CN106279018A - β2-受体兴奋剂及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及了游离形式、盐形式或溶剂化形式的具有β2-受体兴奋作用的下式I化合物，其中Ⅱ、Ⅲ包含于R1，Ar为下式基团Ⅳ,Ⅴ。其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13、R14、R15、R16、m和o如说明书中所定义。本发明还涉及所述化合物的制备方法以及它们作为药物的用途，尤其用于治疗呼吸系统和心血管系统方面疾病如慢性阻塞性肺病、哮喘和心衰。 （Ⅱ） （Ⅲ）
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及具有β2-受体兴奋作用的系列化合物，以及它们的制备方法和其在制备具有β2-受体兴奋作用的药物中的用途。
背景技术
喹诺酮衍生物具有有用的药理活性且活性较强，美国专利4022776/1977公开了5-[1-羟基-2-(取代的胺基)]乙基-8-羟基喹诺酮衍生物及其盐是具有β2-受体兴奋作用的化合物。中国专利ZL011282347/2006公开了2-(取代的苯基)-2-(取代的胺基)乙醇及其盐也是具有β2-受体兴奋作用的化合物。但上述专利没有2-(取代的芳杂环基)-2-(取代的胺基)乙醇及其盐的报道，本发明公开了2-(取代的芳杂环基)-2-(取代的胺基)乙醇及其盐具有兴奋β2-受体的作用，可用于治疗心衰、哮喘和梗阻性或炎性气道疾病。
发明内容
本发明所解决的技术问题是提供一系列β
2
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受体兴奋剂及其制备方法和应用。
本发明提供具有式(I)结构的化合物及其盐、溶剂化物：
R1为C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C1-C10醇氧烷基，C1-C10烷基醚，取代或未取代的C6-C10芳基，所述取代基为C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、卤素或卤代C1-C4烷基。R1也可以是下式Ⅱ或Ⅲ：
其中R4，R5，R6，R7彼此独立地为氢、卤素、氰基、羟基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、羧基、C1-C10烷氧基羰基，
m为1-4的任意整数；选自1、2、3、4；
其中R8、R9为H或甲基；R10，R11，R13彼此独立的为氢、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；R12为氢、C1-C4烷基、羟基、卤素或C1-C4烷氧基。
o为1-4的任意整数；选自1、2、3、4；
R2为氢或C1-C10烷基，优选氢或C1-C6烷基，更优选氢或C1-C4烷基；
R3为氢、羟基或C1-C10烷氧基，优选氢、羟基或C1-C6烷氧基，更优选氢、羟基或C1-C4烷氧基；
Ar包括下述基团，
其中，R14、R15和R16分别独立的为氢或C1-C4烷基。
本发明优选如下的化合物：
R1为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基醚、取代或未取代的C6-C10芳基(所述取代基为氢或C1-C4烷基、C1-C6烷基醚)、
R2为氢或C1-C10烷基，
R3为氢、羟基或C1-C10烷氧基，
Ar包括下述基团，
其中，R14、R15和R16分别独立的为氢或C1-C4烷基。
本发明还优选如下化合物：
R1为异丙基、叔丁基、正丙基、环己基、环戊基、3-乙氧基丙基、
R2为氢或C1-C10烷基，
R3为氢、羟基或C1-C10烷氧基，
Ar包括下述基团，
其中，R14、R15和R16分别独立的为氢或C1-C4烷基。
如上化合物中，R2为氢或C1-C6烷基，更优选氢、C1-C4烷基。
进一步地，R3为氢、羟基或C1-C6烷氧基，更优选羟基、C1-C4烷氧基。
再进一步地，
Ar具有如下结构：
通式Ⅰ的化合物与合适的非毒性有机或无机酸或有机或无机碱形成加成盐。酸加成盐的实例包括衍生于无机酸如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，磷酸和硝酸的盐，衍生于有机酸如乙酸，酒石酸，水杨酸，甲磺酸，丁二酸，柠檬酸，苹果酸，乳酸，富马酸等的盐。碱加成盐的实例包括衍生于铵，钾，和钠的盐。在本发明中，化合物特别优选的药用盐为盐酸盐或氢溴酸盐。这些盐可根据公知的成盐方法由通式I的化合物制备。
本发明还包括所述的化合物的可药用的溶剂化物，优选水合物。
本发明还提供了通式I化合物的制备方法，其包括以下步骤：
A.为制备其中R3为羟基的化合物，可采用如下方法：
其中，Ar、R1和R2如前定义，R17为氢或胺-保护基。
本发明的式(I)化合物均可按照上述方法制备，
式(Ⅵ)化合物与硼氢化钠冰浴中反应生成式(Ⅶ)化合物，其中使用的溶剂为甲醇和二氯甲烷混合溶液。
式(Ⅶ)化合物与氢氧化钾冰浴中反应，生成式(Ⅷ)化合物，其中使用的溶剂为乙醇和二氯甲烷混合溶液。
