R1选自(II)、(III)或(IV)。其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、n、m和o如说明书中所定义。本发明还涉及所述化合物的制备方法以及它们在制备具有β2‑受体兴奋作用的药物中的应用，尤其在制备用于治疗呼吸系统和心血管系统方面疾病如慢性阻塞性肺病、哮喘和心衰的药物中的应用。

Description

2-氨基-2-喹啉基乙醇类β2-受体激动剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及具有β2-受体兴奋作用的2-氨基-2-喹啉基乙醇类系列化合物，以及它们的制备方法和其在制备具有β2-受体兴奋作用的药物中的用途。
背景技术
β2-受体激动剂是一类重要的支气管扩张药物,主要用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病。新的研究表β2-受体激动剂还可以起到心肌保护作用，进而可以作为一种抗心力衰竭的药物。本发明提供了一系列具有豚鼠离体气管条的舒张能力和心肌细胞的收缩能力的2-氨基-2-喹啉基乙醇类β2-受体激动剂的制备方法和应用。可能成为潜在的支气管扩张药物和抗心力衰竭药物。
发明内容
本发明所解决的技术问题是提供一系列β2-受体兴奋剂及其制备方法和应用。
本发明提供具有式(I)结构的化合物及其盐、溶剂化物：
Figure BDA0001618862920000011
R1为式(Ⅱ)、(Ⅲ)或(Ⅳ)：
Figure BDA0001618862920000012
其中，
式(II)中，
R4，R5分别独立的为氢或C1-C4烷基；
R6、R7彼此独立的为羟基或氢，且不同时为氢；
n为1-4的任意整数；选自1、2、3、4；
式(III)中，
R8，R9分别独立的为氢或C1-C4烷基；
R10，R11，R12其中之一为NHR13，其余为氢；
R13为氢或C1-C10烷基或COR14；
R14为氢、C1-C10烷氧基、C1-C20烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基取代的C1-C20烷基；
m为1-4的任意整数；选自1、2、3、4；
优选地，
R8，R9分别独立的为氢或C1-C4烷基；
R10，R11，R12其中之一为NHR13，其余为氢；
R13为氢或C1-C6烷基或COR14；
R14为氢、C1-C6烷氧基、C1-C10烷基、苯基、苯基取代的C1-C10烷基；
m为1-4的任意整数；选自1、2、3、4；
更优选地，
R8，R9分别独立的为氢；
R10，R11，R12其中之一为NHR13，其余为氢；
R13为氢或C1-C4烷基或COR14,
R14为氢、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、苯基、苯基取代的C1-C4烷基；
m为1-4的任意整数；选自1、2、3、4；
式(Ⅳ)中，
R15，R16分别独立的为氢或C1-C4烷基；
R17，R18，R19,彼此独立的为氢、卤素、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基；
R20，R21，R22彼此独立的为氢、卤素、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基；
R19，R20可以连接成键，形成五元环芴。
o为0-4的任意整数；优选为0、1、2；
R2为氢或C1-C10烷基，优选氢或C1-C6烷基，更优选氢或C1-C4烷基；
R3为氢、羟基或C1-C10烷氧基，优选氢、羟基或C1-C6烷氧基，更优选氢、羟基或C1-C4烷氧基。
本发明优选具有式(I)结构的化合物及其盐、溶剂化物：
其中，
R1包括下述基团：
Figure BDA0001618862920000021
R4，R5分别独立的为氢或甲基；
R6、R7彼此独立的为羟基或氢，且不同时为氢。
R8，R9分别独立的为氢或甲基；
R10，R11，R12其中之一为NHR13，其余为氢；
R13为COR14，
R14为氢、C1-C4烷基、苯基、苯基取代的C1-C4烷基；
R15，R16分别独立的为氢或甲基；
R17，R18，R19,彼此独立的为氢、卤素、C1-C4烷基羟基、C1-C4烷氧基,
R20，R21，R22彼此独立的为氢、卤素、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基；
R19，R20可以连接成键，形成五元环芴；
R2为氢；
R3为羟基。
本发明优选具有式(I)结构的化合物及其盐、溶剂化物：
其中，
R1为包括如下基团：
Figure BDA0001618862920000031
其中，
R4，R5分别独立的为氢或甲基；
R6、R7彼此独立的为羟基或氢，且不同时为氢；
R8，R9分别独立的为氢或甲基；
R10，R11，R12其中之一为NHR13；
R13为COR14，R14为甲基，正丁基，异丙基，异丁基，苯基，苯甲基，2-苯基乙基；
R15，R16分别独立的为氢或甲基；
R17，R18，R19，R20，R21，R22为氢；R19，R20可以连接成键，形成五元环；
R2为氢；
R3羟基。
本发明优选具有式(I)结构的化合物及其盐、溶剂化物：
Figure BDA0001618862920000032
