TW202345803A - 由投予眼部藥物遞送插入物預防老年黃斑部病變之方法 - Google Patents

Abstract

本發明係關於一種用於預防、穩定或減緩人類個體眼睛中的AMD進展的方法，其包含向該眼睛投予眼部藥物遞送插入物。

Description

由投予眼部藥物遞送插入物預防老年黃斑部病變之方法

老年黃斑部病變(Age-related macular degeneration，「AMD」)為全世界失明之主要原因。AMD造成由黃斑中之變性及/或新生血管性變化引起之中心視覺的進行性喪失，黃斑為視網膜中心內之特定區域。一般而言，黃斑部病變可引起視力之緩慢或急劇喪失。據估計，全世界有近2億人受AMD影響，其中晚期AMD影響近1100萬人。

存在兩種形式之AMD：乾性AMD及濕性AMD。通常，AMD係以特徵為形成隱結之乾性AMD開始，該隱結為視網膜色素上皮與下層脈絡膜之間的黃斑中的黃色斑塊樣沈積物。乾性AMD可能進展為濕性AMD。

乾性黃斑部病變比濕性AMD更常見，其中約90%之AMD患者經診斷患有乾性AMD。AMD之乾性形式可能由黃斑部組織之老化及變薄、黃斑中之色素沈積或兩種過程之組合引起。

該疾病之濕性形式通常引起更嚴重的視力喪失。濕性AMD之特徵在於脈絡膜中新血管之形成(脈絡膜新生血管)、黃斑部萎縮(地圖樣萎縮(geographic atrophy))及視力喪失。在濕性AMD之情況下，視網膜下方新血管生長且滲漏血液及流體。此滲漏引起視網膜細胞死亡且在中心視覺產生盲點。

人可能在一隻眼中患有AMD，或可能在雙眼中患有AMD，但各眼中之AMD可能處於不同階段。濕性AMD通常首先出現在一隻眼中，稱為單側濕性AMD。在一隻眼中患有濕性AMD的患者在其對側眼中具有罹患脈絡膜新生血管之顯著風險。包括用抗血管內皮生長因子(VEGF)療法治療且在治療開始之後進行至少三年隨訪之患有單側濕性AMD之患者的回溯性研究發現，在38%之此等患者中，在第一隻眼中之濕性AMD發病之後的三年窗口內發生對側眼轉變。

存在一些濕性AMD之治療，但現有治療不方便或具有顯著不良作用，且其並不治癒濕性AMD。此外，目前不存在預防濕性AMD之藥物。

根據本發明之各種實施例且在廣泛實驗之後，諸位發明人已發明一種包含活性醫藥成分(API)及生物可侵蝕性聚合物的新穎生物可侵蝕性藥物遞送插入物，及使用此插入物之方法。此插入物尤其適用於向眼睛局部遞送有效量之API。另外，插入物提供API之持續釋放。在一些態樣中，插入物提供API之持續釋放的時段幾乎與插入物在眼睛中完全分解所需之時段同步。

此等插入物可經眼內，例如玻璃體內、脈絡膜上、前房內或結膜下投予。舉例而言，插入物可經由用於玻璃體內注射之針頭或插管置放。因此，在一些態樣中，本發明係關於一種藥物遞送插入物，其可遞送有效眼內濃度之API，同時遞送低全身性濃度之API，以降低毒性風險或其他非所需副作用。

因此，在一些態樣中，本發明係關於插入物之用途，其係用於藉由局部(例如，眼內)投予API或其醫藥學上可接受之鹽來治療或預防本文所描述之眼部疾病。

在一些實施例中，本發明提供一種用於預防人類個體之眼睛中的濕性AMD的方法，其包含向眼睛投予包含沃羅拉尼(vorolanib)或其醫藥學上可接受之鹽的眼部藥物遞送插入物，其中插入物釋放約0.1微克/天至約60微克/天之沃羅拉尼持續至少90天，且插入物能夠在95天內分解至少20%。

在其他態樣中，本發明提供一種預防人類個體之眼睛中的脈絡膜新生血管的方法，其包含向眼睛投予包含沃羅拉尼或其醫藥學上可接受之鹽的眼部藥物遞送插入物，其中插入物釋放約0.1微克/天至約60微克/天之沃羅拉尼持續至少90天，且插入物能夠在95天內分解至少20%。

在又其他實施例中，本發明提供一種預防人類個體之眼睛中的第3類AMD轉變成第4類AMD的方法，其包含向眼睛投予包含沃羅拉尼或其醫藥學上可接受之鹽的眼部藥物遞送插入物，其中插入物釋放約0.1微克/天至約60微克/天之沃羅拉尼持續至少90天，且插入物能夠在95天內分解至少20%，其中眼睛在基線處患有第3類AMD。

在其他態樣中，本發明提供一種減緩人類個體之眼睛中的AMD進展的方法，其包含向眼睛投予包含沃羅拉尼或其醫藥學上可接受之鹽的眼部藥物遞送插入物，其中插入物釋放約0.1微克/天至約60微克/天之沃羅拉尼持續至少90天，且插入物能夠在95天內分解至少20%，其中眼睛在基線處患有第2類、第3類或第4類AMD。

在一些態樣中，用於預防人類個體之眼睛中的濕性AMD的方法包含向眼睛投予包含沃羅拉尼或其醫藥學上可接受之鹽的眼部藥物遞送插入物，其中在30天時段內，插入物之平均藥物釋放速率為約0.1微克/天至約40微克/天之沃羅拉尼，且插入物能夠在95天內分解至少20%。

在其他態樣中，預防人類個體之眼睛中的脈絡膜新生血管的方法包含向眼睛投予包含沃羅拉尼或其醫藥學上可接受之鹽的眼部藥物遞送插入物，其中在30天時段內，插入物之平均藥物釋放速率為約0.1微克/天至約40微克/天之沃羅拉尼，且插入物能夠在95天內分解至少20%。

在其他實施例中，預防人類個體之眼睛中的第3類AMD轉變成第4類AMD的方法包含向眼睛投予包含沃羅拉尼或其醫藥學上可接受之鹽的眼部藥物遞送插入物，其中在30天時段內，插入物之平均藥物釋放速率為約0.1微克/天至約40微克/天之沃羅拉尼，且插入物在95天內能夠分解至少20%，其中眼睛在基線處患有第3類AMD。

在一些實施例中，減緩人類個體之眼睛中的AMD進展的方法包含向眼睛投予包含沃羅拉尼或其醫藥學上可接受之鹽的眼部藥物遞送插入物，其中在30天時段內，插入物之平均藥物釋放速率為約0.1微克/天至約40微克/天之沃羅拉尼，且插入物能夠在95天內分解至少20%，其中眼睛在基線處患有第2類、第3類或第4類AMD。

在此等方法之某些態樣中，個體在基線處在個體之另一隻眼中患有單側濕性AMD。

在方法之其他態樣中，在基線處，眼處於第1類或患有第2類AMD。在一些實施例中，個體在基線處在個體之另一隻眼中患有第3類AMD。在其他實施例中，個體在基線處在雙眼中患有第3類AMD。在又其他實施例中，在基線處，眼患有第3類AMD且個體之另一隻眼患有第4類AMD。在方法之一些態樣中，在基線處，眼患有第2類AMD且個體之另一隻眼患有第4類AMD。在其他態樣中，在基線處，眼睛呈第1類且個體之另一隻眼患有第4類AMD。

在方法之一些實施例中，向個體之雙眼投予包含沃羅拉尼或其醫藥學上可接受之鹽的眼部藥物遞送插入物，其釋放約0.1微克/天至約40微克/天之沃羅拉尼持續至少90天且能夠在95天內分解至少20%。

另外，本發明包括一種向人類個體之眼睛中的眼部組織提供神經保護的方法，其包含向眼睛投予包含沃羅拉尼或其醫藥學上可接受之鹽的眼部藥物遞送插入物，其中插入物釋放約0.1微克/天至約60微克/天之沃羅拉尼持續至少90天，且插入物能夠在95天內分解至少20%。

本發明亦提供一種預防人類個體之眼睛中的由諸如視網膜神經元之視網膜細胞的損傷或喪失所致之視力喪失的方法，其包含向眼睛投予包含沃羅拉尼或其醫藥學上可接受之鹽的眼部藥物遞送插入物，其中插入物釋放約0.1微克/天至約60微克/天之沃羅拉尼持續至少90天，且插入物能夠在95天內分解至少20%。本發明進一步提供一種減少人類個體之眼睛中由於諸如視網膜神經元之視網膜細胞的損傷或喪失所致之視力喪失之發生率的方法，其包含向眼睛投予包含沃羅拉尼或其醫藥學上可接受之鹽的眼部藥物遞送插入物，其中插入物釋放約0.1微克/天至約60微克/天之沃羅拉尼持續至少90天，且插入物能夠在95天內分解至少20%。在此等方法之一些實施例中，眼部藥物遞送插入物之投予減少眼睛中之視網膜變薄。在其他實施例中，眼部藥物遞送插入物之投予防止眼睛中之感光受體變性。視網膜細胞可為感光受體、雙極性細胞、神經節細胞、水平細胞或無軸突神經細胞。

在一些實施例中，本發明提供一種用於治療或預防眼部疾病之方法，其包含向眼睛投予包含沃羅拉尼或其醫藥學上可接受之鹽的眼部藥物遞送插入物，其中插入物釋放約0.1微克/天至約60微克/天之沃羅拉尼持續至少90天，且插入物能夠在95天內分解至少20%，其中眼部疾病之特徵在於視網膜神經元損傷。在此方法之一些態樣中，視網膜神經元損傷影響感光受體。在此方法之其他態樣中，眼部疾病為地圖樣萎縮、wAMD、青光眼、糖尿病性黃斑部水腫或視網膜剝離。

在方法之一些實施例中，自投予插入物當天開始持續180天，眼睛之BCVA相對於基線無變化。在其他實施例中，自投予插入物當天開始持續180天，眼睛之BCVA相對於基線的變化為喪失≤ 5個ETDRS字母。在又其他實施例中，自投予插入物當天開始持續180天，眼睛之CST未增加超過75 µm。

在其他實施例中，眼睛之CST相較於基線並未增加。

在方法之某些態樣中，自投予插入物當天開始持續180天，在眼睛中不存在可偵測到之脈絡膜新生血管。

在其他態樣中，自投予插入物當天開始持續至少180天，眼睛並未進展為比基線處之眼睛更高的AMD類別。

在方法之一些態樣中，自投予插入物當天開始持續至少180天，個體之IVI問卷綜合評分相對於基線未顯著增加。

本文描述可用於本發明之方法中之插入物的額外實施例。因此，上文所描述之方法不限於僅具有上文所描述之特性(諸如藥物釋放速率及插入物分解速率)之插入物的投予。

舉例而言，在一些實施例中，插入物包含固體基質核，該固體基質核包含沃羅拉尼或其醫藥學上可接受之鹽及基質聚合物。在一些態樣中，基質聚合物為聚乙烯醇(PVA)。在一些實施例中，插入物中基質聚合物之量為約1% w/w至約15% w/w。

在一些實施例中，插入物中沃羅拉尼或其醫藥學上可接受之鹽的量為約60% w/w至約98% w/w。在其他實施例中，插入物中沃羅拉尼或其醫藥學上可接受之鹽的量為約85% w/w至約99% w/w。

在又其他實施例中，插入物能夠在440天內分解至少90%。

在一些實施例中，插入物包含約200 µg至約2000 µg之沃羅拉尼或其醫藥學上可接受之鹽。

在又其他實施例中，插入物釋放約0.5微克/天至約30微克/天之沃羅拉尼持續至少120天。

在方法之一些態樣中，插入物係藉由經由20至27規格針頭或插管之玻璃體內注射投予。

在一些態樣中，插入物之長度為約1 mm至約10 mm。

在一些實施例中，插入物進一步包含實質上包圍核之塗層。在又其他實施例中，塗層包含PVA。在其他實施例中，插入物進一步包含遞送埠。

在一些態樣中，插入物基質聚合物為PVA，且塗層包含與基質聚合物不同等級之PVA。

在又其他實施例中，塗層包含至少兩個包含PVA之塗衣(coat)，且其中塗衣中之至少一者包含與至少一個其他塗衣不同等級之PVA。

在一些實施例中，塗層包含超過一個包含PVA之塗衣，基質聚合物為PVA，且至少一個塗衣中之PVA的DH不同於基質聚合物PVA的DH。

在又其他實施例中，基質聚合物為PVA且塗層中之PVA的MW不同於基質聚合物的MW。

在方法之一些態樣中，注入1-6個插入物。在某些態樣中，全部插入物中之沃羅拉尼的總量為約600 µg至約6000 µg。

在一些實施例中，一或多個眼部藥物遞送插入物遞送約1微克/天至約50微克/天之總平均日劑量的沃羅拉尼持續至少30天。 在方法之一些態樣中，插入物在約60℃至約120℃下固化約200分鐘至約1440分鐘。在又其他態樣中，插入物藉由以下製得：將PVA溶解於水溶液中以形成PVA溶液，將PVA溶液與沃羅拉尼或其醫藥學上可接受之鹽混合以形成基質混合物，經由分配尖管擠出混合物以形成細長形基質，在約80℃至約160℃之溫度下固化細長形基質約15分鐘至約4小時，且使細長形基質分段。

在方法之一些實施例中，眼部藥物遞送插入物包含固體基質核，該固體基質核包含基質聚合物及沃羅拉尼或其醫藥學上可接受之鹽，其中插入物中沃羅拉尼或其醫藥學上可接受之鹽的量為約10% w/w至約98% w/w，其中插入物之藥物釋放速率為約0.01微克/天至約100微克/天持續至少14天，且其中插入物能夠在95天內分解至少20%。在另一實施例中，插入物中沃羅拉尼或其醫藥學上可接受之鹽的量為約60% w/w至約98% w/w。

在其他實施例中，插入物進一步包含實質上包圍核之塗層。在一些實施例中，塗層之量為插入物之約5% w/w至約20% w/w。在額外實施例中，插入物進一步包含遞送埠。

在方法之一些實施例中，眼部藥物遞送插入物由包含API及至少兩種不同等級之PVA的固體基質核組成，其中插入物之藥物釋放速率為約0.0001微克/天至約200微克/天持續至少30天，其中插入物能夠在95天內分解至少20%，且其中插入物經尺寸設定及定形以適合於穿過20至27規格針頭或插管。在一些實施例中，兩種不同等級之PVA係選自包含以下之清單的混合物：MW 78,000、88%水解及MW 78,000、98%水解之混合物；MW 78,000、88%水解及MW 78,000、99+%水解之混合物；MW 6,000、80%水解及MW 78,000、98%水解之混合物；MW 6,000、80%水解及MW 78,000、99+%水解之混合物；MW 78,000、88%水解及MW 125,000、88%水解之混合物；及MW 6,000、80%水解及MW 125,000、88%水解之混合物。

在方法之其他實施例中，眼部藥物遞送插入物包含(a)包含PVA及API之固體基質核，及(b)包含PVA之實質上包圍核的塗層；其中插入物包含至少兩種不同級別之PVA，其中插入物能夠在95天內分解至少20%，且其中插入物經尺寸設定及定形以適合於穿過20至27規格針頭或插管。

在方法之一些實施例中，眼部藥物遞送插入物包含： (a) 固體基質核，其包含選自由以下組成之群的PVA：MW 6,000、80%水解；MW 9,000-10,000、80%水解；MW 25,000、88%水解；MW 25,000、98%水解；MW 30,000-70,000、87%-90%水解；MW 78,000、88%水解；MW 78,000、98%水解；MW 78,000、99+%水解；MW 89,000-98,000、99+%水解；MW 85,000-124,000、87%-89%水解；MW 108,000、99 ⁺%水解；MW 125,000、88%水解；MW 133,000、99%水解；MW 146,000-186,000、99+%水解，及其混合物；及API；及 (b) 至少一個包含PVA之實質上包圍核的塗層，其中塗層中之PVA選自選自由以下組成之群的PVA：MW 6,000、80%水解；MW 9,000-10,000、80%水解；MW 25,000、88%水解；MW 25,000、98%水解；MW 30,000-70,000、87%-90%水解；MW 78,000、88%水解；MW 78,000、98%水解；MW 78,000、99+%水解；MW 89,000-98,000、99+%水解；MW 85,000-124,000、87%-89%水解；MW 108,000、99 ⁺%水解；MW 125,000、88%水解；MW 133,000、99%水解；MW 146,000-186,000、99+%水解，及其混合物； 其中核中之PVA及至少一個塗層中之PVA為不同等級的PVA。

在方法之一些實施例中，塗層包括與核PVA相比不同等級之PVA。在一些實施例中，塗層中PVA之DH不同於核PVA之DH。在其他實施例中，塗層中PVA之MW不同於核PVA之MW。在一些實施例中，塗層包含至少兩個包含PVA之塗衣，且其中塗衣中之至少一者包含與至少一個其他塗衣不同等級之PVA。在一些實施例中，至少兩個塗衣中PVA之DH不同。在一些實施例中，至少兩個塗衣中PVA之MW不同。

下文描述可用於本發明之方法中之插入物的額外實施例。

1. 活性醫藥成分 (API)

本發明之插入物包含活性醫藥成分(API)沃羅拉尼。API在本文中有時被稱作「藥物」。在本發明之一些實施例中，API為沃羅拉尼的醫藥學上可接受之鹽。

沃羅拉尼具有化學名稱(S,Z)-N-(1-(二甲基胺甲醯基)吡咯啶-3-基)-5-((5-氟-2-側氧基吲哚啉-3-亞基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺。同義詞包括術語「X-82」。分子式為C ₂₃H ₂₆FN ₅O ₃。沃羅拉尼於水中之溶解度小於10 µg/mL。沃羅拉尼具有以下結構：

沃羅拉尼係經口活性多重激酶抑制劑且可抑制血管內皮生長因子受體(VEGFR)及血小板衍生生長因子受體(PDGFR)之活化。

製造沃羅拉尼之方法描述於例如美國專利案第7,683,057號；第8,524,709號；第8,039,470號；及美國公開申請案第2019/0233403號中，其各者以全文引用的方式併入本文中。

如本文所用，「沃羅拉尼或其醫藥學上可接受之鹽」包括沃羅拉尼或其醫藥學上可接受之鹽的非晶形及結晶形式、多晶型物、水合物及溶劑合物。

另外，本發明涵蓋使用API之類似物、衍生物、醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥、共同藥物(codrug)及其受保護形式。

術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留給定化合物之生物有效性及特性且在生物學上或其他方面並非不合所需的鹽。

醫藥學上可接受之鹽包括具有無機酸或有機酸的鹽，及具有無機鹼或有機鹼的鹽。熟習此項技術者將認識到可用於製備無毒性醫藥學上可接受之鹽的各種合成方法。

鹽可衍生自無機酸，包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似酸。鹽可衍生自有機酸，包括乙酸、丙酸、乙醇酸、葡糖酸、雙羥萘酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、柰酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及其類似酸。

醫藥學上可接受之鹼加成鹽可由無機鹼及有機鹼製備。衍生自無機鹼之鹽包括鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽及鎂鹽。衍生自有機鹼之鹽包括但不限於一級、二級及三級胺之鹽。

另外，醫藥學上可接受之鹽包括有機鹽，諸如膽鹼鹽、葡糖胺鹽、三羥甲基胺基甲烷(tris)鹽、葡甲胺鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、三丁胺鹽及苄乙二胺青黴素(benzathine)鹽。

在一些實施例中，API係非晶形式、結晶形式、多晶型物、水合物或溶劑合物。

除非另外說明，否則本申請案中所描述之劑量(例如，100 µg)係指藥理活性部分之重量，而非給定API鹽或API酯之重量。因此，舉例而言，當插入物含有沃羅拉尼之醫藥學上可接受之鹽或酯時，重量必須經調節以提供等效於本文所描述之API之量的API鹽之量。在另一實例中，100微克/天之藥物釋放速率意謂插入物釋放100微克/天之藥理活性部分(例如，沃羅拉尼)。

在調配插入物之前，API可經研磨以產生精細粒度。在一些實施例中，用於製造插入物之API的D ₉₀小於200 µm、小於100 µm、小於50 µm、小於40 µm、小於30 µm、小於20 µm或小於15 µm。在一些實施例中，D ₉₀為約0.01 µm至約100 µm、約0.01 µm至約80 µm、約0.1 µm至約50 µm、約0.1 µm至約20、約0.1 µm至約15 µm、約0.1 µm至約12 µm、約1 µm至約50 µm、約1µm至約30 µm、約1 µm至約25 µm、約1 µm至約20 µm、約1 µm至約15 µm、約1 µm至約12 µm、約5 µm至約10、約7 µm、約8 µm、約9 µm、約10 µm、約11 µm或約12 µm。 2. 眼部藥物遞送插入物

「眼部藥物遞送插入物」係可植入眼睛中之裝置，其含有藥物，且可在植入之後在眼睛中釋放藥物。「眼部藥物遞送插入物」涵蓋本文所描述之所有插入物。

眼部藥物遞送插入物包含核，該核包含分散於固體基質中之API。在一些實施例中，該核至少部分由塗層覆蓋。在其他實施例中，插入物僅由核組成。其不由塗層或包圍核之任何種類之障壁包圍。插入物係生物可分解的。

