CN102477000A - 一种苯乙醇胺类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，涉及一种苯乙醇胺类化合物的合成方法。本发明涉及如式（Ⅰ）化合物及其药用盐的制备方法。本发明的制备方法具有合成路线短，收率高的特点。
其中：R1为选自CF3、CN、X（X=F、Cl和Br）、CH3SO2、CF3SO2、和NO2等吸电基；R2为H、CN、X(X=F、Cl和Br)；R3为C1-10直链或支链烷基，C2-10直链或支链烷氧烷基，C1-10脂肪醇，或C3-6环烷基。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种苯乙醇胺类化合物的合成方法。
背景技术
哮喘是一种常见的疾病，目前已发现一些用于治疗哮喘的b2-受体激动剂，中国专利01128234.7公开了一种新的苯乙醇胺类化合物，其具有较好的b2-受体兴奋作用。在该专利中对这些苯乙醇胺类化合物的制备方法进行了描述。其合成路线如下所示：
其中R1: F or CF3
R2: Cl or Br
由于该方法合成路线长，需要经十步反应制得最终产品，并且收率较低，故设计了本发明中的较短的合成路线，并提高了收率。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的苯乙醇胺类化合物的合成方法。
本发明涉及如式（Ⅰ）化合物及其药用盐的制备方法：
其中：R1为选自CF3、CN、X（X=F、Cl和Br）、CH3SO2、CF3SO2、和NO2等吸电基；R2为H、CN、X(X=F、Cl和Br)；R3为C1-10直链或支链烷基，C2-10直链或支链烷氧烷基，C1-10脂肪醇，或C3-6环烷基。
在本发明中， R1优选为CF3或F。
在本发明中，“药用盐”指常规的酸加成盐或碱加成盐，其保留了式I的化合物的生物有效性和特性，且与合适的非毒性有机或无机酸或有机或无机碱形成的盐。酸加成盐的实例包括衍生于无机酸如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，磷酸和硝酸的那些，衍生于有机酸如乙酸，酒石酸，水杨酸，甲磺酸，丁二酸，柠檬酸，苹果酸，乳酸，富马酸等的那些。碱加成盐的实例包括衍生于铵，钾，和钠的那些。在本发明中，本发明化合物特别优选的药用盐为盐酸盐或氢溴酸盐。
本发明提供的式（I）化合物的制备方法包括以下步骤：
其中R1: F or CF3
R2: Cl or Br
R3:
or or 
or 
Reagent：1、NaI,NCS,AcOH
2、SO2Cl2，CHCl3 or Br2,CH3COOH
3、CO,PdCl2（dppf），Et3SiH,Na2CO3，DMF
4、ylide
5、NH2R3,C2H5OH,HCl
其中原料药式（1）化合物为市售商品，生产厂家为上海嘉辰化工有限公司。
式（1）化合物与碘化钠和N-氯代丁二酰亚胺(NCS)反应，生成式（2）化合物，其中使用的溶剂为冰乙酸，反应温度为30-100℃，反应时间为1-5小时。
式（2）化合物与磺酰氯（SO2Cl2）反应，生成式（3）化合物（R2为Cl），其中使用的溶剂为氯仿，反应温度为70℃，反应时间为24小时；式（2）化合物与溴素反应生成式（3）化合物（R2为Br），其中使用的溶剂为冰醋酸，反应温度为-5℃，反应时间为20分钟。
式（3）化合物与一氧化碳、三乙基硅烷和碳酸钠反应，生成式（4）化合物，其中使用的溶剂为DMF，使用的催化剂为[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯，反应温度为60-120℃，反应时间为18-20小时。
式（4）化合物与碘乙酸、苯甲硫醚和三氟甲烷磺酸银生成的ylide前体（硫盐）反应，在碳酸铯作用下生成式（5）化合物，其中使用的溶剂为THF，反应温度为70-100℃，反应时间为5-10小时。
式（5）化合物与H2NR3反应生成式(Ⅰ)化合物，反应在无水条件下进行，反应溶剂为醇类（例如无水乙醇等）或芳香烃类（例如甲苯等），反应温度为回流温度，反应时间为10～15小时，产品收率一般为30～40％。在中国专利01128234.7公开的方法中，式（5）化合物的制备是式（Ⅱ）化合物与硼氢化钾反应，生成式（5）化合物，其中使用的溶剂为甲醇水溶液，反应温度为25℃，反应时间为5小时。在该方法中，生成了除式（5）化合物外，还有少量式（Ⅲ）化合物，故制备式（Ⅰ）化合物产率为20-30%。
具体实施方式
实施例1：2-(3-氯- 4-氨基-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁氨基乙醇及其盐酸盐的制备
(1)4-碘-2-三氟甲基苯胺
