CN115197148B - 一种5-苄基咪唑类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了式I所示的5‑苄基咪唑类化合物及其制备方法和用途。式I化合物及其药学上可接受的盐可在血浆中分解，释放出具有药理作用的5‑苄基咪唑类化合物，从而在体内发挥麻醉和/或镇静催眠作用。式I化合物具有起效快、效价高、循环稳定性好、安全性好的特点，快速注射不会引起剧烈血压波动，并且通过口服也可实现良好的麻醉和/或镇静催眠效果，具有广泛应用前景。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种5-苄基咪唑类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
右美托咪定盐酸盐是临床常用的ICU镇静药物，具有镇静、抗焦虑、抗交感神经和镇痛作用(Maud A.S.Weerinks,et al.Clin Pharmacokinet,2017, 56:893–913)。与其他镇静药物相比，右美托咪定作用迅速，对呼吸系统抑制轻(Lobo FA,et al.Br JAnaesth.2016；116:740–4)，其镇痛作用使得患者对插管的耐受增加，患者可获得类似自然睡眠的镇静效果，可随时唤醒并配合医疗活动(Hall JE,et al.Anesth Analg.2000；90:699–705)，这些优势使得右美托咪定逐步在术后镇静、ICU镇静、儿科镇静等方面受到重视。盐酸右美托咪定的结构如下：
作为一种α2肾上腺素受体激动剂，右美托咪定的治疗作用来自于其对中枢的α2肾上腺素受体的激动，表现为镇静、镇痛等治疗效果(Miller’s anesthesia.8thed.Amsterdam:Elsevier；2015.p.854–9)；而其副作用主要是由激动外周α2肾上腺素受体所致，主要表现为血压快速升高和反馈性心动过缓(Ebert TJ,etal.Anesthesiology.2000；93:382–94)。此外，右美托咪定在中枢激动α2肾上腺素受体可产生抗交感作用，引起低血压(MacMillan LB,et al.Science.1996；273:801–3)。由于临床使用时药物是首先进入外周循环系统，再经扩散进入中枢发挥镇静镇痛作用，因此不可避免地会使造成给药初期血压过度升高和之后出现的反馈性心动过缓和低血压风险，使患者面临难以承受的血压波动，这影响了右美托咪定的安全性。
为了应对上述问题，临床不得不在给予负荷剂量时缓慢输注右美托咪定 10～15分钟，再给予维持剂量 (http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/1999/21038lbl.pdf)，以便患者能够耐受用药过程中血流动力学波动，这显然又增加了给药的复杂性。循环不稳定性和给药方式繁琐，限制了右美托咪定的进一步临床应用。
因此，目前亟需研发一种循环稳定性好、效价高且能够快速有效在体内产生镇静效果的右美托咪定盐酸盐的前药，简化给药方式，拓宽右美托咪定的临床应用。
发明内容
针对上述问题，本发明提供了一种右美托咪定的前药分子，为一种5-苄基咪唑类化合物，并提供了其制备方法和用途。
这类前药分子的结构如式I所示：
其中，R选自
R1为H、Ra或Rb；R6为H、一价碱金属离子、Ra或Rb；
所述Ra为被取代基取代或未取代的C1～4的烷基，Rb为Ra中的部分C原子被O、S、N杂原子替代形成的化学结构稳定的基团；
R2、R3、R5分别独立地选自Rc或Rd；
所述Rc为被取代基取代或未取代的C1～10的烃基或Rd为 Rc中的部分C原子被O、S、N杂原子替代形成的化学结构稳定的基团，且 R5不为叔丁基；m为0～3的整数，n为0～3的整数；
R4为天然或非天然氨基酸片段或或所述天然或非天然氨基酸片段中的部分C原子被O、S、N杂原子替代形成的化学结构稳定的基团，t为0～3的整数；
前述的各基团中的取代基分别独立选自卤素、羟基、烷氧基、氰基或硝基。
进一步地，R选自
R1为H、Ra或Rb；R6为H、一价碱金属离子、Ra或Rb；
所述Ra为被取代基取代或未取代的C1～4的烷基，Rb为Ra中的部分C 原子被O、S、N杂原子替代形成的化学结构稳定的基团；
R2、R3、R5分别独立地选自Rc或Rd；
所述Rc为被取代基取代或未取代的C1～10的直链、支链或环状烃基， Rd为Rc中的部分C原子被O、S、N杂原子替代形成的化学结构稳定的基团，且R5不为叔丁基；
R4为天然或非天然氨基酸片段，或所述天然或非天然氨基酸片段中的部分C原子被O、S、N杂原子替代形成的化学结构稳定的基团；
前述的各基团中的取代基分别独立选自卤素、羟基、烷氧基、氰基或硝基。
更进一步地，上述R1为H或C1～4的烷基；R2、R3分别独立地选自C1～10 的直链、支链或环状烃基；R5选自C1～10的直链、支链或环状烃基且R5不为叔丁基；R4为天然或非天然氨基酸片段；R6为H或一价碱金属离子或C1～4 的烷基；
或，R1～R5中的0个、1个或1个以上C原子被O、S、N杂原子替代形成化学结构稳定的基团；和/或R1～R6中的0个、1个或1个以上H原子被卤素、羟基、烷氧基、氰基和/或硝基取代。
更进一步地，R为其中R1为H、甲基或乙基，R2为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧甲基或乙烯基；优选地，所述化合物具有如下任一结构：
更进一步地，R为其中，R1H、甲基或乙基；R3为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧甲基或乙烯基；优选地，所述化合物具有如下任一结构：
更进一步地，R为其中R1为H或甲基，R4为甘氨酸酰基、肌氨酸酰基、丙氨酸酰基、缬氨酸酰基、亮氨酸酰基或脯氨酸酰基；优选地，所述化合物具有如下任一结构：
更进一步地，R为其中R5为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、环丙基或环丁基；优选地，所述化合物具有如下任一结构：
更进一步地，R为其中R5为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基、异丁基、环丙基或环丁基；优选地，所述化合物具有如下任一结构：
更进一步地，上述药学上可接受的盐包括所述化合物的乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、4－氨基水杨酸盐、抗坏血酸盐、天门冬氨酸盐、谷氨酸盐、焦谷氨酸、苯磺酸盐、苯甲酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、环己氨磺酸盐、环戊烷丙酸盐、癸酸盐、2，2－二氯乙酸盐、重葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷－1，2－二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、粘酸盐、三氟醋酸、龙胆酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、甘油磷酸盐、羟乙酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2－羟基乙磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、萘－1，5－二磺酸盐、2－萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、辛酸盐、油酸盐、乳清酸盐、草酸盐、2－氧戊二酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3－苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、癸二酸氢盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐或十一酸盐、硫化氢盐、钠盐或铵盐。
本发明还提供了上述化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)化合物A溶于溶剂中；
(2)加入化合物B和缚酸剂反应；
反应式如下：
其中，X为卤素，优选为Cl；
R选自
R1为H或C1～4的烷基；R2、R3分别独立地选自C1～10的直链、支链或环状烃基；R5选自C1～10的直链、支链或环状烃基且R5不为叔丁基；R’4为 Boc保护的天然或非天然氨基酸片段；R6为H或一价碱金属离子或C1～4的烷基；
