CN116075305A

CN116075305A - 用于治疗戈谢病的阿瑞洛莫

Info

Publication number: CN116075305A
Application number: CN202180056347.6A
Authority: CN
Inventors: T·K·杰森; A·M·汉斯拜; C·K·福格-托纳森; L·因格曼; C·艾达力
Original assignee: Kohm Pharmaceuticals Denmark Ag
Current assignee: Kohm Pharmaceuticals Denmark Ag
Priority date: 2020-06-24
Filing date: 2021-06-24
Publication date: 2023-05-05
Also published as: IL299250A; AU2021295437A1; US20230226036A1; CA3183559A1; BR112022026396A2; MX2023000033A; KR20230035586A; WO2021260120A1; JP2023531750A; EP4171559A1

Abstract

本发明涉及选自N‑[2‑羟基‑3‑(1‑哌啶基)‑丙氧基]‑吡啶‑1‑氧化物‑3‑甲酰亚胺基氯化物、其立体异构体及其酸加成盐的活性药物成分；具体地阿瑞洛莫，用于在治疗戈谢病(GD)的方法中的用途。

Description

用于治疗戈谢病的阿瑞洛莫

技术领域

本发明涉及选自N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物(N-[2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)-propoxy]-pyridine-1-oxide-3-carboximidoyl chloride)、其立体异构体及其酸加成盐的活性药物成分；具体地阿瑞洛莫(arimoclomol)，用于在治疗戈谢病(GD)的改进方法中的用途。

背景

戈谢病是常染色体隐性溶酶体贮积病(LSD)，其特征在于葡糖脑苷脂酶(GBA)酶的缺乏。所述酶缺乏是由导致葡糖神经酰胺(GlcCer)及其脱酰化形式葡糖基鞘氨醇(GlcSph)的累积的基因GBA1中的突变引起的。葡糖基鞘氨醇在脑中累积并且被认为是GD的神经学表现的原因。

疾病的特征在于溶酶体功能障碍、细胞应激和死亡(由显著降低的酶活性引起)。这在大多数情况下是由于L444P取代，其中纯合性与GD3型(GD3)强烈相关。先前已经证明L444P基因型对许多热休克蛋白(HSP)诱导策略有响应。

基于不存在或存在原发性中枢神经系统(CNS)受累，戈谢病传统上已经被分成3个亚型：无神经学症状的GD1型(GD1)、伴有急性早期神经学疾病的GD2型(GD2)、以及伴有更慢且更慢性的神经学疾病的GD3。

GD1的临床发作可以发生在任何年龄，但如果症状在儿童期开始，则表型典型地更严重，进展速度更快。疾病的最常见体征是脾肿大伴有贫血症和血小板减少症(主要是由于脾机能亢进)、肝肿大和骨病。与肝脾肿大有关的体征和症状可以从无至腹胀、不适、或疼痛。血小板减少症导致出血和瘀伤的倾向增加，并且贫血症可以导致疲劳和不能茁壮成长(具有低体重和生长迟缓)。由戈谢细胞的骨髓浸润导致骨量减少、骨坏死、骨硬化和有时急性发作的剧烈疼痛(骨危象)、慢性骨痛和病理性骨折，这显著影响患者的生活品质。

戈谢病3型的特征在于与GD2(急性形式)相比更温和的慢性神经学疾病。症状随后在儿童期开始，伴有或不伴有内脏和骨髓受累，如GD1中所见的。最早的CNS受累可以通过详细的眼科检查评估，其揭示水平眼扫视(快速眼运动)起始异常、斜视和延髓性麻痹或轻瘫。神经学进展的标志是严重的张力亢进、僵硬的弓曲(角弓反张)、运动失调、吞咽障碍和癫痫发作。GD3中的内脏疾病通常比GD1中的更严重。在GD1和GD3两者中，已经开发和验证了临床评分量表，以便能够评估疾病严重程度和可能的治疗临床效果。

目前有两种类型的治疗可用于患有GD的患者：使用重组GBA酶的酶替代疗法(ERT)和底物减少疗法(SRT)，其通过抑制GlcCer合酶起作用，从而减少底物的产生。两种类型的治疗改善了疾病的外周特征，但未改善神经学症状，并且因此对于治疗神经性GD无效。

溶酶体内GlcCer和GlcSph的累积主要发生在单核-巨噬细胞中，并且导致被称为“戈谢细胞”的充盈的巨噬细胞。在来自具有神经学症状的GD患者的脑组织中，已经描述了中脑、脑桥和髓质、小脑、齿状核和下丘脑的基底神经节和细胞核中的神经元损失和皱缩、收缩-萎缩神经元。

由于活化的巨噬细胞，存在免疫系统的慢性刺激。虽然在患者之中存在高变异，但已经报道几种白介素([IL]-1α、IL-1β、IL-1Ra、sIL-2R、IL-6、IL-8、IL-10、IL-18)、肿瘤坏死因子(TNF)-α、转化生长因子-β、巨噬细胞集落刺激因子、巨噬细胞炎症蛋白-1(MIP-1)和趋化因子(C-C基序)配体18的水平增加。最重要的生物标志物壳三糖苷酶是由巨噬细胞和嗜中性粒细胞大量地产生的酶。骨髓抽吸物和脾脏切片的组织化学揭示了这些储存细胞。