在一些實施例中，插入物包含核及塗層兩者。塗層係部分或完全包圍核的層。塗層係外層，其可在將其置放包圍核之前預先形成所需形狀(例如，其可為套管)，或塗層可例如藉由以下形成：使核及塗層共擠出、將塗層噴覆至核上、或將核浸漬於塗佈材料中一次或多次(例如，1-10個塗衣)。若核經塗佈，則塗層可完全包圍核，或可僅部分包圍核。

插入物可為多種不同形狀，例如圓柱體、棒狀、球體或盤狀。在一些實施例中，插入物係圓柱體形狀，且塗層覆蓋圓柱體之整個表面，除了棒或圓柱體之末端。棒之末端可充當遞送埠。在一些實施例中，圓柱體之一端由塗層覆蓋且另一端未經覆蓋。在一些實施例中，一個末端由諸如聚矽氧帽之藥物不可滲透帽覆蓋。

棒為具有平行邊之固體幾何形狀，其中邊的長度比截面之形狀的直徑或最長邊更長。截面形狀可為圓形、橢圓形、方形、矩形、三角形或諸如六邊形之多邊形。熟習此項技術者將認識到，歸因於製程，插入物形狀可能不精密，例如外部可不為光滑的且完全平坦的。舉例而言，圓柱體或棒的邊可不為完全筆直的或完全平行的。圓柱體或棒之截面可不為正圓或橢圓形。其他形狀之截面可不精確地符合彼等形狀之定義。舉例而言，方形截面可不具有完全筆直的邊且邊角之角度可不為精確的90度。球體或球粒可不完全為球面。 a. 基質

在一些實施例中，核係包含基質聚合物及API之固體基質，其可以諸如粉末、粒子或顆粒之固體形式存在，分散於整個基質中。基質成分及API形成API分散於其中之均質混合物。基質在室溫下為固體且係生物可分解的。基質有助於控制API之釋放速率，因此相比於未調配之API調節API釋放之速率。在一些實施例中，基質減緩藥物釋放速率且提供藥物之長期遞送，及更不頻繁的給藥。

在一些實施例中，基質亦包含其他醫藥學上可接受之成分。在其他實施例中，用於形成基質之唯一材料係一或多種基質聚合物。

用於形成基質之聚合物(「基質聚合物」)可包含以下各者中之一或多者：聚乙烯醇(PVA)、聚(己內酯) (PCL)、聚乙二醇(PEG)、聚(dl-丙交酯-共-乙交酯) (PLGA)、聚乙烯醇(PVA)、聚(乳酸) (PLA)、聚(乙醇酸) (PGA)、氰基丙烯酸聚烷酯或其共聚物。

在某些實施例中，基質聚合物包含PVA。在一些實施例中，基質中之唯一非活性醫藥成分係PVA。

可使用多個等級之PVA。PVA之水解度(DH)可為約70%至約99 ⁺%，且分子量(MW)可為約6000-200,000，亦即，基質聚合物為約70莫耳%至約99 ⁺莫耳%水解之具有約6,000-200,000之分子量的PVA。舉例而言，DH可為約70%至約80%、約80%至約90%、約80%至約85%、約88%至約90%、約90%至約99 ⁺%、約98%至約99 ⁺%、約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99 ⁺%；且MW可為約5000、約6000、約7000、約8000、約9000、約10,000、約15,000、約18,000、約20,000、約25,000、約30,000、約40,000、約50,000、約60,000、約70,000、約75,000、約78,000、約80,000、約85,000、約90,000、約100,000、約108,000、約110,000、約120,000、約125,000、約130,000、約133,000、約140,000、約146,000、約150,000、約160,000、約170,000、約180,000、約186,000、約190,000或約200,000。在一些實施例中，MW可為約5000-10,000、約6000-10,000、約9000-10,000、約10,000-30,000、約10,000-25,000、約25,000-50,000、約30,000-70,000、約60,000-80,000、約70,000-80,000、約75,000-80,000、約75,000-100,000、約89,000-98,000、約85,000-124,000、約100,000-150,000、約146,000-186,000或約150,000-200,000。在某些實施例中，PVA為MW 6,000、80%水解；MW 9,000-10,000、80%水解；MW 25,000、88%水解；MW 25,000、98%水解；MW 30,000-70,000、87-90%水解；MW 78,000、88%水解；MW 78,000、98%水解；MW 78,000、99+%水解；MW 89,000-98,000、99+%水解；MW 85,000-124,000、87-89%水解；MW 108,000、99 ⁺%水解；MW 125,000、88%水解；MW 133,000、99%水解；或MW 146,000-186,000、99+%水解。

在其他實施例中，基質聚合物包含兩個、三個或四個不同等級之PVA的混合物。在一些實施例中，PVA為兩個不同等級之PVA的混合物。在一些實施例中，混合物中兩個等級之比率為1:1至1:15。在一些實施例中，兩個等級之比率為較慢分解PVA相對於較快分解PVA之1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11或1:12。PVA分解速率可如實例1中所描述量測。舉例而言，在一些實施例中，PVA之混合物具有1:9 6000 MW，80% DH相對於125,000 MW，88% DH之比率。在其他實施例中，混合物中兩個等級之比率為較快分解PVA相對於較慢分解PVA之1:1至1:15，例如1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11或1:12。

PVA混合物之實例包括MW 6,000、80%水解與MW 78,000、98%水解之混合物；MW 6,000、80%水解與MW 78,000、99 ⁺%水解之混合物；MW 78,000、98%水解與MW 78,000、99 ⁺%水解之混合物；及MW 6,000、80%水解與MW 125,000、88%水解之混合物。

應選擇MW及DH以提供特定藥物所需之藥物釋放速率、將使用眼部藥物遞送插入物之指示、所需藥物釋放之持續時間及所需分解速率。

用於形成核基質之聚合物溶液可包含約1% w/w至約20% w/w、約1% w/w至約15% w/w、約2% w/w至約15% w/w、約2% w/w至約12% w/w、約2% w/w至約10% w/w、約3% w/w至約10% w/w、約3% w/w至約8% w/w、約3% w/w至約6% w/w、約5% w/w至約20% w/w、約5% w/w至約15% w/w、約10% w/w至約20% w/w、約5% w/w至約8% w/w、約5% w/w至約7% w/w、約6% w/w至約8% w/w、約6% w/w至約7% w/w、約2% w/w、約2.5% w/w、約3% w/w、約3.5% w/w、約4% w/w、約4.5% w/w、約5% w/w、約5.5% w/w、約6% w/w、約6.5% w/w、約7% w/w、約7.5% w/w、約8% w/w、約8.5% w/w、約9% w/w、約9.5% w/w、約10% w/w、約10.5% w/w、約11% w/w、約11.5% w/w、約12% w/w、約13% w/w、約14% w/w或約15% w/w之諸如PVA的聚合物於諸如水或乙醇之溶劑中。

聚合物溶液及API可以例如約0.5:1、約1:1、約1:1.2、約1:1.5、約1:1.7或約1:2 w/w API:聚合物溶液之比率組合。

在一些實施例中，核包含沃羅拉尼或其醫藥學上可接受之鹽及PVA。在一些實施例中，核由沃羅拉尼或其醫藥學上可接受之鹽及PVA組成。

在其他實施例中，PVA溶液及API以約1:1 w/w API:PVA溶液之比率組合。

在一些實施例中，PVA溶液及API以約1:2 w/w API:PVA溶液之比率組合。

在一些實施例中，核包含約0.1% w/w至約90% w/w、約0.1% w/w至約80% w/w、約0.1% w/w至約70% w/w、約0.1% w/w至約60% w/w、約0.1% w/w至約50% w/w、約0.1% w/w至約40% w/w、約0.1% w/w至約30% w/w、約0.1% w/w至約25% w/w、約0.1% w/w至約20% w/w、約0.1% w/w至約15% w/w、約0.1% w/w至約10% w/w、約1% w/w至約20%、約1% w/w至約15%、約1% w/w至約10% w/w、約1% w/w至約9% w/w、約1% w/w至約8% w/w、約1% w/w至約7% w/w、約1% w/w至約6% w/w、約2% w/w至約10% w/w、約2% w/w至約8% w/w、約2% w/w至約6% w/w、約3% w/w至約90% w/w、約3% w/w至約75% w/w、約3% w/w至約60% w/w、約3% w/w至約40% w/w、約3% w/w至約20% w/w、約3% w/w至約15% w/w、約3% w/w至約10% w/w、約3% w/w至約8% w/w、約3% w/w至約7、約3% w/w至約5% w/w、約4% w/w至約60% w/w、約4% w/w至約50% w/w、約4% w/w至約40% w/w、約4% w/w至約25% w/w、約4% w/w至約20% w/w、約4% w/w至約15% w/w、約4% w/w至約10% w/w、約4% w/w至約8% w/w、約4% w/w至約7% w/w、約5% w/w至約10% w/w、約5% w/w至約8% w/w或約5% w/w至約7% w/w之非活性(非API)成分，諸如基質聚合物。此等重量百分比係基於核之乾燥重量(亦即，在製程中任何乾燥步驟之後)。

在一些實施例中，核中之基質聚合物的量為約0.1% w/w至約90% w/w、約0.1% w/w至約80% w/w、約0.1% w/w至約70% w/w、約0.1% w/w至約60% w/w、約0.1% w/w至約50% w/w、約0.1% w/w至約40% w/w、約0.1% w/w至約30% w/w、約0.1% w/w至約25% w/w、約0.1% w/w至約20% w/w、約0.1% w/w至約15% w/w、約0.1% w/w至約10% w/w、約1% w/w至約20%、約1% w/w至約15%、約1% w/w至約10% w/w、約1% w/w至約9% w/w、約1% w/w至約8% w/w、約1% w/w至約7% w/w、約1% w/w至約6% w/w、約2% w/w至約10% w/w、約2% w/w至約8% w/w、約2% w/w至約6% w/w、約3% w/w至約90% w/w、約3% w/w至約75% w/w、約3% w/w至約60% w/w、約3% w/w至約40% w/w、約3% w/w至約20% w/w、約3% w/w至約15% w/w、約3% w/w至約10% w/w、約3% w/w至約8% w/w、約3% w/w至約7、約3% w/w至約5% w/w、約4% w/w至約60% w/w、約4% w/w至約50% w/w、約4% w/w至約40% w/w、約4% w/w至約25% w/w、約4% w/w至約20% w/w、約4% w/w至約15% w/w、約4% w/w至約10% w/w、約4% w/w至約8% w/w、約4% w/w至約7% w/w、約5% w/w至約10% w/w、約5% w/w至約8% w/w、或約5% w/w至約7% w/w；或約1% w/w、1.5% w/w、2% w/w、2.5% w/w、3% w/w、3.5% w/w、4% w/w、4.5% w/w、5% w/w、5.5% w/w、6% w/w、6.5% w/w、7% w/w、7.5% w/w、8% w/w、8.5% w/w、9% w/w、9.5% w/w、10% w/w、10.5% w/w、11% w/w、11.5% w/w、12% w/w、15% w/w、18% w/w、20% w/w、25% w/w、30% w/w、35% w/w、40% w/w、50% w/w、55% w/w、60% w/w、65% w/w或70% w/w。此等重量百分比係基於核之乾燥重量(亦即，在製程中任何乾燥步驟之後)。

術語「插入物由」包含固體基質及API之核「組成」意謂整個插入物呈固體基質及API之形式。基質亦可包括額外成分，但插入物不具有殼、塗層、帽、覆蓋物或管或其他外層，以使得當插入物浸沒於流體環境中，諸如眼睛之玻璃狀液或活體外藥物釋放介質中時，核之外部與此流體直接接觸。 b. 塗層

在本發明之一些實施例中，插入物包含以下或由以下組成：(a)包含API及固體基質之核，及(b)塗層。在其他實施例中，插入物不包含塗層。

在一些實施例中，塗層對於API穿過為可透的且充當活性醫藥成分之擴散膜。擴散膜可調節基質之API釋放速率。擴散膜可藉由例如調節進入基質之流體流量及/或限制API自基質穿出而運作。在其他實施例中，與未經塗佈之核相比，例如在加工、包裝及/或遞送劑量期間，塗層增加插入物之耐久性。在某些實施例中，塗層調節API釋放速率且增加插入物之耐久性。

塗層可完全包圍核或可僅部分包圍核。在一些實施例中，塗層實質上覆蓋核，此意謂塗層覆蓋核之表面積之至少70%。在一些實施例中，塗層覆蓋核之表面積之至少75%、至少80%、至少85%、至少90%或至少95%。在其他實施例中，塗層包圍核之表面積之約40%至約98%、約50%至約98%、約60%至約98%、約70%至約95%、約70%至約98%、約70%至約100%、約80%至約95%、約80%至約96%、約80%至約98%、約80%至約99%、約90%至約99%或約90%至約98%。對於圓柱體插入物，表面積A按A=2πrL+2πr2計算，其中r為半徑且L為插入物之長度。在一些實施例中，核之區域保持未經塗層覆蓋以形成遞送埠。在一些實施例中，超過一個區域保持未經覆蓋以形成超過一個遞送埠。

遞送埠對於API為可透的。

在一些實施例中，插入物為棒狀，例如圓柱體，且僅棒/圓柱體之兩端未經塗佈。

為了提供本發明之眼部藥物遞送插入物之實施例的圖示，圖1顯示根據本發明之一個實施例的眼部藥物遞送插入物 100之縱向截面視圖。插入物 100包含固體基質核 105。插入物 100進一步包含塗層 110，其實質上包圍核 105。插入物 100之特徵亦在於位於插入物 100之相對端之兩個遞送埠 115。在此特定實施例中，至少一個遞送埠 115包含對核 105中所含之API可透的膜，以允許API自遞送埠 115釋放。

在一些實施例中，與基質類似，塗層係生物可分解的。

塗層可包含聚合性及/或非聚合性成分。在一些實施例中，塗層包含一或多種聚合物，諸如聚乙烯醇(PVA)、聚(己內酯) (PCL)、聚乙二醇(PEG)、聚(dl-丙交酯-共-乙交酯) (PLGA)、聚(乳酸) (PLA)、聚(乙醇酸) (PGA)、氰基丙烯酸聚烷酯或其共聚物。

在核經塗佈之實施例中，塗層可由聚合物之1-10個塗衣形成。舉例而言，核可經1個塗衣、2個塗衣、3個塗衣、4個塗衣、5個塗衣、6個塗衣、7個塗衣、8個塗衣、9個塗衣或10個塗衣塗佈。在一些實施例中，塗衣中之各者包含與其他塗衣相同之聚合物。在某些實施例中，塗衣中之各者由與其他塗衣相同之聚合物組成。在塗層由超過一個塗衣形成之其他實施例中，塗衣中之至少兩者包含不同聚合物。

在某些實施例中，塗層包含PVA。在其他實施例中，塗層由PVA組成。在一些實施例中，塗層中之唯一非活性醫藥成分係PVA。在其他實施例中，基質聚合物包含PVA且塗層包含PVA。在又其他實施例中，基質聚合物由PVA組成且塗層由PVA組成。

可使用多個等級之PVA。PVA之水解度(DH)可為約70%至約99 ⁺%，且分子量(MW)可為約6000-200,000，亦即，基質聚合物為約70莫耳%至約99 ⁺莫耳%水解之具有約6,000-200,000之分子量的PVA。舉例而言，DH可為約70%至約80%、約80%至約90%、約80%至約85%、約88%至約90%、約90%至約99 ⁺%、約98%至約99 ⁺%、約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99 ⁺%；且MW可為約5000、約6000、約7000、約8000、約9000、約10,000、約15,000、約18,000、約20,000、約25,000、約30,000、約40,000、約50,000、約60,000、約70,000、約75,000、約78,000、約80,000、約85,000、約90,000、約100,000、約108,000、約110,000、約120,000、約125,000、約130,000、約133,000、約140,000、約146,000、約150,000、約160,000、約170,000、約180,000、約186,000、約190,000或約200,000。在一些實施例中，MW可為約5000-10,000、約6000-10,000、約9000-10,000、約10,000-30,000、約10,000-25,000、約25,000-50,000、約30,000-70,000、約60,000-80,000、約70,000-80,000、約75,000-80,000、約75,000-100,000、約89,000-98,000、約85,000-124,000、約100,000-150,000、約146,000-186,000或約150,000-200,000。在某些實施例中，PVA為MW 6,000、80%水解；MW 9,000-10,000、80%水解；MW 25,000、88%水解；MW 25,000、98%水解；MW 30,000-70,000、87-90%水解；MW 78,000、88%水解；MW 78,000、98%水解；MW 78,000、99+%水解；MW 89,000-98,000、99+%水解；MW 85,000-124,000、87-89%水解；MW 108,000、99 ⁺%水解；MW 125,000、88%水解；MW 133,000、99%水解；或MW 146,000-186,000、99+%水解。

在其他實施例中，PVA為兩個、三個或四個不同等級之PVA的混合物。在一些實施例中，PVA為兩個不同等級之PVA的混合物。在一些實施例中，混合物中兩個等級之比率為1:1至1:15。在一些實施例中，兩個等級之比率為較慢分解PVA相對於較快分解PVA之1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11或1:12。PVA分解速率可如實例1中所描述量測。舉例而言，在一些實施例中，PVA之混合物具有1:9 6000 MW，80% DH相對於125,000 MW，88% DH之比率。在其他實施例中，混合物中兩個等級之比率為較快分解PVA相對於較慢分解PVA之1:1至1:15，例如1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11或1:12。

PVA混合物之實例包括MW 6,000、80%水解與MW 78,000、98%水解之混合物；MW 6,000、80%水解與MW 78,000、88%水解之混合物；MW 6,000、80%水解與MW 78,000、99 ⁺%水解之混合物；MW 78,000、88%水解與MW 78,000、98%水解之混合物；MW 78,000、98%水解與MW 78,000、99 ⁺%水解之混合物；及MW 6,000、80%水解與MW 125,000、88%水解之混合物。

在某些實施例中，核包含兩個不同等級之PVA的混合物。在一些實施例中，塗層包含兩個不同等級之PVA的混合物。在又其他實施例中，核及塗層均包含兩個不同等級之PVA的混合物。當塗層包含超過一個PVA之塗衣時，塗衣中之一或多者可包含兩個不同等級之PVA的混合物。

在核及塗層均包含PVA之實施例中，核PVA及塗層PVA可為相同或不同等級之PVA。本文所用，術語「不同等級之PVA」意謂分子量(MW)不同、水解度(DH)不同或MW及DH均不同之PVA。另外，如本文所用，若與混合物比較之PVA不為相同精確PVA等級之混合物，則PVA等級之混合物為「不同等級之PVA」，例如，6,000、80%水解PVA與MW 78,000、98%水解PVA之混合物將被視為與僅含有MW 78,000、98%水解PVA的PVA組合物或含有MW 6,000、80%水解PVA與MW 125,000、88%水解PVA之混合物的PVA組合物不同等級的PVA。

因此，核PVA及塗層PVA可具有相同MW及DH，或MW或DH可不同，或MW及DH可均不同。在一些實施例中，核包含PVA，且插入物包含塗層，該塗層包含PVA，其中塗層PVA之MW與核PVA之MW相同，且塗層PVA之DH比核PVA之DH更低。在一些實施例中，塗層PVA之MW及DH各自比核PVA之MW及DH更低。

在一些實施例中，塗層由超過一個塗衣形成。當插入物塗層包含超過一個PVA之塗衣時，具有相同MW及DH之PVA可用於核及至少一個塗衣。在其他實施例中，核包含與至少一個塗衣中之PVA之MW及/或DH不同的PVA。在一些實施例中，核包含與至少一個塗衣中之PVA之MW及DH均不同的PVA。在其他實施例中，核中之PVA及至少一個塗衣中之PVA具有相同MW但DH不同。在一些實施例中，至少一個塗衣中之PVA的DH比核中之PVA的DH更低。在其他實施例中，核中之PVA及至少一個塗衣中之PVA的MW不同但具有相同DH。在一些實施例中，至少一個塗衣中之PVA的MW比核中之PVA的MW更低。

在一些實施例中，插入物塗層包含單個包含PVA之塗衣。在其他實施例中，插入物塗層包含超過一個包含PVA之塗衣，且各塗層中之PVA具有相同MW及DH。在一些實施例中，至少一個塗衣包含與至少一個其他塗衣中之PVA之MW及/或DH不同的PVA。在一些實施例中，至少一個塗衣包含與至少一個其他塗衣中之PVA之MW及DH均不同的PVA。在一些實施例中，無兩個塗衣包含相同等級PVA，亦即，各塗衣中之PVA與其他塗衣中之各者之MW及/或DH不同。

在插入物塗層包含超過一個包含PVA之塗衣的一些實施例中，最外側塗衣中之PVA比其他塗衣中之任一者中之PVA更可溶(於PBS中)。在一些實施例中，塗衣中之至少一者中之PVA比核PVA更可溶。