R1～R5中的0个、1个或1个以上C原子被O、S和/或N杂原子替代； R1～R6中的0个、1个或1个以上H原子被卤素、羟基、烷氧基、氰基和/或硝基取代。
进一步地，R为R1为H或C1～4的烷基，R’4为Boc保护的天然或非天然氨基酸片段，还包括如下脱保护步骤：加氯化氢或三氟醋酸反应脱去Boc基团，即得/>其中R4为天然或非天然氨基酸片段。
更进一步地，步骤(1)所述溶剂为：DMF、乙腈、二氯甲烷中的至少一种；步骤(2)所述缚酸剂为无水碳酸钠、无水碳酸钾、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、三乙胺、吡啶中的至少一种。步骤(2)还加入催化剂，优选地，所述催化剂为碘化钠。
更进一步地，上述化合物的结构如下任一所示：
本发明还提供了上述化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物在制备对人或动物产生中枢镇静、和/或镇痛、和/或催眠、和/ 或麻醉效果的药物中的应用。
本发明还提供了一种对人或动物产生中枢镇静、和/或镇痛、和/或催眠、和/或麻醉效果的药物，它是以上述化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料、载体或赋形剂制成的制剂。
动物实验结果表明，本发明前药分子由于没有活性，在经循环进入体内时不会立即显示出受体激动效果，随后经体内广泛分布的水解酶代谢后，以适当的速度释放出原型药物右美托咪定。动物实验显示，在有效剂量下，一次性静脉注射这类前药分子，在产生镇静催眠作用的同时不会造成机体血压的巨大变化，有效减轻了右美托咪定血流动力学波动的副作用，增加了药物耐受性和安全性，简化了给药流程。
在动物实验中，本专利所披露的前体药物分子在起效时间和维持时间上与右美托咪定相似，同时血流动力学的波动显著减轻，动物的血压相对更为平稳，而且这些前体药物可单次于30秒内全部注射进入体内，不需要10～15 分钟的持续给药即可获得血压平稳的优势。此外，据报道右美托咪定的口服生物利用度只有16％(Anttila M,et al.Br J ClinPharmacol.2003；56:691–3)，而本专利所述的化合物在一定摩尔有效剂量下经口服给药，可产生明显的镇静效果，而等摩尔的右美托咪定经口服不能产生镇静效果，上述结果说明新化合物具有比右美托咪定更高的口服生物利用度，可实现非静脉途径的镇静催眠效果。
由于具备上述特点，如上述式(Ⅰ)结构所述的化合物、立体异构体，同位素取代物，药学上可接受的盐，溶剂合物，药物组合物，与药学上可接受的辅料/载体/赋形剂形成的制剂等，可在制备对人或动物产生中枢镇静、镇痛、麻醉效果的药物中应用。
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代(即同位素取代物)，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D, 又称为重氢)和氚(T，又称为超重氢)，氧的同位素包括16O、17O、和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S、和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素19F，氯的同位素35Cl和37Cl，溴的同位素79Br和81Br。
“烃基”是指仅含有碳和氢原子的直链或支链或环状的一价取代基，烃基可以是直链或支链或环状的烷基、烯基或炔基，包括苯基。C1～10烃基是指烃基中的C原子数量为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个。
“烷基”是指直链或支链或环状的一价饱和烃基，C1～4烷基是指烷基中的C原子数量为1、2、3或4个；烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
“烷氧基”是指结构为O-烷基的一价基团，其中，烷基如本文所定义，C1～3烷氧基是指烷基中的C原子数量为1、2或3个，烷氧基实施例包括但不限于甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-1-丙氧基、 2-丁氧基、2-甲基-2-丙氧基、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、2-甲基-2-丁氧基、3-甲基-2-丁氧基、3-甲基-1-丁氧基和2-甲基-1-丁氧基等。本文中出现的烷氧基，其定义如上所述。
“环烷基”是指一价饱和的碳环烃基，通常有3至10个碳原子，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基等。
“某基团部分C原子被O、S、N杂原子替代形成的化学结构稳定的基团”的含义是：例如，该基团结构中的一个亚甲基-CH2-上的C被O替代，形成稳定的-O-，或者被N替代，形成稳定的-NH-，或者被S替代，形成稳定的-S-或-SO2-；
或者该基团为苯基，苯基上的一个C被N替代，形成稳定的
“药物组合物”表示一种或多种文本所述的化合物或其生理学/药学上可接受的盐与其它组成成分的混合物，其中其它组分包含生理学/药学上可接受的载体和赋形剂。
“载体”指的是不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的载体或稀释剂。
“赋形剂”指的是加入到药物组合物中以进一步依赖于化合物给药的惰性物质。赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖和不同类型的淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“有效剂量”指引起组织、系统或受试者生理或医学翻译的化合物的量，此量是所寻求的，包括在受治疗者身上施用时足以预防受治疗的疾患或病症的一种或几种症状发生或使其减轻至某种程度的化合物的量。
“溶剂合物”指本发明化合物或其盐，它们包括以分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂。当溶剂为水时，则为水合物。
“DMF”是N,N-二甲基甲酰胺。
“Boc”是叔丁氧羰基，用于保护氨基。
“天然或非天然氨基酸片段”是氨基酸脱除部分结构(例如，脱除H、 OH、COOH或NH2)形成的基团。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
实施例1、本发明化合物的制备
将200mg右美托咪定游离碱溶解在10mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF) 中，加入氯甲酸乙酯120mg和无水碳酸钾300mg，50℃搅拌过夜。次日冷却反应液，过滤，滤液减压蒸干溶剂，经柱层析(环己烷/乙酸乙酯＝5/1)得无色透明油状物185mg，即化合物1，产率67.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.58(3H,d,J＝8Hz),2.08(3H,s),2.29(3H, s),4.37(1H,q,J＝8Hz),5.74(2H,s),6.62(1H,s),7.01～7.08(3H,m),7.62(1H, s).
实施例2、本发明化合物的制备
将100mg化合物1溶解在10mL甲醇中，滴加过量的10％氯化氢甲醇溶液(约1mL)，室温搅拌10分钟，减压蒸干溶剂，经柱层析(环己烷/乙酸乙酯＝1/6)得透明油状物44mg，即化合物1的盐酸盐。产率38.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.59(3H,d,J＝8Hz),2.05(3H,s),2.26(3H, s),4.41(1H,q,J＝8Hz),5.71(2H,s),6.69(1H,s),7.02～7.09(3H,m),8.23(1H, s).
实施例3、本发明化合物的制备
将200mg右美托咪定游离碱溶解在10mL乙腈(MeCN)中，加入氯甲基异丁酸酯204mg和无水碳酸钾300mg，50℃搅拌过夜。次日冷却反应液，过滤，滤液减压蒸干溶剂，经柱层析(环己烷/乙酸乙酯＝5/1)得白色固体171 mg，即化合物2，产率57.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.14(6H,d,J＝8Hz),1.59(3H,d,J＝8Hz), 2.23(3H,s),2.29(3H,s),2.54(1H,m),4.38(1H,q,J＝8Hz),5.76(2H,s),6.61(1H,s),6.98～7.10(3H,m),7.68(1H,s).