邻-三氟甲基苯胺1.000g (6.21mmol)，NaI 0.931g (6.21mmol)和N-氯代丁二酰亚胺(NCS) 0.829g (6.21mmol)加入100mL圆底烧瓶中，加入40ml AcOH，于50℃下反应2h。反应完全后，于上述反应液中加入40mL去离子水，氯仿(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂后硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝15：1)得红色液体1.465g，产率90.9％。
氯-4-碘-6-三氟甲基苯胺
4-碘-2-三氟甲基苯胺 0.500g (1.74mmol)溶于40mL CHCl3并置于冰水浴中搅拌，保持温度在5℃～20℃，缓慢滴入SO2Cl2 0.470g (3.48mmol)，之后于70℃下继续反应24h。TLC监测反应进程，反应完全后，加入40mL去离子水，并用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂后硅胶柱层析（石油醚:乙酸乙酯＝70:1）得桔色液体0.423g，产率75.7％。
氯-4-氨基-5-三氟甲基苯甲醛
2-氯-4-碘-6-三氟甲基苯胺 0.200g (0.622mmol)，[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯0.0114g（0.0156mmol），Na2CO3 0.066g (0.622mmol)和三乙基硅烷0.145g (0.2mL，1.244mmol)置于25mL加压反应管中，加入5mL DMF，通入一氧化碳至饱和，密闭加热至70℃反应18h。加入5mL水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸除溶剂后柱层析（石油醚：乙酸乙酯＝14：1）得白色晶体0.110g，产率78.8％。m.p.83-85℃。
氯-4-环氧乙基-6-三氟甲基苯胺
碘乙酸5.5 g (29.6mmol)溶于4mL乙腈中，加入苯甲硫醚5.23mL (44.5mmol)，搅拌，逐滴加入三氟甲烷磺酸银8.0g（31.1 mmol）的乙腈溶液10mL，加完于室温下反应48h，过滤，滤液减压蒸干，甲基叔丁基醚洗涤，干燥得硫盐的浅黄色粉末状固体9.14g，收率93%。
将3-氯-4-氨基-5-三氟甲基苯甲醛0.447g（0.002mmol）、碳酸铯1.3g（0.004mmol）加入5mLTHF中，加热回流，用注射器于5h内加入1.33g（0.004mmol）硫盐的THF溶液5mL，然后继续反应2h并使反应温度降至室温，过滤，浓缩，中性氧化铝柱层析得产物0.144g，产率30.4％。
氯- 4-氨基-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁氨基乙醇盐酸盐
2-氯-4-环氧乙基-6-三氟甲基苯胺 0.290g（1.22mmol）溶于5mL无水乙醇中，加入0.28mL叔丁胺，温度控制在96℃，加热回流13h。反应结束后，柱层析（洗脱剂是氯仿:甲醇=30:1，500mL洗脱剂加1mL氨水）得到产物0.136g，产率为37%。将产物0.136g溶于无水乙醚中，用无水硫酸镁干燥5h后，蒸除溶剂得到2-(3-氯- 4-氨基-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁氨基乙醇。m.p.86℃-88℃。1H-NMR(CDCl3), δ: 7.282(s, 2H), 4.589(s, 2H), 3.511(m, 1H), 3.275(m, 1H), 1.861(s, 3H), 1.014(m, 9H)。LC-MS[M+1]+, m/z: 311。
将2-(3-氯- 4-氨基-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁氨基乙醇0.136g溶于乙醚溶液中，同时配制饱和氯化氢异丙醇溶液，取20mL浓硫酸缓慢的滴入氯化铵中，将产生的HCl气体通入20mL异丙醇溶液中，大约持续30min后，立即取饱和氯化氢异丙醇溶液，缓慢的滴入乙醚溶液中，生成浅黄色粉末状固体。抽滤，重结晶后得到2-(3-氯- 4-氨基-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁氨基乙醇盐酸盐0.150g，m.p.215℃-217℃。
实施例2： 2-(3-氟-4-氨基-5-氯苯基)-2-环丙氨基乙醇及其盐酸盐的制备
(1)2-氟-4-碘苯胺
邻氟苯胺1.000g (9.00mmol)，NaI 1.349g (9.00mmol)和N-氯代丁二酰亚胺(NCS)1.2g (9.00mmol)加入100mL圆底烧瓶中，加入40ml AcOH，于50℃下反应2h。反应完全后，于上述反应液中加入40mL去离子水，氯仿(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂后硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝15：1)得产品1.56g，产率73.2％。