Figure BDA0001618862920000041
通式Ⅰ的化合物及其盐、溶剂化物与合适的非毒性有机或无机酸或有机或无机碱形成加成盐。酸加成盐的实例包括衍生于无机酸如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，磷酸和硝酸的盐，衍生于有机酸如乙酸，酒石酸，水杨酸，甲磺酸，丁二酸，柠檬酸，苹果酸，乳酸，富马酸等的盐。碱加成盐的实例包括衍生于铵，钾，和钠的盐。在本发明中，化合物特别优选的药用盐为盐酸盐或氢溴酸盐。这些盐可根据公知的成盐方法由通式I的化合物制备。
本发明还包括所述的化合物的可药用的溶剂化物，优选水合物。
本发明的化合物可以从反应混合物中回收并以常规的方式纯化。异构体如对映体可以常规方式获得，例如由相应的不对称取代的如旋光原料通过分级结晶或不对称合成获得。
需要时，任何活泼基团的保护可以在任何适宜的步骤中进行。保护基适宜的为一种现有技术中常规使用的保护基，可采用常规的方法引入和除去它们。例如，在Ar中的羟基由苄基进行保护时，所述的苄基可采用常规方法在Pd/C存在下通过催化氢化反应除去。
本发明提供了包括至少一种式I化合物或其药用盐的药物组合物。本发明的药物组合物还可以含有一种或多种药用载体和其它活性物质。
"药用载体"是指制药领域通常认为是安全、无毒性的赋形剂，并且它们既无生物学活性也无不良作用。这些载体例如可以包括乳糖、淀粉，水，醇等。
本发明的药物组合物还可以含有抛射剂，防腐剂，增溶剂，稳定剂，湿润剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，矫味剂，调整渗透压的盐，缓冲液，包衣剂，抗氧剂。本发明的药物组合物也可含有其它治疗上有价值的物质，包括除式I化合物外的其它活性成分。
本发明的药物组合物例如可以制成片剂、胶囊、溶液剂、贴剂、喷雾剂、注射液等剂型，可以采用口服、胃肠外给药或口或鼻腔喷雾、局部给要于皮肤、吸入等形式给药。
本发明的化合物及其盐、溶剂化物具有β2-受体兴奋作用，适用于通过活化β2-受体来预防、缓解或治疗的病症。例如呼吸系统疾病，包括COPD、哮喘和支气管炎等，因此，本发明涉及式(I)化合物在制备具有β2-受体兴奋作用的药物中的用途，涉及式(I)化合物在制备用于治疗COPD、哮喘和支气管炎的药物中的用途。此外，也用于治疗心血管系统疾病心脏衰竭。
本发明的化合物及其盐、溶剂化物可以以治疗有效量给药。治疗有效量是指有效预防、减轻或改善疾病的症状的量。治疗有效量的确定是本领域普通技术人员的能力范围内。
本发明化合物及其盐、溶剂化物也可与抗炎或支气管扩张药物结合使用，用于治疗阻塞性或炎性气道疾病，这种抗炎药包括皮质类固醇和多巴胺受体激动剂。这种支气管扩张药物包括抗胆碱能药物或毒蕈碱药物。本发明化合物及其盐、溶剂化物和与类固醇的组合可用于治疗COPD，特别是哮喘。本发明化合物及其盐、溶剂化物和抗胆碱能药物或毒蕈碱药物或多巴胺受体激动剂的组合可用于治疗哮喘特别是COPD。
本发明的化合物及其盐、溶剂化物通常具有对β2-肾上腺受体迅速起效和刺激作用时间长的特点。在离体豚鼠气管螺旋条法试验中，对组胺所致的离体气管收缩显示不同的拮抗作用。
本发明的化合物可以按照已知的技术合成。以下实施例说明合成这些化合物的优选方法。
具体实施方式：
实施例1：8-羟基-5-{2-羟基-1-[2-(3-羟基基苯基)-乙胺基]乙基}-(1H)-喹啉-2-酮盐酸盐的合成
Figure BDA0001618862920000061
a.8-苄氧基-5-{2-羟基-1-[2-(3-苄氧基苯基)-乙胺基]乙基}-(1H)-喹啉-2-酮盐酸盐的合成
将3.0g(0.0102mol)8-苄氧基-5-环氧乙基-(1H)-喹啉-2-酮(按照WO2006023457A1和201510362577.1所述制备)溶于100mL干燥的乙腈中，加入0.35g(0.00262mol)无水氯化锌，2.55g(0.01122mol)3-苄氧基苯乙胺，在封管中逐渐升温至100℃回流反应12h，蒸干溶剂后柱层析分离纯化得褐色油状物1.09g,收率20.6％。
b.8-羟基-5-{2-羟基-1-[2-(3-羟基苯基)-乙胺基]乙基}-(1H)-喹啉-2-酮盐酸盐的合成
将150.0mg(0.288mmol)8-苄氧基-5-{2-羟基-1-[2-(3-苄氧基苯基)-乙胺基]乙基}-(1H)-喹啉-2-酮溶于50mL无水甲醇中，加入20.0mg钯碳催化氢化，TLC检测无原料剩余，过滤，滤液蒸干后分散于丙酮中，滴加盐酸异丙醇溶液调pH值强酸性成盐，有固体析出，甲醇重结晶，得白色固体97.0mg，收率99.0％。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.76(s,1H),10.57(s,1H),9.57(s,1H),9.41(s,1H),9.31(s,1H),8.20(d,J＝10.0Hz,1H),7.42(t,J＝6.5Hz,1H),7.07(dd,J＝14.2,8.1Hz,2H),6.62(d,J＝9.5Hz,1H),6.58(d,J＝9.9Hz,1H),6.54(s,2H),5.59(s,1H),4.93(s,1H),3.88(s,1H),3.84–3.75(m,1H),3.12(s,1H),2.99–2.81(m,3H).