式(Ⅷ)化合物和式(Ⅸ)化合物的反应在无水条件下进行，反应溶剂为醇类(例如无水乙醇等)或芳香烃类(例如甲苯等)，催化剂为质子酸或路易斯酸(例如氯化锌，三氯化铝，三氯化铁等)反应温度为回流温度，反应时间为10～15小时。
为制备其中R3为羟基的化合物，也可以采用如下方法：
式(Ⅵ)化合物与冰乙酸反应生成式(X)化合物，其中使用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，缚酸剂为三乙胺。
式(X)化合物与硼氢化钠冰浴条件下反应生成式(Ⅺ)化合物，其中使用的溶剂为醇类溶剂如甲醇或乙醇。
式(Ⅺ)化合物与溴化钠或溴化钾反应生成式(Ⅻ)化合物，其中使用的溶剂为乙腈，催化剂为三氟化硼乙醚。
式(Ⅻ)化合物与式(Ⅸ)化合物与反应生成式(ⅩⅢ)化合物，其中使用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，催化剂无水碳酸钾和碘化钾。
式(ⅩⅢ)化合物与无水碳酸钾反应生成式(Ⅰ)化合物，其中使用的溶剂为无水乙醇。
B.为制备其中R3为烷氧基的通式(I)化合物，可以O-烷基化相应的其中R3为羟基的通式(I)化合物。
本发明的化合物可以从反应混合物中回收并以常规的方式纯化。异构体如对映体可以常规方式获得，例如由相应的不对称取代的如旋光原料通过分级结晶或不对称合成获得。
需要时，任何活泼基团的保护可以在任何适宜的步骤中进行。保护基适宜的为一种现有技术中常规使用的保护基，可采用常规的方法引入和除去它们。例如，在Ar中的羟基由苄基进行保护时，所述的苄基可采用常规方法在Pd/C存在下通过催化氢化反应除去。
本发明提供了包括至少一种式I化合物或其药用盐的药物组合物。本发明的药物组合物还可以含有一种或多种药用载体和其它活性物质。
"药用载体"是指制药领域通常认为是安全、无毒性的赋形剂，并且它们既无生物学活性也无不良作用。这些载体例如可以包括乳糖、淀粉，水，醇等。
本发明的药物组合物还可以含有抛射剂，防腐剂，增溶剂，稳定剂，湿润剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，矫味剂，调整渗透压的盐，缓冲液，包衣剂，抗氧剂。本发明的药物组合物也可含有其它治疗上有价值的物质，包括除式I化合物外的其它活性成分。
本发明的药物组合物例如可以制成片剂、胶囊、溶液剂、贴剂、喷雾剂、注 射液等剂型，可以采用口服、胃肠外给药或口或鼻腔喷雾、局部给要于皮肤、吸入等形式给药。
本发明的化合物具有β2-受体兴奋作用，适用于通过活化β2-受体来预防、缓解或治疗的病症。例如呼吸系统疾病，包括COPD、哮喘和支气管炎等，因此，本发明涉及式(I)化合物在制备具有β2-受体兴奋作用的药物中的用途，涉及式(I)化合物在制备用于治疗COPD、哮喘和支气管炎的药物中的用途。此外，也用于治疗心血管系统疾病心脏衰竭。
本发明的化合物可以以治疗有效量给药。治疗有效量是指有效预防、减轻或改善疾病的症状的量。治疗有效量的确定是本领域普通技术人员的能力范围内。
本发明试剂也可与抗炎或支气管扩张药物结合使用，用于治疗阻塞性或炎性气道疾病，这种抗炎药包括皮质类固醇和多巴胺受体激动剂。这种支气管扩张药物包括抗胆碱能药物或毒蕈碱药物。本发明试剂和与类固醇的组合可用于治疗COPD，特别是哮喘。本发明试剂和抗胆碱能药物或毒蕈碱药物或多巴胺受体激动剂的组合可用于治疗哮喘特别是COPD。
本发明的试剂通常具有对β2-肾上腺受体迅速起效和刺激作用时间长的特点。在离体豚鼠气管螺旋条法试验中，对组胺所致的离体气管收缩显示不同的拮抗作用。例如，实施例L-1、2、7的化合物拮抗组胺所致的离体气管收缩作用大于100％，实施例6的化合物拮抗组胺所致的离体气管收缩作用大于200％。
本发明的化合物可以按照已知的技术，例如上述的一般合成路线合成。以下实施例说明合成这些化合物的优选方法。
具体实施方式：
实施例1：
8-羟基-5-(2-羟基-1-异丙胺基乙基)-(1H)-喹啉-2-酮盐酸盐的合成
a.8-苄氧基-5-(1-溴-2-羟基乙基)-(1H)-喹啉-2-酮的合成
将40g(0.108mol)8-苄氧基-5-溴乙酰基-(1H)-喹啉-2-酮(按照WO2006023457A1所述制备)溶于800mL甲醇和400mL二氯甲烷的混合溶液中，冰浴下分批加入1.64g(0.0429mol)硼氢化钠，反应结束后，加2N盐酸调溶液为酸性，蒸干溶剂，加水充分搅拌，抽滤干燥后得黄色固体38.0g，收率94.5％。
b.8-苄氧基-5-环氧乙基-(1H)-喹啉-2-酮的合成
将38.0g(0.102mol)8-苄氧基-5-(1-溴-2-羟基乙基)-(1H)-喹啉-2-酮溶于760mL甲醇和380mL二氯甲烷的混合溶液中，冰浴下滴入5.71g(0.102mol)氢氧化钾的380mL甲醇溶液，反应结束后，蒸出大部分溶剂，剩余物倾入水中得类白色乳浊液和深色粘稠物质，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干得淡黄色油状物29.5g，收率99.1％。
