CN110655490A - 一类卤代咪唑类化合物、制备方法及用途 - Google Patents

一类卤代咪唑类化合物、制备方法及用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类卤代咪唑类化合物、制备方法及用途，其结构为
Figure DDA0001715283930000011
式中的C*为R型手性碳，R1和R2可独立选自H、C1～6的烷基；R3为取代或非取代的C1～18饱和或不饱和的脂肪族烃，其中脂肪族烃包括直链、支链或环状脂肪族烃基；X为H或卤原子；Y为H或卤原子；X与Y不能同时为H。该类化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，几乎没有皮质激素抑制作用，同时可以产生快速可逆的麻醉效应，并可快速代谢为无活性的羧酸代谢物，停药后的苏醒质量好；单次给药或持续给药后机体的皮质激素功能都能迅速恢复，用药后肌肉震颤的发生率低且停药后迅速苏醒。该类化合物或其盐类化合物可用于制备对人或动物产生镇静催眠和/或麻醉作用的中枢抑制性药物。

Description

一类卤代咪唑类化合物、制备方法及用途
技术领域
本发明涉及一种没有皮质激素抑制、具有短效麻醉作用和停药后快速恢特点的卤代咪唑类化合物、制备方法和用途。
背景技术
依托咪酯是一种催眠性静脉全身麻醉药物，作为一种咪唑结构的衍生物，依托咪酯具有安全性高的优点，是手术麻醉诱导的常用的药物之一。依托咪酯的临床应用已有近30 年的历史，由于其起效速度快，麻醉维持时间适中，是一种较为理想的全身麻醉药物。依托咪酯具有麻醉、中枢镇静催眠和遗忘作用，无镇痛和肌松作用。依托咪酯的药理作用主要与中枢神经的GABAA受体有关，催眠作用与GABAA受体的β2、β3亚基的关系大于α1 亚基。GABAA受体拮抗剂可有效拮抗依托咪酯的中枢神经作用。依托咪酯作用时，通过与受体的结合，大幅提高受体对抑制性神经递质GABA的敏感度，从而产生麻醉镇静的效果。依托咪酯的治疗指数(LD50/ED50)为26.4，安全剂量范围大，对心血管功能影响较小。在临床常规使用剂量下，心脏病患者和普通患者的心率、平均动脉压、平均肺动脉压、肺毛细血管楔压、中心静脉压、心脏每搏量、心脏指数、肺血管阻力及外周血管阻力几乎无变化，其血液动力学稳定性与依托咪酯不影响压力感受器功能、不影响外周血管舒缩功能和不抑制心肌收缩力有关。因此，依托咪酯被认为是较为适合老年和心功能不全患者(Bovill JG.2006；Passot Set al.2005)。同时，依托咪酯对呼吸系统影响较小，包括自主呼吸、通气量和气道反应性。因此，使用依托咪酯麻醉更有利保持自主呼吸，即使给气道高反应性的患者应用依托咪酯也未观察到组胺释放现象。
依托咪酯的肾上腺皮质激素抑制作用受到关注，极大的限制了其作为麻醉药与镇静药在临床中的使用。在使用依托咪酯，特别是长时间的连续使用依托咪酯会显著抑制患者的皮质激素合成。临床中发现，依托咪酯可显著降低血浆皮质激素水平，单次使用可持续抑制长达6-8小时，使肾上腺皮质对促肾上腺皮质激素(ACTH)失去正常反应。患者皮质激素的合成是自身机体对抗炎症的重要机制，因此，依托咪酯的这一特点对病人不利，尤其是重症监护患者、脓毒症患者、创伤患者等危重患者不利，甚至会导致患者更高的死亡率 (WattI and Ledingham IM.1984；McKee JI and Finlay WE.1983；Albert SG et al 2011)。
因此，在依托咪酯基础上开发减少肾上腺皮质激素抑制的新型麻醉药，具有重要的临床应用价值。通过软药设计思路对依托咪酯分子进行修饰，提高药物的体内代谢速率，迅速降低患者体内的血药水平，将能大大改善对患者皮质激素水平的抑制。甲氧羰基依托咪酯MOC-ET(中国专利CN 102046607A)将一个二酯键与现有依托咪酯的酯键相结合，形成可迅速代谢的新软药。MOC-ET调节GABA受体作用与依托咪酯类似，并且可以血液和组织中的非特异性酯酶快速代谢，半衰期为数分钟，MOC-ET虽然可以迅速代谢，但由于该药物在体内代谢后，产生的代谢产物本身也具有相当的皮质激素和中枢抑制活性，因此患者在术后苏醒质量不佳，也并未显著减少患者皮质激素的抑制(Ge RL et al.2012；Pejo E etal.2012)；此外，由于MOC-ET在动物水平的效价仅为依托咪酯的五分之一(J.F.Cotton etal.2009)，其成药性较差。在其基础之上，继续发展了第二代软药CPMM。虽然其效价与依托咪酯接近，且停药后苏醒快，具有较快的体内代谢速率，但仍然在持续输注药物的过程中对患者的皮质激素具有明显的抑制作用(Campagna JA et al.2014)，并会明显影响麻醉苏醒后质量。在使用过程中，在动物水平还观察具有较高的肌肉震颤发生率，不利于手术过程中患者的稳定。此外，通过对依托咪酯结构的修饰，还发展了一类含卤素的衍生物。所发展的该类衍生物对皮质激素合成功能的抑制部分改善，但持续给药后的苏醒速度并没有得到显著改善(WO2017059827)。
因此，在持续使用期间不抑制皮质激素功能，且给药后能够迅速苏醒的新型依托咪酯类麻醉药物目前还未见报道。
发明内容
针对上述问题，本发明提供了一类新的依托咪酯软药化合物，不仅具备较轻的皮质激素抑制，还可以具有短效麻醉作用和持续给药后快速恢复的卤代咪唑类化合物，使其与 CPMM或依托咪酯相比，在单次注射或持续输注后，苏醒更快，苏醒质量更好，机体的皮质激素功能在给药期间不被抑制，而且给药动物在麻醉或麻醉后动物的肌肉震颤发生率低。在此基础上，本发明还提供了所述化合物的制备方法，以及该类化合物在制备对人或动物产生镇静催眠和/或麻醉作用的中枢抑制性药物方面的用途。
本发明的具短效麻醉作用和快速恢复的卤代咪唑类化合物，结构如式(Ⅰ)所示：
Figure RE-GDA0001847756830000021
式(Ⅰ)中的C*为R型手性碳，R1和R2可独立选自H、甲基、乙基、环丙基、环丁基或异丙基，或由R1和R2形成C2～5的撑基；R3为有取代基或无取代基的C1～18饱和或不饱和的脂肪族烃，所述的脂肪族烃包括直链、支链或环状脂肪族烃基；X为H或卤原子；Y为H或卤原子；X与Y不能同时为H。
上述化合物中代表的化合物有：
Figure RE-GDA0001847756830000031
Figure RE-GDA0001847756830000041
上述卤代咪唑类化合物具备碱性，因此可以与相应的酸分子形成药学上可以接受的盐类化合物，优选为由式(Ⅰ)化合物的磺酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐和盐酸盐、酒石酸盐。这些药学上可接受的盐还可以形成溶剂化物，如水合物。
部分优选的式(I)化合物的制备方法，其特征是以式(Ⅱ)的卤代咪唑类化合物与式 (Ⅲ)的卤代物经取代反应后得到式(Ⅰ)目标化合物，反应过程如下：
Figure RE-GDA0001847756830000042
反应物结构中的R1、R2、R3、X和Y均如权利要求1所述。
另一部分优选的式(I)化合物的制备方法的特征是先制备(Ⅱ)化合物的银盐，然后与(Ⅲ)反应得到目标物，反应过程如下：
Figure RE-GDA0001847756830000043
上述路线的中间体(II)的制备方法可参照WO2017059827中所述的方法。
所述的式(Ⅰ)化合物的药学上可接受的盐类化合物，可以采用在醇或酯类溶剂中溶解式(Ⅰ)化合物后，加入计算量的酸搅拌成盐，除去溶剂后得到。其中，优选的式(I) 所述的盐包括但不限于酒石酸盐、磺酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐和硫酸盐。
所述的式(I)化合物在药学上可接受的盐的水合物，可以将盐溶解在含水有机溶剂中进行结晶，得到盐的水合物。
体外分解实验显示，本发明的化合物在大鼠肝匀浆作用下可快速分解，而对照药物在实验时间内分解缓慢，表明本发明的化合物在肝脏中具有快速代谢的特点，提示本发明的化合物够在体内快速代谢，能产生短效的全身麻醉作用，并利于停药后快速苏醒。
动物实验显示，本发明所述的式(Ⅰ)结构的化合物或其药学上可接受的盐类化合物，可具有起效快，单次给药或持续输注后苏醒快，皮质功能抑制轻，给药期间和停药之后机体发生肌肉震颤的几率低等特点，显著降低了依托咪酯的副作用。因此，本发明式(Ⅰ) 化合物及其药学上可接受的盐，可用于制备经静脉或静脉外途径对动物或人产生镇静催眠和/或麻醉作用的中枢抑制性药物。
以下结合具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。
具体实施方式
实施例1
中间体(III)的通用制备方法：
Figure RE-GDA0001847756830000051
将1摩尔的氯甲酸氯烷基酯与8摩尔的醇混合，冷水冷却下滴入3摩尔的吡啶。室温搅拌2小时。加入500mL二氯甲烷，并用2N盐酸洗涤有机层2次，然后用水洗涤有机层1次，分出有机层，无水硫酸钠干燥过夜。过滤，滤液蒸干中间体(III)油状粗品，可直接用于下一步反应。按上述方法制备如下中间体(III)，产物质谱及产率如下：
表1所述氯甲酸氯烷基酯的结构与收率
Figure RE-GDA0001847756830000061
实施例2
Figure RE-GDA0001847756830000071