实施例2：
按照类似于实施例1的方法，以8-苄氧基-5-环氧乙基-(1H)-喹啉-2-酮为原料制备8-羟基-5-{2-羟基-1-[2-(2-羟基苯基)-乙胺基]乙基}-(1H)-喹啉-2-酮盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.76(s,1H),10.60(s,1H),9.56(s,2H),9.28(s,1H),8.20(d,J＝10.0Hz,1H),7.40(s,1H),7.15–6.94(m,3H),6.78(d,J＝7.9Hz,1H),6.70(t,J＝7.3Hz,1H),6.57(d,J＝9.9Hz,1H),5.60(s,1H),4.94(s,1H),3.85(s,1H),3.79(d,J＝11.5Hz,1H),3.08(s,1H),2.93(t,J＝13.5Hz,3H).
Figure BDA0001618862920000062
实施例3：
按照类似于实施例1的方法，以8-苄氧基-5-环氧乙基-(1H)-喹啉-2-酮为原料制备8-羟基-5-{2-羟基-1-[3-(3-羟基苯基)-丙胺基]乙基}-(1H)-喹啉-2-酮盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.74(s,1H),10.58(s,1H),9.37(s,1H),9.31(s,1H),9.08(s,1H),8.20(d,J＝10.1Hz,1H),7.36(d,J＝8.3Hz,1H),7.05(d,J＝8.3Hz,1H),7.01–6.91(m,2H),6.77(d,J＝7.9Hz,1H),6.66(t,J＝7.0Hz,1H),6.59(d,J＝9.9Hz,1H),5.54(t,J＝4.9Hz,1H),4.88(s,1H),3.84(dd,J＝11.3,5.7Hz,1H),3.80–3.71(m,1H),2.90(s,1H),2.75(d,J＝8.2Hz,1H),2.50–2.40(m,2H),1.94–1.82(m,2H).
Figure BDA0001618862920000071
实施例4：
按照类似于实施例1的方法，以8-苄氧基-5-环氧乙基-(1H)-喹啉-2-酮为原料制备8-羟基-5-{2-羟基-1-[3-(2-羟基苯基)-丙胺基]乙基}-(1H)-喹啉-2-酮盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.74(s,1H),10.58(s,1H),9.38(s,1H),9.32(s,1H),9.13(s,1H),8.20(d,J＝10.1Hz,1H),7.38(d,J＝8.3Hz,1H),7.03(dd,J＝17.7,8.0Hz,2H),6.61–6.48(m,4H),5.55(s,1H),4.88(s,1H),3.84(d,J＝5.3Hz,1H),3.77(d,J＝11.7Hz,1H),2.89(s,1H),2.75(s,1H),2.50–2.33(m,2H),1.96–1.85(m,2H).
Figure BDA0001618862920000072
实施例5：
按照类似于实施例1的方法，以8-苄氧基-5-环氧乙基-(1H)-喹啉-2-酮为原料制备8-羟基-5-{2-羟基-1-[2-(4-乙酰氨基苯基)-乙胺基]乙基}-(1H)-喹啉-2-酮盐酸盐。1HNMR(600MHz,DMSO)δ10.74(s,1H),10.58(s,1H),9.96(s,1H),9.52(s,1H),9.26(s,1H),8.18(d,J＝10.0Hz,1H),7.49(d,J＝8.5Hz,2H),7.38(d,J＝8.1Hz,1H),7.06(dd,J＝8.3,3.7Hz,3H),6.58(d,J＝9.9Hz,1H),5.58(s,1H),4.90(s,1H),3.85(s,1H),3.79(d,J＝11.0Hz,1H),3.13(s,1H),2.98–2.84(m,3H),2.01(s,3H).
Figure BDA0001618862920000073
实施例6：
按照类似于实施例1的方法，以8-苄氧基-5-环氧乙基-(1H)-喹啉-2-酮为原料制备8-羟基-5-{2-羟基-1-[2-(4-异丁酰氨基苯基)-乙胺基]乙基}-(1H)-喹啉-2-酮盐酸盐。1HNMR(600MHz,DMSO)δ10.74(s,1H),10.58(s,1H),9.87(s,1H),9.52(s,1H),9.26(s,1H),8.18(d,J＝10.1Hz,1H),7.52(t,J＝8.6Hz,2H),7.38(d,J＝8.2Hz,1H),7.06(dd,J＝8.4,2.2Hz,3H),6.58(d,J＝9.9Hz,1H),5.59(s,1H),4.91(s,1H),3.86(d,J＝4.5Hz,1H),3.81–3.76(m,1H),3.13(s,1H),2.96–2.86(m,3H),2.16(d,J＝7.2Hz,2H),2.05(dt,J＝13.8,6.8Hz,1H),0.91(d,J＝6.6Hz,6H).