在某些實施例中，插入物包含(a)包含PVA及API之固體基質核，及(b)包含PVA之實質上包圍核的塗層；且塗層中之PVA的DH比核中之PVA的DH更低。在此插入物之一個實施例中，插入物包含2個包含PVA之塗衣。在其他實施例中，插入物包含3個包含PVA之塗衣。在又其他實施例中，插入物包含4個包含PVA之塗衣。在其他實施例中，插入物包含5個包含PVA之塗衣。在又其他實施例中，插入物包含6個包含PVA之塗衣。

在具有超過一個塗衣之實施例中，塗覆於核之第一塗衣為最內側塗衣，且塗覆之最後一個塗衣為最外側塗衣。在具有超過一個PVA之塗衣之此等插入物的一些實施例中，最內側塗衣中之PVA的DH比最外側塗衣中之PVA的DH更高。在具有超過一個PVA之塗衣之此等插入物的其他實施例中，最內側塗衣中之PVA的MW比最外側塗衣中之PVA的MW更高。在一些實施例中，最外側塗衣中之PVA的DH比其他塗衣中之各者中之PVA的DH更低。在其他實施例中，最外側塗衣中之PVA的MW及DH比其他塗衣中之任一者中之PVA的MW及DH更低。

在一些態樣中，插入物包含(a)固體基質核，其包含選自由以下組成之群的PVA：MW 6,000、80%水解；MW 9,000-10,000、80%水解；MW 25,000、88%水解；MW 25,000、98%水解；MW 30,000-70,000、87-90%水解；MW 78,000、88%水解；MW 78,000、98%水解；MW 78,000、99+%水解；MW 89,000-98,000、99+%水解；MW 85,000-124,000、87-89%水解；MW 108,000、99 ⁺%水解；MW 125,000、88%水解；MW 133,000、99%水解；MW 146,000-186,000、99+%水解，及其混合物；及API，及(b)至少一個包含PVA之實質上包圍核的塗層，其中塗層中之PVA選自選自由以下組成之群的PVA：MW 6,000、80%水解；MW 9,000-10,000、80%水解；MW 25,000、88%水解；MW 25,000、98%水解；MW 30,000-70,000、87%-90%水解；MW 78,000、88%水解；MW 78,000、98%水解；MW 78,000、99+%水解；MW 89,000-98,000、99+%水解；MW 85,000-124,000、87%-89%水解；MW 108,000、99 ⁺%水解；MW 125,000、88%水解；MW 133,000、99%水解；MW 146,000-186,000、99+%水解，及其混合物；且其中核中之PVA及至少一個塗層中之PVA為不同等級的PVA。在此插入物之其他態樣中，插入物包含至少2個PVA之塗衣，且最外側塗衣中之PVA的DH比其他塗衣中之各者之PVA中之任一者的DH更低。

本發明提供調整PVA等級用於製造眼部插入物之能力。應選擇核及塗層之PVA MW及DH以提供特定藥物所需之藥物釋放速率、將使用眼部插入物之指示、所需藥物釋放之持續時間及所需分解速率。不同眼部疾病或病狀可能需要藥物釋放之不同持續時間。舉例而言，對於治療糖尿病性視網膜病變可能需要藥物釋放之12個月持續時間(諸如由調配物A提供)，而對於抑制由損傷或手術引起之眼部發炎，插入物可能需要小於一個月之持續時間。

用於形成塗層之聚合物溶液可包含約1% w/w至約20% w/w、約1% w/w至約15% w/w、約1% w/w至約10% w/w、約2% w/w至約15% w/w、約2% w/w至約12% w/w、約2% w/w至約10% w/w、約2% w/w至約8% w/w、約2% w/w至約6% w/w、約3% w/w至約10% w/w、約3% w/w至約8% w/w、約3% w/w至約6% w/w、約2% w/w、約2.5% w/w、約3% w/w、約3.5% w/w、約4% w/w、約4.5% w/w、約5% w/w、約5.5% w/w、約6% w/w、約6.5% w/w、約7% w/w、約7.5% w/w、約8% w/w、約8.5% w/w、約9% w/w、約9.5% w/w、約10% w/w約10.5% w/w、約11% w/w、約11.5% w/w、約12% w/w、約13% w/w、約14% w/w或約15% w/w之諸如PVA的聚合物於諸如水或乙醇之溶劑中。

對於包含PVA塗層之插入物，核可經PVA溶液之1-10個塗衣覆蓋，亦即，插入物可包含1-10個PVA塗層。舉例而言，插入物可包含PVA之1個塗衣、2個塗衣、3個塗衣、4個塗衣、5個塗衣、6個塗衣、7個塗衣、8個塗衣、9個塗衣或10個塗衣。

在一些實施例中，插入物塗層之重量為插入物之約0.1% w/w至約60% w/w、約0.1% w/w至約40% w/w、約0.1% w/w至約20% w/w、約1% w/w至約40% w/w、約1% w/w至約30% w/w、約1% w/w至約20% w/w、約1% w/w至約10% w/w、約1% w/w至約6% w/w、約3% w/w至約20% w/w、約3% w/w至約10% w/w、約3% w/w至約6% w/w、約5% w/w至約30% w/w、約5% w/w至約25% w/w、約5% w/w至約20% w/w、約5% w/w至約15% w/w、約5% w/w至約10% w/w、約10% w/w至約25% w/w、約10% w/w至約20% w/w、約10% w/w至約18% w/w或約12% w/w至約18% w/w。此等重量百分比係基於插入物之乾燥重量(亦即，在製程中任何乾燥步驟之後)。

在一些實施例中，插入物中之非活性成分的總量為約0.1% w/w至約90% w/w、約0.1% w/w至約80% w/w、約0.1% w/w至約70% w/w、約0.1% w/w至約60% w/w、約0.1% w/w至約50% w/w、約0.1% w/w至約40% w/w、約0.1% w/w至約30% w/w、約0.1% w/w至約25% w/w、約0.1% w/w至約20% w/w、約0.1% w/w至約15% w/w、約0.1% w/w至約10% w/w、約1% w/w至約70% w/w、約1% w/w至約50% w/w、約1% w/w至約20%、約1% w/w至約15%、約1% w/w至約10% w/w、約1% w/w至約9% w/w、約1% w/w至約8% w/w、約1% w/w至約7% w/w、約1% w/w至約6% w/w、約2% w/w至約10% w/w、約2% w/w至約8% w/w、約2% w/w至約6% w/w、約3% w/w至約90% w/w、約3% w/w至約75% w/w、約3% w/w至約60% w/w、約3% w/w至約40% w/w、約3% w/w至約20% w/w、約3% w/w至約15% w/w、約3% w/w至約10% w/w、約3% w/w至約8% w/w、約3% w/w至約7、約3% w/w至約5% w/w、約4% w/w至約60% w/w、約4% w/w至約50% w/w、約4% w/w至約40% w/w、約4% w/w至約25% w/w、約4% w/w至約20% w/w、約4% w/w至約15% w/w、約4% w/w至約10% w/w、約4% w/w至約8% w/w、約4% w/w至約7% w/w、約5% w/w至約40% w/w、約5% w/w至約30% w/w、約5% w/w至約25% w/w、約5% w/w至約20% w/w、約5% w/w至約15% w/w、約5% w/w至約7% w/w、約10% w/w至約25% w/w、約10% w/w至約22% w/w、約15% w/w至約25% w/w、約15% w/w至約22% w/w，或約18% w/w至約22% w/w。此等重量百分比係基於插入物之乾燥重量(亦即，在製程中任何乾燥步驟之後)。

在一些實施例中，插入物中之PVA的量為約0.1% w/w至約30% w/w、約0.1% w/w至約25% w/w、約0.1% w/w至約20% w/w、約0.1% w/w至約15% w/w、約0.1% w/w至約10% w/w、約1% w/w至約80% w/w、約1% w/w至約75% w/w、約1% w/w至約60% w/w、約1% w/w至約30% w/w、約1% w/w至約20%、約1% w/w至約15%、約1% w/w至約10% w/w、約1% w/w至約9% w/w、約1% w/w至約8% w/w、約1% w/w至約7% w/w、約1% w/w至約6% w/w、約2% w/w至約10% w/w、約2% w/w至約8% w/w、約2% w/w至約6% w/w、約3% w/w至約90% w/w、約3% w/w至約80% w/w、約3% w/w至約75% w/w、約3% w/w至約70% w/w、約3% w/w至約60% w/w、約3% w/w至約40% w/w、約3% w/w至約20% w/w、約3% w/w至約15% w/w、約3% w/w至約10% w/w、約3% w/w至約8% w/w、約3% w/w至約7、約3% w/w至約5% w/w、約4% w/w至約60% w/w、約4% w/w至約50% w/w、約4% w/w至約40% w/w、約4% w/w至約25% w/w、約4% w/w至約20% w/w、約4% w/w至約15% w/w、約4% w/w至約10% w/w、約4% w/w至約8% w/w、約4% w/w至約7% w/w、約5% w/w至約40% w/w、約5% w/w至約30% w/w、約5% w/w至約25% w/w、約5% w/w至約20% w/w、約5% w/w至約15% w/w、約5% w/w至約10% w/w、約5% w/w至約7% w/w、約10% w/w至約25% w/w、約10% w/w至約22% w/w、約15% w/w至約25% w/w、約15% w/w至約22% w/w，或約18% w/w至約22% w/w。此等重量百分比係基於插入物之乾燥重量(亦即，在製程中任何乾燥步驟之後)。

在一些實施例中，本發明提供一種相對於插入物中之非活性成分具有極高藥物含量之插入物，其意外地給予插入物提供在延長時段內之藥物釋放的能力。在一些實施例中，插入物中之API的量為約5% w/w至約98% w/w、約10% w/w至約98% w/w、約15% w/w至約98% w/w、約20% w/w至約98% w/w、約30% w/w至約98% w/w、約40% w/w至約98% w/w、約50% w/w至約98% w/w、約60% w/w至約98% w/w、約65% w/w至約98% w/w、約70% w/w至約98% w/w、約75% w/w至約98% w/w、約65% w/w至約90% w/w、約70% w/w至約90% w/w、約75% w/w至約90% w/w、約80% w/w至約90% w/w、約80% w/w至約99% w/w、約85% w/w至約98% w/w、約85% w/w至約99% w/w、約90% w/w至約99% w/w或約90% w/w至約98% w/w。此等重量百分比係基於插入物之乾燥重量(亦即，在製程中任何乾燥步驟之後)。

在一些實施例中，插入物中之唯一非活性成分為諸如PVA之聚合物。

核周圍之塗衣的厚度可為例如約20 µm至約400 µm、約20 µm至約300 µm、約20 µm至約200 µm、約20 µm至約100 µm、約5 µm至約75 µm、約5 µm至約50 µm或約5 µm至約25 µm。 c. 插入物形狀及尺寸

在一些實施例中，當製備插入物用於植入眼睛之玻璃體內時，插入物在任何方向上不超過約15 mm，或較佳不超過約10 mm，以使得插入物可插入穿過15 mm或更小之切口。

在一些實施例中，插入物可經定形及尺寸設定用於注射。在一些實施例中，插入物經尺寸設定及定形以適合穿過20規格或更小之插管或針頭。此意謂插入物可在無異常力量之情況下經由具有所述規格之插管或針頭注入。片語「或更小」在此背景下意謂具有更小外徑。更小外徑將對應於更大規格尺寸編號，例如25規格針頭具有比22規格針頭更小之外徑。

在一些實施例中，插入物經尺寸設定及定形以適合穿過20至27規格針頭或插管、21至27規格針頭或插管、22至27規格針頭或插管、23至27規格針頭或插管、24至27規格針頭或插管、25至27規格針頭或插管、或25.5至27規格針頭或插管。

在其他實施例中，插入物經尺寸設定及定形以適合穿過20規格或更小、22規格或更小、23規格或更小、24規格或更小、25規格或更小、25.5規格或更小、26規格或更小、或26.5規格或更小之插管或針頭。較佳地，插入物經尺寸設定及定形以適合穿過小於25規格、小於26規格或小於27規格之插管或針頭。在一些實施例中，插入物經尺寸設定及定形以適合穿過約29規格至約25.5規格，諸如約28規格至約25.5規格、或約28規格至約26規格之插管或針頭。在一些實施例中，針頭或插管為約22、22s、23、24或25規格，但較佳為約25.5、26、26.5、26s、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30或30.5規格。

在一些實施例中，插入物為棒狀、圓柱體或球體，且可長度小於約12 mm且直徑小於約1 mm。

在一些實施例中，插入物可為棒狀或圓柱體，且不超過長度8 mm及直徑3 mm。

在一些實施例中，插入物之長度為約1 mm至10 mm、2 mm至10 mm、1 mm至4 mm、4 mm至8 mm、6 mm至10 mm、8 mm至10 mm、1 mm至12 mm、2 mm至12 mm或4 mm至12 mm；約1 mm、約1.5 mm、約2 mm、約2.5 mm、約3 mm、約3.5 mm、約4 mm、約4.5 mm、約5 mm、約5.5 mm、約6 mm、約6.5 mm、約7 mm、約7.5 mm、約8 mm、約8.5 mm、約9 mm、約9.5 mm、約10 mm、約10.5 mm、約11 mm、約11.5 mm、約12 mm、約12.5 mm、約13 mm、約13.5 mm、約14 mm、約14.5 mm或約15 mm。

在一些實施例中，插入物之直徑為約0.1 mm至約2 mm、約0.1 mm至約1 mm、約0.1 mm至約0.8 mm、約0.1 mm至約0.6 mm、約0.1 mm至約0.5 mm、約0.3 mm至約0.5 mm、約0.3 mm至約0.4 mm、約0.2 mm至0.4 mm、約0.1 mm至0.2 mm或約0.4 mm至約0.6 mm；約0.57 mm、約0.50 mm、約0.41 mm、約0.42 mm、約0.37 mm、約0.34 mm、約0.31 mm、約0.26 mm或約0.15 mm。 d. 插入物製造

插入物可藉由混合API與基質聚合物來製造。在一些實施例中，基質聚合物為1或多種聚合物於例如水或乙醇之溶劑中的溶液。API、基質聚合物溶液及任何其他基質成分經混合以形成適合於經由分配尖管擠出之糊狀物。糊狀物可經由18-25規格插管或分配尖管擠出。在一些實施例中，使用21-23或23-26規格插管或分配尖管。舉例而言，插管或分配尖管之規格可為20、21、22、23、24、25或26。擠出之糊狀物在本文中被稱作擠出物，為細長形基質或棒。棒可為約4-5吋(約10-13 cm)長。擠出物在室溫下為固體。擠出物可經一或多個額外層塗佈。在一些實施例中，擠出物在塗佈前在室溫下乾燥至少24小時。

在擠出過程中，可控制擠出參數，諸如流體壓力、流動速率及所擠出材料之溫度。可選擇適合的擠出機以能夠在足以形成以下產物之壓力及流動速率下遞送共擠出材料：在模具頭部及出口埠或分配尖管之尺寸下將產生在分段及乾燥時可經由如本文所描述之針頭或插管注入的產物。

若使用聚合物溶液，且擠出物經塗佈，則允許擠出之API-聚合物混合物在塗佈前乾燥。舉例而言，可允許擠出物在塗佈前在室溫下乾燥約30分鐘至約48小時。

擠出物可經一或多個層塗佈，儘管在一些實施例中不塗覆塗層。可在分段成所需插入物長度之前塗覆塗層。塗層可藉由將擠出物浸漬於液體塗層材料中且允許其乾燥或硬化來塗覆。可重複此過程以增加額外塗層。替代地，可將塗層噴覆至擠出物上。

在其他實施例中，塗層/外層可預成型為例如管狀，且API-聚合物糊狀物可擠入該管中。

視用於基質之聚合物而定，基質可經固化。可例如藉由在烘箱中加熱、微波加熱或化學處理進行固化。在其他實施例中，基質可不經固化。實際上，可允許其在空氣溫度下乾燥或在約80℃或更低之溫度下乾燥。

在一些實施例中，基質未經固化或藉由在低於80℃之溫度下加熱來固化。在其他實施例中，基質在約80℃至約160℃溫度下固化約10分鐘至約300分鐘(5小時)，在約80℃至約160℃溫度下固化約15分鐘至約4小時，在約120℃至約160℃下固化約15分鐘至約4小時，在約130℃至約150℃下固化約10分鐘至約4小時，在約140℃至約160℃下固化約10分鐘至約30分鐘，在約130℃至約150℃下固化約30分鐘至約4小時，在約60℃至約120℃下固化約200分鐘至約1440分鐘，在約60℃至約100℃下固化約300分鐘至約600分鐘，在約80℃至約90℃下固化約400分鐘至約500分鐘，在約80℃至約120℃下固化約600分鐘至約1440分鐘，在約80℃至約110℃下固化約800分鐘至約1440分鐘。

在額外實施例中，基質在約90℃下固化約200分鐘至約1600分鐘，在約90℃下固化約200分鐘至約500分鐘，在約90℃下固化約500分鐘至約1600分鐘，在約90℃下固化約240分鐘，在約90℃下固化約480分鐘，或在約90℃下固化約1440分鐘。

在一些實施例中，基質在約100℃下固化約200分鐘至約1600分鐘，在約100℃下固化約200分鐘至約500分鐘，在約100℃下固化約500分鐘至約1600分鐘，在約100℃下固化約240分鐘，在約100℃下固化約480分鐘，或在約100℃下固化1440分鐘。

在一些實施例中，基質在約110℃下固化約30分鐘至約1600分鐘，在約110℃下固化約30分鐘至約200分鐘，在約110℃下固化約200分鐘至約1600分鐘，在約110℃下固化約30分鐘，在約110℃下固化約60分鐘，在約110℃下固化約240分鐘，或在約110℃下固化約1440分鐘。

在又其他實施例中，基質在約140℃下固化約10分鐘至約4小時，在約140℃下固化約10分鐘至約1小時，在約140℃下固化約15分鐘至約30分鐘，在約140℃下固化約30分鐘至約1小時，在約140℃下固化約1小時至約4小時，在約140℃下固化約1小時至約3小時，在約140℃下固化約10分鐘至約400分鐘，在約140℃下固化約30分鐘至約400分鐘，在約140℃下固化約60分鐘至約380分鐘，在約140℃下固化約60分鐘至約300分鐘，在約140℃下固化約180分鐘至約300分鐘，在約140℃下固化約220分鐘至約280分鐘，在約140℃下固化約230分鐘至約300分鐘，或在約140℃下固化約30分鐘至約90分鐘。

固化溫度之實例包括約60℃至約100℃、約60℃至約80℃、約80℃至約100℃、約80℃至約110℃、約80℃至約120℃、約85℃至約115℃、約90℃至約100℃、約90℃至約110℃、約90℃至約120℃、約90℃至約130℃、約120℃至約140℃、約130℃至約150℃、約140℃至約160℃、約135℃至約145℃或約140℃至約150℃。

固化時間之實例包括約20分鐘至約400分鐘、約30分鐘至約400分鐘、約60分鐘至約400分鐘、約90分鐘至約400分鐘、約120分鐘至約400分鐘、約180分鐘至約360分鐘、約200分鐘至約320分鐘、約200分鐘至約300分鐘、約20分鐘至約240分鐘、約20分鐘至約200分鐘、約20分鐘至約180分鐘、約20分鐘至約120分鐘、約20分鐘至約90分鐘、約20分鐘至約60分鐘、約30分鐘至約120分鐘及約60分鐘至約180分鐘。

另外，固化時間之實例包括約10分鐘、約15分鐘、約20分鐘、約30分鐘、約45分鐘、約60分鐘、約75分鐘、約90分鐘、約105分鐘、約120分鐘、約150分鐘、約180分鐘、約210分鐘、約240分鐘、約270分鐘、約300分鐘、約330分鐘、約360分鐘、約390分鐘、約420分鐘、約450分鐘、約480分鐘、約510分鐘、約540分鐘、約570分鐘、約600分鐘、約630分鐘、約660分鐘、約690分鐘、約720分鐘或約1440分鐘。固化溫度可為例如室溫，約60℃、約65℃、約70℃、約75℃、約80℃、約85℃、約90℃、約95℃、約100℃、約105℃、約110℃、約120℃、約125℃、約130℃、約135℃、約140℃、約145℃、約150℃、約155℃或約160℃。

在固化後，在進行其他製造步驟之前可允許棒冷卻至室溫。若將塗佈插入物，則塗層可在固化之前或之後塗覆。

對於未經塗佈及經PVA塗佈之PVA基質插入物兩者評估藥物釋放速率。諸位發明人發現，一般而言，固化溫度越高且固化時段越長，藥物釋放速率越慢，而且分解越慢。

當完成所有固化、冷卻及/或塗佈及乾燥步驟時，將棒分段成約1 mm至約15 mm長插入物，例如約1 mm至約10 mm或約2 mm至約6 mm插入物。舉例而言，棒可分段成約1 mm、約1.5 mm、約2 mm、約2.5 mm、約3 mm、約3.5 mm、約4 mm、約4.5 mm、約5 mm、約5.5 mm、約6 mm、約6.5 mm、約7 mm、約7.5 mm、約8 mm、約8.5 mm、約9 mm、約9.5 mm、約10 mm、約10.5 mm、約11 mm、約11.5 mm、約12 mm、約12.5 mm、約13 mm、約13.5 mm、約14 mm、約14.5 mm或約15 mm插入物。