中间体(II)银盐的通用制备方法：将100毫摩尔的中间体(II)与200mL水混合，加入含有2.3g氢氧化钠的水溶液20mL，搅拌下固体逐步溶解，滴加含有100毫摩尔的硝酸银的水溶液并不断搅拌，析出白色沉淀，过滤，滤饼用水洗涤2次，固体在50℃烘干后得到白色粉末，即中间体(II)的银盐，产率40％～65％。
实施例3
Figure RE-GDA0001847756830000072
部分优选的化合物的通用制备方法：将对应的中间体(II)和中间体(III)各取1毫摩尔，加入20mL DMF(N,N-二甲基甲酰胺)，加入1毫摩尔无水碳酸钾，室温搅拌3～5 小时。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得目标物。
实施例4
部分优选的化合物的通用制备方法：将对应的中间体(II)的银盐和中间体(III)各取1个毫摩尔，加入20mL DMSO(二甲亚砜)，70℃搅拌4～8小时。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得目标物。
实施例5
将234mg(R)-2-氟-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑-5-羧酸(CAS：2093287-75-1)溶于20mLDMF中，加入125mg碳酸甲酯氯甲酯，加入275mg碳酸钾，室温搅拌3小时。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得无色油状物221mg，产率：68.6％。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.86(3H,d,J＝4Hz),3.84(3H,s),5.85(Ha,J＝8Hz),5.94(Hb,J＝8Hz),6.3(1H,q,J＝8Hz),7.19～7.37(5H,m),7.77(1H,s)。
实施例6
Figure RE-GDA0001847756830000082
将250mg(R)-2-氯-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑-5-羧酸(CAS：2093287-74-0)溶于20mLDMF中，加入125mg碳酸甲酯氯甲酯，加入275mg碳酸钾，室温搅拌3小时。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得无色油状物243mg，产率：71.7％。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.86(3H,d,J＝4Hz),3.84(3H,s),5.85(Ha,J＝8Hz),5.94(Hb,J＝8Hz),6.3(1H,q,J＝8Hz),7.19～7.37(5H,m),7.69(1H,s)。
实施例7
Figure RE-GDA0001847756830000083
将295mg(R)-2-溴-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑-5-羧酸(CAS：2133363-72-9)溶于20mLDMF中，加入125mg碳酸甲酯氯甲酯，加入275mg碳酸钾，室温搅拌3小时。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得无色油状物223mg，产率：58.2％。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.86(3H,d,J＝4Hz),3.84(3H,s),5.85(Ha,J＝8Hz),5.94(Hb,J＝8Hz),6.3(1H,q,J＝8Hz),7.19～7.37(5H,m),7.69(1H,s)。
实施例8
Figure RE-GDA0001847756830000091
将234mg(R)-2-氟-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑-5-羧酸(CAS：2093287-75-1)溶于20mLDMF中，加入138mg碳酸乙酯氯甲酯，加入275mg碳酸钾，室温搅拌3小时。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得无色油状物242mg，产率：72.0％。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.33(3H,t,J＝8Hz),1.865(3H,d,J＝4Hz),4.26(2H,q, J＝8Hz),5.85(Ha,J＝8Hz),5.94(Hb,J＝8Hz),6.31(1H,q,J＝8Hz),7.19～7.37(5H,m),7.76(1H, s)；
实施例9
Figure RE-GDA0001847756830000092
将234mg(R)-2-氯-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑-5-羧酸(CAS：2093287-74-0)溶于20mLDMF中，加入138mg碳酸乙酯氯甲酯，加入275mg碳酸钾，室温搅拌3小时。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得无色油状物242mg，产率：72.0％。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.33(3H,t,J＝8Hz),1.865(3H,d,J＝4Hz),4.26(2H,q, J＝8Hz),5.85(Ha,J＝8Hz),5.94(Hb,J＝8Hz),6.31(1H,q,J＝8Hz),7.19～7.37(5H,m),7.76(1H, s)；
实施例10
Figure RE-GDA0001847756830000101
将295mg(R)-2-溴-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑-5-羧酸(CAS：2133363-72-9)溶于20mLDMF 中，加入138mg碳酸乙酯氯甲酯，加入275mg碳酸钾，室温搅拌3小时。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得无色油状物228mg，产率：57.4％。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.33(3H,t,J＝8Hz),1.865(3H,d,J＝4Hz),4.26(2H,q, J＝8Hz),5.85(Ha,J＝8Hz),5.94(Hb,J＝8Hz),6.31(1H,q,J＝8Hz),7.19～7.37(5H,m),7.76(1H, s)；
实施例11
Figure RE-GDA0001847756830000102
将234mg(R)-2-氟-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑-5-羧酸(CAS：2093287-75-1)溶于20mLDMF 中，加入152mg碳酸异丙酯氯甲酯，加入275mg碳酸钾，室温搅拌3小时。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得无色油状物228mg，产率：57.4％。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.33(6H,d,J＝4Hz),1.86(3H,d,J＝8Hz),4.98(1H,quint, J＝8Hz),5.85(Ha,J＝8Hz),5.91(Hb,J＝8Hz),6.30(1H,q,J＝8Hz),7.19～7.36(5H,m),7.77(1H, s)；
实施例12
Figure RE-GDA0001847756830000111
将250mg(R)-2-氯-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑-5-羧酸(CAS：2093287-74-0)溶于20mLDMF 中，加入152mg碳酸异丙酯氯甲酯，加入275mg碳酸钾，室温搅拌3小时。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得无色油状物258mg，产率：70.5％。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.33(6H,d,J＝4Hz),1.86(3H,d,J＝8Hz),4.98(1H,quint, J＝8Hz),5.85(Ha,J＝8Hz),5.91(Hb,J＝8Hz),6.30(1H,q,J＝8Hz),7.19～7.36(5H,m),7.77(1H, s)；
实施例13
Figure RE-GDA0001847756830000112