HSR是关键的自体稳态系统，其在代谢应激(例如，蛋白质错误折叠和聚集、营养缺乏、氧化或热应激)的条件下被诱导。其主要组分是HSP(特别是HSP70)，其具有显著的细胞保护特性。热休克蛋白70作为分子伴侣起作用，帮助新合成的受损蛋白的折叠、防止蛋白聚集和靶向严重受损的蛋白用于降解。值得注意地，HSP70的细胞保护作用还包括在小鼠研究中针对溶酶体功能障碍、细胞死亡和脱髓鞘的保护。阿瑞洛莫是安全且耐受良好的HSP70表达的共诱导剂，其通过热休克因子-1(HSP基因转录的主要调节剂)的活化而起作用。它可用于口服施用并且示出穿过血脑屏障的能力。

发明内容

在印度的七个地点进行了未经酶和/或底物替代疗法的戈谢病(GD)1型和3型患者的双盲、随机、安慰剂对照、2期剂量探索试验。使总共39例患者按1:1:1:1随机接受安慰剂或100mg、200mg或400mg阿瑞洛莫柠檬酸盐(施用)，每天三次。2期研究的目的是评价经6个月治疗时间段三种剂量水平的阿瑞洛莫对各种临床和疾病特异性生物标志物的响应。总之，37例患者被纳入分析集(2例患者由于确认性GD基因型阴性(negative confirmatoryGD genotype)而被排除)，其中21例是1型GD并且16例是3型GD患者。

本文所呈现的数据示出阿瑞洛莫对某些疾病相关的临床次要终点(包括肝脏和脾脏大小)的剂量依赖性作用。阿瑞洛莫还示出血清壳三糖苷酶(chitotriosidase)活性的相对降低，并且基线贫血的患者在最高剂量组中示出血红蛋白的时间依赖性增加。

本公开内容提供了选自N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物、其立体异构体及其酸加成盐的活性药物成分，用于在治疗戈谢病(GD)的方法中的用途；诸如戈谢病(GD)1型(GD1)或GD3型(GD3)；诸如其中将所述活性药物成分以100mg t.i.d、诸如200mg t.i.d.、诸如400mg t.i.d.(相当于300mg/天、诸如600mg/天、诸如1200mg/天)、或以相应的重量调节的剂量施用。

本公开内容还提供了选自N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物、其立体异构体及其酸加成盐的活性药物成分，用于在减小肝脏大小/治疗肝肿大和减小脾脏大小治疗脾肿大以及治疗肝脾肿大的方法中的用途。

本公开内容进一步提供了选自N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物、其立体异构体及其酸加成盐的活性药物成分，用于在治疗伴有贫血症和血小板减少症的脾肿大或肝脾肿大；诸如治疗贫血症和/或血小板减少症；诸如增加血红蛋白的方法中的用途。

本公开内容进一步提供了选自N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物、其立体异构体及其酸加成盐的活性药物成分，用于在降低血清壳三糖苷酶活性和/或增加糖基鞘氨醇(lyso-Gb1)的方法中的用途。

附图说明

图1示出3个阿瑞洛莫剂量组中患者的阿瑞洛莫的估计血浆暴露。使用人群药代动力学建模估计血浆暴露。描绘了3个剂量组的每个患者的AUC0-8(从时间0至8小时的曲线下面积)。

图2示出对于3个阿瑞洛莫剂量组的每一个，与安慰剂相比，壳三糖苷酶活性从基线的相对变化。

图3示出对于3个阿瑞洛莫剂量组的每一个，与安慰剂相比，肝脏大小从基线的相对变化。

图4示出对于3个阿瑞洛莫剂量组的每一个，与安慰剂相比，脾脏大小从基线的相对变化。

图5示出在最高阿瑞洛莫剂量组(1200mg/天)中在基线贫血的患者的随时间的平均血红蛋白浓度，以g/L计。

图6示出6个月之后所测量的血浆糖基鞘氨醇(lyso-Gb1)从基线的变化。

具体实施方式

定义

在本上下文中，术语“药学上可接受的衍生物”包括药学上可接受的盐，其指示对个体无害的盐。此类盐包括药学上可接受的碱或酸加成盐以及药学上可接受的金属盐、铵盐和烷基化铵盐。药学上可接受的衍生物进一步包括酯和前药、或可以在生物学上代谢成活性化合物的化合物的其他前体、或化合物的晶体形式。

术语“酸加成盐”旨在包括“药学上可接受的酸加成盐”，其指示对个体无害的盐。酸加成盐包括无机酸以及有机酸的盐。合适的无机酸的代表性实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、硝酸等。合适的有机酸的代表性实例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、乙醇酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗坏血酸、双羟萘酸、双亚甲基水杨酸、乙二磺酸、葡糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。药学上可接受的无机或有机酸加成盐的另外的实例包括J.Pharm.Sci.66,2,(1977)中所列的药学上可接受的盐，其通过引用并入本文。

如本文所使用的术语化合物的“治疗有效量”是指足以治愈、缓解、预防给定疾病或障碍及其并发症，降低其风险或部分阻止其临床表现的量。将足以实现以上的量定义为“治疗有效量”。用于各目的有效量将取决于疾病或损伤的严重程度以及个体的体重及一般状态。应当理解，通过构建数值矩阵并测试矩阵中的不同点，可以使用常规实验来确定适当的剂量，这都在受过训练的医师或兽医的普通技能范围内。