实施例4、本发明化合物的制备
将100mg化合物2溶解在10mL甲醇中，滴加过量的10％氯化氢甲醇溶液(约1mL)，室温搅拌10分钟，减压蒸干溶剂，经柱层析(环己烷/乙酸乙酯＝1/6)得透明油状物68mg，即化合物2的盐酸盐。产率60.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.15(6H,d,J＝8Hz),1.72(3H,d,J＝8Hz), 2.21(3H,s),2.30(3H,s),2.59(1H,m),4.57(1H,q,J＝8Hz),6.03(2H,s),6.66 (1H,s),7.03～7.10(3H,m),9.18(1H,s).
实施例5、本发明化合物的制备
将200mg右美托咪定游离碱溶解在10mL乙腈(MeCN)中，加入特戊酸氯甲酯225mg和无水碳酸钾300mg，50℃搅拌过夜。次日冷却反应液，过滤，滤液减压蒸干溶剂，经柱层析(环己烷/乙酸乙酯＝5/1)得白色固体155 mg，即化合物3，产率49.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.16(3H,s),1.57(3H,d,J＝8Hz),2.23(3H, s),2.28(3H,s),4.36(1H,q,J＝8Hz),5.74(2H,s),6.61(1H,s),6.99～7.05(3H, m),7.59(1H,s).
实施例6、本发明化合物的制备
将100mg化合物3溶解在10mL甲醇中，滴加过量的10％氯化氢甲醇溶液(约1mL)，室温搅拌10分钟，减压蒸干溶剂，经柱层析(环己烷/乙酸乙酯＝1/6)得透明油状物70mg，即化合物3的盐酸盐。产率62.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.17(3H,s),1.72(3H,d,J＝8Hz),2.20(3H, s),2.30(3H,s),4.58(1H,q,J＝8Hz),6.05(2H,s),6.64(1H,s),7.03～7.11(3H,m),9.26(1H,s).
实施例7、本发明化合物的制备
将200mg右美托咪定游离碱溶解在10mL乙腈(MeCN)中，加入氯甲酸异丁酯204mg，室温搅拌过夜。次日冷却反应液，过滤，滤液减压蒸干溶剂，经柱层析(环己烷/乙酸乙酯＝5/1)得白色固体158mg，即化合物4，产率52.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.00(6H,d,J＝8Hz),1.58(3H,d,J＝8Hz), 2.08(1H,m),2.26(3H,s),2.30(3H,s),4.15(2H,d,J＝8Hz),4.37(1H,q,J＝8Hz),6.99(1H,s),7.01～7.07(3H,m),8.05(1H,s).
实施例8、本发明化合物的制备
将100mg化合物4溶解在10mL甲醇中，滴加过量的10％氯化氢甲醇溶液(约1mL)，室温搅拌10分钟，减压蒸干溶剂，经柱层析(环己烷/乙酸乙酯＝1/6)得65mg，即化合物4的盐酸盐。产率58％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ0.94(6H,d,J＝8Hz),1.66(3H,d,J＝8Hz), 2.05(1H,m),2.17(3H,s),2.24(3H,s),4.18(2H,d,J＝8Hz),4.51(1H,q,J＝8Hz), 6.92(1H,s),6.98～7.07(3H,m),8.60(1H,s).
实施例9、本发明化合物的制备
将200mg右美托咪定游离碱溶解在10mL乙腈(MeCN)中，加入氯甲基碳酸异丙酯227mg和无水碳酸钾300mg，50℃搅拌过夜。次日冷却反应液，过滤，滤液减压蒸干溶剂，经柱层析(环己烷/乙酸乙酯＝5/1)得透明油状物166mg，即化合物5，产率58.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.39(6H,d,J＝8Hz),1.58(3H,d,J＝8Hz), 2.25(3H,s),2.30(3H,s),4.36(1H,q,J＝8Hz),5.19(1H,m),6.98(1H,s),7.01～7.08(3H,m),8.05(1H,s).
实施例10、本发明化合物的制备
将100mg化合物5溶解在10mL甲醇中，滴加过量的10％氯化氢甲醇溶液(约1mL)，室温搅拌10分钟，减压蒸干溶剂，经柱层析(环己烷/乙酸乙酯＝1/6)得透明油状物72mg，即化合物5的盐酸盐。产率63.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.44(6H,d,J＝8Hz),1.69(3H,d,J＝8Hz), 2.24(3H,s),2.31(3H,s),4.53(1H,q,J＝8Hz),5.26(1H,m),6.98(1H,s),7.06～7.11(3H,m),8.51(1H,s).
实施例11、本发明化合物的制备
将200mg右美托咪定游离碱溶解在10mL乙腈(MeCN)中，加入氯甲基乙基碳酸酯208mg和无水碳酸钾300mg，50℃搅拌过夜。次日冷却反应液，过滤，滤液减压蒸干溶剂，经柱层析(环己烷/乙酸乙酯＝5/1)得白色固体171mg，即化合物6，产率56.4％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.24(3H,t,J＝8Hz),1.51(3H,d,J＝8Hz), 2.17(3H,s),2.22(3H,s),4.16(2H,q,J＝8Hz),4.30(1H,q,J＝8Hz),5.68(2H,s),6.57(1H,s),6.93～7.03(3H,m),7.55(1H,s).
实施例12、本发明化合物的制备
将100mg化合物6溶解在10mL甲醇中，滴加过量的10％氯化氢甲醇溶液(约1mL)，室温搅拌10分钟，减压蒸干溶剂，经柱层析(环己烷/乙酸乙酯＝1/6)得透明油状物75mg，即化合物6的盐酸盐。产率67％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.25(3H,t,J＝8Hz),1.67(3H,d,J＝8Hz), 2.15(3H,s),2.24(3H,s),4.18(2H,q,J＝8Hz),4.55(1H,q,J＝8Hz),6.02(2H,s), 6.62(1H,s),7.00～7.05(3H,m),9.34(1H,s).
实施例13、本发明化合物的制备
将200mg右美托咪定游离碱溶解在10mL乙腈(MeCN)中，加入氯甲基碳酸异丙酯228mg和无水碳酸钾300mg，50℃搅拌过夜。次日冷却反应液，过滤，滤液减压蒸干溶剂，经柱层析(环己烷/乙酸乙酯＝5/1)得透明油状物164mg，即化合物7，产率51.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.30(6H,d,J＝8Hz),1.58(3H,d,J＝8Hz), 2.24(3H,s),2.29(3H,s),4.37(1H,q,J＝8Hz),4.89(1H,m),5.74(2H,s),6.64(1H,s),6.99～7.10(3H,m),7.62(1H,s).