将295mg(R)-2-溴-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑-5-羧酸(CAS：2133363-72-9)溶于20mLDMF 中，加入152mg碳酸异丙酯氯甲酯，加入275mg碳酸钾，室温搅拌3小时。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得无色油状物268mg，产率：65.2％。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.33(6H,d,J＝4Hz),1.86(3H,d,J＝8Hz),4.98(1H,quint, J＝8Hz),5.85(Ha,J＝8Hz),5.91(Hb,J＝8Hz),6.30(1H,q,J＝8Hz),7.19～7.36(5H,m),7.77(1H, s)；
实施例14
Figure RE-GDA0001847756830000113
将234mg(R)-2-氟-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑-5-羧酸(CAS：2093287-75-1)溶于20mLDMF 中，加入166mg碳酸叔丁酯氯甲酯，加入275mg碳酸钾，室温搅拌3小时。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得无色油状物244mg，产率：67.0％。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.50(9H,s),1.86(3H,d,J＝8Hz),5.82(Ha,J＝4Hz),5.88(Hb,J＝4Hz),6.32(1H,q,J＝8Hz),7.19～7.36(5H,m),7.75(1H,s)；
实施例15
Figure RE-GDA0001847756830000121
将250mg(R)-2-氯-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑-5-羧酸(CAS：2093287-74-0)溶于20mLDMF 中，加入166mg碳酸叔丁酯氯甲酯，加入275mg碳酸钾，室温搅拌3小时。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得无色油状物224mg，产率：58.8％。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.50(9H,s),1.86(3H,d,J＝8Hz),5.82(Ha,J＝4Hz),5.88(Hb,J＝4Hz),6.32(1H,q,J＝8Hz),7.19～7.36(5H,m),7.75(1H,s)；
实施例16
Figure RE-GDA0001847756830000122
将295mg(R)-2-溴-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑-5-羧酸(CAS：2133363-72-9)溶于20mLDMF 中，加入166mg碳酸叔丁酯氯甲酯，加入275mg碳酸钾，室温搅拌3小时。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得无色油状物271mg，产率：63.8％。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.50(9H,s),1.86(3H,d,J＝8Hz),5.82(Ha,J＝4Hz),5.88(Hb,J＝4Hz),6.32(1H,q,J＝8Hz),7.19～7.36(5H,m),7.75(1H,s)；
实施例17
Figure RE-GDA0001847756830000131
将234mg(R)-2-氟-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑-5-羧酸(CAS：2093287-75-1)溶于20mLDMF 中，加入152mg碳酸正丙酯氯甲酯，加入275mg碳酸钾，室温搅拌3小时。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得无色油状物219mg，产率：62.6％。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.06(3H，t,J＝8Hz),1.72(2H,m),1.865(3H,d,J＝4Hz),4.26 (2H,t,J＝8Hz),5.85(Ha,J＝8Hz),5.94(Hb,J＝8Hz),6.31(1H,q,J＝8Hz),7.19～7.37(5H,m), 7.76(1H,s)；
实施例18
Figure RE-GDA0001847756830000132
将250mg(R)-2-氯-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑-5-羧酸(CAS：2093287-74-0)溶于20mLDMF 中，加入152mg碳酸正丙酯氯甲酯，加入275mg碳酸钾，室温搅拌3小时。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得无色油状物253mg，产率：69.0％。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.06(3H，t,J＝8Hz),1.72(2H,m),1.865(3H,d,J＝4Hz),4.26 (2H,t,J＝8Hz),5.85(Ha,J＝8Hz),5.94(Hb,J＝8Hz),6.31(1H,q,J＝8Hz),7.19～7.37(5H,m), 7.76(1H,s)；
实施例19
Figure RE-GDA0001847756830000141
将295mg(R)-2-溴-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑-5-羧酸(CAS：2133363-72-9)溶于20mLDMF 中，加入152mg碳酸正丙酯氯甲酯，加入275mg碳酸钾，室温搅拌3小时。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得无色油状物283mg，产率：68.9％。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.06(3H，t,J＝8Hz),1.72(2H,m),1.865(3H,d,J＝4Hz),4.26 (2H,t,J＝8Hz),5.85(Ha,J＝8Hz),5.94(Hb,J＝8Hz),6.31(1H,q,J＝8Hz),7.19～7.37(5H,m), 7.76(1H,s)；
实施例20
Figure RE-GDA0001847756830000142
将252mg(R)-2,4-二氟-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑-5-羧酸(CAS：2093287-77-3)溶于20mL DMF中，加入152mg碳酸异丙酯氯甲酯，加入275mg碳酸钾，室温搅拌3小时。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得无色油状物217mg，产率： 59.0％。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.33(6H,d,J＝4Hz),1.86(3H,d,J＝8Hz),4.98(1H,quint, J＝8Hz),5.85(Ha,J＝8Hz),5.91(Hb,J＝8Hz),6.30(1H,q,J＝8Hz),7.19～7.36(5H,m)；
实施例21
Figure RE-GDA0001847756830000151
将268mg(R)-2-氯-4-氟-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑-5-羧酸(CAS：2093287-78-4)溶于20mL DMF中，加入152mg碳酸异丙酯氯甲酯，加入275mg碳酸钾，室温搅拌3小时。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得无色油状物257mg，产率： 66.8％。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.33(6H,d,J＝4Hz),1.86(3H,d,J＝8Hz),4.98(1H,quint, J＝8Hz),5.85(Ha,J＝8Hz),5.91(Hb,J＝8Hz),6.30(1H,q,J＝8Hz),7.19～7.36(5H,m)；
实施例22
Figure RE-GDA0001847756830000152
将313mg(R)-2-溴-4-氟-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑-5-羧酸(CAS：2133363-95-6)溶于20mL DMF中，加入152mg碳酸异丙酯氯甲酯，加入275mg碳酸钾，室温搅拌3小时。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得无色油状物277mg，产率： 64.6％。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.33(6H,d,J＝4Hz),1.86(3H,d,J＝8Hz),4.98(1H,quint, J＝8Hz),5.85(Ha,J＝8Hz),5.91(Hb,J＝8Hz),6.30(1H,q,J＝8Hz),7.19～7.36(5H,m)；