如本文所使用的术语“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”是指出于对抗病症、疾病或障碍的目的而管理和护理个体。术语旨在包括个体所患的给定病症的治疗的完整范围。有待治疗的个体优选地是哺乳动物、特别是人类。然而，动物诸如小鼠、大鼠、狗、猫、马、牛、绵羊和猪的治疗也在本上下文的范围内。有待治疗的个体可以是各种年龄。

治疗方法

本公开内容的一个方面是提供选自N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物、其立体异构体及其酸加成盐的活性药物成分，用于在治疗戈谢病(GD)的方法中的用途。

本公开内容的另一个方面是提供治疗戈谢病(GD)的方法，所述方法包括将选自N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物、其立体异构体及其酸加成盐的活性药物成分施用给需要其的个体的一个或多个步骤。

本公开内容的另外的方面是提供选自N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物、其立体异构体及其酸加成盐的活性药物成分在制造用于治疗戈谢病(GD)的药物中的用途。

本公开内容的一个方面是提供选自N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物、其立体异构体及其酸加成盐的活性药物成分，用于在治疗戈谢病(GD)1型(GD1)或GD3型(GD3)的方法中的用途。

在一些实施方案中，所述活性药物成分用于在治疗具有低于正常下限的缺乏的GBA酶活性的戈谢病(GD)1型(GD1)或GD3型(GD3)的方法中的用途。

在一些实施方案中，所述活性药物成分用于在治疗戈谢病(GD)1型(GD1)的方法中的用途。

在一些实施方案中，所述活性药物成分用于在治疗具有脑受累体征、诸如具有脑受累的非临床体征的戈谢病(GD)1型(GD1)的方法中的用途。

在一些实施方案中，所述活性药物成分用于在治疗戈谢病(GD)3型(GD3)的方法中的用途。

在一些实施方案中，所述活性药物成分用于在治疗具有脑受累体征、诸如具有脑受累的临床体征的戈谢病(GD)3型(GD3)的方法中的用途。

在一些实施方案中，所述活性药物成分用于在治疗具有至少1种神经学症状的戈谢病(GD)3型(GD3)的方法中的用途。

本公开内容的一个方面是提供选自N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物、其立体异构体及其酸加成盐的活性药物成分，用于在减少戈谢病(GD)1型的临床综合指标的方法中的用途。

本公开内容的一个方面是提供选自N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物、其立体异构体及其酸加成盐的活性药物成分，用于在降低临床GD1严重程度评分的方法中的用途。

在一些实施方案中，所述活性药物成分用于在治疗年龄≥4岁且≤60岁的患者中的戈谢病(GD)的方法中的用途。

在一些实施方案中，所述活性药物成分用于在治疗年龄4至6岁、诸如6至8岁、诸如8至10岁、诸如10至12岁、诸如12至14岁、诸如14至16岁、诸如16至18岁的患者中的戈谢病(GD)的方法中的用途。

在一些实施方案中，所述活性药物成分用于在治疗具有≥10kg的体重的患者中的戈谢病(GD)的方法中的用途。

本公开内容的一个方面是提供选自N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物、其立体异构体及其酸加成盐的活性药物成分，用于在治疗戈谢病(GD)的方法中的用途，其中将所述活性药物成分以100mg t.i.d.、诸如200mg t.i.d.、诸如400mg t.i.d施用。

本公开内容的一个方面是提供选自N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物、其立体异构体及其酸加成盐的活性药物成分，用于在治疗戈谢病(GD)的方法中的用途，其中将所述活性药物成分以300mg/天、诸如600mg/天、诸如1200mg/天施用。

在一些实施方案中，将所述活性药物成分以相当于300mg/天的100mg t.i.d施用(‘低剂量’)。

在一些实施方案中，将所述活性药物成分以相当于600mg/天的200mg t.i.d.施用(‘中等剂量’)。

在一些实施方案中，将所述活性药物成分以相当于1200mg/天的400mg t.i.d施用(‘高剂量’)。

在一些实施方案中，将所述活性药物成分以重量调节的剂量施用，将低剂量、中等剂量和高剂量与患者的体重相关联。体重范围与剂量之间的相关性在下文中给出。

本公开内容的另一个方面是提供选自N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物、其立体异构体及其酸加成盐的活性药物成分，用于在减小肝脏大小的方法中的用途。

在一个实施方案中，所述减小肝脏大小的方法是在患有戈谢病的患者中减小肝脏大小的方法。

本公开内容的一个方面是提供选自N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物、其立体异构体及其酸加成盐的活性药物成分，用于在治疗肝肿大的方法中的用途。

在一个实施方案中，所述治疗肝肿大的方法是治疗患有戈谢病的患者中的肝肿大的方法。

本公开内容的一个方面是提供选自N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物、其立体异构体及其酸加成盐的活性药物成分，用于在减小脾脏大小的方法中的用途。

在一个实施方案中，所述减小脾脏大小的方法是在患有戈谢病的患者中减小脾脏大小的方法。

本公开内容的一个方面是提供选自N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物、其立体异构体及其酸加成盐的活性药物成分，用于在治疗脾肿大的方法中的用途。

在一个实施方案中，所述治疗脾肿大的方法是治疗患有戈谢病的患者中的脾肿大的方法。

本公开内容的一个方面是提供选自N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物、其立体异构体及其酸加成盐的活性药物成分，用于在减小脾脏和肝脏大小的方法中的用途。