c.8-苄氧基-5-(2-羟基-1-异丙胺基乙基)-(1H)-喹啉-2-酮的合成
将3.0g(0.0102mol)8-苄氧基-5-环氧乙基-(1H)-喹啉-2-酮溶于100mL干燥的乙腈中，加入0.35g(0.00262mol)无水氯化锌，搅拌下缓慢滴入2.64mL(0.0307mol)异丙胺，逐渐升温至85℃回流反应12h，蒸干溶剂后柱层析分离纯化得褐色油状物0.82g,收率20.6％。
d.8-羟基-5-(2-羟基-1-异丙胺基乙基)-(1H)-喹啉-2-酮的合成
将150.0mg(0.386mmol)8-苄氧基-5-(2-羟基-1-异丙胺基乙基)-(1H)-喹啉-2-酮溶于50mL无水甲醇中，加入20.0mg钯碳催化氢化，TLC检测无原料剩余，过滤，滤液蒸干后分散于丙酮中，滴加盐酸异丙醇溶液调pH值强酸性成 盐，有固体析出，甲醇重结晶，得白色固体60.0mg，收率52.1％。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):1.02-1.06(6H,m),2.79(1H,m),3.58(2H,s),4.55(1H,m),6.52-6.54(1H,d,J＝9.90Hz),7.00-7.02(1H,d,J＝8.10Hz),7.28-7.29(1H,d,J＝8.04Hz),8.32-8.34(1H,d,J＝9.90Hz)。
实施例2：
按照类似于实施例1的方法，以8-苄氧基-5-环氧乙基-(1H)-喹啉-2-酮为原料制备8-羟基-5-(2-羟基-1-叔丁胺基乙基)-(1H)-喹啉-2-酮盐酸盐。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):1.23(9H,s),3.79-3.85(2H,m),4.87(1H,m),5.50(1H,s),6.58-6.61(1H,d,J＝9.90Hz),7.03-7.06(1H,d,J＝8.28Hz),7.43-7.46(1H,d,J＝8.28Hz),8.31-8.35(1H,d,J＝9.99Hz),8.54(1H,s),9.06(1H,s),10.53(1H,s),10.70(1H,s)。
实施例3：
按照类似于实施例1的方法，以8-苄氧基-5-环氧乙基-(1H)-喹啉-2-酮为原料制备8-羟基-5-(2-羟基-1-正丙胺基乙基)-(1H)-喹啉-2-酮盐酸盐。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):0.79-0.84(3H,t),1.59-1.73(2H,m),2.67(1H,m),2.84(1H,m),3.75-3.90(2H,m),4.86(1H,m),5.53(1H,s),6.57-6.60(1H,d,J＝9.90Hz),7.05-7.08(1H,d,J＝8.28Hz),7.38-7.40(1H,d,J＝8.28Hz),8.18-8.22(1H,d,J＝10.08Hz),9.08(1H,s),9.36(1H,s),10.54(1H,s),10.74(1H,s)。
实施例4：
按照类似于实施例1的方法，以8-苄氧基-5-环氧乙基-(1H)-喹啉-2-酮为原料制备8-羟基-5-(2-羟基-1-环己胺基乙基)-(1H)-喹啉-2-酮盐酸盐。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ:1.02-1.04(m,5H),1.45(m,1H),1.60(m,3H),1.88(m,1H),2.22(m,1H),3.42-3.45(m,2H),4.35(m,1H),4.91(s,1H),5.28(s,2H),6.53-6.56(d,1H,J＝9.90Hz),7.18-7.27(dd,2H),7.32-7.41(m,3H),7.57-7.59(m,2H),8.38-8.42(d,1H,J＝9.96Hz),10.49(s,1H)。
实施例5：
按照类似于实施例1的方法，以8-苄氧基-5-环氧乙基-(1H)-喹啉-2-酮为原料制备8-羟基-5-(2-羟基-1-环戊胺基乙基)-(1H)-喹啉-2-酮盐酸盐。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)d:1.42(2H,m),1.68(5H,m),1.86-1.93(1H,m),3.25(1H,m),3.76-3.93(2H,m),4.85(1H,m),5.52(1H,s),6.57-6.61(1H,d,J＝9.87Hz),7.06-7.09(1H,d,J＝8.28Hz),7.41-7.44(1H,d,J＝8.28Hz),8.22-8.25(1H,d,J＝10.05Hz),9.23(1H,s),9.41(1H,s),10.54(1H,s),10.74(1H,s)。
实施例6：