Figure BDA0001618862920000081
实施例7：
按照类似于实施例1的方法，以8-苄氧基-5-环氧乙基-(1H)-喹啉-2-酮为原料制备8-羟基-5-{2-羟基-1-[2-(4-苯甲酰氨基苯基)-乙胺基]乙基}-(1H)-喹啉-2-酮盐酸盐。1HNMR(600MHz,DMSO)δ10.75(s,1H),10.59(s,1H),10.25(s,1H),9.53(s,1H),9.27(s,1H),8.19(d,J＝10.0Hz,1H),7.94(d,J＝7.9Hz,2H),7.71(t,J＝8.5Hz,1H),7.59(t,J＝7.3Hz,0H),7.52(t,J＝7.7Hz,1H),7.39(s,0H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),7.07(d,J＝8.2Hz,0H),6.59(d,J＝9.9Hz,0H),5.60(s,0H),4.93(s,0H),3.89(s,0H),3.84–3.74(m,1H),3.17(s,1H),3.06–2.87(m,2H).
Figure BDA0001618862920000082
实施例8：
按照类似于实施例1的方法，以8-苄氧基-5-环氧乙基-(1H)-喹啉-2-酮为原料制备8-羟基-5-{2-羟基-1-[2-(4-正戊酰氨基苯基)-乙胺基]乙基}-(1H)-喹啉-2-酮盐酸盐。1HNMR(600MHz,DMSO)δ10.74(s,1H),10.58(s,1H),9.89(s,1H),9.52(s,1H),9.26(s,1H),8.17(d,J＝10.1Hz,1H),7.52(t,J＝8.6Hz,2H),7.38(d,J＝8.3Hz,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,3H),6.58(d,J＝9.9Hz,1H),5.59(s,1H),4.91(s,1H),3.92–3.83(m,1H),3.82–3.75(m,1H),3.13(s,1H),3.01–2.84(m,3H),2.28(t,J＝7.5Hz,2H),1.55(dt,J＝15.0,7.5Hz,2H),1.30(dq,J＝14.7,7.4Hz,2H),0.88(t,J＝7.4Hz,3H).
Figure BDA0001618862920000083
实施例9：
按照类似于实施例1的方法，以8-苄氧基-5-环氧乙基-(1H)-喹啉-2-酮为原料制备8-羟基-5-{2-羟基-1-[2-(4-苯乙酰氨基苯基)-乙胺基]乙基}-(1H)-喹啉-2-酮盐酸盐。1HNMR(600MHz,DMSO)δ10.75(s,1H),10.58(s,1H),10.23(s,1H),9.41(s,1H),9.15(s,1H),8.21(d,J＝10.1Hz,1H),8.00–7.91(m,2H),7.69(s,1H),7.59(t,J＝7.3Hz,1H),7.54(q,J＝7.4Hz,3H),7.39(d,J＝8.3Hz,1H),7.23(t,J＝7.8Hz,1H),7.06(d,J＝8.3Hz,1H),6.86(d,J＝7.6Hz,1H),6.59(d,J＝9.9Hz,1H),5.56(t,J＝4.9Hz,1H),4.90(s,1H),3.86(dt,J＝11.5,5.8Hz,1H),3.81–3.76(m,1H),2.95(s,1H),2.80(s,1H),2.57(ddd,J＝22.4,14.2,7.0Hz,2H),1.96(t,J＝16.2Hz,2H).
Figure BDA0001618862920000091
实施例10：
按照类似于实施例1的方法，以8-苄氧基-5-环氧乙基-(1H)-喹啉-2-酮为原料制备8-羟基-5-{2-羟基-1-[2-(4-异戊酰氨基苯基)-乙胺基]乙基}-(1H)-喹啉-2-酮盐酸盐。1HNMR(600MHz,DMSO)δ10.74(s,1H),10.58(s,1H),9.87(s,1H),9.52(s,1H),9.26(s,1H),8.18(d,J＝10.1Hz,1H),7.52(t,J＝8.6Hz,2H),7.38(d,J＝8.2Hz,1H),7.06(dd,J＝8.4,2.2Hz,3H),6.58(d,J＝9.9Hz,1H),5.59(s,1H),4.91(s,1H),3.86(d,J＝4.5Hz,1H),3.81–3.76(m,1H),3.13(s,1H),2.96–2.86(m,3H),2.16(d,J＝7.2Hz,2H),2.05(dt,J＝13.8,6.8Hz,1H),0.91(d,J＝6.6Hz,6H).
Figure BDA0001618862920000092
实施例11：
按照类似于实施例1的方法，以8-苄氧基-5-环氧乙基-(1H)-喹啉-2-酮为原料制备8-羟基-5-{2-羟基-1-[3-(3-异戊酰氨基苯基)丙胺基]乙基}-(1H)-喹啉-2-酮盐酸盐。1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.73(s,1H),10.58(s,1H),9.84(s,1H),9.33(s,1H),9.08(s,1H),8.19(d,J＝10.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.34(dd,J＝15.6,8.3Hz,2H),7.15(t,J＝7.8Hz,1H),7.05(d,J＝8.2Hz,1H),6.78(d,J＝7.6Hz,1H),6.59(d,J＝9.9Hz,1H),5.55(s,1H),4.88(d,J＝5.1Hz,1H),3.84(dd,J＝11.4,6.5Hz,1H),3.78(dd,J＝11.6,4.7Hz,1H),2.93(s,1H),2.77(s,1H),2.55(dd,J＝14.1,7.2Hz,2H),2.17(d,J＝7.2Hz,2H),2.08–2.04(m,1H),1.92(s,2H),0.92(d,J＝6.6Hz,6H).