在一个实施方案中，所述减小脾脏和肝脏大小的方法是在患有戈谢病的患者中减小脾脏和肝脏大小的方法。

本公开内容的一个方面是提供选自N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物、其立体异构体及其酸加成盐的活性药物成分，用于在治疗肝脾肿大的方法中的用途。

在一个实施方案中，所述治疗肝脾肿大的方法是治疗患有戈谢病的患者中的肝脾肿大的方法。

本公开内容的一个方面是提供选自N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物、其立体异构体及其酸加成盐的活性药物成分，用于在治疗伴有贫血症和血小板减少症的脾肿大、或伴有贫血症和血小板减少症的肝脾肿大的方法中的用途。

在一个实施方案中，所述治疗伴有贫血症和血小板减少症的脾肿大、或伴有贫血症和血小板减少症的肝脾肿大的方法是治疗患有戈谢病的患者中的伴有贫血症和血小板减少症的脾肿大、或伴有贫血症和血小板减少症的肝脾肿大的方法。

本公开内容的一个方面是提供选自N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物、其立体异构体及其酸加成盐的活性药物成分，用于在治疗贫血症和/或血小板减少症的方法中的用途。

在一个实施方案中，所述治疗贫血症和/或血小板减少症的方法是治疗患有戈谢病的患者中的贫血症和/或血小板减少症的方法。

在一个实施方案中，所述患有戈谢病的患者是患贫血症的。

本公开内容的一个方面是提供选自N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物、其立体异构体及其酸加成盐的活性药物成分，用于在增加血红蛋白的方法中的用途。

在一个实施方案中，所述增加血红蛋白的方法是在患有戈谢病的患者中增加血红蛋白的方法。

在一个实施方案中，所述增加血红蛋白的方法是在患贫血症的患有戈谢病的患者中增加血红蛋白的方法。

在一个实施方案中，所述增加血红蛋白的方法是在患有戈谢病的贫血患者中增加血红蛋白的方法。

在一个实施方案中，所述治疗以600mg/天(200mg t.i.d.)或以上的剂量增加血红蛋白；诸如以600–900mg/天(200-300mg t.i.d.)或900-1200mg/天(300-400mg t.i.d.)的剂量；诸如以600mg/天(200mg t.i.d.)或1200mg/天(400mg t.i.d.)的剂量增加血红蛋白。

在一个实施方案中，所述治疗以600mg/天(200mg t.i.d.)或以上的剂量增加血红蛋白；诸如以600–900mg/天(200-300mg t.i.d.)或900-1200mg/天(300-400mg t.i.d.)的剂量；诸如以600mg/天(200mg t.i.d.)或1200mg/天(400mg t.i.d.)的剂量增加血红蛋白，其中所述剂量是重量调节的(参见本文别处)。

本公开内容的一个方面是提供选自N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物、其立体异构体及其酸加成盐的活性药物成分，用于在减小血清壳三糖苷酶活性的方法中的用途。

在一个实施方案中，所述减小血清壳三糖苷酶活性的方法是在患有戈谢病的患者中降低血清壳三糖苷酶活性的方法。

本公开内容的一个方面是提供选自N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物、其立体异构体及其酸加成盐的活性药物成分，用于在增加糖基鞘氨醇(lyso-Gb1)的方法中的用途。

在一个实施方案中，所述增加糖基鞘氨醇(lyso-Gb1)的方法是在患有戈谢病的患者中增加糖基鞘氨醇(lyso-Gb1)的方法。

在一个实施方案中，所述戈谢病(GD)是GD1型(GD1)、或GD3型(GD3)。

在一个实施方案中，所述戈谢病(GD)是GD1型(GD1)。

在一个实施方案中，所述戈谢病(GD)是GD3型(GD3)。

在一个实施方案中，所述治疗剂量依赖性地减小肝脏大小。

在一个实施方案中，所述治疗剂量依赖性地减小脾脏大小。

在一个实施方案中，所述治疗剂量依赖性地降低壳三糖苷酶活性。

在一个实施方案中，所述治疗时间依赖性地增加血红蛋白。

本公开内容的一个方面是提供选自N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物、其立体异构体及其酸加成盐的活性药物成分，用于在治疗戈谢病(GD)的方法中的用途，其中在单次剂量的施用之后，最大预测AUC_0-8小时(高剂量)在6至9μg·h/mL的AUC_0-8小时的约80.00％至约125.00％内。

在一些实施方案中，在施用单次剂量之后，最大预测AUC_0-8小时(高剂量)在6至9μg·h/mL、诸如约6至6.5、诸如约6.5至7、诸如约7至7.5、诸如约7.5至8、诸如约8至8.5、诸如约8.5至9μg·h/mL的AUC_0-8小时的约80.00％至约125.00％内。

在一些实施方案中，在施用单次剂量之后，最大预测AUC_0-8小时(高剂量)在6至9μg·h/mL、诸如约6至6.5、诸如约6.5至7、诸如约7至7.5、诸如约7.5至8、诸如约8至8.5、诸如约8.5至9μg·h/mL的AUC_0-8小时的约80.00％至约125.00％内，