氟-6-氯-4-碘苯胺
2-氟-4-碘苯胺0.500g (2.11mmol)溶于40mL CHCl3并置于冰水浴中搅拌，保持温度在5℃～20℃，缓慢滴入SO2Cl20.565g(4.22mmol)，之后于70℃下继续反应24h。TLC监测反应进程，反应完全后，加入40mL去离子水，并用三氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂后硅胶柱层析（石油醚:乙酸乙酯＝70:1）得产品0.492g，产率86.3%。
氟-4-氨基-5-氯苯甲醛
2-氟-6-氯-4-碘苯胺0.200g(0.738mmol) ，[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物0.015g（0.0184mmol），Na2CO3 0.078g(0.738mmol)和三乙基硅烷0.171g (0.23ml，1.476mmol)置于25mL加压反应管中，加入5mL DMF，通入一氧化碳至饱和，密闭加热至60℃反应18h。加入5mL水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸除溶剂后柱层析（石油醚：乙酸乙酯＝14：1）得白色晶体0.09g,产率69%。
氟-4-环氧乙基-6-氯苯胺
碘乙酸5.5 g (29.6mmol)溶于4mL乙腈中，加入苯甲硫醚5.23mL (44.5mmol)，搅拌，逐滴加入三氟甲烷磺酸银8.0g（31.1 mmol）的乙腈溶液10mL，加完于室温下反应48h，过滤，滤液减压蒸干，甲基叔丁基醚洗涤，干燥得硫盐的浅黄色粉末状固体9.14g，收率93%。
将3-氟-4-氨基-5-氯苯甲醛0.400g（0.0023mol）、碳酸铯0.8872g（0.0046mol）加入5mLTHF中，加热回流，用注射器于5h内加入1.33g（0.0046mol）硫盐的THF溶液5mL，然后继续反应2h并使反应温度降至室温，过滤，浓缩，中性氧化铝柱层析得产物0.21g，产率48.8%。
氟-4-氨基-5-氯苯基)-2-环丙氨基乙醇盐酸盐
2-氟-4-环氧乙基-6-氯苯胺0.250g（1.34mmol）溶于5mL无水乙醇中，加入0.168g(0.2ml,2.95mmol)环丙胺，温度控制在96℃，加热回流13h。反应结束后，柱层析（洗脱剂是氯仿:甲醇=30:1，500mL洗脱剂加1mL氨水）得到产物0.142g，产率为43%。将产物0.142g溶于无水乙醚中，用无水硫酸镁干燥5h后，蒸除溶剂得到2-(3-氟- 4-氨基-5-氯苯基)-2-环丙氨基乙醇。
将2-(3-氟- 4-氨基-5-氯苯基)-2-环丙氨基乙醇0.142g溶于乙醚溶液中，同时配制饱和氯化氢异丙醇溶液，取20mL浓硫酸缓慢的滴入氯化铵中，将产生的HCl气体通入20mL异丙醇溶液中，大约持续30min后，立即取饱和氯化氢异丙醇溶液，缓慢的滴入乙醚溶液中，生成浅黄色粉末状固体。抽滤，重结晶后得到2-(3-氟-4-氨基-5-氯苯基)-2-环丙氨基乙醇盐酸盐0.162g 。mp：161.3-162.4℃ 1H-NMR(300M,DMSO-d6), δ: 8.96(2H, s),7.28-7.33(2H, m), 5.58-5.62(3H, m), 4.14(1H, m), 3.75(2H, m), 1.88(1H, s), 0.24(2H, d), 0.17-0.19(1H, d), 0.12-0.14(1H, d) 。
实施例3： 2-(3-氟-4-氨基-5-溴苯基)-2-异丙氨基乙醇及其盐酸盐的制备
(1)2-氟-4-碘苯胺
邻氟苯胺1.000g (9.00mmol)，NaI 1.349g (9.00mmol)和N-氯代丁二酰亚胺(NCS)1.2g (9.00mmol)加入100mL圆底烧瓶中，加入40ml AcOH，于50℃下反应2h。反应完全后，于上述反应液中加入40mL去离子水，氯仿(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂后硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝15：1)得产品1.56g，产率73.2％。
氟-6-溴-4-碘苯胺
2-氟-4-碘苯胺 0.500g (2.11mmol)溶于20ml冰醋酸中，冰水冷却下滴加0.333g（0.11ml，2.11mmol）溴，室温搅拌20min，加入30ml水，有固体析出，抽滤，干燥，得到0.32g固体，产率69.6％。
氟-4-氨基-5-溴苯甲醛