实施例23
Figure RE-GDA0001847756830000153
将268mg(R)-2-氟-4-氯-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑-5-羧酸(CAS：2093287-97-7)溶于20mL DMF中，加入152mg碳酸异丙酯氯甲酯，加入275mg碳酸钾，室温搅拌3小时。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得无色油状物257mg，产率： 66.8％。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.33(6H,d,J＝4Hz),1.86(3H,d,J＝8Hz),4.98(1H,quint, J＝8Hz),5.85(Ha,J＝8Hz),5.91(Hb,J＝8Hz),6.30(1H,q,J＝8Hz),7.19～7.36(5H,m)；
实施例24
Figure RE-GDA0001847756830000161
将285mg(R)-2,4-二氯-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑-5-羧酸(CAS：2133363-71-8)溶于20mL DMF中，加入152mg碳酸异丙酯氯甲酯，加入275mg碳酸钾，室温搅拌3小时。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得无色油状物207mg，产率： 51.5％。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.33(6H,d,J＝4Hz),1.86(3H,d,J＝8Hz),4.98(1H,quint, J＝8Hz),5.85(Ha,J＝8Hz),5.91(Hb,J＝8Hz),6.30(1H,q,J＝8Hz),7.19～7.36(5H,m)；
实施例25
Figure RE-GDA0001847756830000162
将330mg(R)-2-溴-4-氯-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑-5-羧酸(CAS：2133837-71-3)溶于20mL DMF中，加入152mg碳酸异丙酯氯甲酯，加入275mg碳酸钾，室温搅拌3小时。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得无色油状物227mg，产率： 50.9％。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.33(6H,d,J＝4Hz),1.86(3H,d,J＝8Hz),4.98(1H,quint, J＝8Hz),5.85(Ha,J＝8Hz),5.91(Hb,J＝8Hz),6.30(1H,q,J＝8Hz),7.19～7.36(5H,m)；
实施例26
Figure RE-GDA0001847756830000171
将313mg(R)-2-氟-4-溴-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑-5-羧酸(CAS：2093287-79-5)溶于20mL DMF中，加入152mg碳酸异丙酯氯甲酯，加入275mg碳酸钾，室温搅拌3小时。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得无色油状物222mg，产率： 51.7％。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.33(6H,d,J＝4Hz),1.86(3H,d,J＝8Hz),4.98(1H,quint, J＝8Hz),5.85(Ha,J＝8Hz),5.91(Hb,J＝8Hz),6.30(1H,q,J＝8Hz),7.19～7.36(5H,m)；
实施例27
Figure RE-GDA0001847756830000172
将330mg(R)-2-氯-4-溴-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑-5-羧酸(CAS：2133363-76-3)溶于20mL DMF中，加入152mg碳酸异丙酯氯甲酯，加入275mg碳酸钾，室温搅拌3小时。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得无色油状物242mg，产率： 54.3％。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.33(6H,d,J＝4Hz),1.86(3H,d,J＝8Hz),4.98(1H,quint, J＝8Hz),5.85(Ha,J＝8Hz),5.91(Hb,J＝8Hz),6.30(1H,q,J＝8Hz),7.19～7.36(5H,m)；
实施例28
Figure RE-GDA0001847756830000181
将374mg(R)-2,4-二溴-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑-5-羧酸(CAS：2093287-98-8)溶于20mL DMF中，加入152mg碳酸异丙酯氯甲酯，加入275mg碳酸钾，室温搅拌3小时。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得无色油状物282mg，产率： 57.6％。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.33(6H,d,J＝4Hz),1.86(3H,d,J＝8Hz),4.98(1H,quint, J＝8Hz),5.85(Ha,J＝8Hz),5.91(Hb,J＝8Hz),6.30(1H,q,J＝8Hz),7.19～7.36(5H,m)；
实施例29
Figure RE-GDA0001847756830000182
将252mg(R)-2,4-二氟-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑-5-羧酸(CAS：2093287-77-3)溶于20mL DMF中，加入166mg碳酸异丙酯氯乙酯，加入275mg碳酸钾，室温搅拌3小时。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得无色油状物233mg，产率： 61.0％。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.24～1.32(6H,m),1.55～1.59(3H,m),1.84～1.87(3H,m) 4.85～4.93(1H,m),6.28～6.36(1H,m),6.92(1H,q,J＝4Hz),7.19～7.33(5H,m)；
实施例30
Figure RE-GDA0001847756830000183
将268mg(R)-2-氯-4-氟-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑-5-羧酸(CAS：2093287-78-4)溶于20mL DMF中，加入166mg碳酸异丙酯氯乙酯，加入275mg碳酸钾，室温搅拌3小时。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得无色油状物263mg，产率： 65.9％。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.24～1.32(6H,m),1.55～1.59(3H,m),1.84～1.87(3H,m) 4.85～4.93(1H,m),6.28～6.36(1H,m),6.92(1H,q,J＝4Hz),7.19～7.33(5H,m)；
实施例31
Figure RE-GDA0001847756830000191
将313mg(R)-2-溴-4-氟-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑-5-羧酸(CAS：2133363-95-6)溶于20mL DMF中，加入166mg碳酸异丙酯氯乙酯，加入275mg碳酸钾，室温搅拌3小时。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得无色油状物283mg，产率： 63.9％。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.24～1.32(6H,m),1.55～1.59(3H,m),1.84～1.87(3H,m) 4.85～4.93(1H,m),6.28～6.36(1H,m),6.92(1H,q,J＝4Hz),7.19～7.33(5H,m)；
实施例32