其中对于具有10kg至≤30kg的体重的患者，所述单次剂量是100mg，

和/或

其中对于具有30kg至≤50kg的体重的患者，所述单次剂量是200mg，

和/或

其中对于具有50kg至≤70kg的体重的患者，所述单次剂量是300mg，

和/或

其中对于具有≥70kg的体重的患者，所述单次剂量是400mg。

在一些实施方案中，提供了选自N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物、其立体异构体及其酸加成盐的活性药物成分，用于在治疗戈谢病(GD)的方法中的用途，其中在300mg/天的施用之后，AUC_{0-8小时，稳态}在约1000h·ng/mL的AUC_{0-8小时，稳态}的约80.00％至约125.00％内。

在一些实施方案中，在300mg/天的施用之后，AUC_{0-8小时，稳态}在约700至1300h·ng/mL、诸如约800至1200h·ng/mL、诸如约900至1100h·ng/mL的AUC_{0-8小时，稳态}的约80.00％至约125.00％内。

在一些实施方案中，提供了选自N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物、其立体异构体及其酸加成盐的活性药物成分，用于在治疗戈谢病(GD)的方法中的用途，其中在600mg/天的施用之后，AUC_{0-8小时，稳态}在约2000h·ng/mL的AUC_{0-8小时，稳态}的约80.00％至约125.00％内。

在一些实施方案中，在600mg/天的施用之后，AUC_{0-8小时，稳态}在约1700至2300h·ng/mL、诸如约1800至2200h·ng/mL、诸如约1900至2100h·ng/mL的AUC_{0-8小时，稳态}的约80.00％至约125.00％内。

在一些实施方案中，提供了选自N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物、其立体异构体及其酸加成盐的活性药物成分，用于在治疗戈谢病(GD)的方法中的用途，其中在1200mg/天的施用之后，AUC_{0-8小时，稳态}在约5100h·ng/mL的AUC_{0-8小时，稳态}的约80.00％至约125.00％内。

在一些实施方案中，在1200mg/天的施用之后，AUC_{0-8小时，稳态}在约4500至5700h·ng/mL、诸如4500至4600h·ng/mL、诸如4600至4700h·ng/mL、诸如4700至4800h·ng/mL、诸如4800至4900h·ng/mL、诸如4900至5000h·ng/mL、诸如5000至5100h·ng/mL、诸如5100至5200h·ng/mL、诸如5200至5300h·ng/mL、诸如5300至5400h·ng/mL、诸如5400至5500h·ng/mL、诸如5500至5600h·ng/mL、诸如5600至5700h·ng/mL的AUC_{0-8小时，稳态}的约80.00％至约125.00％内。

在一个实施方案中，所述治疗是预防性的、治愈性的或改善性的。在一个具体实施方案中，所述治疗是预防性的。在另一实施方案中，所述治疗是治愈性的。在另外的实施方案中，所述治疗是改善性的。

在一些实施方案中，个体先前已经被治疗戈谢病，诸如用酶替代疗法、底物替代疗法、输血和/或脾切除术。在一些实施方案中，个体先前已经用酶替代疗法和/或底物替代疗法治疗。在一些实施方案中，在治疗开始之前，在前4个月内、诸如在前3个月内、诸如在前2个月内、诸如在前1个月内，个体未曾被治疗戈谢病，诸如用酶替代疗法、底物替代疗法、输血和/或脾切除术治疗。在一些实施方案中，在治疗开始之前，在前4个月内、诸如在前3个月内、诸如在前2个月内、诸如在前1个月内，个体未曾用酶替代疗法和/或底物替代疗法治疗。在一些实施方案中，个体未经治疗戈谢病，诸如用酶替代疗法、底物替代疗法、输血和/或脾切除术。在一些实施方案中，个体未经用酶替代疗法和/或底物替代疗法治疗

有待治疗的个体优选地是哺乳动物、特别是人类。然而，动物诸如小鼠、大鼠、狗、猫、马、牛、绵羊和猪的治疗也在本公开内容的范围内。有待治疗的个体可以是各种年龄的，包括婴儿、儿童、青少年和成人。在优选实施方案中，如本文所使用的个体是任何年龄的男性或女性人类。

“需要其的个体”是指可以受益于本公开内容的患有疾病的个体，其中所述疾病是戈谢病。患者被视为需要其的个体；并且患有戈谢病的患者被认为是需要其的患者。术语“个体”和“患者”在本文中可以互换使用。

阿瑞洛莫

本公开内容提供了选自N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物、其立体异构体及其酸加成盐的活性药物成分，用于本发明的目的。

在一些实施方案中，活性药物成分是N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物的外消旋体。

在一些实施方案中，活性药物成分是N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物的光学活性立体异构体。

在一些实施方案中，活性药物成分是N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物的对映异构体。

在一些实施方案中，活性药物成分选自由(+)-(R)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物和(-)-(S)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物组成的组。

在一些实施方案中，活性药物成分选自由(Z)-(R)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物、(E)-(R)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物、(Z)-(S)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物和(E)-(S)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物组成的组。

在一些实施方案中，活性药物成分是N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物的酸加成盐。

在一些实施方案中，活性药物成分选自由N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物柠檬酸盐和N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物马来酸盐组成的组。

在一些实施方案中，活性药物成分选自由(+)-(R)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物柠檬酸盐、(-)-(S)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物柠檬酸盐、(+)-(R)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物马来酸盐和(-)-(S)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物马来酸盐组成的组。

在一些实施方案中，活性药物成分选自由以下组成的组：(Z)-(R)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物柠檬酸盐、(E)-(R)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物柠檬酸盐、(Z)-(S)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物柠檬酸盐、(E)-(S)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物柠檬酸盐、(Z)-(R)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物马来酸盐、(E)-(R)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物马来酸盐、(Z)-(S)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物马来酸盐和(E)-(S)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物马来酸盐。