棒可經分段，或另外藉由用於切割棒之任何適合的技術切割成一系列更短產物，其可根據產物是否固化、未固化或部分固化而變化。舉例而言，分段台可採用手鉗、剪刀、切片刀或任何其他技術。所應用之技術可根據產物各切割部分所需之組態而變化。舉例而言，當需要開口端時，剪切操作可為合適的。然而，在完成切割時需要密封各端時，可使用手鉗。

在一些實施例中，擠出物在具有以下PVA濃度之PVA水溶液中浸漬塗佈：約1% w/w至約20% w/w、約1% w/w至約15% w/w、約1% w/w至約10% w/w、約2% w/w至約10% w/w、約2% w/w至約8% w/w、約2% w/w至約6% w/w、約3% w/w至約6% w/w、約2% w/w、約2.5% w/w、約3% w/w、約3.5% w/w、約4% w/w、約4.5% w/w、約5% w/w、約5.5% w/w、約6% w/w、約6.5% w/w、約7% w/w、約7.5% w/w、約8% w/w、約8.5% w/w、約9% w/w、約9.5% w/w或約10% w/w。

經塗佈之擠出物可隨後經風乾。浸漬塗佈製程可重複1-10次以上，較佳1-6次或1-5次以上，且在各塗層之間風乾。經塗佈之擠出物可隨後如上文所描述經固化。冷卻後，隨後將擠出物切割成插入物。 e. 插入物特性

一些眼部疾病，包括本文所描述之彼等疾病，在患者剩餘壽命中可能需要治療。當前可用的療法需要重複的治療性治療。然而藉由藥物遞送裝置植入眼睛中之重複療法由於裝置含有生物不可降解材料而受到限制，因為裝置之生物不可降解殘留物在眼睛中積聚。因此，提供一種在需要植入下一個裝置的時間左右或之後不久充分分解的可植入藥物遞送裝置將對患者極其有益。

然而，設計一種在較長時段內提供藥物治療劑含量之控制釋放，即亦能夠在例如約數月內或約一年內完全分解的藥物遞送裝置係極其具有挑戰性的。在較長時段內有效控制藥物釋放之許多材料不為生物可分解的或分解太慢。

另外，提供足夠小以極小不適之情況下植入患者眼睛中，又能夠含有充足載藥量以提供藥物之持續遞送的藥物遞送裝置顯著增加了上文所描述之挑戰性。在無明顯斷裂之情況下處理及加工此類裝置之困難亦增加挑戰性。

諸位發明人已克服此等挑戰，提供一種藥物遞送裝置，其足夠小以極小不適之情況下植入眼睛中，亦即能夠提供藥物之持續遞送數月，同時亦在裝置之藥物遞送時段結束之後某個時間充分分解。另外，諸位發明人已發現一種提供具有不同藥物遞送時段/持續時間及遞送速率之裝置的方式。此外，此等裝置在藥物遞送之起始峰值後提供藥物之基本上線性釋放。另外，插入物相對於插入物中之非活性成分具有極高藥物含量，其意外地給予插入物提供在延長時段內之藥物釋放的能力。 i. 插入物分解 ：

在一些實施例中，插入物能夠在365天內完全分解。插入物在給定時段內分解之能力可使用以下分解評估方案來評估。將樣品插入物置放於具有5 mL磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)之10 mL玻璃小瓶中，將小瓶在37℃下培育，對於所關注之時段(例如，365天、200天、110天)之每日，每24小時替換一次小瓶中之PBS。在此時段結束時，自小瓶移除插入物，使其乾燥，且隨後目視檢查及稱量。相比於原始重量之重量減少計算如下：

舉例而言，若插入物原先稱重500 µg，且根據分解評估方案在PBS中培育200天後稱重200 µg，則插入物重量為其原始重量之40%，且已失去其重量之60%。其在200天中已經歷60%分解。當插入物之原始重量剩餘小於10%時，認為插入物完全分解。在一些實施例中，插入物在760天內、730天內、700天內、660天內、630天內、600天內、570天內、540天內、400天內、365天內、300天內、280天內、240天內、210天內、200天內、180天內、160天內或140天內完全分解。在其他實施例中，使用分解評估方案量測，插入物能夠在60天內分解至少5%、在60天內分解至少10%、在60天內分解至少15%、在60天內分解至少20%、在60天內分解至少25%、在75天內分解至少5%、在75天內分解至少10%、在75天內分解至少15%、在75天內分解至少20%、在95天內分解至少10%、在95天內分解至少15%、在95天內分解至少20%、在95天內分解至少25%、在95天內分解至少30%、在95天內分解至少35%、在95天內分解至少40%、在100天內分解至少15%、在100天內分解至少20%、在100天內分解至少25%、在100天內分解至少30%、在100天內分解至少35%、在110天內分解至少20%、在110天內分解至少30%、在110天內分解至少40%、在180天內分解至少30%、在180天內分解至少40%、在180天內分解至少50%、在180天內分解至少60%、在220天內分解至少30%、在220天內分解至少40%、在220天內分解至少50%、在220天內分解至少60%、在220天內分解至少70%、在280天內分解至少40%、在280天內分解至少50%、在280天內分解至少60%、在280天內分解至少70%、在280天內分解至少80%、在365天內分解至少60%、在365天內分解至少70%、在365天內分解至少80%、在365天內分解至少90%、在400天內分解至少60%、在400天內分解至少70%、在400天內分解至少80%、在400天內分解至少90%、在440天內分解至少60%、在440天內分解至少70%、在440天內分解至少80%或在440天內分解至少90%。 ii. 藥物釋放速率：

諸位發明人發現固化溫度、固化持續時間及插入物表面積均影響釋放速率。直徑增加且長度保持恆定提高釋放速率。當直徑保持恆定時，增加長度提高釋放速率。

在一些實施例中，插入物之藥物釋放速率為約0.01微克/天至約100微克/天、約0.01微克/天至約90微克/天、約0.01微克/天至約80微克/天、約0.01微克/天至約70微克/天、約0.01微克/天至約50微克/天、約0.01微克/天至約20微克/天、約0.01微克/天至約10微克/天、約0.1微克/天至約100微克/天、約0.1微克/天至約150微克/天、約0.1微克/天至約60微克/天、約0.1微克/天至約50微克/天、約0.1微克/天至約40微克/天、約0.1微克/天至約30微克/天、約0.1微克/天至約20微克/天、約0.1微克/天至約10微克/天、約0.1微克/天至約5微克/天、約0.1微克/天至約2微克/天、約0.1微克/天至約1微克/天、約0.5微克/天至約15微克/天、約0.5微克/天至約10微克/天、約0.5微克/天至約20微克/天、約0.5微克/天至約30微克/天、約1微克/天至約50微克/天、約1微克/天至約40微克/天、約1微克/天至約30微克/天、約1微克/天至約20微克/天、約1微克/天至約15微克/天、約1微克/天至約10微克/天、約5微克/天至約30微克/天、約5微克/天至約20微克/天或約10微克/天至約30微克/天。在一些實施例中，此為達成穩態釋放之後的釋放速率。在一些實施例中，此為藥物釋放2天、3天、5天、8天、10天、15天、20天、25天、30天、40天、50天、60天、70天、80天、90天、100天、105天或110天後之釋放速率。在一些實施例中，藥物釋放速率為藉由活體外藥物釋放方法(描述如下)在指定時段(例如，30天、60天、90天、120天或180天)內量測之平均藥物釋放速率。如本文所用，術語「平均釋放速率」係指一段時間內(例如，30天)眼部藥物遞送插入物之釋放速率的總和除以總天數，以得出平均釋放速率。平均釋放速率容易藉由使用本文所描述之方法量測時段之每日的釋放速率來計算。

因此，舉例而言，在一些實施例中，眼部藥物遞送插入物在30天時段內具有約0.1微克/天至約150微克/天之平均藥物釋放速率。

在一些實施例中，以活體外藥物釋放方法量測，插入物具有此釋放速率持續至少14天、至少30天、至少60天、至少90天、至少100天、至少120天、至少180天、至少200天、至少240天、至少270天、至少300天或至少365天。

使用以下活體外藥物釋放方法以評估藥物釋放的量：將插入物置放於10 mL玻璃管中，且向管中添加5 mL PBS。該管在37℃水浴中培育。在所述時段之每日採集介質之樣品，且用新製PBS替換釋放介質。API釋放的量可藉由如實例2C中所描述之HPLC來定量量測。

插入物釋放API之持續時間(時間之全長)可長達約365天、約260天或約200天，或持續時間可為至少約8週、至少約10週、至少約12週、至少約18週、至少約22週、至少約28週、至少約30週、至少約36週、至少約40週、至少約44週或至少約52週。替代地，API釋放之持續時間可為至少約28天、至少約42天、至少約56天、至少約120天、至少約168天、至少約180天、至少約200天、至少約224天、至少約270天、至少約300天、至少約365天或至少約730天。上文所描述之活體外藥物釋放方法可用於確定插入物在此持續時間是否釋放藥物。

在一些實施例中，在達成穩態速率之前的一段時間內，本發明之插入物提供活體內藥物之起始快速釋放或峰值。在本發明之較佳實施例中，快速釋放之起始時段比API釋放之總持續時間少得多(例如，少於10%)。在一些實施例中，此起始時段為例如1至120天、20至120天、80至120天、1至20天、2至50天、3至40天、5至60天、1天、2天、3天、4天、5天、8天、10天、12天、15天、20天、25天、30天、40天、50天、60天、70天、80天、90天、100天、105天、110天。在兔眼中進行之活體外研究中，諸位發明人發現意外地高的起始藥物釋放峰值，此意謂在穩定至穩態之前，API自插入物之起始釋放比預期更快。此峰值可為有益的，因為其允許快速達成C _max及平衡，因此快速向眼睛局部提供治療有效量。在此峰值之後，使API釋放速率穩定以每日提供治療有效量之API。

在較佳實施例中，本發明之插入物在植入後在預定持續時間內以實質上恆定之速率(亦即，零級藥物釋放動力學，R ²為0.7-1)釋放API。舉例而言，其可以實質上恆定之速率釋放API持續約14天、約28天、約42天、約56天、約168天、約180天、約224天、約270天、約300天或約365天。在一些實施例中，插入物以實質上恆定之速率釋放API持續至少14天、至少28天、至少42天、至少56天、至少120天、至少168天、至少180天、至少224天、至少270天、至少300天、至少365天、至少540天、至少600天或至少730天。

自插入物之實質上恆定之API釋放的持續時間可處於約1至約48個月、約2至約36個月、約2至約24個月、約2至約12個月、約3至約9個月之時段內。在一些態樣中，實質上恆定之API釋放的持續時間為約60天至約730天、約60天至約540天、約60天至約365天、約60天至約300天、約60天至約270天、約90天至約365天、約90天至約270天、約180天至約365天或約365天至約730天。在一些實施例中，其為至少約12週、至少約18週、至少約22週、至少約24週、至少約30週、至少約32週、至少約36週、至少約40週、至少約44週、至少約48週或至少約52週。上文所描述之活體外藥物釋放測試可用於確定插入物在此持續時間是否釋放藥物。 3. 治療方法

在一些態樣中，投予插入物以抑制有需要之個體眼睛中之VEGFR及/或PDGFR。在其他態樣中，投予插入物以抑制有需要之個體眼睛中之血管生成。

在其他態樣中，投予眼部藥物遞送插入物以預防或治療有需要之個體之眼的特定眼部病狀或疾病，例如以治療前眼部病狀；預防前眼部病狀；治療後眼部病狀；或預防後眼部病狀。

「前眼部病狀」為影響或涉及前(亦即，眼前部，亦被稱作前段)眼部區或結構之疾病、病痛或病狀，該前眼部區或結構諸如眼周肌肉或眼瞼，或位於晶狀體囊或睫狀肌之前壁至後壁的流體。因此，前眼部病狀可影響或涉及結膜、角膜、前房、虹膜、後房(位於虹膜與晶狀體之間)、晶狀體或晶狀體囊以及使前眼部區或部位血管化或受神經支配之血管及神經。前眼部病狀可包括疾病、病痛或病狀，諸如但不限於青光眼。

「後眼部病狀」為主要影響或涉及後(亦即，眼背部，亦被稱作後段)眼部區或結構之疾病、病痛或病狀，該後眼部區或結構諸如脈絡膜或鞏膜(在穿過晶狀體囊之後壁的平面之後部的位置中)、玻璃體、玻璃體房、視網膜、視神經或視神經盤、以及使後眼部區或部位血管化或受神經支配之血管及神經。

後眼部病狀可包括疾病、病痛或病狀，諸如但不限於急性黃斑部視神經視網膜病變；白塞氏病(Behcet's disease)；地圖樣萎縮；脈絡膜新生血管；糖尿病性葡萄膜炎；組織漿菌病；感染，諸如真菌、細菌或病毒引起之感染；黃斑部病變，諸如新生血管性黃斑部病變、急性黃斑部病變、老年黃斑部病變(AMD) (諸如非滲出性(乾性)AMD或滲出性(濕性)AMD (亦被稱作晚期新生血管性AMD))；水腫，諸如黃斑部水腫、囊樣黃斑部水腫或糖尿病性黃斑部水腫(DME)；多灶性脈絡膜炎；眼部創傷，其影響後眼部部位或位置；眼部腫瘤；視網膜病症，諸如視網膜靜脈阻塞、視網膜中央靜脈阻塞、糖尿病性視網膜病變(包括增生性及非增生性糖尿病性視網膜病變)、增生性玻璃體視網膜病變(PVR)、高血壓視網膜病變、視網膜動脈阻塞病(諸如視網膜中央動脈阻塞(CRAO)及視網膜分支動脈阻塞(BRAO)、視網膜剝離、葡萄膜炎視網膜疾病；交感神經眼炎；原田氏(Vogt Koyanagi-Harada，VKH)症候群；葡萄膜擴散；由眼部雷射治療引起或受眼部雷射治療影響之後眼部病狀；或後眼部病狀，由光動力療法、光凝、輻射視網膜療法(radiation retinotherapy)、視網膜前膜病症、視網膜分支靜脈阻塞、前缺血性視神經病變、非視網膜病變糖尿病性視網膜功能障礙及色素性視網膜炎引起或受其影響。因治療目標為預防歸因於視網膜細胞或視神經細胞損傷或喪失之視力喪失或減小該視力喪失的發生率(例如，經由神經保護)，所以青光眼亦可被視為後眼部病狀。

因此，本發明提供藉由向有需要之個體眼睛投予眼部藥物遞送插入物來預防或治療多種眼部病狀的方法。

舉例而言，本發明提供一種藉由向有需要之個體眼睛投予眼部藥物遞送插入物來治療或預防眼部疾病的方法，其中眼部疾病之特徵在於視網膜神經元損傷及/或視神經損傷。在一些實施例中，疾病可為地圖樣萎縮、青光眼、糖尿病性黃斑部水腫、濕性AMD及視網膜剝離。在一些實施例中，眼部疾病之特徵在於感光受體損傷。

另外，本發明提供一種藉由向有需要之個體眼睛投予眼部藥物遞送插入物來向眼部組織提供神經保護的方法。舉例而言，本發明提供一種在眼睛之後段中提供神經保護，且尤其在視網膜中提供神經保護的方法。舉例而言，本發明提供一種向視網膜提供神經保護以預防視網膜疾病(諸如乾性AMD或濕性AMD)、或減緩視網膜疾病之進展(例如，減緩乾性AMD進展為濕性AMD)或減緩經由AMD階段之進展的方法。

在一些實施例中，眼部病狀為糖尿病性黃斑部水腫(DME)。在其他實施例中，眼部病狀為視網膜靜脈阻塞，諸如視網膜中央靜脈阻塞(「CRVO」)或視網膜分支靜脈阻塞(「BRVO」)。在又其他實施例中，眼部病狀為非缺血性視網膜靜脈阻塞或缺血性視網膜靜脈阻塞。在其他實施例中，病狀為糖尿病性視網膜病變。在其他實施例中，病狀為非增生性糖尿病性視網膜病變。

在一些實施例中，投予插入物以預防或治療有需要之個體之視力喪失，例如與黃斑部病變相關之視力喪失。

在藉由向有需要之個體眼睛投予眼部藥物遞送插入物來預防或治療各種眼部病狀之方法的其他實施例中，眼部病狀為AMD。

本發明亦提供一種預防由諸如視網膜神經元之視網膜細胞損傷或喪失所致之視力喪失的方法。本發明進一步提供一種減少由諸如視網膜神經元之視網膜細胞損傷或喪失所致之視力喪失之發生率的方法。在此等方法之一些實施例中，眼部藥物遞送插入物之投予減少眼睛中之視網膜變薄。在其他實施例中，眼部藥物遞送插入物之投予防止眼睛中之感光受體變性。視網膜細胞可為感光受體、雙極性細胞、神經節細胞、水平細胞或無軸突神經細胞。 4. 老年黃斑部病變

老年黃斑部病變(AMD)為視覺喪失的最常見病因之一，預計影響全世界近2億人。Wong WL, Su X, Li X,等人 Global prevalence of age-related macular degeneration and disease burden projection for 2020 and 2040: a systematic review and meta-analysis. Lancet Glob. Health. 2014;2:e106-116.)。特徵為黃斑部萎縮(稱為地圖樣萎縮)及脈絡膜新生血管(CNV)之晚期AMD影響近1100萬人。出處同上。大約三分之二的晚期AMD病例涉及CNV，其藉由流體及血液之泌出顯現，若不治療常常導致視力喪失及纖維化疤痕。

部分基於視網膜檢查期間在視網膜下看到的隱結之數目及尺寸，老年黃斑部病變(AMD)而可分成三個階段。儘管乾性AMD可屬於早期、中期及晚期，但濕性AMD始終被視為晚期形式之AMD。濕性AMD包括新生血管性老年黃斑部病變，其亦為晚期形式之AMD。

下表描述依美國國立眼科研究所(National Eye Institute) AREDS研究中根據某些AMD標記物之存在所界定的AMD之四個類別或階段。參見https://www.nei.nih.gov/research/clinical-trials/age-related- eye-disease-studies-aredsareds2/about-areds-and-areds2。

美國國立眼科研究所 AREDS 研究中所界定的老年黃斑部病變的各階段
類別	描述
1 -無AMD	少量小(直徑＜63 μm)隱結或無隱結
2 -早期AMD	在一隻眼或雙眼中有許多小隱結或少量中等尺寸(直徑為63-125 μm)之隱結。
3 -中期AMD	在一隻眼或雙眼中有許多中等尺寸之隱結或一或多個大(直徑≥125 μm)隱結
4 -晚期AMD	在至少一隻眼中，中心視網膜區中之光敏細胞及支撐組織破裂(晚期乾性形式)或視網膜下之血管異常及脆弱(濕性形式)

個體可僅在一隻眼(單側)中患有AMD，或在雙眼(雙側)中患有AMD，但在各眼中可處於AMD之不同階段。

在個體患有單側疾病或處於更晚期疾病之情況下，個體之另一隻眼在本文中稱為「對側眼」。對側眼不符合已診斷出另一隻眼所患有之疾病(例如，濕性AMD)的診斷準則。舉例而言，在患有單側濕性AMD之個體中，在對側眼中可不存在脈絡膜新生血管之跡象。

通常，早期AMD中不存在視力喪失，且僅有小隱結或少量中等尺寸之隱結。患有早期AMD之個體在5年內具有進展為晚期AMD之低風險。

患有中期AMD之個體處於罹患晚期AMD之顯著風險下。在中期AMD中，在一隻眼或雙眼中發現多個中等尺寸之隱結或至少一個大隱結，且亦看見視網膜色素上皮(RPE)之變化。個體在受影響之眼睛中可能有些許視力喪失或無視力喪失。

存在兩種類型之晚期AMD，乾性(非新生血管性或非滲出性) AMD及濕性(新生血管性或滲出性) AMD。若個體在雙眼而非僅一隻眼中具有大隱結，則個體更有可能在5年內進展為晚期AMD。患有晚期AMD之個體由於黃斑部損傷而可能在受影響之眼睛中具有視力喪失。在一隻眼中患有晚期AMD顯著增加在另一隻眼中罹患晚期AMD之風險。

在乾性AMD中，感光受體(對光敏感之視網膜細胞)逐漸消失，其阻礙眼睛感應光之能力。此衰竭以及視網膜色素上皮(RPE)，即支撐視網膜之皮下組織的變性導致視力喪失。RPE細胞在區域中之完全喪失稱為地圖樣萎縮。