实施例14、本发明化合物的制备
将100mg化合物7溶解在10mL甲醇中，滴加过量的10％氯化氢甲醇溶液(约1mL)，室温搅拌10分钟，减压蒸干溶剂，经柱层析(环己烷/乙酸乙酯＝1/6)得透明油状物65mg，即化合物7的盐酸盐。产率58.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.30(6H,d,J＝8Hz),1.63(3H,d,J＝8Hz), 2.23(3H,s),2.29(3H,s),4.45(1H,q,J＝8Hz),4.90(1H,m),5.82(2H,s),6.64 (1H,s),7.01～7.11(3H,m),9.13(1H,s).
实施例15、本发明化合物的制备
/>
将200mg右美托咪定游离碱溶解在10mL乙腈(MeCN)中，加入丁酸氯甲酯204mg和无水碳酸钾300mg，50℃搅拌过夜。次日冷却反应液，过滤，滤液减压蒸干溶剂，经柱层析(环己烷/乙酸乙酯＝5/1)得透明油状物 145mg，即化合物8，产率48.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ0.90(3H,t,J＝8Hz),1.52～1.69(5H,m), 2.24(3H,s),2.27～2.34(5H,m),4.38(1H,q,J＝8Hz),5.75(2H,s),6.62(1H,s),6.99～7.09(3H,m),7.67(1H,s).
实施例16、本发明化合物的制备
将100mg化合物8溶解在10mL甲醇中，滴加过量的10％氯化氢甲醇溶液(约1mL)，室温搅拌10分钟，减压蒸干溶剂，经柱层析(环己烷/乙酸乙酯＝1/6)得透明油状物68mg，即化合物8的盐酸盐。产率60.7％。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ0.85(3H,t,J＝8Hz),1.49～1.59(5H,m), 2.22(3H,s),2.26(3H,s),2.38(2H,t,J＝8),4.49(1H,q,J＝8Hz),6.07(2H,s), 6.85(1H,s),7.02-7.09(2H,m),7.61(1H,s),9.24(1H,s).
实施例17、本发明化合物的制备
将200mg右美托咪定游离碱溶解在10mL乙腈(MeCN)中，加入焦碳酸二乙酯243mg和无水碳酸钾300mg，50℃搅拌过夜。次日冷却反应液，过滤，滤液减压蒸干溶剂，经柱层析(环己烷/乙酸乙酯＝5/1)得透明油状物170mg，即化合物9，产率62.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.41(3H,t,J＝8Hz),1.58(3H,d,J＝8Hz), 2.25(3H,s),2.30(3H,s),4.32～4.47(4H,m),6.98(1H,s),7.01～7.08(3H,m),8.05(1H,s).
实施例18、本发明化合物的制备
将200mg右美托咪定游离碱溶解在10mL乙腈(MeCN)中，加入丙酸氯甲酯240mg和无水碳酸钾300mg，50℃搅拌过夜。次日冷却反应液，过滤，滤液减压蒸干溶剂，经柱层析(环己烷/乙酸乙酯＝20/1)得透明油状物 174mg，即化合物10，产率60.9％。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ0.99(3H,t,J＝8Hz),1.44(3H,d,J＝8Hz), 2.19(3H,s),2.23(3H,s),2.33(2H,q,J＝8Hz),4.25(1H,q,J＝8Hz),5.85(2H,s),6.86(1H,s),6.90～6.99(3H,m),7.67(1H,s).
实施例19、本发明化合物的制备
将200mg右美托咪定游离碱溶解在10mL乙腈(MeCN)中，加入氯甲酸正丙酯183.56mg，室温搅拌过夜。次日冷却反应液，过滤，滤液减压蒸干溶剂，经柱层析(环己烷/乙酸乙酯＝50/1)得透明油状物185mg，即化合物11，产率61.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ0.94(3H,t,J＝8Hz),1.44(3H,d,J＝8Hz), 1.71(2H,m),2.21(3H,s),2.23(3H,s),4.29(3H,m),6.98(3H,m),7.18(1H,s), 8.16(1H,s).
实施例20、本发明化合物的制备
将200mg右美托咪定游离碱溶解在10mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，加入139.81mg60％NaH，在室温下剧烈搅拌45分钟，再缓慢加入溶于5ml DMF的二叔丁基氯甲基磷酸酯335.81mg，室温搅拌过夜。次日冷却反应液，过滤，滤液减压蒸干溶剂，经柱层析(环己烷/乙酸乙酯＝5/1)得透明油状物 170mg，即化合物12，产率40.38％。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ1.32(18H,s),1.44(3H,d,J＝8Hz),2.18 (3H,s),2.23(3H,s),4.26(1H,q,J＝8Hz),5.67(2H,m),6.83(1H,s),6.90～7.08(3H,m),7.71(1H,s).
实施例21、本发明化合物的制备
将200mg右美托咪定游离碱溶解在10mL乙腈(MeCN)中，加入氯甲基碳酸二甲酯248.68mg和无水碳酸钾300mg，室温搅拌过夜。次日冷却反应液，过滤，滤液减压蒸干溶剂，经柱层析(环己烷/乙酸乙酯＝20/1)得透明油状物182mg，即化合物13，产率63.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ1.44(3H,d,J＝8Hz),2.19(3H,s),2.23(3H, s),3.72(3H,s),4.25(1H,q,J＝8Hz),5.89(2H,s),6.89(1H,s),6.90～6.99(3H,m),7.70(1H,s).
实施例22、本发明化合物的制备
/>
将200mg右美托咪定游离碱溶解在10mL乙腈(MeCN)中，加入氯甲基环丁基碳酸酯328.72mg和无水碳酸钾300mg，室温搅拌过夜。次日冷却反应液，过滤，滤液减压蒸干溶剂，经柱层析(环己烷/乙酸乙酯＝20/1)得透明油状物195mg，即化合物14，产率59.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ1.44(3H,d,J＝8Hz),1.50～1.61(1H,m), 1.68～1.77(1H,m),1.97～2.06(2H,m),2.19(3H,s),2.23～2.30(5H,m),4.24(1H,q,J＝8Hz),4.86(1H,m),5.81(2H,s),6.88(1H,s),6.95～7.01(3H,m),7.69(1H, s).
实施例23、本发明化合物的制备
将100mg化合物溶解在10mL甲醇中，滴加过量的10％氯化氢甲醇溶液(约1mL)，室温搅拌10分钟，减压蒸干溶剂，经柱层析(环己烷/乙酸乙酯＝1/6)得透明油状物75mg，即化合物9的盐酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ1.34(3H,t,J＝8Hz),1.49～1.59(5H,m), 2.23(3H,s),2.25(3H,s),4.25～4.53(3H,m),6.07(2H,s),6.87～7.10(3H,m),7.36(1H,s),8.56(1H,s).
实施例24、本发明化合物的制备
将200mg右美托咪定游离碱溶解在10mL乙腈(MeCN)中，加入氯甲酸环丙基酯201.56mg和无水碳酸钾300mg，室温搅拌过夜。次日冷却反应液，过滤，滤液减压蒸干溶剂，经柱层析(环己烷/乙酸乙酯＝20/1)得透明油状物189mg，即化合物15，产率63.4％。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ0.80～0.87(2H,m),0.87～0.95(2H,m), 1.44(3H,d,J＝8Hz),1.58～1.68(1H,m),2.19(3H,s),2.23(3H,s),4.24(1H,q, J＝8Hz),5.85(2H,s),6.86(1H,s),6.92～7.00(3H,m),7.67(1H,s).