在一些实施方案中，活性药物成分是阿瑞洛莫。

在一些实施方案中，活性药物成分是阿瑞洛莫(游离碱)，(+)-(R)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物。阿瑞洛莫及其制备公开于例如WO 97/16439、WO 00/050403和WO 01/79174中。在一些实施方案中，阿瑞洛莫是游离碱的柠檬酸盐制剂，即(+)-(R)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物柠檬酸盐(也称为BRX-345)。阿瑞洛莫游离碱具有如式I中所示出的结构：

施用和剂量

在一些实施方案中，将如本文所定义的活性药物成分或包含其的组合物以药学有效剂量或以治疗有效量施用给需要其的个体。

在一些实施方案中，将活性药物成分施用一次或若干次/天，诸如1至3次/天，诸如1至2次/天，诸如2至3次/天。

在一些实施方案中，将活性药物成分每天施用，诸如每天一次，诸如每天两次，诸如每天三次(t.i.d)。

在优选实施方案中，将活性药物成分每天施用三次(t.i.d)。

在一些实施方案中，将活性药物成分施用持续1周诸如超过1周、诸如2周或超过2周、诸如3周或超过3周、诸如4周或超过4周，诸如持续1个月或超过1个月、诸如2个月或超过2个月、诸如3个月或超过3个月、诸如4个月或超过4个月、诸如5个月或超过5个月、诸如6个月或超过6个月、诸如7个月或超过7个月、诸如8个月或超过8个月、诸如9个月或超过9个月、诸如9个月或超过9个月、诸如10个月或超过10个月、诸如11个月或超过11个月，或诸如持续1年或超过1年。

在一些实施方案中，将活性药物成分施用持续至少6个月。在一些实施方案中，将活性药物成分施用持续至少9个月、诸如持续至少1年、诸如持续至少18个月、诸如持续至少2年、诸如持续至少30个月、诸如持续至少3年、诸如持续至少4年、诸如持续至少5年、诸如持续至少6年、诸如持续至少7年、诸如持续至少8年、诸如持续至少9年、诸如持续至少10年或更长。

在一些实施方案中，基于阿瑞洛莫游离碱((+)-(R)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物)计算剂量。

在一些实施方案中，基于阿瑞洛莫柠檬酸盐((+)-(R)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物柠檬酸盐)计算剂量。

如果没有其他指定，则如本文所公开的活性药物成分的剂量表示为柠檬酸盐，并且柠檬酸盐与游离碱之间的转化方案如下：

从柠檬酸盐至碱的转换因子：[柠檬酸剂量]*0.620241

在一些实施方案中，活性药物成分是阿瑞洛莫柠檬酸盐((+)-(R)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物柠檬酸盐)。

在一些实施方案中，将活性药物成分以约25mg至约800mg，诸如约100mg至约800mg的每次施用剂量施用。在一些实施方案中，将活性药物成分以约25mg至约50mg，诸如约50mg至约75mg、诸如约75mg至约100mg、诸如约100mg至约150mg、诸如约150mg至约200mg、诸如约200mg至约300mg、诸如约300mg至约400mg、诸如约400mg至约500mg、诸如约500mg至约600mg、诸如约600mg至约700mg、诸如约700mg至约800mg的每次施用剂量施用，优选地其中将活性药物成分每天施用三次。

在一些实施方案中，将活性药物成分以约25mg、诸如约50mg、诸如约75mg、诸如约100mg、诸如约150mg、诸如约200mg、例如300mg、诸如400mg、例如500mg、诸如600mg、例如700mg、例如800mg的每次施用剂量施用，优选地其中将活性药物成分每天施用三次。

在一些实施方案中，将活性药物成分以约100mg、诸如约200mg、例如约400mg的每次施用剂量施用，优选地其中将第一活性药物成分每天施用三次。在一些实施方案中，所述每次施用剂量是重量调节的。

在一些实施方案中，将活性药物成分以100mg t.i.d.、诸如200mg t.i.d.、例如400mg t.i.d施用。在一些实施方案中，所述剂量是重量调节的。

在一些实施方案中，将活性药物成分以约100mg/天至约200mg/天、诸如约200mg/天至约300mg/天、诸如约300mg/天至约400mg/天、诸如约400mg/天至约500mg/天、诸如约500mg/天至约600mg/天、诸如约700mg/天至约800mg/天、诸如约800mg/天至约900mg/天、诸如约900mg/天至约1000mg/天、诸如约1000mg/天至约1100mg/天、诸如约1100mg/天至约1200mg/天的每日剂量施用。