2-氟-6-溴-4-碘苯胺0.200g(0.922mmol) ，[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物0.0169g（0.023mmol），Na2CO3 0.098g(0.922mmol)和三乙基硅烷0.214g (0.294ml，1.844mmol)置于25mL加压反应管中，加入5mL DMF，通入一氧化碳至饱和，密闭加热至60℃反应18h。加入5mL水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸除溶剂后柱层析（石油醚：乙酸乙酯＝14：1）得白色晶体0.09g,产率69%。
氟-4-环氧乙基-6-溴苯胺
碘乙酸5.5 g (29.6mmol)溶于4mL乙腈中，加入苯甲硫醚5.23mL (44.5mmol)，搅拌，逐滴加入三氟甲烷磺酸银8.0g（31.1 mmol）的乙腈溶液10mL，加完于室温下反应48h，过滤，滤液减压蒸干，甲基叔丁基醚洗涤，干燥得硫盐的浅黄色粉末状固体9.14g，收率93%。
3-氟-4-氨基-5-溴苯甲醛0.400g（0.0018mol）、碳酸铯0.6944g
（0.0036mol）加入5mLTHF中，加热回流，用注射器于5h内加入1.04g（0.0036mol）硫盐的THF溶液5mL，然后继续反应2h并使反应温度降至室温，过滤，浓缩，中性氧化铝柱层析得产物0.27g，产率为63.4%。
氟-4-氨基-5-溴苯基)-2-异丙氨基乙醇盐酸盐
2-氟-4-环氧乙基-6-溴苯胺0.250g（1.08mmol）溶于5mL无水乙醇中，加入0.14g(0.18ml,2.376mmol)异丙胺，温度控制在96℃，加热回流13h。反应结束后，柱层析（洗脱剂是氯仿:甲醇=30:1，500mL洗脱剂加1mL氨水）得到产物0.154g，产率为49%。将产物0.154g溶于无水乙醚中，用无水硫酸镁干燥5h后，蒸除溶剂得到2-(3-氟- 4-氨基-5-溴苯基)-2-异丙氨基乙醇。
将2-(3-氟- 4-氨基-5-溴苯基)-2-异丙氨基乙醇0.154g溶于乙醚溶液中，同时配制饱和氯化氢异丙醇溶液，取20mL浓硫酸缓慢的滴入氯化铵中，将产生的HCl气体通入20mL异丙醇溶液中，大约持续30min后，立即取饱和氯化氢异丙醇溶液，缓慢的滴入乙醚溶液中，生成浅黄色粉末状固体。抽滤，重结晶后得到2-(3-氟-4-氨基-5-溴苯基)-2-异丙氨基乙醇盐酸盐0.168。mp: 194.5-195.8 ℃。.1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm) δ: 1.16-1.18(3H, d),1.23-1.25(3H, d), 2.98(1H, s), 3.69-3.73(1H, m),3.78-3.84(1H, m), 4.23(1H, m), 4.67(10H, br s), 7.43-7.53(2H, m), 9.02(2H, s) 。
实施例4： 2-(3-溴- 4-氨基-5-三氟甲基苯基)-2-环戊氨基乙醇及其盐酸盐的制备
(1)4-碘-2-三氟甲基苯胺
邻-三氟甲基苯胺1.000g (6.21mmol)，NaI 0.931g (6.21mmol)和N-氯代丁二酰亚胺(NCS) 0.829g (6.21mmol)加入100mL圆底烧瓶中，加入40ml AcOH，于50℃下反应2h。反应完全后，于上述反应液中加入40mL去离子水，氯仿(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂后硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝15：1)得红色液体1.465g，产率90.9％。
溴-4-碘-6-三氟甲基苯胺
4-碘-2-三氟甲基苯胺0.500g (1.74mmol)溶于20ml冰醋酸中，冰水冷却下滴加0.274g（0.088ml，1.74mmol）溴，室温搅拌20min，加入30ml水，有固体析出，抽滤，干燥，得到0.43g固体，产率67.2％。
溴-4-氨基-5-三氟甲基苯甲醛
2-溴-4-碘-6-三氟甲基苯胺 0.200g (0.75mmol)，[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯0.0138g（0.0188mmol），Na2CO3 0.079g (0.75mmol)和三乙基硅烷0.174g (0.24mL，1.5mmol)置于25mL加压反应管中，加入5mL DMF，通入一氧化碳至饱和，密闭加热至60℃反应18h。加入5mL水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸除溶剂后柱层析（石油醚：乙酸乙酯＝14：1）得白色晶体0.085g，产率56.7％。
溴-4-环氧乙基-6-三氟甲基苯胺