在晚期濕性AMD中，在視網膜下方產生異常血管，稱為脈絡膜新生血管。此等血管可能滲漏流體或血液，藉此對包括感光受體之周圍組織造成損傷。乾性AMD可自早期至晚期相對緩慢地進展，或甚至完全不進展。然而，濕性AMD往往會快速進展，且視網膜下方或滲入視網膜的滲漏或出血可能會突然導致視力喪失。在同一隻眼中亦有可能具有濕性及乾性AMD兩者之特徵。

中期或晚期乾性AMD中所見之隱結沈積物可擴大且以物理方式衝擊於感光受體及/或RPE上。較大隱結可能引起進行性組織低氧且釋放諸如VEGF及PLGF之因子，其又刺激濕性AMD中所見之血管滲透性增加、黃斑部水腫、泌出及脈絡膜新生血管(CNV)。此等新血管起初脆弱，因此其可能破裂，引起視網膜下出血及感光受體毒性。脈絡膜新生血管之進展可引起盤狀(disciform)疤痕形成，亦稱為末期濕性AMD。在此階段，用藥物或手術治療可能無法提供益處。

VEGF抑制劑之玻璃體內注射可減小由CNV引起之泌出程度。雷珠單抗(Ranibizumab) (Genentech, USA)、貝伐珠單抗(bevacizumab) (Genentech, USA)及阿柏西普(aflibercept) (Regeneron Pharmaceuticals, USA)在世界範圍內用於治療繼發於AMD之CNV。然而，此等治療具有由玻璃體內程序產生之罕見但嚴重的不良事件之風險，且需要視網膜專家之每月訪視，此為一種顯著負擔。

本發明提供藉由向個體之眼睛投予眼部藥物遞送插入物來預防或治療AMD的方法。如上文所描述，本發明之眼部藥物遞送插入物可長時間提供藥物釋放，此可引起注射減少，視網膜專家之訪視減少且可能得到更佳視覺效果。

在某些實施例中，投予插入物以預防個體眼睛中之濕性AMD。在其他實施例中，投予插入物以預防個體眼睛中之脈絡膜新生血管。在又其他實施例中，投予插入物以預防個體之眼睛中的第3類AMD轉變成第4類AMD。在一些實施例中，投予插入物以減緩個體之眼睛中的AMD自早期至晚期AMD之進展。在其他實施例中，投予插入物以穩定在AMD之階段內的眼睛。在一些實施例中，投予插入物以保護眼睛中之視網膜色素上皮細胞。

在方法之某些實施例中，個體在基線處在個體之另一隻眼中患有單側濕性AMD。在一些實施例中，在基線處，眼處於第1類或患有第2類AMD。在方法之其他實施例中，個體在基線處在個體之另一隻眼中患有第3類AMD。在又其他實施例中，個體在基線處在雙眼中患有第3類AMD。在方法之一些實施例中，在基線處，眼患有第3類AMD且個體之另一隻眼患有第4類AMD。在其他實施例中，在基線處，眼患有第2類AMD且個體之另一隻眼患有第4類AMD。在方法之又其他實施例中，在基線處，眼睛呈第1類且個體之另一隻眼患有第4類AMD。在方法之一些實施例中，向個體之雙眼投予包含沃羅拉尼或其醫藥學上可接受之鹽的眼部藥物遞送插入物，其釋放約0.1微克/天至約40微克/天之沃羅拉尼持續至少90天且能夠在95天內分解至少20%。

各種方法可用於診斷AMD，確定AMD階段，或經由AMD之階段監測眼睛之進展。一些此等診斷工具可偵測脈絡膜新生血管或現有血管形成之變化。

舉例而言，最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)之評定可用於隨著AMD進展而評定及監測視力變化。在具有AMD之標記物或處於AMD風險下之個體中，視力變化可藉由在不同時間點評定BCVA來監測。另外，在投予特定AMD療法之前且在療法期間之不同時間點評定BCVA可有助於確定療法是否有效地改善AMD對視力的有害影響、減緩AMD進展或穩定AMD。舉例而言，相比於基線，BCVA增加至少5個ETDRS字母可指示特定療法減少AMD之影響。增加例如至少10個ETDRS字母或至少15個ETDRS字母指示更顯著的改善。患有中期或晚期AMD之個體中的視力穩定，例如在治療期間喪失≤ 15個ETDRS字母指示療法穩定或減緩AMD之進展。在治療期間喪失≤ 10個ETDRS字母或喪失≤ 5個ETDRS字母指示對AMD進展之穩定或減緩具有更顯著作用。

患有早期AMD的人可能患有低光照、低對比度及/或改變光條件方面之視力喪失，此影響其視力相關之生活品質。視力受損影響(Impact of Vision Impairment，IVI)問卷可用於量測視力受損對生活品質之特定態樣的影響，已發現其為可靠的。參見Weih, L. M., Hassell, J. B.及Keeffe, J. Assessment of the impact of vision impairment. Investigative ophthalmology & visual science 43, 927-935 (2002)。IVI具有三個視力特異性分量表：閱讀及獲取資訊、移動性及獨立性以及情感健康。綜合評分為所有三個分量表之評分的總和。在本發明之一些實施例中，在至少180天、至少365天或至少545天內，個體之IVI問卷綜合評分相對於基線未顯著增加。

使用檢眼鏡之擴瞳檢查可用於偵測眼睛中之隱結的存在且定量隱結之數目。

可使用螢光素血管攝影(FA)或光學同調斷層掃描(OCT)來偵測脈絡膜新生血管，且監測AMD中之新生血管性變化及滲出性變化，諸如病變尺寸之增加。OCT可為譜域OCT (SD-OCT)或OCT-血管攝影術(OCT-A)。

在本發明之一些實施例中，相比於基線，自投予日期起6個月內無新脈絡膜新生血管性病變出現。在其他實施例中，以OCT量測，現有脈絡膜新生血管性病變在投予眼部藥物遞送插入物之後至少6個月內保持直徑在5 mm以下。

在本發明之一些實施例中，眼部藥物遞送插入物之投予防止視力顯著喪失。舉例而言，在一些實施例中，在某一時段內向其中投予插入物之眼的BCVA相對於基線無變化，其中自投予眼部藥物遞送插入物當天起量測該時段。在其他實施例中，喪失≤ 5個ETDRS字母。在又其他實施例中，喪失≤10個ETDRS字母。在又其他實施例中，喪失≤ 15個ETDRS字母。在一些實施例中，增加≥ 5個ETDRS字母。該時段可為至少90天、至少180天、至少270天或至少365天。

在本發明之一些實施例中，眼部藥物遞送插入物之投予防止中心子域厚度(central subfield thickness，CST)增加，亦稱為視窩厚度(中心1 mm ETDRS柵格中之黃斑的平均厚度)。舉例而言，在一些實施例中，在某一時段內向其中投予插入物之眼的CST相較於基線並未增加，其中自投予眼部藥物遞送插入物當天起量測該時段。在其他實施例中，CST在該時段期間不增大超過100 µm、超過75 µm、超過50 µm、超過25 µm或超過15 µm。在本發明之一些實施例中，個體之IVI問卷綜合評分在該時段期間相對於基線並未顯著增加。

在方法之一些實施例中，在某一時段內在向其中投予插入物之眼睛中無可偵測到之脈絡膜新生血管，其中自投予眼部藥物遞送插入物當天起量測該時段。在其他實施例中，向其中投予插入物之眼睛在某一時段內並未進展為比基線處之眼睛更高的AMD類別。

該時段可為90天、180天、270天、365天或545天。將該時段結束時之特定測試或評估方法結果與基線進行比較。

本文中，可恰好在投予眼部藥物遞送插入物之前，諸如在第0天(治療天)或在投予當天之前七天中之一天(第-7天至第-1天)評估「基線」處之眼睛。

在本發明之一些實施例中，評估眼睛在基線且隨後在一或多個時間點，諸如在投予之後30天、60天、90天、120天、150天、180天、210天、270天、300天、330天及/或365天時之AMD的跡象(例如，隱結、BCVA、CST或新血管生成)，其中在第0天進行投予。亦可在額外時間點處評估眼睛。

當與病狀有關使用時，術語「預防」係指投予藥物以預防個體之眼部病狀的發作或相對於未接受藥物之個體延遲眼部病狀之發作。術語「減緩」特定眼部病狀「之進展」意謂預防個體相對於未接受藥物之個體在同一個疾病階段之病狀的惡化。

術語「治療」意謂減弱、改善或穩定現有的非所需病狀。 a. 投予眼部藥物遞送插入物

投予插入物可包含將插入物插入個體之眼睛中，諸如將插入物插入眼睛之水狀液中，或較佳插入眼睛之玻璃狀液中。投予插入物可包含以手術方式將插入物植入眼睛中或眼上，諸如鞏膜植入、結膜下植入、脈絡膜上植入、鞏膜外植入或玻璃體內植入。插入物可以手術方式植入個體之眼睛中，例如植入眼睛之玻璃體中、視網膜下或鞏膜上。在一些實施例中，插入物可藉由經由針頭或插管之注射置放。插入物可逐漸在眼睛中釋放API，因此避免藥物之疼痛的頻繁投予。

在某些實施例中，將插入物注入個體之眼睛中，較佳不需要切口。在某些態樣中，將插入物注入眼睛之玻璃體中。在較佳實施例中，投予插入物包含玻璃體內注射。

在一些實施例中，使用具有20-27規格之針頭或插管用於注射。在其他實施例中，使用具有25至27規格之針頭或插管。在較佳實施例中，使用小於25規格之針頭用於注射，例如具有25.5、26、26.5或27規格之針頭。

在本發明之投予方法的一些實施例中，在注射插入物之前，可在注射部位投予局部及/或結膜下麻醉。另外，可將廣譜殺微生物劑投予至下穹窿中。插入物可置放於視神經盤下及眼睛赤道後。可移動結膜以使得在抽出針頭後，結膜及鞏膜針頭進入部位不對齊。用於注入插入物之針頭可插入穿過結膜及鞏膜直至塗藥器之前擋塊(positive stop)，且按壓推桿以將插入物遞送至眼睛背部。

在一些實施例中，每90天至270天一次、每90天至180天一次、每120至720天一次、每270至720天一次、每270至540天一次、每360至720天一次、每360至540天一次或每540至720天一次投予(一或多個)插入物。 b. 個體

在一些實施例中，眼部藥物遞送插入物係向個體之眼睛投予。在某些實施例中，個體為哺乳動物。在其他實施例中，個體為人類。 c. 劑量

在一些實施例中，遞送之沃羅拉尼的總劑量為約0.0001微克/天至約200微克/天、約0.0001微克/天至約150微克/天、約0.0001微克/天至約100微克/天、約0.0001微克/天至約80微克/天、約0.0001微克/天至約50微克/天、約0.0001微克/天至約30微克/天、約0.0001微克/天至約10微克/天、約0.0001微克/天至約5微克/天、約0.0001微克/天至約1微克/天、約0.001微克/天至約200微克/天、約0.001微克/天至約150微克/天、約0.001微克/天至約100微克/天、約0.001微克/天至約80微克/天、約0.001微克/天至約60微克/天、約0.001微克/天至約40微克/天、約0.001微克/天至約30微克/天、約1微克/天至約25微克/天、約0.001微克/天至約20微克/天、約0.001微克/天至約15微克/天、約0.001微克/天至約10微克/天、約0.001微克/天至約8微克/天、約0.005微克/天至約15微克/天、約0.005微克/天至約10微克/天、約0.01微克/天至約100微克/天、約0.01微克/天至約90微克/天、約0.01微克/天至約80微克/天、約0.01微克/天至約70微克/天、0.01微克/天至約50微克/天、0.01微克/天至約20微克/天、0.01微克/天至約10微克/天、約0.1微克/天至約150微克/天、約0.1微克/天至約100微克/天、約0.1微克/天至約80微克/天、約0.1微克/天至約60微克/天、約0.1微克/天至約50微克/天、約0.1微克/天至約40微克/天、約0.1微克/天至約30微克/天、約0.1微克/天至約20微克/天、約0.1微克/天至約10微克/天、約0.1微克/天至約5微克/天、約0.1微克/天至約2微克/天、約0.1微克/天至約1微克/天、約0.5微克/天至約15微克/天、約0.5微克/天至約10微克/天、約1微克/天至約50微克/天、約1微克/天至約40微克/天、約1微克/天至約30微克/天、約1微克/天至約20微克/天、約1微克/天至約15微克/天、約1微克/天至約10微克/天、約1微克/天至約5微克/天、約1微克/天至約10微克/天、約5微克/天至約30微克/天、約5微克/天至約20微克/天或約10微克/天至約30微克/天。在一些實施例中，此為達成穩態釋放之後的釋放速率。在一些實施例中，此為藥物釋放2天、3天、5天、8天、10天、15天、20天、25天、30天、40天、50天、60天、70天、80天、90天、100天、105天或110天後之釋放速率。

此劑量可藉由一次性投予例如1-6個插入物來達成，亦即，對於一隻眼中之單次治療。因此，對於個體之每隻眼睛，一次治療可需要一次性投予1個插入物、2個插入物、3個插入物、4個插入物、5個插入物或6個插入物。在一些實施例中，個體可接受僅一隻眼或雙眼之治療。當單次治療注入超過一個插入物時，插入物可在單獨注射中單獨注入，或幾個插入物可在同一次注射中注入。舉例而言，1、2或3個插入物可在單次注射中注入。當單次治療將注入超過3個插入物時，其可分成幾次注射。舉例而言，若單次治療將注入4-6個插入物，則其可分成在2或3次2-3個插入物/注射之注射中投予。

各插入物可包含約1 µg至約3000 µg、約1 µg至約1000 µg、約1 µg至約500 µg、約10 µg至約2000 µg、約10 µg至約1000 µg、約100 µg至約500 µg、約10 µg至約800 µg、約50 µg至約600 µg、約200 µg至約2000 µg、約600 µg至約2000 µg、約800 µg至約2000 µg、約800 µg至約1500 µg、約100 µg至約500 µg、約100 µg至約300 µg或約300 µg至約550 µg之沃羅拉尼。舉例而言，各插入物可包含約400 µg、約420 µg、約440 µg、約480 µg、約500 µg、約520 µg、約540 µg、約560 µg、約580 µg、約600 µg、約620 µg、約640 µg、約660 µg、約680 µg、約700 µg、約720 µg、約740 µg、約780 µg、約800 µg、約820 µg、約840 µg、約860 µg、約880 µg、約900 µg、約920 µg、約940 µg、約960 µg、約980 µg、約1000 µg、約1020 µg、約1040 µg、約1045 µg、約1060 µg、約1080 µg或約2000 µg之API，例如沃羅拉尼。

所有插入物中之沃羅拉尼的總量(總有效負載)總計可為約50 µg至約1000 µg、約200 µg至約6000 µg、約600 µg至約6000 µg、約800 µg至約6000 µg、約600 µg至約5040 µg、約600 µg至約4500 µg、約1000 µg至約5400 µg、約1000 µg至約3000 µg或約2000 µg至約4000 µg。舉例而言，所有插入物之總API量可為約1400 µg、約1420 µg、約1500 µg、約1600 µg、約1800 µg、約1900 µg、約1980 µg、約2000 µg、約2040 µg、約2080 µg、約3000 µg、約3120 µg、約3180 µg、約3240 µg、約3400 µg、約3600 µg、約3800 µg、約4000 µg、約4140 µg、約4160 µg、約4180 µg、約4200 µg、約4400 µg、約4600 µg、約5000 µg或約5040 µg。 5. 組合 - 誘導治療及維持治療

本發明亦提供一種治療有需要之眼睛中之後眼部病狀的方法，其包含在第一時間點向眼睛投予抑制VEGF受體之活化的藥劑，諸如VEGF配位體、VEGF抑制劑或抗VEGF (誘導治療)，且在第二時間點向眼睛投予包含沃羅拉尼或其醫藥學上可接受之鹽的眼部藥物遞送插入物(維持治療)，以維持誘導治療。

在一些實施例中，後眼部病狀係選自濕性AMD、糖尿病性視網膜病變(DR)、視網膜靜脈阻塞(RVO)後之黃斑部水腫以及糖尿病性黃斑部水腫(DME)。在一些實施例中，後眼部病狀為新生血管性老年黃斑部病變。

第一及第二時間點適合在不同日。舉例而言，第二時間點可在第一時間點之後至少約1週、至少約2週、至少約4週、至少約8週或至少約24週，適合地至少1週、至少2週、至少4週、至少8週或至少24週。

一般而言，用於誘導治療之藥劑(誘導治療劑)為任何標準照護VEGF抑制劑(有時亦稱為抗VEGF)。在一些實施例中，藥劑為選自雷珠單抗、貝伐珠單抗及阿柏西普之VEGF抑制劑。在一些實施例中，藉由注射，例如藉由玻璃體內注射投予VEGF抑制劑。在一些實施例中，VEGF抑制劑為玻璃體內使用之阿柏西普注射。

在用於治療濕性AMD之一些實施例中，藉由玻璃體內注射每4週(約每28天，每月)投予之阿柏西普的劑量為約2 mg或2 mg (0.05 mL)。在一些實施例中，每月注射投予持續前12週(3個月)，接著每8週(2個月)一次或每12週一次玻璃體內注射約2 mg或2 mg (0.05 mL)。

在治療黃斑部水腫之一些實施例中，藉由玻璃體內注射每4週(約每25天，每月)一次投予之阿柏西普的劑量為約2 mg或2 mg (0.05 mL)。

在用於治療糖尿病性黃斑部水腫(DME)或糖尿病性視網膜病變(DR)之一些實施例中，對於前5次注射，藉由玻璃體內注射每4週(約每28天，每月)投予之阿柏西普的劑量為約2 mg或2 mg (0.05 mL)，接著經由玻璃體內注射每8週(2個月)一次投予約2 mg或2 mg (0.05 mL)。在一些實施例中，在前20週(5個月)之後每4週(每月)給藥投予阿柏西普。

在一些實施例中，向眼每月一次投予VEGF抑制劑，直至眼睛乾燥或直至沒有看見超過基線的其他視覺或結構改善。隨後可定期評定眼睛，例如每2、3、4、5、6、7或8週一次。若流體重現，則再次向眼睛投予VEGF抑制劑，且持續評定。在一些實施例中，VEGF抑制劑之治療間隔可由每月一次(每4週或28天一次)延長至每5週一次或每6週一次。若在給定間隔內眼睛保持無流體，則將眼睛保持無流體之時段指定為VEGF抑制劑之治療間隔(例如，每2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20週一次治療)。針對流體及/或視力之眼睛的評定將以常規基礎繼續，例如每2、3、4、5、6、7或8週一次，且治療間隔經調整為與無流體間隔相同。

在一些實施例中，在第二時間點(亦即，向先前已接受誘導治療之眼睛)投予的眼部藥物遞送插入物包含固體基質核，該固體基質核包含基質聚合物及沃羅拉尼或其醫藥學上可接受之鹽，其中插入物中沃羅拉尼或其醫藥學上可接受之鹽的量為約10% w/w至約98% w/w，其中插入物之藥物釋放速率為約0.01微克/天至約100微克/天持續至少14天，且其中插入物能在95天內分解至少20%。

在其他實施例中，眼部藥物遞送插入物之第一劑量為起始劑量，且隨後劑量為維持劑量，如本文所描述。

因此，本發明提供一種可描述為用於後眼部病狀之「治療以維持療法」的方法。在大部分眼睛中，此治療可產生比單獨用VEGF抑制劑治療較不密集的治療方案，且可使大部分眼睛在視覺及結構上保持穩定持續六個月或更久。在一些實施例中，在已投予一或多次劑量之眼部藥物遞送插入物之後，用VEGF抑制劑之一或多次補充投予治療眼睛。在本發明之一些實施例中，向進行治療之眼同時投予VEGF抑制劑與本發明之眼部插入物。本文中，同時治療意謂投予VEGF抑制劑之眼含有又釋放沃羅拉尼之眼部插入物。

在一些實施例中，在投予作為起始劑量的第一劑量之眼部藥物遞送插入物之前投予VEGF抑制劑，如本文中所描述。在一些實施例中，在約1週、至少約2週、至少約4週、至少約8週、至少約12週或至少約24週內向已用VEGF抑制劑治療之眼睛投予第一劑量之眼部藥物遞送插入物。

在一些實施例中，向先前已對至少2、3、4、5、6、7或8次VEGF抑制劑之玻璃體內注射反應的眼睛投予第一劑量之眼部藥物遞送插入物。

在一些實施例中，補充治療係在投予本文所描述之眼部藥物遞送插入物起始劑量之後投予，例如在起始劑量眼部藥物遞送插入物存在於眼睛中時。

在一些實施例中，補充治療係在投予本文所描述之眼部藥物遞送插入物維持劑量之後投予，例如在維持劑量眼部藥物遞送插入物存在於眼睛中時。

在一些實施例中，如本文所描述，在第1天、第4週及第8週以誘導治療形式投予阿柏西普。在一些實施例中，向先前在第1天、第4週及第8週、在於第8週誘導治療之後30分鐘已接受誘導治療的眼睛投予第一劑量之眼部藥物遞送插入物。