将268mg(R)-2-氟-4-氯-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑-5-羧酸(CAS：2093287-97-7)溶于20 mL DMF中，加入166mg碳酸异丙酯氯乙酯，加入275mg碳酸钾，室温搅拌3小时。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得无色油状物218mg，产率：54.7％。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.24～1.32(6H,m),1.55～1.59(3H,m),1.84～1.87(3H,m) 4.85～4.93(1H,m),6.28～6.36(1H,m),6.92(1H,q,J＝4Hz),7.19～7.33(5H,m)；
实施例33
Figure RE-GDA0001847756830000201
将285mg(R)-2,4-二氯-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑-5-羧酸(CAS：2133363-71-8)溶于20mL DMF中，加入166mg碳酸异丙酯氯乙酯，加入275mg碳酸钾，室温搅拌3小时。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得无色油状物228mg，产率： 54.9％。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.24～1.32(6H,m),1.55～1.59(3H,m),1.84～1.87(3H,m) 4.85～4.93(1H,m),6.28～6.36(1H,m),6.92(1H,q,J＝4Hz),7.19～7.33(5H,m)；
实施例34
将330mg(R)-2-溴-4-氯-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑-5-羧酸(CAS：2133837-71-3)溶于20 mL DMF中，加入166mg碳酸异丙酯氯乙酯，加入275mg碳酸钾，室温搅拌3小时。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得无色油状物277mg，产率：60.3％。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.24～1.32(6H,m),1.55～1.59(3H,m),1.84～1.87(3H,m) 4.85～4.93(1H,m),6.28～6.36(1H,m),6.92(1H,q,J＝4Hz),7.19～7.33(5H,m)；
实施例35
Figure RE-GDA0001847756830000211
将313mg(R)-2-氟-4-溴-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑-5-羧酸(CAS：2093287-79-5)溶于20 mL DMF中，加入166mg碳酸异丙酯氯乙酯，加入275mg碳酸钾，室温搅拌3小时。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得无色油状物253mg，产率：57.1％。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.24～1.32(6H,m),1.55～1.59(3H,m),1.84～1.87(3H,m) 4.85～4.93(1H,m),6.28～6.36(1H,m),6.92(1H,q,J＝4Hz),7.19～7.33(5H,m)；
实施例36
Figure RE-GDA0001847756830000212
将330mg(R)-2-氯-4-溴-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑-5-羧酸(CAS：2133363-76-3)溶于20 mL DMF中，加入166mg碳酸异丙酯氯乙酯，加入275mg碳酸钾，室温搅拌3小时。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得无色油状物263mg，产率：57.2％。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.24～1.32(6H,m),1.55～1.59(3H,m),1.84～1.87(3H,m) 4.85～4.93(1H,m),6.28～6.36(1H,m),6.92(1H,q,J＝4Hz),7.19～7.33(5H,m)；
实施例37
Figure RE-GDA0001847756830000221
将374mg(R)-2,4-二溴-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑-5-羧酸(CAS：2093287-98-8)溶于20mL DMF中，加入166mg碳酸异丙酯氯乙酯，加入275mg碳酸钾，室温搅拌3小时。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得无色油状物293mg，产率： 58.1％。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.24～1.32(6H,m),1.55～1.59(3H,m),1.84～1.87(3H,m) 4.85～4.93(1H,m),6.28～6.36(1H,m),6.92(1H,q,J＝4Hz),7.19～7.33(5H,m)；
实施例38
Figure RE-GDA0001847756830000222
将234mg(R)-4-氟-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑-5-羧酸(CAS：2093287-76-2)溶于20mLDMF 中，加入153mg碳酸异丙酯氯甲酯，加入275mg碳酸钾，室温搅拌3小时。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得无色油状物198mg，产率：56.6％。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.33(6H,d,J＝4Hz),1.86(3H,d,J＝8Hz),4.98(1H,quint, J＝8Hz),5.85(Ha,J＝8Hz),5.91(Hb,J＝8Hz),6.30(1H,q,J＝8Hz),7.19～7.36(5H,m),7.87(1H, s)；
实施例39
Figure RE-GDA0001847756830000223
将250mg(R)-4-氯-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑-5-羧酸(CAS：2133363-70-7)溶于20mLDMF 中，加入153mg碳酸异丙酯氯甲酯，加入275mg碳酸钾，室温搅拌3小时。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得无色油状物190mg，产率：51.8％。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.33(6H,d,J＝4Hz),1.86(3H,d,J＝8Hz),4.98(1H,quint, J＝8Hz),5.85(Ha,J＝8Hz),5.91(Hb,J＝8Hz),6.30(1H,q,J＝8Hz),7.19～7.36(5H,m),7.87(1H, s)；
实施例40
Figure RE-GDA0001847756830000231
将295mg(R)-4-溴-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑-5-羧酸(CAS：2133363-75-2)溶于20mLDMF 中，加入153mg碳酸异丙酯氯甲酯，加入275mg碳酸钾，室温搅拌3小时。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得无色油状物188mg，产率：45.7％。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.33(6H,d,J＝4Hz),1.86(3H,d,J＝8Hz),4.98(1H,quint, J＝8Hz),5.85(Ha,J＝8Hz),5.91(Hb,J＝8Hz),6.30(1H,q,J＝8Hz),7.19～7.36(5H,m),7.87(1H, s)；
实施例41
Figure RE-GDA0001847756830000232
将234mg(R)-4-氟-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑-5-羧酸(CAS：2093287-76-2)溶于20mLDMF 中，加入166mg碳酸异丙酯氯乙酯，加入275mg碳酸钾，室温搅拌3小时。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得无色油状物172mg，产率：47.3％。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.24～1.32(6H,m),1.55～1.59(3H,m),1.84～1.87(3H,m) 4.85～4.93(1H,m),6.28～6.36(1H,m),6.92(1H,q,J＝4Hz),7.19～7.33(5H,m),7.88(1H,s)；
实施例42