按照类似于实施例1的方法，以8-苄氧基-5-环氧乙基-(1H)-喹啉-2-酮为原料制备8-羟基-5-(2-羟基-1-正己胺基乙基)-(1H)-喹啉-2-酮盐酸盐。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):0.78-0.83(3H,t),1.17(6H,m),1.61(2H,m),2.71(1H,m),2.86(1H,m),3.75-3.87(2H,m),4.86(1H,m),5.52(1H,s),6.56-6.60(1H,d,J＝9.84Hz),7.05-7.08(1H,d,J＝8.25Hz),7.38-7.41(1H,d,J＝8.25Hz),8.19-8.22(1H,d,J＝9.99Hz),9.09(1H,s),9.38(1H,s),10.54(1H,s),10.74(1H,s)。
实施例7：
按照类似于实施例1的方法，以8-苄氧基-5-环氧乙基-(1H)-喹啉-2-酮为原料制备8-羟基-5-{2-羟基-1-[2-(3’-吲哚基)乙胺基]乙基}-(1H)-喹啉-2-酮盐酸盐。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):2.67-2.81(4H,m),3.39-3.45(2H,m),4.19(1H,m),4.84(1H,s),6.45-6.48(1H,d,J＝9.78Hz),6.90-6.93(2H,m),7.00-7.14(3H,m),7.29-7.31(1H,d,J＝7.98Hz),7.39-7.41(1H,d,J＝7.65Hz),8.34-8.37(1H,d,J＝10.05Hz),10.20(1H,s),10.74(1H,s)。
实施例8：
按照类似于实施例1的方法，以8-苄氧基-5-环氧乙基-(1H)-喹啉-2-酮为原料制备8-羟基-5-[2-羟基-1-(3-乙氧基丙胺基)乙基]-(1H)-喹啉-2-酮盐酸盐。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)：1.01-1.05(3H,t)，1.82-1.93(2H，m),2.78-2.95(2H,m)，3.31-3.37(2H，m)，3.75-3.87(2H，m)，4.34(3H，s)，4.91(1H，s)，6.57-6.60(1H，d，J＝9.92Hz)，7.06-7.08(1H，d，J＝8.28Hz)，7.38-7.40(1H，d，J＝8.32Hz)，8.21-8.23(1H，d，J＝10.08Hz)，9.15-9.16(1H，d，J＝7.48Hz)，9.32(1H，s)，10.59(1H，s)，10.77(1H，s)。
实施例9：
按照类似于实施例1的方法，以8-苄氧基-5-环氧乙基-(1H)-喹啉-2-酮为原料制备8-羟基-5-[2-羟基-1-(1，1-二甲基-2-苯基乙胺基)乙基]-(1H)-喹啉-2-酮盐酸盐。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)：1.12(6H，s)，2.93-2.96(1H，d，J＝12.12Hz)，3.04-3.07(1H，d，J＝12.56Hz)，3.83-3.92(2H，m)，5.08(1H，s)，5.60-5.63(1H，t)，6.60-6.63(1H，d，J＝9.92Hz)，7.07-7.09(1H，d，J＝8.12Hz)，7.15-7.17(2H，d，J＝7.12Hz)，7.27-7.33(3H，m)，7.54(1H，s)，8.37-8.39(1H，d，J＝10.08Hz)，8.77(1H，s),9.20-9.21(1H，d，J＝4.36Hz)，10.60(1H，s),10.75(1H，s)。
实施例10：6-羟基-8-(2-羟基-1-异丙胺基乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮盐酸盐的合成
a.1,4-二乙酰氧基苯的合成
将22.0g(0.217mol)对二苯酚加入到56.6ml乙酸酐中，搅拌下加入3-4滴浓硫酸，室温下反应15min，底物逐渐溶解并反应完全。将反应液倾入56.6mL水中析出白色固体，抽滤干得白色片状结晶。38.4g，99.1％。
b.1,5-二羟基苯乙酮的合成
将54.4g(0.281mol)1,4-二乙酰氧基苯与74.8g(0.561mol)无水三氯化铝、49.2g(0.842mol)氯化钠充分混匀，加热至200℃，维持温度3h至固体变黑，冷却至室温倒入91mL浓盐酸和980mL的水中，产生沉淀，水洗干燥。得黑色固体。溶于585ml无水甲醇中，加入浓盐酸24mL。加热回流1h。倒入585mL水中，析出固体过滤干燥，得墨绿色粉末36.7g,收率89.5％。
c.2-羟基-5-苄氧基苯乙酮的合成
将21.0g(0.138ml)1,5-二羟基苯乙酮用600mL丙酮溶解，加入2.3g(0.0138ml)碘化钾，38.0g(0.276mol)无水碳酸钾，搅拌30min后滴加31.7ml(0.207mol)氯化苄，加热回流16h，蒸干溶剂得白色油状物，加入10.0g硅胶，用3×100mL的石油醚热提取，合并石油醚蒸干，无水乙醇重结晶得24.6g，收率73.2％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):2.62(3H,三),5.10(2H,s),6.91(1H,d,J＝9Hz),7.24(1H,m),7.33(1H,m),7.41-7.47(5H,m),11.47(1H,s)