在一些實施例中，自第12週開始，向眼睛投予阿柏西普之補充治療，該眼睛先前在第1天、第4週及第8週接受阿柏西普之誘導治療，且在第8週誘導治療之後30分鐘接受第一劑量之眼部藥物遞送插入物。在一些實施例中，在第12週向眼睛投予阿柏西普之補充治療，其中BCVA由於濕性AMD對於最佳研究量測減少≥5個字母且CST對於最低研究量測在SD-OCT上增加≥75微米，BCVA由於濕性AMD對於最佳研究量測減少≥10個字母，CST根據兩次連續訪視或由於濕性AMD而存在新穎或惡化的有損視力之出血而對於最低研究量測在SD-OCT上增加≥100微米。

在一些實施例中，第一眼部藥物遞送插入物係投予至眼睛，其中CST小於500 µm、400 µm、350 µm、300 µm、250 µm或200 µm。在一些實施例中，眼部藥物遞送插入物係投予至眼睛，其中CST小於500 µm、400 µm、350 µm、300 µm、250 µm或200 µm。 6. 定義

如本說明書及申請專利範圍中所用，以下字組及片語一般意欲具有如在下文中闡述之含義，使用其之上下文另外指示的方面除外。

除非上下文另外明確規定，否則單數形式「一(a)」、「一(an)」及「該(the)」包括複數個參考物。舉例而言，「基質聚合物」意謂一或多種基質聚合物。

如本文所用，術語「生物分解(bioerode)」、「生物分解(bioerosion)」、「生物降解(biodegrade)」及「生物降解(biodegradation)」係指插入物在生物學系統中經一段時間逐漸崩解、溶解或分解，例如藉由一或多種物理或化學降解方法，例如酶促作用、水解、離子交換或藉由溶解作用(solubilization)、乳劑形成或微胞形成之溶解。

術語「室溫」意謂22℃。「在室溫下之固體」意謂在22℃溫度下之固體。

當術語「約」連合數值或範圍使用時，其藉由擴展所述之數值之上限及下限來修飾該值或範圍。一般而言，除非指定不同差異(例如，±30%、±20%、±5%、±1%、±0.5%等)，否則術語「約」在本文中用於修飾數值，藉由該值之向上或向下(更高或更低) 10%之差異，亦即±10%，高於或低於所述值。

術語「及/或」係指且涵蓋個別列出之各條目，以及所列條目中之一或多者之任意及所有可能的組合。

術語「包含」、「由……組成」及「基本上由……組成」具有其根據專利法之一般公認的含義。當在本說明書或申請專利範圍中使用術語「包括(includes)」或「包括(including)」時，希望其以類似於術語「包含(comprising)」在一請求項中作為過渡字使用時解釋之方式包括。

術語「視情況(optional)」及「視情況(optionally)」意謂隨後描述之情況可能發生或可能不發生，因此該描述包括發生該情況之情形及不發生該情況之情形。

當以馬庫西(Markush)群組描述揭示內容或申請專利範圍之特點或態樣時，所描述之群組包括馬庫西群組之任一個別成員以及成員之子組。

熟習此項技術者應理解，諸如「多至」、「至少」、「大於」、「小於」之所有語言包括所列舉之數字且係指可隨後分為子範圍之範圍。最後，如熟習此項技術者將理解，範圍包括各個別成員，且包括範圍端點。舉例而言，具有1-3個成員之群組係指具有1、2或3個成員之群組。類似地，具有1-5個成員之群組係指具有1、2、3、4或5個成員之群組，以此類推。

本文所用之術語「實質上所有」係指總量之大部分，例如總量之至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%。

術語% w/w意謂以重量或質量量測，混合物內特定物質之比例。因此，舉例而言，對於其中核包含至少約8% w/w之非活性成分的插入物，核中之非活性成分的總重量為核總重量之至少約8%。舉例而言，若總核重量為100 mg，則此核中非活性成分重量至少8 mg。

術語% w/v意謂成分(諸如溶質)之重量在溶液總體積中之百分比。2% w/v PVA溶液將意謂2公克PVA於100 mL溶液中。2% w/w PVA溶液將意謂2公克PVA於100 mg溶液中。

所有所引用之專利、公開申請案、科學出版物及書籍均以全文引用的方式併入本文中。

儘管本文已揭示各種態樣及實施例，但對於熟習此項技術者其他態樣及實施例將顯而易見。 實例 實例 1

將下文表中所列之等級之PVA製成膜，隨後評估其分解速率及強度。

為了形成膜，4.5% PVA水溶液藉由倒入盤中來澆注，且在室溫下風乾。當膜乾燥時，將膜切割成1×1方形樣品。隨後將各膜之六個樣品在100℃下固化3小時、在140℃下固化30分鐘或在140℃下固化4小時，依下文表中所描述。在樣品膜方塊固化後，對其稱重且成像。隨後在室溫下將各樣品浸沒於PBS中24小時。隨後自PBS移除樣品，且各等級PVA中之4者在50℃下經烘箱乾燥2小時，且各等級PVA中之2者在室溫下在紙巾上風乾，依下文表中所描述。隨後再次對樣品稱重且成像。

表 1
PVA MW/DH	100℃/3 h	140℃/30 min	140℃/4 h	烘箱乾燥50℃/2 h	室溫下風乾
6000/80%	n=6	n=6	n=6	n=4	n=2
25,000/88%	n=6	n=6	n=6	n=4	n=2
78,000/98%	n=6	n=6	n=6	n=4	n=2
125,000/88%	n=6	n=6	n=6	n=4	n=2
1 ： 9 6000/80% 及 78,000/98% 之混合物	n=6	n=6	n=6	n=4	n=2
1:9 6000/80% 及 125,000/88% 之混合物	n=6	n=6	n=6	n=4	n=2

計算浸沒於PBS中24小時後之加權平均重量變化且示於圖2中之曲線中。PVA水解度(DH)及分子量(MW)確定膜之溶解度。6000/80%、25,000/88%、125,000/88%及6000/80%-125,000/88%混合PVA膜各自在所測試之所有固化條件下在第1天結束時溶解。78,000/98%膜持續最長時間。所測試之膜的相對膜強度描繪於圖3中。 實例 2A

根據下表中之參數製得插入物：

表 2
API:PVA比	1:1	1:1	1:1	1:1	1:1	1:1	1:1	1:1	1:1	1:1	1:1
核PVA溶液	4%	4%	4%	4%	4.5%	4.5%	4.5%	4.5%	4.5%	4.5%	5%
塗層PVA溶液	4%	4%	4%	4%	4.5%	4.5%	4.5%	4.5%	4.5%	4.5%	5%
塗層數目	2、4	4	1-4	1-4	4	4	2-4	2-4	2-4	0、2-4	4
固化	140℃  1 h	140℃  2 h	140℃ 4 h	100℃  3 h	無	140℃ 30 min	140℃  1 h	140℃  2 h	140℃  3 h	100℃ 4 h	140℃  4 h

表 3

API:PVA比

1:1 w/w

1:1 w/w

1:1 w/w

1:1.35 w/w

1:1 w/w

1:1 w/w

1:1 w/w

1:1.35 w/w

1:1 w/w

1:1 w/w

1:1 w/w

1:1.35 w/w

核PVA溶液

4.5%

6.5%

9%

9%

4.5%

6.5%

9%

9%

4.5%

6.5%

9%

9%

塗層數目

無塗層

固化

140℃ 30 min

140℃ 30 min

140℃ 30 min

140℃ 30 min

140℃ 1h

140℃ 1h

140℃ 1h

140℃ 1h

140℃ 4 h

140℃ 4 h

140℃ 4 h

140℃ 4 h

藉由使沃羅拉尼與78,000/98% PVA水溶液以上表中指定之沃羅拉尼:PVA溶液比率w/w混合來製造插入物。混合物隨後自20、21或23規格分配尖管擠出且在室溫下乾燥。

對於經塗佈之插入物，隨後將擠出物在78,000/98% PVA溶液中浸漬塗佈且風乾。重複浸漬塗佈製程以達成上表中指定之塗層數目。塗佈製程涉及將擠出物浸漬於PVA溶液中，在第一層之間具有5分鐘室溫乾燥，且隨後在浸漬以形成最後一層/最後一個塗衣之前至少10分鐘乾燥時間。經塗佈之擠出物隨後如表中所描述固化。在冷卻至環境溫度之後，將擠出物切割成2 mm、3.5 mm、5 mm或6 mm或8mm長之插入物。 實例 2B

在活體外測試插入物之藥物釋放速率。將各插入物樣品置放於10 mL玻璃管中，且向管添加5 mL PBS。將管在37℃水浴中培育。以12至24小時間隔採集釋放介質之樣品，且用新製PBS替換釋放介質。根據實例2C中所描述之方法藉由HPLC定量量測釋放之沃羅拉尼的量。測試活體外釋放速率，且自累積釋放相對於時間確定平均釋放速率。 實例 2C

分析插入物樣品之API含量。將測試含量之插入物切割成4塊，且將所有4塊置放於經標記之閃爍小瓶中。將3.0 mL甲醇吸入小瓶中，且將小瓶置放於櫃子下。對於所有樣品重複此程序。將樣品小瓶置放於音波振動器中，添加適當量的水，且將樣品音波處理30分鐘。音波處理再重複5次，在各音波處理之間冷卻音波振動器。按需要可進行額外音波處理以確保API完全溶解。藉由以下參數進行HPLC：管柱：ZORBAX Eclipse XDB-C18；4.6×150 mm；5微米；移動相A：水+ 0.1%磷酸；移動相B：乙腈+ 0.1%磷酸；梯度法；停止時間30 min；UV：214 nm。 實例 2D

評估樣品插入物之分解。將樣品插入物置放於具有5 mL磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)之10 mL玻璃小瓶中，且在不攪拌之情況下在37℃下培育小瓶。對於所關注之時段之每日，每24小時替換小瓶中之PBS一次。在該時段結束時，自小瓶移除樣品，稱重且攝影。

在140℃下固化4小時之被稱作調配物A的經塗佈之4.5% PVA調配物的藥物釋放速率曲線示於圖4A (累積藥物釋放%)及圖4B (累積藥物釋放(µg))中。未經塗佈之調配物A插入物的藥物釋放速率曲線示於圖6中。在溶解介質中浸沒314及447天後採集的經分解之調配物A插入物的相片示於圖5中。447天相片中包括完整插入物用於比較。在溶解介質中浸沒287及352天後採集的分解之未經塗佈之調配物A插入物的相片示於圖7中。352天相片中包括完整插入物用於比較。

在140℃下固化30分鐘之被稱作調配物B之經塗佈之4.5% PVA調配物的藥物釋放速率曲線示於圖8 (累積藥物釋放%)及圖8B (累積藥物釋放(µg))中。在溶解介質中浸沒59、88及155天後採集的經分解之調配物B插入物的相片示於圖9中。

被稱作調配物C的未固化經塗佈之4.5% PVA調配物的藥物釋放速率曲線示於圖10中。各自顯示在溶解介質中在37℃下浸沒98天隨後在室溫下浸沒113天後採集的經分解之調配物C插入物之不同樣品的兩張相片示於圖11中。

調配物A、B及C之藥物釋放曲線的比較示於圖12中。

調配物A相比於調配物B及C釋放藥物更慢且分解更慢。調配物C相比於調配物A及B釋放藥物更快且分解更快。 實例 3

根據下表中之參數製得包含超過一個等級之PVA的插入物：

表 4
核PVA溶液	4.5% 78K/98%	4.5% 78K/98%	4.5% 78K/98%	4.5%溶液 9:1 78K/98%及125K/88%之混合物	4.5%溶液 9:1 78K/98%及125K/88%之混合物
塗層PVA溶液	塗層：4.5% 78K/88%	塗層1：4.5% 78K/98% 塗層2-4：4.5% 78K/88%	塗層： 4.5% 125K/88%	塗層： 4.5% 78K/98%	塗層： 4.5% 125K/88%
固化	各調配物之樣品在140℃/30 min下固化 各調配物之樣品在140℃/1h下固化 各調配物之樣品在140℃/4h下固化

藉由使沃羅拉尼與PVA水溶液以1:1 w/w沃羅拉尼:PVA溶液之比率混合以形成糊狀物來製造插入物。混合物隨後自21規格分配尖管擠出以形成大約4-5吋長的棒，且在室溫下乾燥。擠出物棒如上表中所描述固化。

將擠出物在PVA水溶液中浸漬塗佈，且使其在室溫下乾燥。對於具有超過一個塗衣之插入物，塗佈製程涉及將擠出物浸漬於PVA溶液中，在第一層之間具有5分鐘室溫乾燥，且隨後在浸漬以形成最後一層/塗層之前至少10分鐘乾燥時間。

在最後一次塗佈之後，根據上表中所描述之條件使經塗佈之棒固化。在冷卻至環境溫度之後，使用剃刀片將經塗佈之棒切割成8 mm長之插入物。

根據實例2B中所描述之方法量測API釋放速率。

根據實例2C中所描述之方法量測API含量。

根據實例2D中所描述之方法評估插入物分解。

根據下表中之參數製得包含超過一個等級之PVA的插入物：

表 5
核PVA溶液	4.0% 78K/99+%	4.5% 78K/99+%	4.0% 89K-98K 99+%	4.0%溶液 9:1 78K/98%及125K/88%之混合物	4.0%溶液 9:1 78K/98%及125K/88%之混合物
塗層PVA溶液	塗層：4.5% 78K/88%	塗層：4.5% 78K/88%	塗層：4.5% 78K/98%	塗層： 4.5% 78K/98%	塗層： 4.5% 125K/88%
固化	各調配物之樣品在140℃/30 min下固化 各調配物之樣品在140℃/1h下固化 各調配物之樣品在140℃/4h下固化

表 6
核PVA溶液	4.5% 78K/98%	4.5% 78K/99 +%	4.5% 78K/88%	4.5%溶液 9:1 78K/98%及125K/88%之混合物	4.5%溶液 9:1 78K/98%及125K/88%之混合物
塗層PVA溶液	塗層1：5.0% 6000/80%	塗層1-3：4.5% 78K/98% 塗層4：5.0% 6000/80%	塗層1-5： 4.5% 78K/98% 塗層6：5.0% 6000/80%	塗層1-2： 4.5% 78K/98% 塗層3： 4.5% 78K/88%	塗層1： 4.5% 125K/88% 塗層2： 4.5% 6000/80%
固化	各調配物之樣品在140℃/30 min下固化 各調配物之樣品在140℃/1h下固化 各調配物之樣品在140℃/4h下固化

藉由使沃羅拉尼與PVA水溶液以1:1 w/w沃羅拉尼:PVA溶液之比率混合以形成糊狀物來製造插入物。混合物隨後自21規格分配尖管擠出以形成大約4-5吋長的棒，且在室溫下乾燥。擠出物棒如上表中所描述固化。

將擠出物在PVA水溶液中浸漬塗佈，且使其在室溫下乾燥。對於具有超過一個塗衣之插入物，塗佈製程涉及將擠出物浸漬於PVA溶液中，在第一層之間具有5分鐘室溫乾燥，且隨後在浸漬以形成最後一層/最後一個塗衣之前至少10分鐘乾燥時間。

在最後一次塗佈之後，根據上表中所描述之條件使經塗佈之棒固化。在冷卻至環境溫度之後，使用剃刀片將經塗佈之棒切割成8 mm長之插入物。

根據實例2B中所描述之方法量測API釋放速率。

根據實例2C中所描述之方法量測API含量。

根據實例2D中所描述之方法評估插入物分解。 實例 4

根據下表中之參數製得插入物：

表 7
API	沃羅拉尼
API:PVA	1:1 w/w
核PVA溶液	2.5%	2.5%	2.5%	2.5%	3%	3%	3%	3%	5%	5%
塗層PVA溶液	4.5%	4.5%	5%	5%	5%	5%	5%	5%	5%	5%
塗層數目	2-4	2-4	1-4	1-4	0-4	0-4	0-4	0-4	1-4	0-4
固化	塗佈後140℃ 2 h	塗佈後140℃ 4h	塗佈後140℃ 4 h	塗佈前140℃ 4 h	塗佈後150℃ 30 min	塗佈後140℃ 2h	塗佈後140℃  3h	塗佈後140℃ 4h	塗佈後150℃ 30 min	塗佈後140℃  2h

表 8
API	沃羅拉尼
API:PVA	1:1 w/w
核PVA溶液	5%	5%	4%	4%	4%	5%	5%	8%	10%	12%
塗層PVA溶液	6%	6%	8%	8%	10%	8%	8%	4.5%	4%	4%
塗層數目	1-4	1-4	1-4	1-4	1-4	1-4	1-4	0-4	0-4	0-4
固化	塗佈後140℃ 2 h	塗佈後140℃ 4h	塗佈後140℃ 4 h	塗佈前140℃ 4 h	塗佈後140℃ 30 min	塗佈後140℃ 2h	塗佈前140℃  3h	塗佈後140℃  2h	塗佈後140℃  30 min	塗佈後140℃  2h

使API與PVA水溶液以表中指定之API:PVA溶液之比率混合以形成糊狀物。糊狀物藉由20-23規格之分配尖管擠出以形成大約4-5吋長的棒，且在室溫下乾燥。擠出物棒如上表中所描述在塗佈之前或之後固化。

使擠出物在PVA水溶液中浸漬塗佈。塗佈製程涉及將擠出物浸漬於PVA溶液中，在第一層之間具有5分鐘室溫乾燥，且隨後在浸漬以形成最後一層/最後一個塗衣之前至少10分鐘乾燥時間。在最後一次塗佈之後，經塗佈棒根據上表固化或使其在室溫下乾燥24小時。

使用剃刀片將經塗佈棒切割成2 mm、3.5 mm、5 mm或6 mm長之插入物。

根據實例2B中所描述之方法量測API釋放速率。

根據實例2C中所描述之方法量測API含量。

根據實例2D中所描述之方法評估插入物分解。 實例 5A- 藥物動力學研究

在雄性荷蘭帶兔(Dutch Belted Rabbit)中進行玻璃體內藥物動力學研究。此研究之目標為表徵在第1天兩側玻璃體內注射之後的沃羅拉尼插入物的血漿及眼部組織藥物動力學。在置放玻璃體內插入物之後，評估動物至多24個月。

下表描述群組分配劑量及處理。

表 9
群組	處理
OD (右眼)	OS (左眼)
第1組低劑量	3個插入物	3個插入物
第2組高劑量	6個插入物	6個插入物

在投予麻醉之後，使用注射器持續至少6個月將經設計用於釋放藥物之量測直徑為0.37 mm及長為3.5 mm的沃羅拉尼插入物玻璃體內注入52隻雄性荷蘭帶兔之各眼中。低劑量組(1)接受每隻眼3個插入物，每隻眼總劑量630 µg。高劑量組(2)動物接受以2次單獨注射(每次注射3個插入物)形式給予的每隻眼6個插入物，每隻眼總劑量1,260 µg。

在各預定處死點之前，經由耳邊緣靜脈穿刺自每組2隻靶向動物收集一個全血樣品。測試樣品之沃羅拉尼及其代謝物的含量。每組兩隻動物在第1天6、12、24及48小時，在第7天及第14天，及在1、2、4、6、8、16及24個月時安樂死。自雙眼收集玻璃狀液及眼部組織用於眼部組織藥物分佈之分析，收集插入物，且收集肝臟及腎臟之樣品以評估組織分佈。

結果 ：在穩定狀態，對於630 µg低劑量，沃羅拉尼之玻璃體含量為56 ng/mL，且對於1,260 µg高劑量，該含量為97 ng/mL (接近劑量比例性)。視網膜/脈絡膜含量為49 ng/g及89 ng/g。在前90天存在藥物釋放峰值時段，接著為穩定狀態。在第105天達成穩定狀態。玻璃體及視網膜/脈絡膜中觀測到之最大濃度似乎接近與劑量成比例。99天後未發現血漿含量明顯變化。直至第180天，對於630 µg劑量，玻璃體C _max為232 ng/mL，T _max為336 h，且AUC _last為315.5 µg·h/mL。直至第180天，對於1260 µg劑量，玻璃體C _max為1697 ng/mL，T _max為720 h，且AUC _last為1583.2 µg·h/mL。

圖13A描繪在多個時間點移出的插入物的插入物中剩餘藥物之平均量相對於時間的情況，且對其進行分析以測定插入物中剩餘沃羅拉尼的量。圖13B描繪移出之插入物之累積藥物釋放百分比相對於時間的情況。 實例 5B- 藥物動力學研究

在雄性荷蘭帶兔中進行第二次玻璃體內藥物動力學研究。此研究之目標為評估在兔眼中進行兩側玻璃體內注射之後的沃羅拉尼插入物的血漿及眼部藥物動力學。在置放玻璃體內插入物之後，評估動物至多12個月。

荷蘭帶兔藉由玻璃體內注射在各眼中投予沃羅拉尼插入物。第1組眼睛接受含有643 μg沃羅拉尼之1個插入物，且第2組眼睛接受總共含有900 μg之2個插入物。在2、7、14及28天收集血液樣品且隨後在第2-12月每月收集一次。插入物在2、7及14天回收且隨後在1、2、4、6、8、10及12個月回收。殘餘沃羅拉尼含量使用高效液相層析在所有外植體中測定。基於外植體中之殘餘含量來估算沃羅拉尼釋放速率。分離血漿及眼部組織且使用液相層析-質譜法分析沃羅拉尼及其代謝物。