碘乙酸5.5 g (29.6mmol)溶于4mL乙腈中，加入苯甲硫醚5.23mL (44.5mmol)，搅拌，逐滴加入三氟甲烷磺酸银8.0g（31.1 mmol）的乙腈溶液10mL，加完于室温下反应48h，过滤，滤液减压蒸干，甲基叔丁基醚洗涤，干燥得硫盐的浅黄色粉末状固体9.14g，收率93%。
将3-溴-4-氨基-5-三氟甲基苯甲醛0.44g（0.0016mol）、碳酸铯0.62g（0.0032mol）加入5mLTHF中，加热回流，用注射器于5h内加入1.064g（0.0032mol）硫盐的THF溶液5mL，然后继续反应2h并使反应温度降至室温，过滤，浓缩，中性氧化铝柱层析得产物0.256g，产率55.7％。
溴- 4-氨基-5-三氟甲基苯基)-2-环戊氨基乙醇盐酸盐
2-溴-4-环氧乙基-6-三氟甲基苯胺 0.290g（1.03mmol）溶于5mL无水乙醇中，加入0.193g（0.22ml，2.266mmol）环戊胺，温度控制在96℃，加热回流13h。反应结束后，柱层析（洗脱剂是氯仿:甲醇=30:1，500mL洗脱剂加1mL氨水）得到产物0.123g，产率为32.5%。将产物0.123g溶于无水乙醚中，用无水硫酸镁干燥5h后，蒸除溶剂得到2-(3-溴- 4-氨基-5-三氟甲基苯基)-2-环戊氨基乙醇。
将2-(3-溴- 4-氨基-5-三氟甲基苯基)-2-环戊氨基乙醇0.123g溶于乙醚溶液中，同时配制饱和氯化氢异丙醇溶液，取20mL浓硫酸缓慢的滴入氯化铵中，将产生的HCl气体通入20mL异丙醇溶液中，大约持续30min后，立即取饱和氯化氢异丙醇溶液，缓慢的滴入乙醚溶液中，生成浅黄色粉末状固体。抽滤，重结晶后得到2-(3-溴- 4-氨基-5-三氟甲基苯基)-2-环戊氨基乙醇盐酸盐0.134g。mp:164.6-165.3℃.1H-NMR (300MHz,DMSO-d6, ppm) δ: 1.43-1.87(8H, m), 3.17(1H, m),3.73-3.86(2H, m), 4.13(1H, m), 4.32(3H, br s),7.63(2H, m), 9.28(2H, s) 。
Claims (9)
1.一种苯乙醇胺类化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的苯乙醇胺类化合物具有如（I）所示的结构：
其中：R1为选自CF3、CN、X（X=F、Cl和Br）、CH3SO2、CF3SO2、和NO2等吸电基；R2为H、CN、X(X=F、Cl和Br)；R3为C1-10直链或支链烷基，C2-10直链或支链烷氧烷基，C1-10脂肪醇，或C3-6环烷基。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于， R1为CF3或F。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的苯乙醇胺类化合物包括其药用盐，所述的药用盐为其酸加成盐或碱加成盐。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述的酸选自盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，磷酸，硝酸，乙酸，酒石酸，水杨酸，甲磺酸，丁二酸，柠檬酸，苹果酸，乳酸或富马酸。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，式（1）化合物与碘化钠和N-氯代丁二酰亚胺反应，生成式（2）化合物，其中使用的溶剂为冰乙酸，反应温度为30-100℃，反应时间为1-5小时。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，式（3）化合物与一氧化碳、三乙基硅烷和碳酸钠反应，生成式（4）化合物，其中使用的溶剂为DMF，使用的催化剂为[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯，反应温度为60-120℃，反应时间为18-20小时。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，式（4）化合物与碘乙酸、苯甲硫醚和三氟甲烷磺酸银生成的ylide前体硫盐反应，在碳酸铯作用下生成式（5）化合物，其中使用的溶剂为THF，反应温度为70-100℃，反应时间为5-10小时。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，式（5）化合物与H2NR3反应生成式(Ⅰ)化合物，反应在无水条件下进行，反应溶剂为醇类或芳香烃类，反应温度为回流温度，反应时间为10～15小时，产品收率一般为30～40％。
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