Figure BDA0001618862920000093
实施例12：
按照类似于实施例1的方法，以8-苄氧基-5-环氧乙基-(1H)-喹啉-2-酮为原料制备8-羟基-5-{2-羟基-1-[3-(3-苯甲酰氨基苯基)丙胺基]乙基}-(1H)-喹啉-2-酮盐酸盐。1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.75(s,1H),10.58(s,1H),9.96(s,1H),9.54(s,1H),9.28(s,1H),8.18(d,J＝10.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,2H),7.39(d,J＝8.3Hz,1H),7.30–7.21(m,4H),7.17(t,J＝7.1Hz,1H),7.07(d,J＝8.3Hz,3H),6.58(d,J＝9.9Hz,1H),5.60(s,1H),4.91(s,1H),3.87(dt,J＝11.3,5.7Hz,1H),3.81–3.76(m,1H),3.13(s,1H),2.98–2.92(m,2H),2.89(t,J＝7.7Hz,3H),2.60(t,J＝7.7Hz,2H).
Figure BDA0001618862920000101
实施例13：
按照类似于实施例1的方法，以8-苄氧基-5-环氧乙基-(1H)-喹啉-2-酮为原料制备8-羟基-5-{2-羟基-1-[3-(3-正戊酰氨基苯基)丙胺基]乙基}-(1H)-喹啉-2-酮盐酸盐。1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.75(s,1H),10.57(s,1H),9.88(s,1H),9.40(s,1H),9.15(s,1H),8.20(d,J＝10.1Hz,1H),7.50(s,1H),7.38(d,J＝8.3Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(t,J＝7.8Hz,1H),7.06(d,J＝8.3Hz,1H),6.77(d,J＝7.6Hz,1H),6.58(d,J＝9.9Hz,1H),5.55(s,1H),4.91–4.85(m,1H),3.85(dd,J＝11.5,6.5Hz,1H),3.78(dd,J＝11.6,4.7Hz,1H),2.92(d,J＝4.2Hz,1H),2.76(d,J＝8.4Hz,1H),2.55(dd,J＝14.2,7.2Hz,2H),2.29(t,J＝7.5Hz,2H),1.96–1.88(m,2H),1.60–1.51(m,2H),1.31(dt,J＝14.7,7.4Hz,2H),0.89(t,J＝7.4Hz,3H).
Figure BDA0001618862920000102
实施例14：
按照类似于实施例1的方法，以8-苄氧基-5-环氧乙基-(1H)-喹啉-2-酮为原料制备8-羟基-5-{2-羟基-1-[3-(3-苯甲酰氨基苯基)丙胺基]乙基}-(1H)-喹啉-2-酮盐酸盐。1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.73(s,1H),10.58(s,1H),9.83(s,1H),9.38(s,1H),9.12(s,1H),8.20(d,J＝10.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.36(dd,J＝13.8,8.4Hz,2H),7.15(t,J＝7.8Hz,1H),7.05(dd,J＝8.3,3.2Hz,1H),6.77(d,J＝7.6Hz,1H),6.58(d,J＝9.9Hz,1H),5.55(t,J＝5.0Hz,1H),4.88(s,1H),3.84(dd,J＝11.1,5.5Hz,1H),3.77(dd,J＝11.5,4.7Hz,1H),2.92(s,1H),2.77(s,1H),2.59(dt,J＝13.9,6.9Hz,1H),2.57–2.51(m,2H),1.92(s,2H),1.08(d,J＝6.8Hz,6H).
Figure BDA0001618862920000111
实施例15：
按照类似于实施例1的方法，以8-苄氧基-5-环氧乙基-(1H)-喹啉-2-酮为原料制备8-羟基-5-{2-羟基-1-[3-(4-苯甲酰氨基苯基)丙胺基]乙基}-(1H)-喹啉-2-酮盐酸盐。1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.76(s,1H),10.58(s,1H),10.22(s,1H),9.44(s,1H),9.18(s,1H),8.21(d,J＝10.1Hz,1H),7.96(d,J＝7.3Hz,2H),7.67(d,J＝8.4Hz,2H),7.59(t,J＝7.3Hz,1H),7.53(t,J＝7.5Hz,2H),7.40(d,J＝8.3Hz,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,2H),7.07(d,J＝8.3Hz,1H),6.59(d,J＝9.9Hz,1H),5.56(t,J＝5.1Hz,1H),4.89(s,1H),3.87(dt,J＝11.6,5.9Hz,1H),3.80–3.75(m,1H),2.91(s,1H),2.76(s,1H),2.63–2.51(m,2H),1.93(dd,J＝15.5,7.9Hz,2H).