結果 ：在第1組中，插入物在12個月內以8.1%/月之平均速率釋放沃羅拉尼，且在第2組中為7.8%/月。在8個月內，釋放概況展示出接近零級動力學，表明每日一致釋放微克含量之藥物，其中目標眼部組織(脈絡膜及視網膜)中之濃度高於VEGFR2之IC50。超過8個月，釋放速率快速下降，從而使目標眼部組織含量在10個月時低於IC50 (＜10 ng/ml)。沃羅拉尼暴露等級次序為脈絡膜=視網膜=玻璃體＞水狀液＞血漿。在8個月與10個月之間，眼部組織及血漿中之平均沃羅拉尼濃度存在85%-99%下降。

沃羅拉尼插入物在8個月內在兔眼中展現出沃羅拉尼之持續且一致的零級釋放，之後經10個月快速減少。正在wAMD及糖尿病性視網膜病變之2期臨床試驗中研究沃羅拉尼插入物，且計劃糖尿病性黃斑部水腫之試驗。 實例 6- 毒理學及藥物動力學研究

亦在80隻荷蘭帶兔(40雄性及40雌性)中進行插入物之18個月玻璃體內毒性研究。在置放玻璃體內插入物之後持續6及18個月時段對動物進行評估。目標為表徵在兩側玻璃體內注射之後的沃羅拉尼插入物的眼部毒性、血漿藥物動力學及生物降解。

下表描述群組分配及劑量。對於毒理學組，在6個月及18個月時處死動物。對於血漿藥物動力學分析，在第1、3及7天且隨後在1、2、3、4、5、6、12、14、16及18個月時收集血液樣品。

表 10
群組	處理
OD (右眼)	OS (左眼)
第1組對照	2個安慰劑插入物	2個安慰劑插入物
第2組低劑量	2個插入物	2個插入物
第3組中間劑量	3個插入物	3個插入物
第4組高劑量	4個插入物	4個插入物
第5組最高劑量	6個插入物	6個插入物

在投予麻醉之後，使用注射器持續至少6個月將經設計用於釋放藥物之量測直徑為0.37 mm及長為3.5 mm的沃羅拉尼插入物玻璃體內注入各荷蘭帶兔之各眼中。安慰劑組(1)動物藉由注射在各眼中接受兩個安慰劑插入物。低劑量組(2)動物在各眼中接受2個插入物。中間劑量組(3)動物在各眼中接受以2次單獨注射形式給予的3個插入物。高劑量組(4)動物在各眼中接受以2次單獨注射(2個插入物/注射)形式給予的4個插入物。最高劑量組(5)動物在各眼中接受以2次單獨注射(3個插入物/注射)形式給予的6個插入物。

在各預定時間點，經由耳邊緣靜脈穿刺收集全血。分析樣品之臨床病理學及血漿藥物動力學。根據上述時程使動物安樂死。對經處死或在研究期間發現死亡之所有動物進行完整的總屍檢。對器官稱重且收集組織。收集眼部組織僅用於組織病理學。

結論 ：血漿藥物動力學及毒理學研究提供分別在暴露18及24個月時段內在玻璃體C _max及AUC下的安全性證據。另外，在所測試之時間點，玻璃體及視網膜/脈絡膜中之沃羅拉尼含量保持明顯高於VEGFR之IC ₅₀。

無歸因於沃羅拉尼之不良發現，且對於至多6個插入物，不存在不良發現。插入物之未見不良影響含量(no observed adverse effect level，NOAEL)確定為6個插入物/眼(1260 μg/眼)。

最高觀測事件為晶狀體之黃色變色，其似乎與劑量相關且歸因於API顏色。不存在與晶狀體變色相關之組織病理學/微觀發現。第二高觀測事件為病灶性、斑點或線性晶狀體不透明性，且似乎主要與注射之次數有關，且更小程度上，與插入物之數目有關。

初始時在所有組中觀測到輕度發炎(＜2+個水性或玻璃體細胞)。在3個月時，所有發炎細胞逐漸消退及被清除。在安慰劑組(2個無藥物之插入物)中見到發炎之最高觀測事件。

儘管觀測到一些暫時變化，但眼內壓(IOP)相對於基線無變化。

沃羅拉尼血漿含量在低pg/mL範圍內。 實例 7安全性及功效

沃羅拉尼插入物之安全性及功效在雷射誘導之脈絡膜新生血管(CNV)之豬類動物(小型豬)模型中評估。此研究之主要目標為評估在豬中使用沃羅拉尼插入物在雷射誘導之脈絡膜新生血管(CNV)模型中的長期安全性及對血管滲透性及新血管生成的抑制。

實驗設計描述於下表中：

	表 11
群組	測試品及劑量	體積/ 途徑	投予日	CNF雷射/給藥日	實驗終點	安樂死
1	阿柏西普(2mg)	50 µL/眼IVT	0	OU:CNV雷射(D0)	• OE：基線，雷射前，及第7、14及28天。 •螢光素血管攝影：第7、14及28天。 • 組織學：收集眼睛用於可能的組織檢查	第28天
2	低劑量	1個插入物/眼IVT	-7
3	高劑量	2個插入物/眼IVT	-7
4	安慰劑	2個插入物/眼IVT	-7
5	高劑量	2個插入物/眼IVT	0	無	•OE：基線，雷射前，及第7、14、28、56及84天。 •ERG：基線，屍檢前 •組織學：收集眼睛用於組織檢查	第84天
6	安慰劑	2個插入物/眼IVT	0

在雷射處理(第1-4組)日，用經由間接檢眼鏡遞送之810 nm二極體雷射處理動物。大約6個單一雷射點位於視網膜靜脈之間。雙眼均根據上表中之時程進行雷射處理。

在玻璃體內注射日，麻醉動物且無菌製備眼睛。用colibri鑷輕輕抓緊結膜，且在上方角膜緣後2-3 mm處(穿過平坦部)進行注射(25G注射器針頭)，其中針頭直接稍微向後以避免接觸晶狀體。使動物自該程序正常恢復。4-6小時之後，向豬提供抗生素眼用溶液之局部液滴，且隨後另外2天BID，劑量之間具有至少6小時。根據上表中之時程，緊接在雷射CNV誘導之後第0天或在雷射CNV誘導之前7天對動物給藥。第5-6組中之動物不進行雷射CNV程序，且在第0天植入。

在環境適應期間，及在研究中時，評估動物之死亡率及發病率以及一般健康，尤其注意眼睛。在治療之前及屍檢之前採集體重，第5組及第6組中之動物每月稱重。

使用裂隙燈生物顯微鏡及間接檢眼鏡進行完整眼部檢查(OE) (改良Hackett及McDonald)以評估眼部表面形態、前段及後段發炎、白內障形成，且由獸醫眼科醫師在如實驗設計表中所指示之時間點進行視網膜變化檢查。使用局部1%托品醯胺HCL進行眼部檢查之瞳孔放大。

在如實驗設計表中所指示之時間點在經麻醉動物之雙眼中進行螢光素血管攝影。

在基線處及給藥後3個月(僅第5-6組)在動物之兩個眼上進行全場視網膜電圖描記(ERG)。在ERG量測當天，在暗適應後將動物麻醉。ERG藉由用小型甘茲菲爾德(mini­ganzfeld)光刺激器以最大強度遞送之0.33 Hz之短時閃光來引發。對於各動物放大、過濾且平均二十次反應。以ISCEV標準規定，對動物進行標準ERG量測，包括微光(0.01燭光)、微光(3燭光)及亮光(25燭光)量測。

在由實驗設計表指示之時間點，在最終資料收集之後，使動物安樂死。對來自第5-6組之眼睛評估組織學。

結果 ：總體而言，發現劑量相關之功效且臨床上未觀測到毒性。所有組(1-4)中之螢光素血管攝影分析自第7天至第28天具有減少的校正總病變螢光(CTLF)值，其中經阿柏西普處理之動物具有最大的CTLF值減少，隨後為高劑量，且剩餘組具有類似的CTLF值減少。在進行ERG之兩個組中，ERG b-波幅度相對於基線至第84天減小；然而，此可能歸因於ERG獲取之困難。

進行組織檢查之眼睛呈現部分發炎，該發炎在用高劑量插入物給藥之動物中可能更加嚴重。植入程序可能促進高劑量組中觀測到之增加之發炎。

阿柏西普及安慰劑插入物如所預期表現，其中阿柏西普在此模型中具有正常功效量，且安慰劑插入物具有良好耐受性。

如圖14中可見，第2組(中等劑量)及第3組(高劑量)動物(其在雷射CNV之前7天接受插入物)中之病變從未達到未處理眼睛中之病變的尺寸。此指示插入物已防止病變達到未處理眼睛中所見之尺寸。圖14為比較組1-4組的隨時間推移之校正總病變螢光(CTFL)百分比變化的條形圖。

結論：

PK研究中之沃羅拉尼血漿含量在低pg/mL範圍內。發現劑量相關之功效且臨床上未觀測到毒性。因此，本發明之插入物能夠在持續時段內局部遞送安全的及治療有效的沃羅拉尼穩定狀態含量，同時產生僅可忽略的沃羅拉尼全身性含量。此外，插入物為完全生物可分解的。另外，插入物似乎對病變生長具有預防性作用。 實例 8 ： 患有濕性 AMD 之個體中的 EYP-1901 酪胺酸激酶抑制劑 (TKI) 眼部藥物遞送插入物的 DAVIO 之 1 期多中心、前瞻性、開放標記劑量遞增研究

進行本發明之眼部藥物遞送插入物的1期開放標記劑量遞增臨床試驗以評估含有沃羅拉尼之眼部藥物遞送插入物在管理患有新生血管性(濕性)老年黃斑部病變(AMD)之個體中的安全性。已評估且報導中期6個月之結果。

在研究開始時，征選17名個體，其全部先前已針對濕性AMD進行治療。在篩選訪視之前，此研究中之個體在研究眼睛中已診斷患有濕性AMD至少4個月。為包括在內，個體必須在先前6個月期間在研究眼睛中已接受至少3次抗VEGF產品之先前注射，諸如貝伐珠單抗(Avastin ^®, Genentech)、雷珠單抗(Lucentis ^®, Genentech)或阿柏西普(Eylea ^®, Regeneron)，且BCVA在25個字母(20/320 Snellen等效物)與75個字母(20/32 Snellen等效物)之間。

表 12 個體篩選特徵 (N=17)
平均年齡，範圍(歲)	77.4 (67-94)
女性(n，%)	13/17 (76%)
平均BCVA，範圍(ETDRS字母)	69個字母，(38-85)
平均CST，範圍(微米)	299微米，(204-441)
在入選之前濕性AMD診斷的中值時長	17個月
在入選之前每年抗VEGF注射之平均次數	8.76次注射/年

對於患有單側wAMD之個體，將受影響之眼睛指定為研究眼睛；對於患有兩側wAMD之個體，研究眼睛為符合入選/排除準則之受更嚴重影響的眼睛，亦即，具有較差BCVA之眼睛，或若相等，則為臨床上判定之由調查員確定之受更嚴重影響的眼睛。若眼睛對稱地受影響，則研究眼睛為右眼。

在篩選及標準照護抗VEGF注射之後一週，個體接受1次研究藥物注射，即為含有沃羅拉尼及PVA之眼部藥物遞送插入物。研究包括4個給藥組：低劑量、低中等劑量、中間劑量及高劑量。25規格針頭用於低劑量注射且22規格針頭用於其他注射。

表 13 給藥組
個體數目	總劑量	注射次數	沃羅拉尼 ， µg/ 插入物	插入物 / 注射數目
3	低440 µg	1	440	1
1	低中等1,030 µg	1	1,030	1
8	中間2,060 µg	1	2
5	高3,090 µg	1	3

預計活性醫藥成分(沃羅拉尼)之釋放持續時間為至少9個月。在試驗的前6個月期間不存在研究藥物之回注。

在研究第0天注射之後，個體在研究第7天、第14天、第28天及其後每4週直至第12個月回復。

評定包括由ETDRS評估之BCVA、前/後段眼部檢查、IOP、螢光素血管攝影(FA)、彩色眼底攝影術(CFP)、治療引發之眼部及非眼部不良事件(TEAE)、臨床實驗室評估(血液學、血清化學、凝血及尿分析)、生命徵象量測(參見隨附研究程序及評定表中之細節)、譜域-光學同調斷層掃描(SD-OCT)及在設備可用之研究部位的OCT-血管攝影術(OCT-A)。

主要研究終點為評估安全性且基於包括臨床實驗室發現之治療引發之眼部(研究眼及對側眼)及非眼部不良事件(TEAE)測定治療新生血管性(濕性) AMD之最大耐受劑量；次要終點包括藉由OCT量測之BCVA及CST。研究人員亦評估在各種時間點不需要補充(先前在吾人之研究方案中稱為「補救(rescue)」)治療之眼睛數目及在投予EYP-1901之後抗VEGF治療負荷降低之程度。

玻璃體內注射EYP-1901插入物之後，若符合以下準則中之至少一者，則可在研究人員之判斷下投予用於濕性AMD之經FDA批准的抗VEGF治療或仿單標示外(off-label)貝伐珠單抗： • 由於濕性AMD而相對於基線(第0天)存在新穎或惡化的有損視力之出血，或 •  CST相對於基線(第0天)增加＞75 μm，或 • 在具有視網膜內/視網膜下流體及/或出血之情況下，相對於基線(第0天)喪失≥10個ETDRS字母被判定為BCVA損失之原因。 若以上準則未滿足，則研究人員仍可確定需要為了個體福利的最佳利益而投予補充藥品。

6 個月之結論 ：此研究之中期6個月結果顯示正面安全性資料，無劑量限制毒性(DLT)，未報導眼部嚴重不良事件(SAE)，且未報導藥物相關全身性SAE。所報導之大部分眼部不良事件為輕度的且為預測的。所有眼部AE≤ 2級，其中僅3級AE不與藥物相關。在所有劑量組中，76%個體無補充至多4個月，且53%個體無補充至多6個月，在所有個體中補充治療之中值時間為6個月。在六個月訪視時，獲得穩定的最佳矯正視力(BCVA)，其在6個月時具有-2.5個字母之平均變化，及具有-2.7 μm之平均變化的中心子域厚度(CST)。17名個體中之三名個體在第1個月需要補充治療，但同樣此等個體將視為對標準照護抗VEGF療法次佳的反應者。所有組中之6個月的總治療負荷減少79%，且17名個體中之8名個體仍無補充，其中一名個體無補充至多9個月。篩選訪視之BCVA的平均變化示於圖15中之曲線中。篩選訪視之CST的平均變化示於圖16中之曲線中。各訪視之無補充比例示於圖17中之曲線中。 實例 9- 評估沃羅拉尼對小鼠視網膜剝離後之視覺功能及結構的作用方法

在年齡符合且未經實驗處理之C57Bl/6小鼠中進行18天研究。在實驗之前，將小鼠隨機分佈於兩個單獨的研究組中，且將標識編號分配給個別小鼠。在給藥開始之前，進行基線實驗以藉由視動追蹤(optokinetic tracking，OKT)量測視力及對比度視力，且量測由光學同調斷層掃描(OCT)獲得之影像中的視網膜及外核層(ONL)厚度。在第1天，且繼續直至第18天，小鼠接受媒劑(組1)或40 mg/kg之沃羅拉尼(組2)的一天一次經口投予。第2天，進行玻尿酸鈉之兩側視網膜下注射以誘導視網膜剝離。在第16天，量測視力及對比度視力臨限值，且在第17天，進行OCT以量測視網膜及ONL厚度。在第18天，在投予後30分鐘或4小時進行末端收集，其中收集全血且加工成血漿，收集且固定左眼以用於組織學，且收集且剝離右眼以分別得到角膜、晶狀體、視網膜色素上皮(RPE)/脈絡膜/鞏膜及視網膜。 概述及結論

在此小鼠模型中，玻尿酸鈉之單次兩側視網膜下注射誘導感官視網膜自視網膜色素上皮的視網膜脫離。此模型在整個眼睛中高度可再現且允許治療性干預之功效評估。在此研究中，經口一天一次投予沃羅拉尼持續18天以研究對以OKT記錄量測之視力喪失及以OCT成像量測之視網膜變性的作用。

沃羅拉尼存在於血漿中至多4小時，之後為每天一次經口投予連續18天，且其在除晶狀體組織外之所有測試眼部組織中的可偵測範圍內至多4小時，之後為最後劑量。沃羅拉尼似乎主要在RPE/脈絡膜/鞏膜組織中以超出血漿濃度之含量被偵測到。

視網膜剝離在兩個處理組中誘發顯著視力(媒劑= 36%減退；沃羅拉尼= 23%減退)及對比度視力(媒劑= 75%減退；沃羅拉尼= 41%減退)的損失。然而，在投予沃羅拉尼之小鼠中相對於基線至第16天記錄之下降不太嚴重，且與媒劑( P= 0.0009)相比，投予沃羅拉尼之小鼠中的對比度臨限值顯著較高。

用沃羅拉尼處理之小鼠中的ONL厚度並未下降，表明針對感光受體變性之保護作用。在跨越垂直及水平視網膜軸獲取之掃描中，各組內之總視網膜厚度的量測結果與相對於基線至第17天存在極少差異，且整個處理組中之總視網膜厚度無統計學上顯著之差異。然而，投予媒劑之眼睛中的ONL厚度顯著損失(垂直掃描中之8%損失；水平掃描中之9%損失)，但並非未投予沃羅拉尼之眼(垂直掃描中之1%損失；水平掃描中無損失)。此指示視網膜變薄主要出現在感光受體細胞體中，且沃羅拉尼為此等細胞提供特定保護功效。

在此研究中，以確立之治療含量投予的沃羅拉尼藉由保護免受感光受體變性而對視力及對比度視力的損失提供保護作用。因此，沃羅拉尼以40 mg/kg連續18天的一天一次投予提供顯著神經保護作用，其中與媒劑投予相比，在玻尿酸鈉誘導之視網膜剝離的小鼠模型中視覺效果得到改善。此等發現由結構及功能之改善支援。 因此，在視網膜下注射玻尿酸鈉之小鼠中，視網膜剝離之後ONL的視動追蹤及OCT兩者的結果表明沃羅拉尼具有神經保護性特性。 實驗設計

基線：空間頻率臨限值及對比度臨限值之視動定量；OCT成像以定量總視網膜厚度及ONL厚度。

第1-18天：經口投予媒劑或測試劑，每日一次(一天一次)。

第2天：進行玻尿酸鹽之兩側視網膜下注射以引起剝離。

第16天：空間頻率臨限值及對比度臨限值之視動定量。

第17天：OCT成像以定量總視網膜厚度及ONL厚度。

在第18天經口投予媒劑或測試劑後30 min ±5 min：末端血漿收集；眼睛摘出術，左眼固定於10% NBF中且剝離右眼以得到角膜、晶狀體、RPE/脈絡膜/鞏膜及視網膜，其中將組織速凍於液體N ₂中，記錄管及組織重量(n=4隻小鼠/組)。

在第18天經口投予媒劑或測試劑後4小時±15 min：末端血漿收集；眼睛摘出術，左眼固定於10% NBF中且剝離右眼以得到角膜、晶狀體、RPE/脈絡膜/鞏膜及視網膜，其中將組織速凍於液體N ₂中，記錄管及組織重量(n=4隻小鼠/組)。 方法

麻醉

經由腹膜內注射分別以85 mg/kg及14 mg/kg施用氯胺酮及甲苯噻𠯤(Xylazine)。

經口管飼

由經訓練人員在清醒的小鼠上進行經口管飼；不需要麻醉。使用標準管飼技術，利用連接至1 mL注射器之22G×1.5"及1.25 mm直針頭(Cadence Science)來達成遞送，該注射器置於動物口中且經由食道前進至分配藥物之胃。對於測試劑給藥，根據良好實踐指導(Good Practice Guide) ( Journal of Applied Toxicology 21: 15-23)每日一次給藥4 mL/kg (4 µl/g)體積之調配物。在移除注射器之後，使動物再保持30-60秒用於觀測可能的回流或痛苦跡象。

玻尿酸鹽之視網膜下注射

將玻尿酸鹽(Provis Viscoelastic, Alcon Surgical, In. 目錄號1314033)運送至含有10 mg玻尿酸鈉之0.85 mL注射器中且按原樣使用。在使用第一天，製得等分試樣以供將來使用。

根據標準操作程序對小鼠進行擴瞳且麻醉動物。將小鼠置於調節之加熱墊上，且在放大倍數下觀測後極。12.7 mm 30規格胰島素注射器用於使角膜剛好在角膜緣上方穿刺，避免與鞏膜及晶狀體之任何接觸。使用10 μL漢密爾頓(Hamilton)注射器進行玻璃體視網膜下注射，其中33規格鈍針頭經由角膜穿刺穿過玻璃體插入，桿身(shaft)瞄準眼杯(eyecup)後部，避免對晶狀體或虹膜造成任何創傷。遞送1 μL總體積。

