CN108042533B - 右美托米定在制备用于预防和/或抑制创伤性脑损伤后的神经元死亡的药物组合物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及包括其多晶型物、互变异构体、光学异构体在内的右美托米定或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、包合物、水合物或前药在制备用于预防和/或抑制创伤性脑损伤之后的神经元死亡的药物组合物中的用途，所述药物组合物包含有效量的包括其多晶型物、互变异构体、光学异构体在内的右美托米定，或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、包合物、水合物或前药，以及任选的赋形剂。
Description
技术领域
本发明涉及右美托米定或衍生物在制备用于预防和/或抑制创伤性脑损伤之后的神经元死亡的药物组合物中的用途。
背景技术
创伤性脑损伤每年耗资庞大。在美国，创伤性脑损伤每年造成52000人死亡以及2百万至250万的急诊室就诊人数。在1-44 岁人群中，创伤性脑损伤是一个主要的致死致残病因，在年轻和健康的群体中尤甚。在中国，估计据每年新增加大约450万到600 万创伤性脑损伤病人，其中20万人死亡。脑损伤幸存者会出现一系列神经功能障碍，以及运动、感觉等其它机体功能失调。更有甚者，脑损伤还提高了这些患者此后对神经退行性病变，如阿尔兹海默病、帕金森病等的易感性。这些永久性的功能损伤限制了患者在家庭或者工作方面的生产力，从而造成了家庭与社会严重的经济负担。因此，研究减轻创伤性脑损伤所致病变的治疗方法至关重要。
尽管神经保护性的研究试剂层出不穷，到目前为止，没有一种试剂能在临床试验中有效地减少创伤所导致的脑损伤。而至今尚未有通过食品药品监督管理局(FDA)认证的药品能减轻创伤性脑损伤以后的细胞死亡。所以，当务之急是从现有的，通过FDA 认证的药物中评估它们未被发掘的对创伤性脑损伤的治疗作用。目前，针对重度创伤性脑损伤引起的颅内压增高，药物镇静为首选方案。
右美托咪定(Dexmedetomidine，Dex)是一种高选择性α-2 肾上腺素能受体激动剂，它目前已通过FDA认证，用于成年人机械通气过程中的镇静，且并未显示有影响脑氧合或者引起血流动力学生理变化的风险。更重要的是，右美托咪定在动物的缺血再灌注模型显示了神经保护作用，因此，它引起了神经外科医生以及神经生物学家的兴趣。我们的研究首次发现，Dex能够在鼠的创伤性脑损伤的模型减少脑细胞死亡，起到神经保护的作用。
发明内容
本发明人发现，右美托咪定能够减轻创伤性脑损伤所致病变，从而可以被用于制备用于预防和/或抑制创伤性脑损伤之后的神经元死亡的药物组合物。在此基础上完成了本发明。
因此，本发明的一个目的是提供包括其多晶型物、互变异构体、光学异构体在内的右美托米定或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、包合物、水合物或前药在制备用于预防和/或抑制创伤性脑损伤之后的神经元死亡的药物组合物中的用途，所述药物组合物包含有效量的包括其多晶型物、互变异构体、光学异构体在内的右美托米定，或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、包合物、水合物或前药，以及任选的赋形剂。
本发明的另一个目的是提供一种用于预防和/或抑制创伤性脑损伤的药物组合物，该药物组合物包含有效量的包括其多晶型物、互变异构体、光学异构体在内的右美托米定，或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、包合物、水合物或前药，以及任选的赋形剂。
本发明的又一个目的是通过一种预防和/或抑制创伤性脑损伤的方法，该方法包括给予创伤性脑损伤患者有效量的包括其多晶型物、互变异构体、光学异构体在内的右美托米定，或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、包合物、水合物或前药。