Figure BDA0001618862920000112
实施例16：
按照类似于实施例1的方法，以8-苄氧基-5-环氧乙基-(1H)-喹啉-2-酮为原料制备8-羟基-5-{2-羟基-1-[3-(4-异戊酰氨基苯基)丙胺基]乙基}-(1H)-喹啉-2-酮盐酸盐。1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.73(s,1H),10.57(s,1H),9.83(s,1H),9.36(s,1H),9.10(s,1H),8.20(d,J＝10.0Hz,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.37(d,J＝8.3Hz,1H),7.04(t,J＝8.8Hz,3H),6.58(d,J＝9.9Hz,1H),5.54(s,1H),4.87(s,1H),3.83(dd,J＝11.3,5.7Hz,1H),3.80–3.75(m,1H),2.90(s,1H),2.74(s,1H),2.46(dd,J＝14.1,7.4Hz,2H),2.16(d,J＝7.2Hz,2H),2.06(dt,J＝13.7,6.8Hz,1H),1.93–1.86(m,2H),0.92(d,J＝6.6Hz,6H).
Figure BDA0001618862920000113
实施例17：
按照类似于实施例1的方法，以8-苄氧基-5-环氧乙基-(1H)-喹啉-2-酮为原料制备8-羟基-5-{2-羟基-1-[3-(4-正戊酰氨基苯基)丙胺基]乙基}-(1H)-喹啉-2-酮盐酸盐。1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.75(s,1H),10.57(s,1H),9.85(s,1H),9.39(s,1H),9.13(s,1H),8.20(d,J＝10.1Hz,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.38(d,J＝8.3Hz,1H),7.06(d,J＝8.3Hz,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,2H),6.58(d,J＝9.9Hz,1H),5.55(t,J＝5.1Hz,1H),4.88(s,1H),3.85(dt,J＝11.6,5.8Hz,1H),3.80–3.73(m,1H),2.90(s,1H),2.74(s,1H),2.50–2.43(m,2H),2.28(t,J＝7.5Hz,2H),1.90(dt,J＝14.1,6.9Hz,2H),1.58–1.53(m,2H),1.30(dt,J＝14.7,7.4Hz,2H),0.89(t,J＝7.4Hz,3H).
Figure BDA0001618862920000121
实施例18：
按照类似于实施例1的方法，以8-苄氧基-5-环氧乙基-(1H)-喹啉-2-酮为原料制备8-羟基-5-[2-羟基-1-(2,2-二苯基乙胺基)乙基]-(1H)-喹啉-2-酮盐酸盐。1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.79(s,1H),10.56(s,1H),9.42(s,1H),8.95(s,1H),8.02(d,J＝10.0Hz,1H),7.33–7.22(m,10H),7.20(dt,J＝8.6,4.4Hz,1H),7.05(d,J＝8.3Hz,1H),6.54(d,J＝9.9Hz,1H),5.57(s,1H),4.89(s,1H),4.59(t,J＝6.7Hz,1H),3.91(s,1H),3.72(s,2H),3.55(s,1H).
Figure BDA0001618862920000122
实施例19：
按照类似于实施例1的方法，以8-苄氧基-5-环氧乙基-(1H)-喹啉-2-酮为原料制备8-羟基-5-[2-羟基-1-(3，3-二苯基丙胺基)乙基]-(1H)-喹啉-2-酮盐酸盐。1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.72(s,1H),10.58(s,1H),9.53(s,1H),9.26(s,1H),8.20(d,J＝10.0Hz,1H),7.34(d,J＝8.3Hz,1H),7.26(t,J＝7.6Hz,2H),7.20(dd,J＝15.3,7.4Hz,4H),7.16(t,J＝7.2Hz,1H),7.12(t,J＝6.4Hz,3H),7.00(d,J＝8.2Hz,1H),6.57(d,J＝9.9Hz,1H),5.55(s,1H),4.90(s,1H),3.99(t,J＝7.9Hz,1H),3.81(dd,J＝11.3,5.7Hz,1H),3.77–3.72(m,1H),2.70(d,J＝32.9Hz,2H),2.43–2.34(m,2H).
Figure BDA0001618862920000123
实施例20：
按照类似于实施例1的方法，以8-苄氧基-5-环氧乙基-(1H)-喹啉-2-酮为原料制备8-羟基-5-{2-羟基-1-[3-(9’-勿基)丙胺基]乙基}-(1H)-喹啉-2-酮盐酸盐。1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.73(s,1H),10.61(s,1H),9.43(s,1H),9.20(s,1H),8.16(d,J＝10.0Hz,1H),7.82(d,J＝7.5Hz,2H),7.40(d,J＝7.5Hz,1H),7.35(q,J＝7.5Hz,2H),7.31(d,J＝7.5Hz,1H),7.30–7.25(m,2H),7.23(t,J＝7.4Hz,1H),6.98(d,J＝8.2Hz,1H),6.57(d,J＝9.9Hz,1H),5.53(s,1H),4.87(s,1H),4.10(t,J＝5.5Hz,1H),3.80–3.76(m,1H),3.72(dd,J＝11.6,4.5Hz,1H),2.61–2.55(m,1H),2.42–2.34(m,2H).