d.3-硝基-2-羟基-5-苄氧基-苯乙酮的合成
将9.58g(0.00174mol)2-羟基-5-苄氧基苯乙酮溶于足量的冰乙酸中，加入3.1mL 65％的硝酸和3.1mL水的混合溶液，15-20℃温度下反应1h，加入等量于冰乙酸的水，10℃条件下搅拌1h。抽滤，干燥，得黄色固体8.2g,收率71.6％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):2.70(3H,s),5.20(2H,s),7.34-7.49(5H,m),7.87(1H,d,J＝3.16),7.91(1H,d,J＝3.16),12.29(1H,s)。
e.2-(2-乙酰基-4-苄氧基-6-硝基)苯基乙酸甲酯的合成
将10.0g(0.0348mol)3-硝基-2-羟基-5-苄氧基-苯乙酮溶于240ml丙酮中加入5.3g(0.0382mol)无水碳酸钾和3.9mL(0.0418mol)溴乙酸甲酯。加热回流3h，蒸干丙酮。加入150mL水，并用3×150mL乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂得油状物11.5g，收率92％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):2.61(3H,s),3.67(3H,s),4.65(2H,s),5,22(2H,s),7.35-7.48(5H,m),7.60(1H,d J＝3.1Hz),7.77(1H,d)。
f.8-乙酰基-6-苄氧基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮的合成
将5.8g(0.0162mol)2-(2-乙酰基-4-苄氧基-6-硝基)苯基乙酸甲酯加入到50mL甲醇和50mL水配成的混合溶剂中，加入5.5g(0.0972mol)还原铁粉和8.8g(0.162mol)氯化铵，加热回流2h,冷却至室温。加入200ml乙酸乙酯，充分搅拌1h,硅藻土抽滤，分液，蒸干乙酸乙酯。得到固体用适量的乙醇搅洗，得白色固体3.0g，收率62.5％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):2.54(3H,s),4.64(2H,s),5.06(2H,s),6,74(1H,d,J＝2.05Hz),6.86(1H,d,J＝2.05Hz),7.31-7.43(5H,m),10.81(1H,s)。
g.8-溴乙酰基-6-苄氧基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮的合成
将9.0g(0.0303mol)8-乙酰基-6-苄氧基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮溶于234mL二氧六环和18mL甲醇的混合溶剂中，加入18.3g(0.0379mol)三溴化四丁胺，20℃下反应30min，加入500mL水，低温下搅拌。抽滤，干燥的淡黄色固体9.6g,收率84％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):2.31(3H,s),3.70(2H,s),5.10(2H,s),5.22(2H,s),6.80(1H,d,J＝2.0Hz),6.94(1H,d,J＝2.0Hz),7.32-7.43(5H,m),10.87(1H,s)。
h.8-乙酰氧基乙酰基-6-苄氧基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮的合成
将5.6g(0.0150mol)8-溴乙酰基-6-苄氧基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮溶于50mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入1.28mL(0.0224mol)冰乙酸和3.1mL(0.0224mol)三乙胺，10℃反应5h，反应结束后，将反应液倒入750mL水，有白色固体析出4.8g，收率89.2％。
i.6-苄氧基-8-(1-羟基-2-乙酰氧基乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮的合成
将2.5g(0.00708mol)8-乙酰氧基乙酰基-6-苄氧基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮溶于100mL甲醇中,冰浴条件下分批加入0.26g(0.00708mol)硼氢化钠，继续反应1h,反应结束后用盐酸乙酸乙酯溶液调pH至中性，蒸干溶剂，得淡黄色泡状物2.5g收率100.4％。
j.6-苄氧基-8-(1-溴-2-乙酰氧基乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮的 合成