附图说明
图1显示了腹腔注射100μg/kg Dex以减小脑损伤导致的皮层组织缺损的结果。
图2显示了100μg/kg Dex腹腔注射以减少皮层内损伤所致的细胞死亡的结果。
图3显示了100μg/kg Dex腹腔注射减少海马内损伤所致的细胞死亡的结果。
图4显示了Dex术后处理减轻皮层的轴突损伤的结果。
图5显示了Dex处理减轻中度脑损伤后皮层的突触病变的结果。
发明详述
在第一方面，本发明提供了包括其多晶型物、互变异构体、光学异构体在内的右美托米定或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、包合物、水合物或前药在制备用于预防和/或抑制创伤性脑损伤之后的神经元死亡的药物组合物中的用途，所述药物组合物包含有效量的包括其多晶型物、互变异构体、光学异构体在内的右美托米定，或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、包合物、水合物或前药，以及任选的赋形剂。
如本领域技术人员可以理解的，本发明的药物组合物中的主要活性成分是右美托米定，包括其各种多晶型物、互变异构体、光学异构体。能够在体内提供右美托米定的各种药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、包合物、水合物或前药可用于本发明的药物组合物。这样的多晶型物、互变异构体、光学异构体以及药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、包合物、水合物或前药的获得和使用本质上是已知的。一个实例是盐酸右美托咪定。
任选地，本发明的药物组合物还包含至少一种赋形剂。赋形剂的实例包括但不限于：助溶剂、乳化剂、增溶剂、渗透压调节剂、隐定剂、抗氧剂等。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物呈注射液的形式。
所述药物组合物的给药量可以根据给药目的确定。在其中所述药物组合物用于抑制创伤性脑损伤之后的神经元死亡的实施方案中，所述药物组合物的给药量以右美托米定计可以为1-500微克/每公斤体重，优选100-200微克/每公斤体重。
在其中所述药物组合物用于预防创伤性脑损伤之后的神经元死亡的实施方案中，所述药物组合物的给药量以右美托米定计可以为1-500微克/每公斤体重，优选100-200微克/每公斤体重。
在其中所述药物组合物用于脑外伤急救中的实施方案中，所述药物组合物的给药量以右美托米定计可以为1-500微克/每公斤体重，优选100-200微克/每公斤体重。
在一些实施方案中，所述药物组合物还以有效量包含至少一种另外的用于治疗创伤性脑损伤的治疗剂。
所述药物组合物可用于预防和/或抑制创伤性脑损伤之后的神经元死亡。在一些实施方案中，所述创伤性脑损伤是外力作用于大脑导致的脑损伤，例如但不限于剧烈运动如足球、橄榄球、拳击等中因对头颅的冲击导致的脑损伤，爆炸冲击波如在军事行动中的爆炸冲击波导致的脑损伤、跌倒导致的脑损伤、车祸导致的脑损伤、新生儿产程或产后由于挤压、变形或缺氧导致的脑损伤、高压力导致的脑损伤、加速导致大脑受压产生的脑损伤、剧烈旋转导致大脑受压产生的脑损伤、大力摇晃大脑导致大脑受压产生的脑损伤。
在第二方面，本发明提供了包含有效量的包括其多晶型物、互变异构体、光学异构体在内的右美托米定或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、包合物、水合物或前药的药物组合物，该药物组合物用于预防和/或抑制创伤性脑损伤之后的神经元死亡。
在第三方面，本发明提供了用于预防和/或抑制创伤性脑损伤之后的神经元死亡的方法，该方法包括给予治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含包括其多晶型物、互变异构体、光学异构体在内的右美托米定或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、包合物、水合物或前药以及任选的赋形剂。