Figure BDA0001618862920000131
药理实验实施例1:
采用离体豚鼠气管螺旋条法，检测了本发明化合物对组胺所致离体气管收缩的拮抗作用。
仪器：台式自动平衡仪、张力换能器等
条件：克－亨氏营养液；95％氧气和5％二氧化碳的混合气体；纸速为4mm/min；温度恒定在37℃
动物：豚鼠(350～500g)，雌雄兼用(中国医科大学动物室提供)
试剂：10－5mol/L磷酸组胺溶液
样品：受试药均配制成10－6mol/L的溶液
实验方法：
采用离体豚鼠气管螺旋条法:将豚鼠击毙后立即剪开颈部皮肤和皮下组织，自甲状软骨至气管分叉处剪下全部气管，置冰浴充氧的克－亨氏液中。按螺旋形将气管剪成长约2cm，宽约3mm的条状。标本放入盛有10mL克－亨氏液的浴槽中，下端固定于通气钩上，上端以线连至张力换能器上，浴槽内温度控制在37℃，并持续供氧。标本平衡2h，用组胺使气管条收缩到最大，然后加入化合物(5×10－6mol/L)，观察受试样品对组胺所致离体气管收缩的拮抗作用，并根据下式计算舒张百分率：
Figure BDA0001618862920000132
各化合物舒张率见下表。
(n＝4，mean±S.E.M)
Figure BDA0001618862920000133
化合物 舒张百分率
实施例1 105.28±17.67
实施例2 92.62±10.98
实施例3 103.46±5.82
实施例4 99.7±17.2
实施例5 112.36±24.55
实施例6 124.23±36.79
实施例7 133.34±16.23
实施例8 78.44±14.39
实施例9 124.77±12.34
实施例10 109.13±24.92
实施例11 137.24±55.12
实施例12 89.32±15.64
实施例13 95.54±23.68
实施例14 117.36±34.55
实施例15 131.13±16.45
实施例16 112.28±23.15
实施例17 97.36±27.93
实施例18 104.73±18.3
实施例19 133.20±32.1
实施例20 82.20±22.1
药理实验实施例2:
以心肌细胞收缩测量法，检测了本发明化合物增强心肌细胞收缩的效应。
仪器：IonOptix心肌细胞收缩及离子同步测量系统
条件：灌流含钙(10－3mol/L)改良台氏液，给予11V电刺激、频率0.5Hz、波宽4ms，室温20-23℃
动物：大鼠(200～250g)，雄性(维通利华公司提供)
试剂：0.75mg/L百日咳毒素(PTX)
试剂：10－7mol/L ICI118551(ICI)
样品：受试药均配制成10－5mol/L的溶液
实验方法：
以酶消化法从大鼠心脏分离心肌细胞，逐步提升细胞悬液中钙离子的浓度直到10－3mol/L。部分细胞在37℃以百日咳毒素预处理3小时，其余细胞以相同条件处理。把细胞转移到显微镜的载物台中，用含钙台氏液灌流、灌流速度1.5mL/min，在测试条件下平衡10分钟。选取单个收缩稳定的细胞，在40X物镜下的明场景观中，以光标锁定与收缩方向垂直的细胞两端边缘，启动仪器记录光标的活动，记录多于10个波幅的数据，这代表基础收缩幅度。换成含测试药物的灌流液，灌流6min后，收缩达到新的平衡，记录多于10个波幅的数据，这代表药物作用下的收缩幅度。部分实验包括后续处理如下：在测试药物的灌流液中加入ICI，灌流10分钟后，记录多于10个波幅的数据。
Figure BDA0001618862920000151
Figure BDA0001618862920000152
各化合物的效应见下表
化合物增加大鼠心肌细胞收缩的效应结果.mean±SEM,N＝2-3
Figure BDA0001618862920000153

Claims (10)

1.具有式（I）结构的化合物及其盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其中，
R1为式（Ⅱ）、（Ⅲ）或（Ⅳ）：
Figure 419537DEST_PATH_IMAGE002
其中，
式（II）中，
R4，R5分别独立的为氢或C1-C4烷基；
R6、R7彼此独立的为羟基或氢，且不同时为氢；
n为1-4的任意整数；选自1、2、3、4；
式（III）中，
R8，R9分别独立的为氢或C1-C4烷基；
R10，R11，R12其中之一为NHR13，其余为氢；
R13为COR14,
R14为氢、C1-C10烷基、苯基、苯基取代的C1-C10烷基；
m为1-4的任意整数；选自1、2、3、4；
式（Ⅳ）中，
R15，R16分别独立的为氢或C1-C4烷基；
R17，R18，R19, 彼此独立的为氢、卤素、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷基羟基、C1-C4烷氧基；