在优选实施方案中，将活性药物成分以300mg/天、诸如600mg/天、例如1200mg/天的每日剂量施用。

在优选实施方案中，将活性药物成分口服施用。在一些实施方案中，将活性药物成分经由胃管施用。

在一些实施方案中，将活性药物成分以25mg、50mg、或100mg的硬胶囊施用。

在一些实施方案中，将活性药物成分施用给具有≥10kg的体重的患有戈谢病的患者。

在一些实施方案中，将活性药物成分以基于患者体重的剂量施用给患有戈谢病的患者。

在一些实施方案中，将活性药物成分以重量调节的剂量施用给患有戈谢病的患者。

在一些实施方案中，将活性药物成分以相当于300mg/天的剂量的100mg t.i.d.施用。这也称为‘低’剂量。

在一些实施方案中，将活性药物成分以相当于400mg/天的剂量的200mg t.i.d.施用。这也称为‘中等’剂量。

在一些实施方案中，将活性药物成分以相当于1200mg/天的剂量的400mg t.i.d.施用。这也称为‘高’剂量。

在一些实施方案中，将活性药物成分施用给具有10kg至≤30kg的体重的患有戈谢病的患者。

在一些实施方案中，将活性药物成分以相当于75mg/天的剂量的25mg t.i.d.施用给具有10kg至≤30kg的体重的患有戈谢病的患者(‘低剂量’)。

在一些实施方案中，将活性药物成分以相当于150mg/天的剂量的50mg t.i.d.施用给具有10kg至≤30kg的体重的患有戈谢病的患者(‘中等剂量’)。

在一些实施方案中，将活性药物成分以相当于300mg/天的剂量的100mg t.i.d.施用给具有10kg至≤30kg的体重的患有戈谢病的患者(‘高剂量’)。

在一些实施方案中，将活性药物成分施用给具有30kg至≤50kg的体重的患有戈谢病的患者。

在一些实施方案中，将活性药物成分以相当于150mg/天的剂量的50mg t.i.d.施用给具有30kg至≤50kg的体重的患有戈谢病的患者(‘低剂量’)。

在一些实施方案中，将活性药物成分以相当于300mg/天的剂量的100mg t.i.d.施用给具有30kg至≤50kg的体重的患有戈谢病的患者(‘中等剂量’)。

在一些实施方案中，将活性药物成分以相当于600mg/天的剂量的200mg t.i.d.施用给具有30kg至≤50kg的体重的患有戈谢病的患者(‘高剂量’)。

在一些实施方案中，将活性药物成分施用给具有50kg至≤70kg的体重的患有戈谢病的患者。

在一些实施方案中，将活性药物成分以相当于225mg/天的剂量的75mg t.i.d.施用给具有50kg至≤70kg的体重的患有戈谢病的患者(‘低剂量’)。

在一些实施方案中，将活性药物成分以相当于450mg/天的剂量的150mg t.i.d.施用给具有50kg至≤70kg的体重的患有戈谢病的患者(‘中等剂量’)。

在一些实施方案中，将活性药物成分以相当于900mg/天的剂量的300mg t.i.d.施用给具有50kg至≤70kg的体重的患有戈谢病的患者(‘高剂量’)。

在一些实施方案中，将活性药物成分施用给具有≥70kg的体重的患有戈谢病的患者。

在一些实施方案中，将活性药物成分以相当于300mg/天的剂量的100mg t.i.d.施用给具有≥70kg的体重的患有戈谢病的患者(‘低剂量’)。

在一些实施方案中，将活性药物成分以相当于600mg/天的剂量的200mg t.i.d.施用给具有≥70kg的体重的患有戈谢病的患者(‘中等剂量’)。

在一些实施方案中，将活性药物成分以相当于1200mg/天的剂量的400mg t.i.d.施用给具有≥70kg的体重的患有戈谢病的患者(‘高剂量’)。

在一些实施方案中，将活性药物成分施用给年龄≥4岁且≤60岁的年龄的患有戈谢病的患者。

在一些实施方案中，将活性药物成分以基于年龄的剂量施用给患有戈谢病的患者。

在一些实施方案中，将活性药物成分以相当于300mg/天的剂量的100mg t.i.d.施用给年龄>18岁的患有戈谢病的患者。

在一些实施方案中，将活性药物成分以相当于600mg/天的剂量的200mg t.i.d.施用给年龄>18岁的患有戈谢病的患者。

在一些实施方案中，将活性药物成分以相当于1200mg/天的剂量的400mg t.i.d.施用给年龄>18岁的患有戈谢病的患者。

在一些实施方案中，活性药物成分是阿瑞洛莫柠檬酸盐((+)-(R)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物柠檬酸盐)。在一些实施方案中，基于阿瑞洛莫柠檬酸盐((+)-(R)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物柠檬酸盐)计算活性药物成分的剂量。

制剂

虽然活性药物成分可以作为原料化学品施用，但在一些实施方案中优选的是以药物制剂的形式提供它们。因此，本文还提供了包含如本文所定义的活性药物成分的组合物，诸如药物组合物，即药学上安全的组合物。在一些实施方案中，组合物进一步包含一种或多种药学上和/或生理学上可接受的稀释剂、载体和/或赋形剂。

在一些实施方案中，组合物被配制用于口服施用，诸如呈片剂或胶囊的形式，或诸如口服粉剂，诸如适用于在液体中混悬的口服粉剂，或诸如作为用于口服施用的混悬剂。

含有本公开内容的活性药物成分的药物组合物可以通过常规技术制备。

实施例

实施例1–在诊断患有戈谢病1型或3型的患者中阿瑞洛莫的多中心、双盲、随机化、安慰剂对照试验

材料和方法

方法/试验设计

这是安慰剂对照、随机化、双盲试验，评价3个剂量水平的阿瑞洛莫对血液和脑脊液(CSF)中各种药效动力学(PD)生物标志物的响应，作为GD1和GD3中葡糖脑苷脂酶(GBA)酶活性增强的指标。