实施例
现在将参照以下实施例进一步举例说明本发明的实施方案；然而，本发明的范围不限于这些实施方案。
在以下实施例中，统计分析数据均以“均值±标准误”表示。所得数据均使用Spss18.0软件进行统计分析。所使用统计方法为One-way ANOVA，p值＜0.05表示有显著性差异。
动物管理
本申请实施例中采用8周龄雄性的C57BL/6小鼠，以下所进行的所有操作均通过印第安纳大学动物护理与使用委员会批准。
可控性皮层挫裂性创伤性脑损伤模型
8周龄的小鼠将接受中度的可控性皮层挫裂性损伤(CCI)造模，过程如Gao X,Deng-Bryant Y,Cho W,et al.，Selective death of newborn neurons in hippocampaldentate gyrus following moderate experimental traumatic brain injury，Journalof neuroscience research 2008；86(10):2258-2270和Gao X, Enikolopov G,Chen J.，Moderate traumatic brain injury promotes proliferation of quiescent neuralprogenitors in the adult hippocampus，Experimental neurology 2009；219(2):516-523中所述，所述文献公开的内容通过引用结合在本文中。具体地，在所述造模中，使用电磁冲击器(Impact OneTM, Stereotactic Impactor for CCI,LeicaMicrosystem,Illinois,USA)以3.0米/秒的冲击速度和1.0毫米的设定形变程度下冲击小鼠，以造成中到重度的损伤，并且在损伤造模后缝合皮肤。假手术组小鼠(n＝10)也同样开颅，但不接受损伤造模。
右美托咪定处理
在造模术后，损伤组小鼠(n＝40)被随机分到生理盐水组或者Dex处理组，并分别给予生理盐水(n＝10)，Dex 1μg/kg(n＝10)， Dex 10μg/kg(n＝10)或者Dex 100μg/kg(n＝10)腹腔注射处理。注射为一天两次，分别于术后1小时及术后12小时进行。每组随机抽取5只小鼠在最后一次注射后12小时(即术后24小时)取脑组织，所取脑组织用于后续进行Fluoro-Jade B(FJB) 染色以评估细胞死亡和免疫组化染色以评估轴突损伤以及突触变性。余下的小鼠则在术后一周取脑组织，用于进行尼氏染色以测量皮层的组织缺损体积。
组织学分析
所有的小鼠均在深度麻醉后取材，所取脑组织用于后续进行 FJB染色以评估细胞死亡、免疫组化染色以及尼氏染色以测量组织缺损体积。简而言之，FJB染色是用0.0004％的FJB染液处理组织切片2分钟。在术后皮层损伤周围区域以及海马区域的FJB阳性细胞都采取盲法定量组织学分析进行计数(每个时间点10只小鼠)。在得到了FJB阳性神经元的估算计数以及该区域的体积(以立方厘米计) 后，即可算得每立方厘米内的细胞密度，计算公式为：
细胞密度＝估算细胞数/(区域体积x109μm/mm)。
用于免疫组化染色的一抗及其稀释倍数如下：β-APP(1:1000, rabbit,Invitrogen)；synaptophysin(1:1000,mouse, Millipore)。二抗稀释倍数均为1:1000。一抗和二抗均购自 Jackson ImmunoResearch Laboratories Inc.
测量皮层组织病变体积时，连续切片的脑组织(厚度为30μm/ 片)每隔6片取一片(即每片相隔180μm)用焦油紫染色以显示残余的皮层。随后，使用AxioVision software(version 4.8,Zeiss, Thornwood,NY,USA)分别描出健侧和残余患侧皮层的边缘轮廓。所描画轮廓内包含的体积即为需要测量的体积，用于计算损伤体积比的公式为：