視動追蹤(OKT)

使用經設計用於嚙齒動物之OptoMotry (Cerebral Mechanics Inc.)進行OKT。在此非侵襲性評定中，將小鼠置於由存在於光保護盒內之4個LCD螢幕包圍的平台上。隨後經由LCD螢幕向小鼠呈現可見刺激，且掩蔽之觀測者觀測來自安裝於盒頂部上之數位攝錄影機的視動追蹤反射且對其評分。監視器顯示連續的垂直正弦波格柵，以12度/秒在整個監視器中旋轉，其向動物呈現為虛擬的三維旋轉球體。虛擬圓柱體之旋轉始終以動物的觀測位置為中心以確保觀測距離不變。追蹤移動經識別為在旋轉格柵方向上之緩慢穩定的頭部移動。對於空間頻率臨限值之量測，在0.064至0.464個循環/度之空間頻率範圍內測試小鼠。OptoMotry裝置採用專有演算法以接受來自掩蔽之觀測者的輸入且基於動物是否顯現恰當或不恰當的追蹤反射而自動調整測試刺激。對比度臨限值之所有量測以0.064個循環/度之空間頻率臨限值進行。對比度臨限值經計算為螢幕亮度(最大值-最小值)/(最大值+最小值)之邁克爾遜(Michelson)對比度的倒數。標繪對比度臨限值之倒數。

光學同調斷層掃描

根據標準程序麻醉動物且擴瞳。在鎮靜及擴瞳之後，將動物固定在平台上且呈現至用於成像之Micron IV OCT模組(Phoenix Research Inc.)。自各眼內之垂直及水平掃描量測總視網膜厚度及外核層厚度，且將資料繪製為掃描中之平均視網膜厚度。

血漿收集

在藉由腹膜內(IP)投予氯胺酮/甲苯噻𠯤而鎮靜之後，經由心臟穿刺收集大約500 µl末端全血。立即將血液置於K2EDTA管中且以5,000×g離心10分鐘，得到血漿。

組織收集

動物藉由IP投予氯胺酮/甲苯噻𠯤而鎮靜，且隨後藉由心內投予Euthasol®進行安樂死。

對於病理組織學，在指定時間點處安樂死之後，將左眼的優異部分用焦化標記分界，且將眼睛摘除而視神經完好無損，將其置放於螺帽管中，且在室溫下固定於10%中性緩衝福馬林(neutral buffered formalin，NBF)中24小時，且隨後轉移至70%乙醇中，且在4℃下儲存直至用冷包裝運送。

對於眼部PK，右眼在指定時間點摘除，且單獨地剝離角膜、晶狀體、RPE/脈絡膜/鞏膜及視網膜且在液體N ₂中速凍。記錄個別管及組織重量。

資料及統計分析

使用GraphPad Prism (9.4.0版)產生曲線。亦使用GraphPad進行統計分析以產生各資料集之描述，且使用顯著性之單因子變異數分析(one-way analysis of variance)與比較以下方式之西達克氏多重事後檢定以比較統計學顯著性：各處理組內之基線相對於第17天，組1基線相對於組2基線，及組1第17天相對於組2第17天。僅p值＜0.05之變化被視為統計學上顯著的。

資料處理

資料收集及分析

使用GraphPad Prism軟體(9.4.0版)對資料進行統計分析。 結果

視動追蹤

在基線及第16天採用視動追蹤(OKT)，以藉由量測格柵視覺刺激之最大空間頻率臨限值(SFT)來評估視力，在該刺激下小鼠展現恆定且可驗證的視動反應作為視力之量度，或量測格柵刺激中之最小對比度，在該刺激下小鼠呈現隨對比度視力而變之視動反應。

與各處理組內之基線相比，視力在第16天顯著較低(圖18)。投予媒劑之小鼠的損失大於投予沃羅拉尼之小鼠。雖然沃羅拉尼小鼠在第16天具有較高平均SFT (0.306相對於0.256個循環/度)，但差異在統計學上不顯著。類似地，在各處理組內平均對比度視力臨限值相對於基線至第16天顯著降低(圖19)，且沃羅拉尼投予產生相比於媒劑之對比度臨限值的統計學上顯著之改善(***，p=0.0009；單因子變異數分析)。

因此，一天一次投予40 mg/kg沃羅拉尼限制視力之損失且在此視網膜剝離模型中對對比度視力損失具有顯著正面作用。 OCT成像及視網膜厚度定量

使用OCT成像量測基線及第17天之視網膜厚度及ONL厚度。在縱軸上自視網膜下方至上方或在橫軸上獲取掃描。對於橫軸量測，掃描在左眼中自顳側至鼻側獲取，且在右眼中自鼻側至顳側獲取。

垂直(圖20A至圖20B)及水平(圖21A至圖21B)方向上的平均視網膜厚度在兩個組及時間點中為約222-229 µm。在此研究中比較之平均值不存在統計學差異。此指示存在由玻尿酸鈉誘導之視網膜剝離引起的極小視網膜細胞死亡。

在垂直掃描中單獨量測ONL顯示，在投予媒劑之眼睛中，平均厚度相對於基線至第17天有輕微但不顯著的降低，但並非在投予沃羅拉尼之眼睛中(圖22A至圖22B)。水平掃描中之ONL量測亦顯示平均厚度在媒劑眼睛中相對於基線至第17天的損失，且差異為統計學上顯著的(圖23至圖23B)。投予沃羅拉尼之眼睛中平均ONL厚度無損失。因此，一天一次投予沃羅拉尼在視網膜剝離之此小鼠模型中顯著地減少ONL厚度之損失。

100:眼部藥物遞送插入物 105:固體基質核 110:塗層 115:遞送埠

圖1描繪用於本發明之例示性眼部藥物遞送插入物。

圖2描繪顯示在PBS中浸沒24小時後，不同等級之PVA之膜的平均重量變化的圖。

圖3描繪顯示所評估之膜的相對膜強度的量表。

圖4A描繪顯示調配物A插入物之累積藥物釋放百分比的活體外藥物釋放概況，該調配物A插入物係在140℃下固化4小時的經塗佈之調配物。

圖4B描繪顯示自調配物A插入物釋放之藥物之累積量(µg)的活體外藥物釋放概況。

圖5顯示在溶解介質中浸沒314天及447天之後採集的經分解之調配物A插入物的相片，且第447天插入物之相片包括用於比較之完整插入物。

圖6描繪未經塗佈之調配物A插入物的活體外藥物釋放概況，該調配物A插入物與調配物A相同但無塗層。

圖7顯示在溶解介質中浸沒287及352天之後採集的分解之未經塗佈之調配物A插入物的相片，且第352天插入物之相片包括用於比較之完整插入物。

圖8A描繪顯示調配物B插入物之累積藥物釋放百分比的活體外藥物釋放概況，該調配物B插入物係在140℃/30分鐘條件下固化的經塗佈之調配物。

圖8B描繪顯示調配物B插入物之藥物釋放累積量(µg)的活體外藥物釋放概況。

圖9顯示在溶解介質中浸沒59、88及155天之後採集的經分解之調配物B插入物的相片。

圖10描繪調配物C插入物，即未經固化之經塗佈調配物的活體外藥物釋放概況。

圖11顯示在溶解介質中在37℃下浸沒98天隨後在室溫下浸沒113天之後採集的經分解之調配物C插入物的兩個樣品的相片。

圖12描繪調配物A、B及C之活體外藥物釋放概況的比較。

圖13A描繪活體內研究之插入物中剩餘之藥物平均量相對於時間的情況，其中在多個時間點將已植入兔眼中之插入物移出且分析，以測定插入物中剩餘的沃羅拉尼的量(µg)。一條曲線顯示來自植入3個插入物之眼的插入物的含量，且另一曲線顯示來自植入6個插入物之眼的插入物的含量。

圖13B描繪來自相同活體內研究之移出之插入物的累積藥物釋放百分比相對於時間的情況。一條曲線顯示來自植入3個插入物之眼的插入物的含量，且另一曲線顯示來自植入6個插入物之眼的插入物的含量。

圖14為比較雷射誘導之脈絡膜新生血管的豬模型中不同藥物劑量之校正總病變螢光(Corrected Total Lesion Fluorescence，CTFL)百分比隨時間推移之變化的條形圖。

圖15為顯示1期臨床試驗中來自個體篩選訪視之最佳BCVA之平均變化的圖。

圖16為顯示1期臨床試驗中來自個體篩選訪視之CST之平均變化的圖。

圖17為顯示1期臨床試驗中個體之各訪視之無補充(supplemental-free)速率的圖。

圖18顯示視力量測之結果：使用OKT來量測視力。實心條表示平均空間頻率臨限值，且圓點顯示各組內個別值之擴散。針對指示之成對(pair-wise)比較，使用單因子變異數分析(ANOVA)，用西達克氏多重比較事後檢定(Sidak's multiple comparison post-test)分析資料之意義。

圖19顯示對比度臨限值(contrast threshold)量測之結果：使用OKT量測在小鼠可區分呈現為旋轉視覺刺激物之光條與暗條之間的最小對比度情況下的臨限值。在圖中，實心條表示平均對比度臨限值，且圓點顯示各組內個別值之擴散。針對指示之成對比較，使用單因子變異數分析，用西達克氏多重比較事後檢定分析資料之意義。

圖20A至圖20B顯示藉由垂直光學同調斷層掃描(OCT)量測之視網膜厚度：OCT用於獲得縱軸中之視網膜的截面影像。影像用於定量個體眼睛中之總視網膜厚度。A)條形圖表示各研究組內之平均值，且圓點顯示各組內個別值之擴散。針對指示之成對比較，使用單因子變異數分析，用西達克氏多重比較事後檢定分析資料之意義。B)在線圖上繪製在整個掃描期間以約3 µm增量自視網膜下方至上方採集的量測結果。

圖21A至圖21B顯示藉由水平OCT掃描量測之視網膜厚度：OCT用於獲得橫軸中之視網膜的截面影像。影像用於定量個體眼睛中之總視網膜厚度。A)條形圖表示各研究組內之平均值，且圓點顯示各組內個別值之擴散。針對指示之成對比較，使用單因子變異數分析，用西達克氏多重比較事後檢定分析資料之意義。B)在線圖上繪製在整個掃描期間以約3 µm增量自鼻側至顳側視網膜採集的量測結果。

圖22A至圖22B顯示藉由垂直OCT掃描量測之外核層(ONL)厚度：OCT用於獲得縱軸中之視網膜的截面影像。影像用於定量個體眼睛中之ONL厚度。A)條形圖表示各研究組內之平均值，且圓點顯示各組內個別值之擴散。針對指示之成對比較，使用單因子變異數分析，用西達克氏多重比較事後檢定分析資料之意義。B)在線圖上繪製在整個掃描期間以約3 µm增量自視網膜下方至上方採集的量測結果。

圖23A至圖23B顯示藉由水平OCT掃描量測之ONL厚度：OCT用於獲得橫軸中之視網膜的截面影像。影像用於定量個體眼睛中之ONL厚度。A)條形圖表示各研究組內之平均值，且圓點顯示各組內個別值之擴散。針對指示之成對比較，使用單因子變異數分析，用西達克氏多重比較事後檢定分析資料之意義。B) 在線圖上繪製在整個掃描期間以約3 µm增量自鼻側至顳側視網膜採集的量測結果。

100:眼部藥物遞送插入物

105:固體基質核

110:塗層

115:遞送埠

Claims (54)

1. 一種用於預防人類個體眼睛中的濕性AMD的方法，其包含向該眼睛投予包含沃羅拉尼(vorolanib)或其醫藥學上可接受之鹽的眼部藥物遞送插入物，其中該插入物釋放約0.1微克/天至約60微克/天之沃羅拉尼至少90天，且該插入物能夠在95天內分解(erosion)至少20%。
2. 一種預防人類個體眼睛中的脈絡膜新生血管的方法，其包含向該眼睛投予包含沃羅拉尼或其醫藥學上可接受之鹽的眼部藥物遞送插入物，其中該插入物釋放約0.1微克/天至約60微克/天之沃羅拉尼至少90天，且該插入物能夠在95天內分解至少20%。
3. 一種預防人類個體眼睛中的第3類AMD轉變成第4類AMD的方法，其包含向該眼睛投予包含沃羅拉尼或其醫藥學上可接受之鹽的眼部藥物遞送插入物，其中該插入物釋放約0.1微克/天至約60微克/天之沃羅拉尼至少90天，且該插入物能夠在95天內分解至少20%，其中該眼睛在基線患有第3類AMD。
4. 一種減緩人類個體眼睛中的AMD進展的方法，其包含向該眼睛投予包含沃羅拉尼或其醫藥學上可接受之鹽的眼部藥物遞送插入物，其中該插入物釋放約0.1微克/天至約60微克/天之沃羅拉尼至少90天，且該插入物能夠在95天內分解至少20%，其中該眼睛在基線患有第2類、第3類或第4類AMD。
5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該個體之另一隻眼中在基線患有單側濕性AMD。
6. 如請求項1或2之方法，其中在基線，該眼睛處於第1類AMD或患有第2類AMD。
7. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該個體之另一隻眼中在基線患有第3類AMD。
8. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該個體雙眼中在基線患有第3類AMD。
9. 如請求項1至4中任一項之方法，其中在基線，該眼睛患有第3類AMD且該個體之另一隻眼患有第4類AMD。
10. 如請求項1、2或4之方法，其中在基線，該眼睛患有第2類AMD且該個體之另一隻眼患有第4類AMD。
11. 如請求項1或2之方法，其中在基線，該眼睛為第1類AMD且該個體之另一隻眼患有第4類AMD。
12. 如請求項5及7至11中任一項之方法，其中向該個體之雙眼投予包含沃羅拉尼或其醫藥學上可接受之鹽的眼部藥物遞送插入物，其釋放約0.1微克/天至約40微克/天之沃羅拉尼至少90天且能夠在95天內分解至少20%。
13. 如請求項1至4中任一項之方法，其中自投予該插入物當天開始180天，該眼睛之BCVA自基線無變化。
14. 如請求項1至4中任一項之方法，其中自投予該插入物當天開始180天，該眼睛之BCVA自基線的變化為喪失≤ 5個ETDRS字母。
15. 如請求項1至4中任一項之方法，其中自投予該插入物當天開始180天，該眼睛之CST未增加超過75 µm。
16. 如請求項15之方法，其中該眼睛之CST相較於基線並未增加。
17. 如請求項1至4中任一項之方法，其中自投予該插入物當天開始180天，在該眼睛中無可偵測之脈絡膜新生血管。
18. 如請求項1至4中任一項之方法，其中自投予該插入物當天開始至少180天，該眼睛未進展至比該眼睛基線更高的AMD類別。
19. 如請求項1至4中任一項之方法，其中自投予該插入物當天開始至少180天，該個體之IVI問卷綜合評分(composite score)相對於基線未顯著增加。
20. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該插入物包含固體基質核，該固體基質核包含該沃羅拉尼或其醫藥學上可接受之鹽及基質聚合物。
21. 如請求項20之方法，其中該基質聚合物為聚乙烯醇(PVA)。
22. 如請求項21之方法，其中該插入物中基質聚合物之量為約1% w/w至約15% w/w。
23. 如請求項1至5或22中任一項之方法，其中該插入物中該沃羅拉尼或其醫藥學上可接受之鹽的量為約60% w/w至約98% w/w。
24. 如請求項1至5或22中任一項之方法，其中該插入物中該沃羅拉尼或其醫藥學上可接受之鹽的量為約85% w/w至約99% w/w。
25. 如請求項1至4或21中任一項之方法，其中該插入物能夠在440天內分解至少90%。
26. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該插入物包含約200 µg至約2000 µg之沃羅拉尼或其醫藥學上可接受之鹽。
27. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該插入物釋放約0.5微克/天至約30微克/天之沃羅拉尼至少120天。
28. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該插入物係經由20至27規格(gauge)針頭或插管(cannula)之玻璃體內注射投予。
29. 如請求項28之方法，其中該插入物之長度為約1 mm至約10 mm。
30. 如請求項1至29中任一項之方法，其中該插入物進一步包含實質上包圍該核之塗層。
31. 如請求項30之方法，其中該插入物進一步包含遞送埠。
32. 如請求項30之方法，其中該塗層包含PVA。
33. 如請求項32之方法，其中該基質聚合物為PVA且該塗層包含與該基質聚合物不同級別之PVA。
34. 如請求項32之方法，其中該塗層包含至少兩個包含PVA之塗衣(coat)，且其中至少一個塗衣包含與至少一個其他塗衣不同級別之PVA。
35. 如請求項32之方法，其中該塗層包含超過一個包含PVA之塗衣，該基質聚合物為PVA，且至少一個塗衣中之PVA的DH不同於該基質聚合物PVA的DH。
36. 如請求項32之方法，其中該基質聚合物為PVA且該塗層中之PVA的MW不同於該基質聚合物的MW。
37. 如請求項28之方法，其中注射1-6個插入物。
38. 如請求項37之方法，其中全部插入物中之沃羅拉尼的總量為約600 µg至約6000 µg。
39. 如請求項38之方法，其中該一或多個眼部藥物遞送插入物遞送約1微克/天至約50微克/天之總平均每日劑量的沃羅拉尼至少30天。
40. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該插入物在約60℃至約120℃固化約200分鐘至約1440分鐘。
41. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該插入物係藉由以下製得：將PVA溶解於水溶液中以形成PVA溶液，將該PVA溶液與沃羅拉尼或其醫藥學上可接受之鹽混合以形成基質混合物，該混合物經由分配尖管擠出以形成細長形基質，該細長形基質在約80℃至約160℃之溫度固化約15分鐘至約4小時，及使該細長形基質分段。
42. 一種用於預防人類個體眼睛中的濕性AMD的方法，其包含向該眼睛投予包含沃羅拉尼或其醫藥學上可接受之鹽的眼部藥物遞送插入物，其中在30天時段內，該插入物之平均藥物釋放速率為約0.1微克/天至約40微克/天之沃羅拉尼，且該插入物能夠在95天內分解至少20%。
43. 一種預防人類個體眼睛中的脈絡膜新生血管的方法，其包含向該眼睛投予包含沃羅拉尼或其醫藥學上可接受之鹽的眼部藥物遞送插入物，其中在30天時段內，該插入物之平均藥物釋放速率為約0.1微克/天至約40微克/天之沃羅拉尼，且該插入物能夠在95天內分解至少20%。
44. 一種預防人類個體眼睛中的第3類AMD轉變成第4類AMD的方法，其包含向該眼睛投予包含沃羅拉尼或其醫藥學上可接受之鹽的眼部藥物遞送插入物，其中在30天時段內，該插入物之平均藥物釋放速率為約0.1微克/天至約40微克/天之沃羅拉尼，且該插入物能夠在95天內分解至少20%，其中該眼睛在基線患有第3類AMD。
45. 一種減緩人類個體眼睛中的AMD進展的方法，其包含向該眼睛投予包含沃羅拉尼或其醫藥學上可接受之鹽的眼部藥物遞送插入物，其中在30天時段內，該插入物之平均藥物釋放速率為約0.1微克/天至約40微克/天之沃羅拉尼，且該插入物能夠在95天內分解至少20%，其中該眼睛在基線患有第2類、第3類或第4類AMD。
46. 如請求項42至45中任一項之方法，其中該個體之另一隻眼中在基線患有單側濕性AMD。
47. 一種預防人類個體之眼睛中由視網膜細胞之損傷或喪失引起視力喪失的方法，其包含向該眼睛投予包含沃羅拉尼或其醫藥學上可接受之鹽的眼部藥物遞送插入物，其中該插入物釋放約0.1微克/天至約60微克/天之沃羅拉尼至少90天，且該插入物能夠在95天內分解至少20%。
48. 如請求項47之方法，其中該眼部藥物遞送插入物之投予減少該眼睛中之視網膜變薄。
49. 如請求項47之方法，其中該眼部藥物遞送插入物之投予防止該眼睛中之感光受體變性。
50. 一種對人類個體眼睛中的眼部組織提供神經保護的方法，其包含向該眼睛投予包含沃羅拉尼或其醫藥學上可接受之鹽的眼部藥物遞送插入物，其中該插入物釋放約0.1微克/天至約60微克/天之沃羅拉尼至少90天，且該插入物能夠在95天內分解至少20%。
51. 如請求項50之方法，其中該眼部組織為投予該藥物遞送插入物之眼睛的視網膜。
52. 一種治療或預防眼部疾病之方法，其包含向該眼睛投予包含沃羅拉尼或其醫藥學上可接受之鹽的眼部藥物遞送插入物，其中該插入物釋放約0.1微克/天至約60微克/天之沃羅拉尼至少90天，且該插入物能夠在95天內分解至少20%， 其中該眼部疾病之特徵在於視網膜神經元損傷。
53. 如請求項52之方法，其中該視網膜神經元損傷影響感光受體。
54. 如請求項52之方法，其中該眼部疾病為地圖樣萎縮(geographic atrophy)、青光眼或視網膜剝離。