R20，R21，R22彼此独立的为氢、卤素、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基；
或R19，R20可以连接成键，形成五元环芴；
o为0-4的任意整数；
R2为氢；
R3为羟基。
2.权利要求1所述的式（I）结构的化合物及其盐：
式（Ⅳ）中，
o为0、1；
R2为氢；
R3为羟基。
3.权利要求1所述的式（I）结构的化合物及其盐：
其中，
式（III）中，
R8，R9分别独立的为氢；
R10，R11，R12其中之一为NHR13，其余为氢；
R13为COR14；
R14为氢、C1-C4烷基、苯基、苯基取代的C1-C4烷基；
m为1-4的任意整数；选自1、2、3、4。
4.如权利要求1所述的式（I）结构的化合物及其盐：
其中，
式（II）中：
R4，R5分别独立的为氢或甲基；
R6、R7彼此独立的为羟基或氢，且不同时为氢；
式（III）中：
R8，R9分别独立的为氢或甲基；
R10，R11，R12其中之一为NHR13，其余为氢；
R13为COR14，
R14为氢、C1-C4烷基、苯基、苯基取代的C1-C4烷基；
R15，R16分别独立的为氢或甲基；
式（IV）中：
R17，R18，R19, 彼此独立的为氢、卤素、C1-C4烷基羟基、C1-C4烷氧基,
R20，R21，R22彼此独立的为氢、卤素、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基；
或R19，R20可以连接成键，形成五元环芴；
R2为氢；
R3为羟基。
5.权利要求1所述的式（I）结构的化合物及其盐，其特征在于，所述的盐为所述化合物的盐酸盐或氢溴酸盐。
6.如下化合物及其盐，选自：
8-羟基-5-{2-羟基-1-[2-(3-羟基基苯基)-乙胺基]乙基} -(1H)-喹啉-2-酮盐酸盐
8-羟基-5-{2-羟基-1-[2-(2-羟基苯基)-乙胺基]乙基} -(1H)-喹啉-2-酮盐酸盐
8-羟基-5-{2-羟基-1-[3-(3-羟基苯基)-丙胺基]乙基} -(1H)-喹啉-2-酮盐酸盐
8-羟基-5-{2-羟基-1-[3-(2-羟基苯基)-丙胺基]乙基} -(1H)-喹啉-2-酮盐酸盐
8-羟基-5-{2-羟基-1-[2-(4-乙酰氨基苯基)-乙胺基]乙基} -(1H)-喹啉-2-酮盐酸盐
8-羟基-5-{2-羟基-1-[2-(4-异丁酰氨基苯基)-乙胺基]乙基} -(1H)-喹啉-2-酮盐酸盐
8-羟基-5-{2-羟基-1-[2-(4-苯甲酰氨基苯基)-乙胺基]乙基} -(1H)-喹啉-2-酮盐酸盐
8-羟基-5-{2-羟基-1-[2-(4-正戊酰氨基苯基)-乙胺基]乙基} -(1H)-喹啉-2-酮盐酸盐
8-羟基-5-{2-羟基-1-[2-(4-苯乙酰氨基苯基)-乙胺基]乙基} -(1H)-喹啉-2-酮盐酸盐
8-羟基-5-{2-羟基-1-[2-(4-异戊酰氨基苯基)-乙胺基]乙基} -(1H)-喹啉-2-酮盐酸盐
8-羟基-5-{2-羟基-1-[3-(3-异戊酰氨基苯基)丙胺基]乙基} -(1H)-喹啉-2-酮盐酸盐
8-羟基-5-{2-羟基-1-[3-(3-苯甲酰氨基苯基)丙胺基]乙基} -(1H)-喹啉-2-酮盐酸盐
8-羟基-5-{2-羟基-1-[3-(3-正戊酰氨基苯基)丙胺基]乙基} -(1H)-喹啉-2-酮盐酸盐
8-羟基-5-{2-羟基-1-[3-(3-苯甲酰氨基苯基)丙胺基]乙基} -(1H)-喹啉-2-酮盐酸盐
8-羟基-5-{2-羟基-1-[3-(4-苯甲酰氨基苯基)丙胺基]乙基} -(1H)-喹啉-2-酮盐酸盐
8-羟基-5-{2-羟基-1-[3-(4-异戊酰氨基苯基)丙胺基]乙基} -(1H)-喹啉-2-酮盐酸盐
8-羟基-5-{2-羟基-1-[3-(4-正戊酰氨基苯基)丙胺基]乙基} -(1H)-喹啉-2-酮盐酸盐
8-羟基-5-[2-羟基-1-（2,2-二苯基乙胺基）乙基] -(1H)-喹啉-2-酮盐酸盐
8-羟基-5-[2-羟基-1-(3，3-二苯基丙胺基)乙基] -(1H)-喹啉-2-酮盐酸盐
8-羟基-5-{2-羟基-1-[3-（9’-勿基）丙胺基]乙基} -(1H)-喹啉-2-酮盐酸盐。
7.药物组合物，包含权利要求1-6中任何一项所述的化合物及其盐和药学上可接受的载体。
8.药物组合物，其特征在于，包含权利要求1-6中任何一项所述的化合物及其盐或权利要求 7所述的药物组合物和类固醇、多巴胺受体激动剂、抗胆碱能药或抗毒蕈碱药。
9.权利要求1-6任何一项所述的化合物及其盐或权利要求7或8所述的药物组合物在制备具有β2-受体兴奋作用的药物中的应用。
10.权利要求1-6任何一项所述的化合物及其盐或权利要求7或8所述的药物组合物在制备呼吸系统疾病COPD、哮喘和支气管炎，心血管系统疾病的药物中的应用。
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