损伤体积比＝(健侧体积-患侧体积)/健侧体积x100％。
实施例1：术后Dex处理对TBI所致皮层组织缺损的效果
结果显示在图1中，其中A为损伤后生理盐水处理组的皮层组织缺损情况；B为损伤后1μg/kg Dex处理组的皮层组织缺损情况， C为损伤后10μg/kg Dex处理组的皮层组织缺损情况，D为损伤后 100μg/kg Dex处理组的皮层组织缺损情况，E为脑组织损伤区域的组织缺损比的定量测量(n＝10，*p<0.05)。
实验结果显示，生理盐水组的小鼠，患侧皮层失去了19.0±0.5％的组织(图1A)，与之相比，Dex处理组的小鼠，患侧皮层分别只失去了15.1±1.1％(1μg/kg,图1B),15.2±1.1％(10μg/kg, 图1C),和11.0±1.2％(100μg/kg,图1D)的组织。损伤组接受Dex 1μg/kg和10μg/kg处理的小鼠，其患侧皮层的组织缺损比生理盐水处理的损伤组小，但在统计学上不显著。而损伤组接受 Dex 100μg/kg处理的小鼠，其患侧皮层的组织缺损则显著低于生理盐水组(图1E,p＝0.0009)。两次Dex 100μg/kg注射后，皮层的组织缺损减少了42.1％((19.0％-11.0％)/19.0％)。以上结果表明，Dex在鼠的TBI模型中表现出显著的保护作用，术后Dex处理显著降低了TBI所致皮层组织缺损。
实施例2:Dex处理对于在皮层减少中度脑损伤后的细胞死亡的效果
用FJB染色来评估皮层细胞死亡情况的结果显示在图2中，其中 A为神经细胞死亡计数示意图，白线所环绕的区域为计数区域，红线所环绕区域为高倍数图像采集区域；B为损伤后生理盐水组的细胞死亡情况；C为损伤后1μg/kg Dex的神经细胞死亡情况；D为损伤后10μg/kg Dex的神经细胞死亡情况；E为损伤后100μg/kg Dex的神经细胞死亡情况；F为皮层的神经细胞死亡的定量测量 (n＝10，*p<0.05)。
所述结果显示，100μg/kg Dex处理组的小鼠，其皮层损伤边缘区域的FJB阳性细胞(24877.9±2678.8/μm，图2E和F)显著少于生理盐水处理组(38130.8±4212.6/μm，图2B和F)，而1μg/kg Dex处理组(36577.2±3946.3/μm3，图2C和F)及10μg/kg Dex 处理组(36157.7±5704.0/μm，图2D和F)均未见与生理盐水组有显著差异。这个结果表明，Dex处理中100μg/kg的剂量可保护皮层，减少其因中度脑损伤后引发的细胞死亡。
实施例3：Dex处理对于在海马减少中度脑损伤后海马的细胞死亡的效果
使用Fluoro-Jade B(FJB)染色来评估海马中细胞死亡情况的结果显示在图3中，其中A为损伤后生理盐水组的细胞死亡情况，B为损伤后1μg/kg Dex的神经细胞死亡情况，C为损伤后 10μg/kg Dex的神经细胞死亡情况，D为损伤后100μg/kg Dex 的神经细胞死亡情况，E为海马的神经细胞死亡的定量测量(n＝10， *p<0.05)。
所述结果显示，海马中的FJB阳性细胞随着Dex的剂量增长而减少。海马的FJB阳性细胞密度在各组分别为：生理盐水组 1701.1±235.5/μm(图3A)；1μg/kg Dex处理组1214.8± 193.0/μm(图3B)；10μg/kg Dex处理组1047.0±140.2/μm (图3C)；100μg/kg Dex处理组917.2±119.6/μm(图3D)。不同于在皮层观察到的结果，在海马，Dex即使是低剂量(1μ g/kg)也表现出了显著的保护作用。这些结果表明，Dex在海马发挥保护作用所需剂量远低于在皮层所需。
实施例4：Dex处理对于在皮层减轻中度脑损伤所致的轴突损伤的效果