将0.53g(0.0014mol)6-苄氧基-8-(1-羟基-2-乙酰氧基乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮溶于30mL乙腈中，加入0.22g(0.00213mol)溴化钠，0.75mL(0.00218mol)三氟化硼乙醚溶液，10℃下反应5h。反应结束后，将反应液倒入300mL水中，析出淡红色固体，过滤，用30mL甲醇搅洗。得白色粉末状固体0.49g，收率85％。
k.6-苄氧基-8-(1-异丙胺基-2-羟基乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮的合成
将2.0g(0.00467mol)6-苄氧基-8-(1-溴-2-乙酰氧基乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮溶于60mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入1.2mL(0.0143mol)异丙胺，0.4g(0.00234mol)碘化钾和1.32g(0.00952mol)无水碳酸钾，30℃下反应13h。反应结束后，将反应液倒入600mL水中用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得黄色油状物。将其溶于30ml乙醇中，加入1.3g碳酸钾，加热回流1h。柱层析得到白色固体0.6g，收率35.7％
l.6-羟基-8-(2-羟基-1-异丙胺基乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮盐酸盐的合成
将0.21g(0.000562mol)6-苄氧基-8-(1-异丙胺基-2-羟基乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮溶于色谱甲醇中加入Pd/C 0.10g,40℃下催化氢化2h，过滤，滤液蒸干后分散于丙酮中，滴加盐酸-异丙醇溶液调pH值强酸性成盐，析出白色固体0.15g，收率90.1％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):3.05(s,3H),2.95(s,3H),3.08(s,1H),3.68-3.71(d,J＝10.64Hz,1H),3.83-3.88(t,J1＝7.72,J2＝9.76,1H),4.51(s,3H),5.57(s,1H),6.49(s,1H),6.66(s,1H),8.90(s,1H),9.21(s,1H),9.51(s,1H),10.73(s,1H)
实施例11：
按照类似于实施例10的方法，以对二苯酚为原料制备6-羟基-8-(2-羟基-1-叔丁胺基乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮盐酸盐。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):1.26(s.9H),3.68-3.72(m,1H),3.80-3.84(m,1H),4.47-4.54(m,3H),5.56(s,1H),6.46-6.47(s,J＝2.52,1H),6.64-6.65(d,J＝2.48,1H),8.39-8.44(dd,1H),8.93-8.96(d,1H),9.46(s,1H),10.72(s,1H)
实施例12：
按照类似于实施例10的方法，以对二苯酚为原料制备6-羟基-8-(2-羟基-1-正丙胺基乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮盐酸盐。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):0.82-0.86(t,3H),1.19-1.25(m,6H),1.58-1.62(t,2H),2.75(s,2H),3.70-3.75(m,1H),3.78-3.82(m,1H),4.40(s,1H),4.50(s,2H),5.56-5.58(t,1H),6.47-6.48(s,J＝2.64,1H),6.56-6.57(d,J＝2.6,1H),8.89(s,1H),9.17(s,1H),9.48(s,1H),10.71(s,1H)
实施例13：
按照类似于实施例10的方法，以对二苯酚为原料制备6-羟基-8-(2-羟基-1-环戊胺基乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮盐酸盐。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):1.45-1.46(d,2H),1.68-1.69(d,4H),1.83-1.91(m,2H),3.28(s,1H),3.70-3.74(m,1H),4.42-4.43(m,1H),4.51(s,2H),5.57(s,1H),6.48-6.49(s,J＝2.64,1H),6.62-6.63(d,J＝2.64,1H),9.07(s,1H),9.35(s,1H),9.50(s,1H),10.72(s,1H)