实施例25、本发明化合物的制备
将200mg右美托咪定游离碱溶解在10mL乙腈(MeCN)中，加入氯甲酸环丁基酯222.57mg和无水碳酸钾300mg，室温搅拌过夜。次日冷却反应液，过滤，滤液减压蒸干溶剂，经柱层析(环己烷/乙酸乙酯＝20/1)得透明油状物201mg，即化合物16，产率64.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ1.44(3H,d,J＝8Hz),1.50～1.62(1H,m), 1.67～1.77(1H,m),1.93～2.07(2H,m),2.19(3H,s),2.20～2.30(5H,m),4.24(1H,q,J＝8Hz),4.86(1H,m),5.87(2H,s),6.88(1H,s),6.94～7.02(3H,m),7.69(1H, s).
实施例26、本发明化合物的制备
将200mg右美托咪定游离碱溶解在5mL二氯甲烷(DCM)中，加入5 ml水，碳酸氢钠336mg和34mg四丁基硫酸氢铵，在冰盐浴下搅拌10min，然后滴加乙酸乙烯酯343.88mg，室温搅拌过夜。次日冷却反应液，过滤，滤液减压蒸干溶剂，经柱层析(环己烷/乙酸乙酯＝20/1)得透明油状物195mg，即化合物17，产率67.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ1.44(3H,d,J＝8Hz),1.67(3H,t,J＝4Hz), 2.00(3H,s),2.21(3H,s),2.23(3H,s),4.24(1H,q,J＝8Hz),6.64(1H,q,J＝8Hz), 6.93～7.07(4H,m),7.72(1H,s).
实施例27、本发明化合物的制备
将200mg右美托咪定游离碱溶解在5mL二氯甲烷(DCM)中，加入5 ml水，碳酸氢钠336mg和34mg四丁基硫酸氢铵，在冰盐浴下搅拌10min，然后滴加丙酸乙烯酯395.88mg，室温搅拌过夜。次日冷却反应液，过滤，滤液减压蒸干溶剂，经柱层析(环己烷/乙酸乙酯＝20/1)得透明油状物199mg，即化合物18，产率70.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ0.97(3H,t,J＝8Hz),1.43(3H,d,J＝8Hz), 1.67(3H,t,J＝8Hz),2.00(3H,s),2.20(3H,s),2.22(3H,s),2.25～2.34(2H,m), 4.24(1H,q,J＝8Hz),6.65(1H,q,J＝8Hz),6.91～7.06(4H,m),7.72(1H,s).
实施例28、本发明化合物的制备
将200mg右美托咪定游离碱溶解在10mL乙腈(MeCN)中，加入氯甲酸苯基碳酸酯279.50mg和无水碳酸钾300mg，室温搅拌过夜。次日冷却反应液，过滤，滤液减压蒸干溶剂，经柱层析(环己烷/乙酸乙酯＝20/1)得透明油状物210mg，即化合物19，产率60.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ1.44(3H,d,J＝8Hz),2.20(3H,s),2.23(3H, s),4.27(1H,q,J＝8Hz),6.03(2H,s),6.87～7.06(5H,m),7.17～7.37(3H,m),7.48～7.89(2H,m),7.75(1H,s).
实施例29、本发明化合物的制备
将200mg右美托咪定游离碱溶解在10mL乙腈(MeCN)中，加入氯甲酸苯基酯255.53mg和无水碳酸钾300mg，室温搅拌过夜。次日冷却反应液，过滤，滤液减压蒸干溶剂，经柱层析(环己烷/乙酸乙酯＝20/1)得透明油状物198mg，即化合物20，产率59.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ1.44(3H,d,J＝8Hz),2.19(3H,s),2.22(3H, s),4.26(1H,q,J＝8Hz),6.13(2H,s),6.92～7.02(4H,m),7.49～7.57(2H,m),7.65～7.72(2H,m),7.79(1H,s),7.91～7.98(2H,m).
实施例30、本发明化合物的制备
将200mg右美托咪定游离碱溶解在10mL乙腈(MeCN)中，加入1- 氯乙基甲基碳酸酯207.53mg和无水碳酸钾300mg，室温搅拌过夜。次日冷却反应液，过滤，滤液减压蒸干溶剂，经柱层析(环己烷/乙酸乙酯＝20/1) 得透明油状物153mg，即化合物21，产率59.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ1.46(3H,d,J＝8Hz),2.20(3H,s),2.23(3H, s),3.92(3H,s),4.29(1H,q,J＝8Hz),6.93～7.01(3H,m),7.16(1H,s),8.15(1H,s).
实施例31、本发明化合物的制备
将200mg右美托咪定游离碱溶解在10mL乙腈(MeCN)中，加入氯甲酸环丁基碳酸酯225.52mg和无水碳酸钾300mg，室温搅拌过夜。次日冷却反应液，过滤，滤液减压蒸干溶剂，经柱层析(环己烷/乙酸乙酯＝20/1)得透明油状物190mg，即化合物22，产率60.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ0.57～0.72(4H,m),1.44(3H,d,J＝8Hz), 2.19(3H,s),2.23(3H,s),4.12(1H,m),4.25(1H,q,J＝8Hz),5.90(2H,s),6.88(1H,s),6.94～7.01(3H,m),7.70(1H,s).
实施例32、本发明化合物的制备
将200mg右美托咪定游离碱溶解在10mL乙腈(MeCN)中，加入2- ((氯甲氧基)碳酸酯)乙酸甲酯273mg和无水碳酸钾300mg，室温搅拌过夜。次日冷却反应液，过滤，滤液减压蒸干溶剂，经柱层析(环己烷/乙酸乙酯＝6/1)得透明油状物282.5mg，即化合物23，产率82.7％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ1.45(3H,d,J＝8Hz),2.20(3H,s),2.23 (3H,s),3.68(3H,s),4.25(1H,q,J＝8Hz),4.77(2H,s),5.96(2H,s),6.90(1H,s), 6.96～7.02(3H,m),7.71(1H,s).
实施例33、本发明化合物的制备
将200mg右美托咪定游离碱溶解在10mL乙腈(MeCN)中，加入2- ((氯甲氧基)碳酸酯)乙酸乙酯229mg和无水碳酸钾300mg，室温搅拌过夜。次日冷却反应液，过滤，滤液减压蒸干溶剂，经柱层析(环己烷/乙酸乙酯＝6/1)得透明油状物254.2mg，即化合物24，产率70.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ1.17(3H,t,J＝8Hz),1.45(3H,d,J＝8Hz), 2.20(3H,s),2.23(3H,s),4.13(2H,q,J＝8Hz),4.25(1H,q,J＝8Hz),4.74(2H,s),5.96(2H,s),6.90(1H,s),6.96～7.02(3H,m),7.71(1H,s).