Figure RE-GDA0001847756830000241
将250mg(R)-4-氯-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑-5-羧酸(CAS：2133363-70-7)溶于20mLDMF 中，加入166mg碳酸异丙酯氯乙酯，加入275mg碳酸钾，室温搅拌3小时。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得无色油状物201mg，产率：52.8％。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.24～1.32(6H,m),1.55～1.59(3H,m),1.84～1.87(3H,m) 4.85～4.93(1H,m),6.28～6.36(1H,m),6.92(1H,q,J＝4Hz),7.19～7.33(5H,m),7.88(1H,s)；
实施例43
Figure RE-GDA0001847756830000242
将295mg(R)-4-溴-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑-5-羧酸(CAS：2133363-75-2)溶于20mLDMF 中，加入166mg碳酸异丙酯氯乙酯，加入275mg碳酸钾，室温搅拌3小时。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得无色油状物261mg，产率：61.4％。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.24～1.32(6H,m),1.55～1.59(3H,m),1.84～1.87(3H,m) 4.85～4.93(1H,m),6.28～6.36(1H,m),6.92(1H,q,J＝4Hz),7.19～7.33(5H,m),7.88(1H,s)；
实施例44
Figure RE-GDA0001847756830000251
按照实施例2的方法制备得到(R)-2,4-二氟-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑-5-羧酸银。将358mg (R)-2,4-二氟-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑-5-羧酸银盐溶于20mL DMSO中，加入180mg碳酸异丙酯氯丙酯，于70℃搅拌6小时。将反应液过滤后，滤液冲入150mL水中，用100mL 二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得无色油状物89mg，产率：22.5％。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:0.95～1.03(3H,m),1.28～1.32(6H,m),1.84～1.93(5H,m), 4.85～4.93(1H,m),6.30～6.37(1H,m),6.79(1H,q,J＝4Hz),7.20～7.34(5H,m)。
实施例45
Figure RE-GDA0001847756830000252
按照实施例2的方法制备得到(R)-2-氯-4-氟-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑-5-羧酸银。将376mg (R)-2-氯-4-氟-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑-5-羧酸银盐溶于20mL DMSO中，加入180mg碳酸异丙酯氯丙酯，于70℃搅拌6小时。将反应液过滤后，滤液冲入150mL水中，用100mL 二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得无色油状物97mg，产率：23.5％。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:0.95～1.03(3H,m),1.28～1.32(6H,m),1.84～1.93(5H,m), 4.85～4.93(1H,m),6.30～6.37(1H,m),6.79(1H,q,J＝4Hz),7.20～7.34(5H,m)。
实施例46
Figure RE-GDA0001847756830000261
按照实施例2的方法制备得到(R)-2-溴-4-氟-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑-5-羧酸银。将420mg (R)-2-溴-4-氟-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑-5-羧酸银盐溶于20mL DMSO中，加入180mg碳酸异丙酯氯丙酯，于70℃搅拌4小时。将反应液过滤后，滤液冲入150mL水中，用100mL 二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得无色油状物88mg，产率：19.3％。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:0.95～1.03(3H,m),1.28～1.32(6H,m),1.84～1.93(5H,m), 4.85～4.93(1H,m),6.30～6.37(1H,m),6.79(1H,q,J＝4Hz),7.20～7.34(5H,m)。
实施例47
Figure RE-GDA0001847756830000262
按照实施例2的方法制备得到(R)-2-氟-4-氯-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑-5-羧酸银。将375mg (R)-2-氟-4-氯-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑-5-羧酸银盐溶于20mL DMSO中，加入180mg碳酸异丙酯氯丙酯，于70℃搅拌8小时。将反应液过滤后，滤液冲入150mL水中，用100mL 二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得无色油状物73mg，产率：17.7％。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:0.95～1.03(3H,m),1.28～1.32(6H,m),1.84～1.93(5H,m), 4.85～4.93(1H,m),6.30～6.37(1H,m),6.79(1H,q,J＝4Hz),7.20～7.34(5H,m)。
实施例48
Figure RE-GDA0001847756830000271
按照实施例2的方法制备得到(R)-2,4-二氯-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑-5-羧酸银。将392mg (R)-2,4-二氯-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑-5-羧酸银溶于20mL DMSO中，加入180mg碳酸异丙酯氯丙酯，于70℃搅拌8小时。将反应液过滤后，滤液冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得无色油状物98mg，产率：22.8％。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:0.95～1.03(3H,m),1.28～1.32(6H,m),1.84～1.93(5H,m), 4.85～4.93(1H,m),6.30～6.37(1H,m),6.79(1H,q,J＝4Hz),7.20～7.34(5H,m)。
实施例49
Figure RE-GDA0001847756830000272
按照实施例2的方法制备得到(R)-2-溴-4-氯-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑-5-羧酸银。将436mg (R)-2-溴-4-氯-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑-5-羧酸银溶于20mL DMSO中，加入180mg碳酸异丙酯氯丙酯，于70℃搅拌8小时。将反应液过滤后，滤液冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得无色油状物95mg，产率：20.0％。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:0.95～1.03(3H,m),1.28～1.32(6H,m),1.84～1.93(5H,m), 4.85～4.93(1H,m),6.30～6.37(1H,m),6.79(1H,q,J＝4Hz),7.20～7.34(5H,m)。
实施例50
Figure RE-GDA0001847756830000273