实施例14：
按照类似于实施例10的方法，以对二苯酚为原料制备6-羟基-8-(2-羟基-1-正己胺基乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮盐酸盐。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):0.86(s,3H),1.59-1.71(m,2H),2.71-2.74(m,2H),3.72-3.75(m,1H),3.82(s,1H),4.39(s,1H),4.50(s,2H),5.57(s,1H),6.49-6.50(s,J＝2.64,1H),6.60-6.61(d,J＝2.64,1H),9.01(s,1H),9.35(s,1H),9.50(s,1H),10.72(s,1H)
实施例15：
按照类似于实施例10的方法，以对二苯酚为原料制备6-羟基-8-{2-羟基-1-[2-(3，-吲哚基)乙胺基]乙基}-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮盐酸盐。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):3.03-3.18(4H,m),3.74(1H,m),3.83(1H,m),4.56(2H,s)4.82(1H,m),4.85(1H,d)5.72(1H,d),6.59(1H,d,J＝2.72Hz),7.11(2H,m),7.23(2H,d,J＝2.72Hz),7.32(1H,m),7.47(1H,d)7.60(1H,m),9.3(2H,s),10.82(1H,s)。
实施例16：
按照类似于实施例10的方法，以对二苯酚为原料制备6-羟基-8-[2-羟基-1-(3-乙氧基丙胺基)乙基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮盐酸盐。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):(t,3H),1.86-1.95(m,2H),2.83(s,2H),3.34-3.40(m,4H),3.79-3.85(m,1H),3.71-3.76(m,1H),4.42(s,1H),4.50(s,2H),5.59-5.61(t,1H),6.49-6.50(s,J＝2.6,1H),6.60-6.61(d,J＝2.64,1H),9.06(s,1H),9.30(s,1H),9.51(s,1H),10.73(s,1H)
药理实验实施例1:
采用离体豚鼠气管螺旋条法，检测了本发明化合物对组胺所致离体气管收缩的拮抗作用。
仪器：台式自动平衡仪、张力换能器等
条件：克－亨氏营养液；95％氧气和5％二氧化碳的混合气体；纸速为4mm/min；温度恒定在37℃
动物：豚鼠(350～500g)，雌雄兼用(中国医科大学动物室提供)
试剂：10－ 5mol/L磷酸组胺溶液
样品：受试药均配制成10－ 6mol/L的溶液
实验方法：
采用离体豚鼠气管螺旋条法:将豚鼠击毙后立即剪开颈部皮肤和皮下组织，自甲状软骨至气管分叉处剪下全部气管，置冰浴充氧的克－亨氏液中。按螺旋形将气管剪成长约2cm，宽约3mm的条状。标本放入盛有10mL克－亨氏液的浴槽中，下端固定于通气钩上，上端以线连至张力换能器上，浴槽内温度控制在37℃，并持续供氧。标本平衡2h，用组胺使气管条收缩到最大，然后加入化合物(5×10－ 6mol/L)，观察受试样品对组胺所致离体气管收缩的拮抗作用，并根据下式计算舒张百分率：
各化合物舒张率见下表。
(n＝4，mean±S.E.M)
药理实验实施例2:
以心肌细胞收缩测量法，检测了本发明化合物增强心肌细胞收缩的效应。
仪器：IonOptix心肌细胞收缩及离子同步测量系统
条件：灌流含钙(10－ 3mol/L)改良台氏液，给予11V电刺激、频率0.5Hz、波宽4ms，室温20-23℃
动物：大鼠(200～250g)，雄性(维通利华公司提供)
试剂：0.75mg/L百日咳毒素(PTX)
试剂：10－ 7mol/L ICI118551(ICI)
样品：受试药均配制成10－ 5mol/L的溶液
实验方法：
以酶消化法从大鼠心脏分离心肌细胞，逐步提升细胞悬液中钙离子的浓度直到10－ 3mol/L。部分细胞在37℃以百日咳毒素预处理3小时，其余细胞以相同条件处理。把细胞转移到显微镜的载物台中，用含钙台氏液灌流、灌流速度1.5mL/min，在测试条件下平衡10分钟。选取单个收缩稳定的细胞，在40X物镜下的明场景观中，以光标锁定与收缩方向垂直的细胞两端边缘，启动仪器记录光标的活动，记录多于10个波幅的数据，这代表基础收缩幅度。换成含测试药物的灌流液，灌流6min后，收缩达到新的平衡，记录多于10个波幅的数据，这代表药物作用下的收缩幅度。部分实验包括后续处理如下：在测试药物的灌流液中加入ICI，灌流10分钟后，记录多于10个波幅的数据。
各化合物的效应见下表
化合物增加大鼠心肌细胞收缩的效应结果.