实施例34、本发明化合物的制备
将200mg右美托咪定游离碱溶解在10mL乙腈(MeCN)中，加入氯甲酯琥珀酸甲酯229mg和无水碳酸钾271mg，室温搅拌过夜。次日冷却反应液，过滤，滤液减压蒸干溶剂，经柱层析(环己烷/乙酸乙酯＝6/1)得透明油状物244.3mg，即化合物25，产率81.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ1.44(3H,d,J＝8Hz),2.20(3H,s),2.23(3H, s),2.53～2.62(4H,m),3.55(3H,s),4.25(1H,q,J＝8Hz),5.88(2H,s),6.86(1H,s),6.94～7.01(3H,m),7.68(1H,s).
实施例35、本发明化合物的制备
将1g(S)-磷酸二叔丁基((4-(1-(2,3-二甲基苯基)乙基)-1H-咪唑-1- 基)甲基溶于4N HCl-二噁烷10ml和二噁烷10ml的溶液中，室温搅拌过夜，减压旋干，用1N的NaOH溶液调pH为9，再加入20ml丙酮析出白色固体 312mg，即化合物26，产率37.2％。
1H NMR(400MHz,D2O)：δ1.44(3H,d,J＝8Hz),2.20(3H,s),2.23(3H,s), 4.29(1H,q,J＝8Hz),5.40(2H,d,J＝8Hz),6.81(1H,s),6.92～7.02(3H,m),7.64(1H,s).
实施例36、本发明化合物的制备
将100mg化合物13溶解在10mL甲醇中，滴加过量的10％氯化氢甲醇溶液(约1mL)，室温搅拌10分钟，减压蒸干溶剂，经柱层析(环己烷/乙酸乙酯＝1/6)得透明油状物72mg，即化合物13的盐酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ1.51(3H,d,J＝8Hz),2.23(3H,s),2.26(3H, s),3.77(3H,s),4.50(1H,q,J＝8Hz),6.00(2H,s),6.88(1H,m),7.03～7.13(2H,m),7.61(1H,s),9.23(1H,s).
实施例37、本发明化合物的制备
将100mg化合物14溶解在10mL甲醇中，滴加过量的10％氯化氢甲醇溶液(约1mL)，室温搅拌10分钟，减压蒸干溶剂，经柱层析(环己烷/乙酸乙酯＝1/6)得透明油状物81mg，即化合物14的盐酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ1.44(3H,d,J＝8Hz),1.55(1H,m),1.73 (1H,m),2.01(2H,m),2.19(3H,s),2.20～2.32(5H,m),4.25(1H,q,J＝8Hz),4.85(1H,m),5.88(2H,s),6.91(1H,s),6.94～7.02(3H,m),7.75(1H,s).
实施例38、本发明化合物的制备
将100mg化合物15溶解在10mL甲醇中，滴加过量的10％氯化氢甲醇溶液(约1mL)，室温搅拌10分钟，减压蒸干溶剂，经柱层析(环己烷/乙酸乙酯＝1/6)得透明油状物89mg，即化合物15的盐酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ0.89～0.94(2H,m),0.96～1.03(2H,m), 1.51(3H,d,J＝8Hz),1.72(1H,m),2.23(3H,s),2.26(3H,s),4.49(1H,q,J＝8Hz),6.05(2H,s),6.85(1H,m),7.00～7.11(2H,m),7.62(1H,s),9.19(1H,s).
实施例39、本发明化合物的制备
将100mg化合物17溶解在10mL甲醇中，滴加过量的10％氯化氢甲醇溶液(约1mL)，室温搅拌10分钟，减压蒸干溶剂，经柱层析(环己烷/乙酸乙酯＝1/5)得透明油状物109mg，即化合物17的盐酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ1.48(3H,d,J＝8Hz),1.74(3H,t),2.06(3H, s),2.23(3H,s),2.25(3H,s),4.39(1H,q,J＝8Hz),6.72(1H,q,J＝8Hz),6.88(1H,m),6.97～7.06(2H,m),7.52(1H,d,J＝8Hz),8.65(1H,s).
实施例40、本发明化合物的制备
将100mg化合物18溶解在10mL甲醇中，滴加过量的10％氯化氢甲醇溶液(约1mL)，室温搅拌10分钟，减压蒸干溶剂，经柱层析(环己烷/乙酸乙酯＝1/6)得透明油状物96mg，即化合物18的盐酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ1.01(3H,t,J＝8Hz),1.51(2H,d,J＝8Hz), 1.79(3H,t,J＝8Hz),2.24(3H,s),2.26(3H,s),2.36～2.43(2H,m),4.50(1H,q, J＝8Hz),6.76～6.88(2H,m),6.97～7.10(2H,m),7.52(1H,d,J＝6Hz),9.32(1H,s).
实施例41、本发明化合物的制备
将100mg化合物22溶解在10mL甲醇中，滴加过量的10％氯化氢甲醇溶液(约1mL)，室温搅拌10分钟，减压蒸干溶剂，经柱层析(环己烷/乙酸乙酯＝1/6)得透明油状物104mg，即化合物22的盐酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ0.69～0.74(4H,m),1.51(3H,d,J＝8Hz), 2.23(3H,s),2.26(3H,s),2.36～2.43(2H,m),4.17(1H,m),4.51(1H,q,J＝8Hz),6.08(2H,s),6.87(1H,m),7.01～7.10(2H,m),7.60(1H,s),9.22(1H,s).
实施例42、本发明化合物的制备
将100mg化合物23溶解在10mL甲醇中，滴加过量的10％氯化氢甲醇溶液(约1mL)，室温搅拌10分钟，减压蒸干溶剂，经柱层析(环己烷/乙酸乙酯＝1/6)得透明油状物102mg，即化合物23的盐酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ1.51(3H,d,J＝8Hz),2.23(3H,s),2.26(3H, s),3.68(3H,s),4.51(1H,q,J＝8Hz),4.82(2H,s),6.15(2H,s),6.88(1H,m), 6.99～7.11(3H,m),7.63(1H,s),9.24(1H,s).
实施例43、本发明化合物的制备
将100mg化合物24溶解在10mL甲醇中，滴加过量的10％氯化氢甲醇溶液(约1mL)，室温搅拌10分钟，减压蒸干溶剂，经柱层析(环己烷/乙酸乙酯＝1/6)得透明油状物112mg，即化合物24的盐酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ1.18(3H,t,J＝8Hz),1.51(3H,d,J＝8Hz), 2.23(3H,s),2.26(3H,s),4.15(2H,q,J＝8Hz),4.50(1H,q,J＝8Hz),4.80(2H,s), 6.15(2H,s),6.86(1H,m),7.01～7.11(2H,m),7.63(1H,s),9.21(1H,s).
实施例44、本发明化合物的制备
将100mg化合物25溶解在10mL甲醇中，滴加过量的10％氯化氢甲醇溶液(约1mL)，室温搅拌10分钟，减压蒸干溶剂，经柱层析(环己烷/乙酸乙酯＝1/6)得透明油状物101mg，即化合物25的盐酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ1.51(3H,d,J＝8Hz),2.23(3H,s),2.26(3H, s),2.57～2.68(4H,m),3.56(3H,s),4.49(1H,q,J＝8Hz),6.08(2H,s),6.86(1H, m),7.01～7.11(2H,m),7.58(1H,s),9.17(1H,s).