按照实施例2的方法制备得到(R)-2-氟-4-溴-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑-5-羧酸银。将420mg (R)-2-氟-4-溴-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑-5-羧酸银溶于20mL DMSO中，加入180mg碳酸异丙酯氯丙酯，于70℃搅拌8小时。将反应液过滤后，滤液冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得无色油状物75mg，产率：18.2％。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:0.95～1.03(3H,m),1.28～1.32(6H,m),1.84～1.93(5H,m), 4.85～4.93(1H,m),6.30～6.37(1H,m),6.79(1H,q,J＝4Hz),7.20～7.34(5H,m)。
实施例51
Figure RE-GDA0001847756830000281
按照实施例2的方法制备得到(R)-2-氯-4-溴-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑-5-羧酸银。将436mg (R)-2-氯-4-溴-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑-5-羧酸银溶于20mL DMSO中，加入180mg碳酸异丙酯氯丙酯，于70℃搅拌8小时。将反应液过滤后，滤液冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得无色油状物85mg，产率：17.9％。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:0.95～1.03(3H,m),1.28～1.32(6H,m),1.84～1.93(5H,m), 4.85～4.93(1H,m),6.30～6.37(1H,m),6.79(1H,q,J＝4Hz),7.20～7.34(5H,m)。
实施例52
Figure RE-GDA0001847756830000282
按照实施例2的方法制备得到(R)-2，4-二溴-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑-5-羧酸银。将480mg (R)-2，4-二溴-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑-5-羧酸银溶于20mL DMSO中，加入180mg碳酸异丙酯氯丙酯，于70℃搅拌8小时。将反应液过滤后，滤液冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得无色油状物105mg，产率：20.3％。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:0.95～1.03(3H,m),1.28～1.32(6H,m),1.84～1.93(5H,m), 4.85～4.93(1H,m),6.30～6.37(1H,m),6.79(1H,q,J＝4Hz),7.20～7.34(5H,m)。
实施例53
Figure RE-GDA0001847756830000291
将252mg(R)-2,4-二氟-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑-5-羧酸(CAS：2093287-77-3)溶于20mL DMF中，加入166mg碳酸仲丁酯氯甲酯，加入275mg碳酸钾，室温搅拌3小时。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得无色油状物271mg，产率： 70.9％。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:0.92(3H,t,J＝8Hz),1.28(3H,d,J＝4Hz),1.53～1.73(2H,m), 1.86(3H,d,J＝8Hz),4.72～4.79(1H,m),5.84～5.86(1H,m),5.92～5.94(1H，m)6.31(1H,q, J＝8Hz),7.19～7.36(5H,m)。
实施例54
Figure RE-GDA0001847756830000292
将313mg(R)-2-氟-4-溴-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑-5-羧酸(CAS：2093287-79-5)溶于20 mL DMF中，加入166mg碳酸仲丁酯氯甲酯，加入275mg碳酸钾，室温搅拌3小时。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得无色油状物261mg，产率：58.9％。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:0.92(3H,t,J＝8Hz),1.28(3H,d,J＝4Hz),1.53～1.73(2H,m), 1.86(3H,d,J＝8Hz),4.72～4.79(1H,m),5.84～5.86(1H,m),5.92～5.94(1H，m)6.31(1H,q, J＝8Hz),7.19～7.36(5H,m)。
实施例55
Figure RE-GDA0001847756830000301
将313mg(R)-2-氟-4-溴-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑-5-羧酸(CAS：2093287-79-5)溶于20 mL DMF中，加入180mg碳酸仲丁酯氯乙酯，加入275mg碳酸钾，室温搅拌3小时。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得无色油状物231mg，产率：50.5％。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:0.92(3H,t,J＝8Hz),1.28(3H,d,J＝4Hz),1.53～1.77(5H,m), 1.86(3H,d,J＝8Hz),4.72～4.79(1H,m),5.84～5.86(1H,m),6.31(1H,q,J＝8Hz),7.19～7.36(5H, m)。
实施例56
Figure RE-GDA0001847756830000302
将252mg(R)-2,4-二氟-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑-5-羧酸(CAS：2093287-77-3)溶于20mL DMF中，加入180mg碳酸仲丁酯氯乙酯，加入275mg碳酸钾，室温搅拌3小时。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得无色油状物221mg，产率： 55.8％。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:0.92(3H,t,J＝8Hz),1.28(3H,d,J＝4Hz),1.53～1.77(5H,m), 1.86(3H,d,J＝8Hz),4.72～4.79(1H,m),5.84～5.86(1H,m),6.31(1H,q,J＝8Hz),7.19～7.36(5H, m)。
实施例57
将252mg(R)-2,4-二氟-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑-5-羧酸(CAS：2093287-77-3)溶于20mL DMF中，加入180mg碳酸(S)仲丁酯氯乙酯，加入275mg碳酸钾，室温搅拌3小时。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得无色油状物201mg，产率：52.6％。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:0.92(3H,t,J＝8Hz),1.28(3H,d,J＝4Hz),1.53～1.77(5H,m), 1.86(3H,d,J＝8Hz),4.72～4.79(1H,m),5.84～5.86(1H,m),6.31(1H,q,J＝8Hz),7.19～7.36(5H, m)。
实施例58
Figure RE-GDA0001847756830000312
将252mg(R)-2,4-二氟-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑-5-羧酸(CAS：2093287-77-3)溶于20mL DMF中，加入180mg碳酸(R)仲丁酯氯乙酯，加入275mg碳酸钾，室温搅拌3小时。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得无色油状物185mg，产率：48.4％。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:0.92(3H,t,J＝8Hz),1.28(3H,d,J＝4Hz),1.53～1.77(5H,m), 1.86(3H,d,J＝8Hz),4.72～4.79(1H,m),5.84～5.86(1H,m),6.31(1H,q,J＝8Hz),7.19～7.36(5H, m)。
实施例59