在中度脑损伤造模术后，小鼠在术后1小时和术后12小时分别接受一次腹腔注射Dex，剂量为100μg/kg。术后24小时，对小鼠进行取材，所取脑组织切片然后用于通过β-APP染色来检测早期轴突病变的高敏指标以评估轴突损伤情况。Dex处理对于在皮层减轻中度脑损伤所致的轴突损伤的结果显示在图4中，其中A-D显示在假手术组中，未在皮层观察到任何β-APP阳性染色(图4A)，包括胼胝体(图4B)、损伤周围区域(图4C)以及远离损伤区域(图4D)。 E-H显示在损伤后，通过β-APP可检测到严重的轴突损伤。具体地，术后24小时，皮层可见β-APP强阳性染色(图4E)，表明中度脑损伤后出现了严重的轴突损伤；在胼胝体，β-APP染色呈现粗短丝形态(图4F)；而在皮层，无论是损伤周边(图4G)或者远离损伤区域(图4H)，β-APP染色均呈现小球和颗粒形态。J-L显示Dex处理后β-APP染色显著减弱(图4I-L)。具体地，图4I显示在Dex处理组中，损伤后皮层所见β-APP染色明显减弱，包括在胼胝体(图4J) 和损伤周围区域(图4K)球状和颗粒状染色的尺寸缩小，数量减少，以及在远离损伤的区域(图4L)，β-APP几乎不可见。以上结果表明，100μg/kg剂量的Dex能在中度脑损伤后减轻皮层的轴突损伤。
实施例5：Dex处理对于减轻中度脑损伤后皮层的突触病变的效果
本实施例使用抗突触素的抗体(synaptophysin)来检测突触前终扣。首先在10x物镜下对选定区域的突触素染色强度进行分析，然后再在不同组中的皮层选择三个距离损伤区不同距离的区域(分别距离损伤区域200、400和800μm)，在60x物镜下对其进行精确识别。结果显示在图5中，其中A为10x物镜下假手术组的突触素染色， B-D为60x物镜下假手术组的突触素染色，E为10x物镜下损伤组的突触素染色，F为60x物镜下损伤组距离皮层200μm区域中的突触素染色，G为60x物镜下损伤组距离皮层400μm区域中的突触素染色，H 为60x物镜下损伤组距离皮层800μm区域中的突触素染色，I为10x 物镜下100μg/kg Dex处理组的突触素染色，J为60x物镜下100μ g/kg Dex处理组距离皮层200μm区域中的突触素染色，K为60x物镜下100μg/kg Dex处理组距离皮层400μm区域中的突触素染色，L 为60x物镜下100μg/kg Dex处理组距离皮层800μm区域中的突触素染色。
结果显示，在假手术对照组中，突触素染色呈点状分布，并与突触前终扣的位置一致，而细胞核中未见突触素染色(图5B、C和D)。在脑损伤组(图5E-H)，与假手术组相应位置的皮层中，突触素染色无论是荧光强度还是阳性的点状数量均下降，这种现象表明中度脑损伤引起了损伤区域的突触病变。但是，突触素染色显示Dex处理减轻了损伤后的突触病变(图5I-L)。
发明实施例的高倍镜下的图像和计数结果表明，100μg/kg 剂量的Dex能减少损伤组术后的皮层组织缺损，减轻损伤组术后皮层和海马中的细胞死亡，显著改善中度脑损伤后轴突损伤的情况，并且能减轻中度脑损伤后的突触病变。总之，本发明的体内研究结果显示，100μg/kg剂量的Dex具有显著的神经保护作用。
不希望局限于任何特定理论，据信Dex的神经保护作用不仅仅是由其α-2激动的性质介导，同时也由其结合咪唑啉II-受体介导。另外，本发明人发现，在100μg/kg剂量组的小鼠中，出现了明显的体温降低现象。因此，我们推测Dex的神经保护作用不仅是由于信号转导级联的激活与α-2肾上腺素能受体相连，还可能是Dex引起的低温所致。
Claims (4)
1.右美托米定或其药学上可接受的盐在制备用于在受试者中预防和/或抑制创伤性脑损伤之后的皮层中的轴突损伤和/或突触病变的药物组合物中的用途，所述药物组合物包含有效量的右美托米定或其药学上可接受的盐，以及任选的赋形剂。
2.权利要求1所述的用途，其中所述药物组合物还包含至少一种另外的用于治疗创伤性脑损伤的治疗剂。
3.权利要求1或2所述的用途，其中所述创伤性脑损伤是外力作用于大脑导致的脑损伤。
4.权利要求1所述的用途，其中所述受试者是人。
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