实施例45、本发明化合物的制备
将200mg右美托咪定游离碱溶解在10mL乙腈(MeCN)中，加入丁二酸氯甲基乙酯292mg和无水碳酸钾271mg，室温搅拌过夜。次日冷却反应液，过滤，滤液减压蒸干溶剂，经柱层析(环己烷/乙酸乙酯＝10/1)得透明油状物258.9mg，即化合物27，产率72.33％。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ1.13(3H,t,J＝8Hz),1.43(3H,d,J＝8Hz), 2.19(3H,s),2.23(3H,s),2.51～2.62(4H,m),4.00(2H,q,J＝8Hz),4.25(1H,q,J＝8Hz),5.88(2H,s),6.86(1H,m),6.93～7.01(3H,m),7.67(1H,s).
实施例46、本发明化合物的制备
将100mg化合物27溶解在10mL甲醇中，滴加过量的10％氯化氢甲醇溶液(约1mL)，室温搅拌10分钟，减压蒸干溶剂，经柱层析(环己烷/乙酸乙酯＝1/6)得透明油状物106mg，即化合物的盐酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ1.15(3H,t,J＝8Hz),1.51(3H,d,J＝8Hz), 2.23(3H,s),2.26(3H,s),2.55～2.71(4H,m),4.02(2H,q,J＝8Hz),4.49(1H,q,J＝8Hz),6.09(2H,s),6.85(1H,m),7.01～7.10(2H,m),7.58(1H,s),9.16(1H,s).
实施例47、本发明化合物的制备
将100mg化合物10溶解在10mL甲醇中，滴加过量的10％氯化氢甲醇溶液(约1mL)，室温搅拌10分钟，减压蒸干溶剂，经柱层析(环己烷/乙酸乙酯＝1/6)得透明油状物111mg，即化合物10的盐酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ1.07(3H,t,J＝8Hz),1.51(3H,d,J＝8Hz), 2.23(3H,s),2.26(3H,s),2.40(2H,q,J＝8Hz),4.31(1H,q,J＝8Hz),5.92(2H,s),6.93(1H,m),7.01～7.10(2H,m),7.74(1H,s),9.16(1H,s).
实施例48、本发明化合物的制备
将100mg化合物11溶解在10mL甲醇中，滴加过量的10％氯化氢甲醇溶液(约1mL)，室温搅拌10分钟，减压蒸干溶剂，经柱层析(环己烷/乙酸乙酯＝1/6)得白色固体103mg，即化合物11的盐酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ0.98(3H,t,J＝8Hz),1.51(3H,d,J＝8Hz), 1.76(2H,m),2.23(3H,s),2.26(3H,s),4.33～4.48(3H,m),6.92(1H,m),6.97～7.08(2H,m),7.62(1H,s),9.09(1H,s).
实施例49、本发明化合物的制备
将100mg化合物16溶解在10mL甲醇中，滴加过量的10％氯化氢甲醇溶液(约1mL)，室温搅拌10分钟，减压蒸干溶剂，经柱层析(环己烷/乙酸乙酯＝1/6)得透明油状物107mg，即化合物16的盐酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ1.51(3H,d,J＝8Hz),1.58(1H,m),1.75(1H, m),2.05(2H,m),2.23(3H,s),2.25～2.33(5H,m),4.50(1H,q,J＝8Hz),4.90(1H,m),6.08(2H,s),6.86(1H,m),7.02～7.10(2H,m),7.60(1H,s),9.18(1H,s).
实施例50、本发明化合物的制备
将100mg化合物21溶解在10mL甲醇中，滴加过量的10％氯化氢甲醇溶液(约1mL)，室温搅拌10分钟，减压蒸干溶剂，经柱层析(环己烷/乙酸乙酯＝1/6)得白色粉末105mg，即化合物21的盐酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ1.49(3H,d,J＝8Hz),2.23(3H,s),2.25(3H, s),4.00(3H,s),4.40(1H,q,J＝8Hz),6.08(2H,s),6.91(1H,m),6.99～7.06(2H,m),7.56(1H,s),8.98(1H,s).
实施例51、本发明化合物的制备
将200mg右美托咪定游离碱溶解在10mL乙腈(MeCN)中，加入3- (氯甲氧基)丁酸乙酯271mg和无水碳酸钾271mg，室温搅拌过夜。次日冷却反应液，过滤，滤液减压蒸干溶剂，经柱层析(环己烷/乙酸乙酯＝10/1) 得透明油状物245.4mg，即化合物28，产率71.34％
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ1.11(3H,t,J＝8Hz),1.24(3H,t,J＝8Hz), 1.44(3H,d,J＝8Hz),2.19(3H,s),2.23(3H,s),2.63(2H,m),4.02(2H,m),4.24 (1H,q,J＝8Hz),5.00(1H,m),5.88(2H,s),6.86(1H,m),6.94～7.01(3H,m),7.69(1H,s).
实施例52、本发明化合物的制备
将200mg右美托咪定游离碱溶解在10mL乙腈(MeCN)中，加入2- (氯甲氧基)-2-氧乙基丙酸酯271mg和无水碳酸钾271mg，室温搅拌过夜。次日冷却反应液，过滤，滤液减压蒸干溶剂，经柱层析(环己烷/乙酸乙酯＝10/1)得透明油状物243.0mg，即化合物29，产率70.65％。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ1.03(3H,t,J＝8Hz),1.44(3H,d,J＝8Hz), 2.19(3H,s),2.23(3H,s),2.39(2H,q,J＝8Hz),4.24(1H,q,J＝8Hz),4.69(2H,s),5.95(2H,s),6.86(1H,m),6.93～7.03(3H,m),7.69(1H,s).