将350mg化合物7溶于20mL乙酸乙酯，通入过量干燥氯化氢气体，减压蒸干溶剂，经柱层析纯化得白色固体粉末，即化合物7的盐酸盐130mg。
1HNMR(D2O,400MHz)δ:1.86(3H,d,J＝4Hz),3.84(3H,s),5.85(Ha,J＝8Hz),5.94(Hb, J＝8Hz),6.3(1H,q,J＝8Hz),7.19～7.37(5H,m),7.69(1H,s)。
实施例60
将350mg化合物7溶于20mL甲醇，滴入过量溴化氢水溶液，减压蒸干溶剂，经柱层析纯化得白色固体粉末，即化合物7的氢溴酸160mg。
1HNMR(D2O,400MHz)δ:1.86(3H,d,J＝4Hz),3.84(3H,s),5.85(Ha,J＝8Hz),5.94(Hb, J＝8Hz),6.3(1H,q,J＝8Hz),7.19～7.37(5H,m),7.69(1H,s)。
实施例61
将367mg化合物14溶于20mL甲醇，加入1/2当量的硫酸，减压蒸干溶剂，经柱层析纯化得白色固体粉末，即化合物7的硫酸盐190mg。
1HNMR(D2O,400MHz)δ:1.50(9H,s),1.86(3H,d,J＝8Hz),5.82(Ha,J＝4Hz),5.88(Hb, J＝4Hz),6.32(1H,q,J＝8Hz),7.19～7.36(5H,m),7.75(1H,s)；
实施例62
将380mg化合物38溶于20mL甲醇，加入等当量的苯磺酸，减压蒸干溶剂，经柱层析纯化得白色固体粉末，即化合物7的苯磺酸盐210mg。
1HNMR(D2O,400MHz)δ:1.86(3H,d,J＝4Hz),2.38(3H,s),3.84(3H,s),5.85(Ha, J＝8Hz),5.94(Hb,J＝8Hz),6.3(1H,q,J＝8Hz),7.19～7.37(5H,m),7.43～7.78(5H,s)。
实施例63
将体重范围在250～300克的120只雄性SD大鼠随机分成12组，每组10只，将上述实施例中部分化合物和对照药物依托咪酯、丙泊酚、CPMM、WO2017059827披露的代表化合物(CAS：2093287-60-4)溶于脂肪乳中，以每种药物对大鼠的2ED50为给药剂量，空白对照组给予等体积脂肪乳，经大鼠尾静脉给药，注射时间15秒，以翻正反射消失30 秒或以上作为产生麻醉效应的指标。结果如表1所示。
表1部分化合物与对照药物的单次给药麻醉效应
Figure RE-GDA0001847756830000321
Figure RE-GDA0001847756830000331
实验表明，安慰剂不产生麻醉效果，在麻醉等效剂量下，包括依托咪酯、丙泊酚、CPMM 和对照药化合物(CAS：2093287-60-4)在内的所有化合物均能立即将大鼠麻醉，具有快速起效的特点，而本发明所述化合物引起麻醉维持时间明显短于对照药物依托咪酯，翻正反射恢复后自主行走的恢复速度普遍快于依托咪酯，说明本发明所述化合物的苏醒速度更快、苏醒质量更好。此外，给予本申请化合物的大鼠，肌肉震颤发生率明显低于依托咪酯、CPMM和对照化合物组(CAS：2093287-60-4)的大鼠。
实施例64
将体重范围在250～300克的48只雄性SD大鼠随机分成8组，每组6只，将化合物11、化合物18、化合物25化合物、化合物34和对照药物依托咪酯、CPMM、丙泊酚和对照化合物(CAS:2093287-60-4)制备成脂肪乳剂，每种药物经大鼠尾静脉诱导，致其翻正反射消失，并以最小输注维持剂量维持翻正反射消失1小时，记录停药后苏醒时间和自主活动恢复时间。结果见表2。
表2部分实施例化合物与对照药物的持续镇静效果
Figure RE-GDA0001847756830000332
从实验结果可见，本申请所披露的化合物持续输注1小时停药后，大鼠的苏醒时间、完全恢复时间明显比依托咪酯、丙泊酚、CPMM和WO2017059827披露的代表化合物(CAS:2093287-60-4)短，自主活动恢复速度也明显优于各对照药物。此外，本申请的化合物在麻醉过程中引起肌肉震颤的发生率明显低于依托咪酯、CPMM和对照化合物(CAS: 2093287-60-4)。
实施例65
雄性SD大鼠禁食24h后处理取肝，用滤纸吸干肝表面水分并称重。冰浴中剪碎肝组织，并加入0.1mol/l的PBS液，配成25％的肝组织液，打碎成肝匀浆。然后在4℃下12000g 离心20min。取出上清液。取2mL的肝匀浆8份，水浴到37℃。分别加入含量为10mg/ mL的各化合物10ul，使它们的肝匀浆浓度为50ug/mL。
在2、10和20min分别取200ul样品，加入400ul甲醇沉淀，离心后取上清进样。流动相为甲醇:水＝60:40，水相中含0.06％醋酸铵，流速为1mL/min，柱温25℃。仪器：Agilent1100Series。色谱柱：Aglent Eclipse Plus C18柱，5μm 4.6*150nm。
测得各化合物在测定时间点的浓度，除以各化合物的起始浓度，即可得到化合物的分解比例。其结果见表3。
表3部分化合物在大鼠肝匀浆中分解情况
药物 2分钟剩余率％ 10分钟剩余率％ 20分钟剩余率
Etomidate 98.1 96.2 92.1
CPMM 3.2 0 0
化合物11 0 0 0
化合物16 0 0 0
化合物18 0 0 0
化合物25 0 0 0
化合物27 0 0 0
化合物49 0 0 0
结果显示，本发明的各化合物和CPMM在2、10和20min三个时间点取样的剩余率均低于对照药物依托咪酯，提示本发明的化合物在肝脏的代谢明显快于依托咪酯，有利于缩短停药后机体对药物的清除，从而利于麻醉苏醒。
实施例66
选用雄性大鼠(250～300g)作为受试动物，通过ELISA试剂盒以及酶标仪读数器对给药后的大鼠血清中皮质酮含量进行测定。30只SD大鼠随机分为6组，每组5只，分别给予地塞米松(0.2mg/kg)后将动物体内肾上腺皮质水平降至基线水平，取血液测定基线值。给予各组大鼠麻醉诱导等效剂量(2ED50)的化合物11、化合物18、化合物25、依托咪酯、CPMM以及等体积脂肪乳，并给予维持剂量持续麻醉1小时。在麻醉持续15分钟时给予ACTH(促肾上腺皮质激素)刺激，并在给予ACTH刺激的30分钟后取血测定皮质酮浓度。麻醉持续1小时后，停止药物输注，并再次给予ACTH进行刺激，并于30分钟后再次取血测定皮质酮浓度。两次测定的皮质酮浓度分别反应了各个麻醉药物组的动物，在持续给药过程中和停药30分钟后动物机体的皮质激素水平(表4)。
表4部分化合物的皮质激素抑制情况
Figure RE-GDA0001847756830000351
上述实验结果显示，依托咪酯能够严重抑制肾上腺皮质激素的自身合成，使得受试动物的皮质水平在给药期间不能被ACTH刺激而提高，即便在停药后30分钟，这种抑制仍然很明显；CPMM虽然在停药后30分钟时皮质功能已经恢复至与空白对照组无差异，但在持续给药过程中，仍对机体的皮质激素水平产生一定程度的抑制，这提示CPMM在药物被清除前，仍会抑制皮质功能；而本申请所述的化合物无论是在给药期间还是在停药之后，均对机体皮质激素水平无影响，表现为动物的皮质激素水平可经ACTH刺激显著升高，与空白对照组无差别。

Claims (7)

1.卤代咪唑类化合物，其特征在于，结构如式(Ⅰ)所示
Figure FDA0001715283910000011
式(Ⅰ)中的C*为R型手性碳，R1和R2可独立选自H、甲基、乙基、环丙基、环丁基或异丙基，或由R1和R2形成C2～5的撑基；R3为有取代基或无取代基的C1～18饱和或不饱和的脂肪族烃，所述的脂肪族烃包括直链、支链或环状脂肪族烃基；X为H或卤原子；Y为H或卤原子；X与Y不能同时为H。
2.如权利要求1所述的卤代咪唑类化合物，其特征是：R1＝H；R2＝H、CH3、CH2CH3；R3为C1～8的烷基；X＝H、F、Cl、Br；Y＝H、F、Cl、Br；X与Y不能同时为H；代表化合物有：
Figure FDA0001715283910000012
。
Figure FDA0001715283910000021
3.如权利要求1～3任一项所述所述的卤代咪唑类化合物，其特在在于，所述的式(Ⅰ)结构化合物所成的药学上可以接受的盐类化合物，如式(Ⅰ)化合物的磺酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐盐酸盐和酒石酸盐。
4.如权利要求1～3任一项所述所述的卤代咪唑类化合物，其特在在于，式(Ⅰ)结构化合物的溶剂化物，如水合物。
5.如权利要求1至3之一所述的卤代咪唑类化合物的制备方法，其特征是以式(Ⅱ)的N-取代咪唑羧酸化合物与式(Ⅲ)的卤代物经取代反应后得到式(Ⅰ)目标化合物，反应过程如下：
Figure FDA0001715283910000022
反应物结构中的R1、R2、R3、X和Y均如权利要求1所述。
6.如权利要求1～3所述的卤代咪唑类化合物的制备方法，其特征是先制备(Ⅱ)化合物的银盐，然后与(Ⅲ)反应得到目标物，反应过程如下：
Figure FDA0001715283910000031
。
7.如权利要求1至4之一所述的卤代咪唑类化合物，其特征在于，所述的卤代咪唑类化合物及其光学异构体、药学上可以接受的盐类化合物、溶剂化合物、上述物质形成的制剂或药物组合物，在制备对人或动物产生镇静催眠和/或麻醉作用的中枢抑制性药物中的应用。
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