mean±SEM,N＝2-3
| 化合物(10-5mol/L) | 效应(基值％) |
| 实施例1 | 112±20 |
| 实施例2 | 104±2 |
| 实施例3 | 88±9 |
| 实施例4 | 112±5 |
| 实施例5 | 110±12 |
| 实施例6 | 289±49 |
Claims (10)
1.具有式(I)结构的化合物及其盐或溶剂化物：
R1为C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C1-C10醇氧烷基，C1-C10烷基醚，取代或未取代的C6-C10芳基，所述取代基为C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、卤素或卤代C1-C4烷基，或下式Ⅱ或Ⅲ：
其中R4，R5，R6，R7彼此独立地为氢、卤素、氰基、羟基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、羧基、C1-C10烷氧基羰基，
m为1-4的任意整数；
其中R8、R9为H或甲基；R10，R11，R13彼此独立的为氢、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；R12为氢、C1-C4烷基、羟基、卤素或C1-C4烷氧基。
o为1-4的任意整数，
R2为氢或C1-C10烷基，优选氢或C1-C6烷基，更优选氢或C1-C4烷基；
R3为氢、羟基或C1-C10烷氧基，优选氢、羟基或C1-C6烷氧基，更优选氢、羟基或C1-C4烷氧基；
Ar包括下述基团，
2.权利要求1所述的的化合物及其盐或溶剂化物：
其中，R1为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基醚、取代或未取代的C6-C10芳基(所述取代基为氢或C1-C4烷基、C1-C6烷基醚)、优选C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷基醚、取代或未取代的C6-C10芳基，所述取代基为氢或C1-C4烷基、C1-C4烷基醚；更优选异丙基、叔丁基、正丙基、环己基、环戊基、正己基、3-乙氧基丙基、
3.权利要求1或2任何一项所述的化合物及其盐或溶剂化物，所述的盐为所述化合物的盐酸盐或氢溴酸盐。
4.权利要求1-3任何一项所述的化合物及其盐或溶剂化物，选自：
8-羟基-5-(2-羟基-1-异丙胺基乙基)-(1H)-喹啉-2-酮盐酸盐
8-羟基-5-(2-羟基-1-叔丁胺基乙基)-(1H)-喹啉-2-酮盐酸盐
8-羟基-5-(2-羟基-1-正丙胺基乙基)-(1H)-喹啉-2-酮盐酸盐。
8-羟基-5-(2-羟基-1-环己胺基乙基)-(1H)-喹啉-2-酮盐酸盐。
8-羟基-5-(2-羟基-1-环戊胺基乙基)-(1H)-喹啉-2-酮盐酸盐。
8-羟基-5-(2-羟基-1-正己胺基乙基)-(1H)-喹啉-2-酮盐酸盐。
8-羟基-5-(2-羟基-1-色胺基乙基)-(1H)-喹啉-2-酮盐酸盐。
8-羟基-5-[2-羟基-1-(3-乙氧基丙胺基)乙基]-(1H)-喹啉-2-酮盐酸盐。
8-羟基-5-[2-羟基-1-(1，1-二甲基-2-苯基乙胺基)乙基]-(1H)-喹啉-2-酮盐酸盐。
6-羟基-8-(2-羟基-1-异丙胺基乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮盐酸盐。
6-羟基-8-(2-羟基-1-叔丁胺基乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮盐酸盐。
6-羟基-8-(2-羟基-1-正丙氨基乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮盐酸盐
6-羟基-8-(2-羟基-1-环戊胺基乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮盐酸盐。
6-羟基-8-(2-羟基-1-正己胺基乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮盐酸盐。
6-羟基-8-{2-羟基-1-[2-(3，-吲哚基)乙胺基]乙基}-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮盐酸盐。
6-羟基-8-[2-羟基-1-(3-乙氧基丙胺基)乙基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮盐酸盐。
5.制备如权利要求1所述化合物的方法，其包括以下步骤：
方法一：
其中，Ar、R1和R2如权利要求1所述，R17为氢或胺-保护基；
方法二：
其中，Ar、R1和R2如权利要求1所述，R17为氢或胺-保护基。
6.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，
方法一中：化合物(Ⅷ)和化合物(Ⅸ)的反应在无水条件下进行，反应溶剂为醇类或芳香烃类，反应温度为回流温度，反应时间为10～15小时；化合物(Ⅷ)和化合物(Ⅸ)的反应催化剂为质子酸或路易斯酸，所述的质子酸为盐酸，氢溴酸或硫酸，所述的路易斯酸为氯化锌，三氯化铝或三氯化铁；
方法二中：化合物(Ⅻ)和化合物(Ⅸ)的反应在30℃条件下进行，反应溶剂为极性非质子性溶剂，所述的非质子性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，乙腈或二氧六环，反应时间为10～15小时；化合物(Ⅻ)和化合物(Ⅸ)的反应催化剂为无机碱和碘盐，所述的的无机碱为碳酸钠或碳酸钾，所述的碘盐为碘化钠或碘化钾。
7.药物组合物，包含权利要求1-4中任何一项所述的化合物及其盐和溶剂化物和药学上可接受的载体。
8.药物组合物，其特征在于，包含权利要求1-4中任何一项所述的化合物及其盐和溶剂化物或权利要求7所述的药物组合物和类固醇、多巴胺受体激动剂、抗胆碱能药或抗毒蕈碱药。
9.权利要求1-4任何一项所述的化合物及其盐和溶剂化物或权利要求7或8所述的药物组合物在制备具有β2-受体兴奋作用的药物中的应用。
10.权利要求1-4任何一项所述的化合物及其盐和溶剂化物或权利要求7或8所述的药物组合物在制备呼吸系统疾病COPD、哮喘和支气管炎，心血管系统疾病心衰的药物中的应用。
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2015
- 2015-06-26 CN CN201510362577.1A patent/CN106279018B/zh active Active
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