以下通过实验例证明本发明化合物的有益效果。
实验例1、本发明化合物的分解
1、实验方法
将待测前药配置成1mg/mL的生理盐水溶液。取100μL含药溶液加入 900μL大鼠血浆中，涡旋30秒后于37℃孵育。在0.5min、1min、2min、3min、 5min、10min、15min、20min、30min、60min分别取含药血浆50μL，立即加入150μL乙腈终止酶促反应，再加入30μL的20μg/ml的内标替米沙坦甲醇溶液，然后于20000转/min、4℃离心10min，取上清液100μL进样，内标法测定右美托咪定浓度。根据右美托咪定的浓度计算出前药的分解率。色谱条件为：色谱柱Swell XDB C18柱(150mm×4.6mm，5μm)；柱温30℃；采用梯度洗脱(见表1)，流动相：A相为甲醇，B相为0.1％三氟乙酸-水， C相为乙腈，检测波长：220nm，流速：1.0mL/min，进样量：30μL；保留时间：右美托咪定4.7min，内标替米沙坦6.7min。右美托咪定的线性范围： 2.5μg-100μg/mL。仪器：Waters 2695型高效液相色谱仪，Waters 2996型光电二极管阵列检测器。
表1梯度洗脱程序
2、实验结果
各时间点血浆样品中测定右美托咪定含量，并计算前药分解率，结果如表2所示。
表2前药分解率
“-”未检测
实验结果证明，本发明制备的前药，可在动物血浆中较短时间内释放出右美托咪定。
实验例2、本发明化合物的催眠药效
1、实验方法
雄性SD大鼠，体重250～300克，每种药物经生理盐水溶解后，经尾静脉注射，每组10只，注射剂量为2倍ED50(ED50：50％大鼠翻正反射消失剂量)，注射后开始计时，直至大鼠不能自主翻正，即翻正反射消失，作为催眠起效指标；大鼠翻正反射自行恢复后视为药效消退。记录催眠的起效时间、维持时间。
2、实验结果
结果如表3所示：
表3各化合物催眠药效数据
/>
上述实验结果表明本发明的化合物均能在5分钟内引起大鼠睡眠，且催眠时间与右美托咪定相似，具有确切、可逆的催眠效果。
实验例3、本发明化合物给药后的血压波动
1、实验方法
雄性SD大鼠，体重250～300克，每组10只，经异氟烷吸入维持全身麻醉，经股动脉插管，使用BL-420N生物信号采集与分析系统监测血压，待血压稳定后10分钟，测定平均动脉压基础值(MAP0)。随后，经尾静脉注射待测药物的生理盐水溶液(各药物剂量与实验例2相同，统一注射溶液体积为1mL)，其中，盐酸右美托咪定的注射方式有两种：一种为15秒内全部注射，一种为每分钟注射0.1mL，于10分钟注射完毕。所有前药分子均在15秒内全部注射完毕。每种药物注射完毕后持续记录血压60分钟。除生理盐水之外，所有药物给药后初期血压均快速升高，随后继发比较持久的血压降低。计算平均动脉压基础值(MAP0)与60分钟测定时间内的平均动脉压最高值 (MAPmax)之差MAP△+，同时计算平均动脉压基础值(MAP0)与60分钟测定时间内的平均动脉压最低值(MAPmin)之差MAP△—，计算平均动脉压最大升高率+△％＝MAP△+/MAP0*100％和平均动脉压最大降低率-△％＝MAP△-/MAP0*100％。平均动脉压最大升高率+△％和最大降低率-△％反应了给药后机体承受的血压波动程度，数值越大，机体承受的血压波动越大。
2、实验结果
结果如表4所示：
表4、各药物给药后血压波动情况
/>
*：与盐酸右美托咪定(15秒注射)组相比p<0.05
实验结果表明，生理盐水组注射前后血压的波动最小。本发明所述的大部分化合物，在给药前后引起的大鼠血压波动程度较小，具体表现为：给药后血压最大升高率与缓慢注射右美托咪定组大鼠(10分钟注射)相似，远比快速注射右美托咪定(15秒注射)组的大鼠血压升高率低。快速注射(15 秒注射)右美托咪定盐酸盐产生镇静催眠的过程中，给药初期的最大血压升高率较大，表明一次性注射药物引起的血压波动非常明显。上述实验说明，本发明化合物可以快速注射，与右美托咪定相比，可显著地降低快速给药时引起的血压波动。
实验例4、本发明化合物口服给药后的镇静催眠效果
1、实验方法
雄性SD大鼠，体重250～300克，每组10只，经灌胃给予各受试药物，各药物剂量均为0.16μmoL/kg。灌胃后以翻正反射消失为药物产生催眠效果标志，翻正反射恢复为药物失效标志，观察药物的起效时间，催眠时间。
2、实验结果
结果如表5所示：
表5各药物经口服发挥镇静催眠效果情况
/>
-：未观察到翻正反射消失。
实验结果显示，在等摩尔剂量下，本专利所述的化合物经口服可以产生催眠效果，但右美托咪定经口服在等摩尔剂量下不能产生催眠效果。这说明本专利所述化合物的口服生物利用度明显高于右美托咪定，可经非静脉途径发挥催眠效果。
综上，本发明提供了一种右美托咪定的前药分子，为一种5-苄基咪唑类化合物，本发明提供的5-苄基咪唑类化合物在经循环进入体内时不会立即显示出受体激动效果，随后经体内广泛分布的水解酶代谢后，能够以适当的速度释放出原型药物右美托咪定。在有效剂量下，一次性静脉注射本发明5-苄基咪唑类化合物能够在产生镇静催眠作用的同时不造成机体血压的巨大变化，可单次于15秒内全部注射进入体内，有效减轻了右美托咪定血流动力学波动的副作用，增加了药物耐受性和安全性，简化了给药流程。
本专利所述的化合物在一定摩尔有效剂量下经口服给药，可产生明显的镇静效果，而等摩尔的右美托咪定经口服不能产生镇静效果，说明新化合物具有比右美托咪定更高的口服生物利用度，可实现非静脉途径的镇静催眠效果。
Claims (15)
1.式(I)所示的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐：
其中，R选自
R1为H或C1-4的烷基；R2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、正己基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；R3为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、正己基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；R5为甲基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、环丙基或环丁基，R6为一价碱金属离子或C1-4烷基。
2.如权利要求1所述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，R为其中R1为H、甲基或乙基，R2为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、环丙基或环丁基。
3.如权利要求2所述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物具有如下任一结构：
4.如权利要求1所述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，R为其中，R1为H、甲基或乙基；R3为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、环丙基、环丁基。
5.如权利要求1所述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物具有如下任一结构：
6.如权利要求1所述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，R为其中R5为甲基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、环丙基或环丁基。
7.如权利要求6所述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物具有如下任一结构：
8.如权利要求1所述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，R为其中R6为甲基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、环丙基或环丁基。
9.如权利要求1所述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物具有如下任一结构：
10.如权利要求1～9任一项所述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐包括所述化合物的乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、4－氨基水杨酸盐、抗坏血酸盐、天门冬氨酸盐、谷氨酸盐、焦谷氨酸、苯磺酸盐、苯甲酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、环己氨磺酸盐、环戊烷丙酸盐、癸酸盐、2，2－二氯乙酸盐、重葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷－1，2－二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、粘酸盐、三氟醋酸、龙胆酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、甘油磷酸盐、羟乙酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2－羟基乙磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、萘－1，5－二磺酸盐、2－萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、辛酸盐、油酸盐、乳清酸盐、草酸盐、2－氧戊二酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3－苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、癸二酸氢盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐或十一酸盐、硫化氢盐、钠盐或铵盐。
11.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)化合物A溶于溶剂中；
(2)加入化合物B和缚酸剂反应；
反应式如下：
其中，X为卤素；
R选自
其中R1,R2,R3,R5,R6和权利要求1对应一致。
12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于，X为Cl。
13.如权利要求11或12所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述溶剂为：DMF、乙腈、二氯甲烷中的至少一种；步骤(2)所述缚酸剂为无水碳酸钠、无水碳酸钾、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、三乙胺、吡啶中的至少一种；步骤(2)还加入催化剂，所述催化剂为碘化钠。
14.权利要求1～10任一项所述化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐在制备对人或动物产生中枢镇静、和/或镇痛、和/或催眠、和/或麻醉效果的药物中的应用。
15.一种对人或动物产生中枢镇静、和/或镇痛、和/或催眠、和/或麻醉效果的药物，其特征在于，它是以权利要求1～10任一项所述化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料制成的制剂。
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