试验的目的是评估阿瑞洛莫是否可以以剂量相关的方式增加GD患者中的GBA酶活性。在双盲6个月时间段期间评估与GBA酶活性相关的公认生物标志物的血清值的变化，以及血红蛋白和血小板计数的变化，并且与安慰剂进行比较。由于GD1和GD3患者都具有脑受累的体征(虽然仅对GD1患者是非临床的)，在GD1和GD3患者的CSF中评价了相同的生物标志物组。

将符合条件的GD1和GD3患者基于1:1:1:1随机分成4组，以接受阿瑞洛莫300mg/天、阿瑞洛莫600mg/天、阿瑞洛莫1200mg/天、或安慰剂治疗(每天3次[t.i.d]给药)。

基于以千克计的体重，施用给儿科患者相应的剂量。在本方案的生效日期之前随机进入试验的成年患者接受固定剂量，并且在本方案的生效日期之后随机进入试验的成年患者被施用基于其体重的IMP剂量。根据GD类型(1型或3型)对患者进行分层。随机接受安慰剂的患者在试验的开放标签扩展阶段期间基于1:1:1进一步随机接受阿瑞洛莫300mg/天、600mg/天、或1200mg/天(前提是没有安全性问题)。

万一发生根据研究者的判断的不可耐受的不良事件(AE)，则给患者分配减量的研究用药物产品(IMP)直至第3次访视。对于研究的其余部分，患者停留在减量下。

所有患者在本方案的生效日期之前接受阿瑞洛莫单次剂量(对于300-mg/天治疗组为100-mg单次剂量，对于阿瑞洛莫600-mg/天治疗组为200-mg单次剂量，对于阿瑞洛莫1200-mg/天治疗组为400-mg单次剂量，或儿科患者为相应剂量/kg。对于在本方案的生效日期之后随机化的所有患者，以相应剂量/kg进行单次剂量药代动力学(PK))，随机化后在第2次访视时评价药代动力学(PK)，以确认试验中所选剂量的适合性(就目标研究药物产品而言(AUC0-8-从时间0至8小时的曲线下的面积[AUC][AUC0-8])。单次剂量后，在给药前和给药后0.5、1、2、4和8小时时收集用于PK分析的血液样品。随机化至安慰剂组的患者被施用旨在用于扩展阶段的剂量。由独立评估者评估相应数据以验证AUC0-8。然后患者根据试验随机化立即开始IMP的连续施用。将IMP每天施用三次(t.i.d)。

万一AUC高于目标，或获得了可能潜在地影响患者安全性的非预期特性，并且患者需要减少剂量，则在第3次访视时给患者分配减量的IMP(设盲)。由独立评估者推荐剂量水平。在第5次访视时的给药前和给药后0.5小时时，以及在第7次访视时的给药前和给药后1.5小时时，收集用于定量阿瑞洛莫人群PK分析的另外的血液样品。

在第5次访视时的给药前，以及在第7次访视时首次每日剂量后的给药后，收集用于定量阿瑞洛莫人群PK分析的脑脊液样品。分别报告了人群PK分析和PK/PD建模结果。在概念验证阶段后，为所有患者提供了继续进入开放标签扩展阶段的机会，在此期间，他们在设盲阶段访视结束之后1个月和设盲阶段访视结束之后每6个月出席研究机构。在该开放标签扩展阶段期间，在试验的概念验证阶段期间接受阿瑞洛莫的患者继续接受它们所分配的相同阿瑞洛莫剂量，而接受安慰剂的患者接受阿瑞洛莫300mg/天、600mg/天、或1200mg/天(成年患者)或相应的重量调节的剂量(儿科患者)。在本方案的生效日期之后随机化的所有患者基于体重施用IMP剂量。

试验人群和患者数量

诊断为GD(1型或3型)的4至60岁的男性和女性患者构成试验人群。预计40例患者将入组/随机化分入试验中。

所有随机化患者人群：完成筛选程序并且随机分配至治疗组的所有患者。

意向治疗(ITT)人群：接受至少1剂量的IMP并且在基线和任何基线后访视时具有有效血清壳三糖苷酶活性(主要终点)的所有随机化患者。

符合方案(PP)人群：满足以下的所有随机化患者：在治疗阶段接受至少80％的IMP，在基线(第1次或第2次访视)时和在6个月(第5次访视)时具有至少1次壳三糖苷酶(CLS)测量，具有大于适用于当地实验室测试程序的正常上限(历史数据是可接受的)的3倍的血浆或血清壳三糖苷酶活性，并且在第4次访视时在遗传分析中被确认为GD1型或3型。

血液/CSF人群：在第5次和第7次访视时具有血液和CSF测量以将血液和CSF中的阿瑞洛莫浓度与壳三糖苷酶活性相关联的所有随机化患者。

所有患者治疗组：接受至少1剂量的IMP的所有患者。

使用ITT人群和PP人群分析功效，并且使用所有患者治疗组分析安全性(除非另有说明)。

诊断和主要入选标准：

以下是主要入选标准：

1.患者或合法授权代表能够阅读和理解知情同意书。

2.患者或合法授权代表已经签署知情同意书。

3.诊断为GD(1型或3型)，伴有低于正常下限的GBA酶活性缺乏。请注意，在入选时使用本地实验室测试结果。

4.对于GD3，至少1种神经学症状。

5.入组时年龄≥4且≤60岁。

6.大于适用于当地实验室测试程序的正常上限的3倍的血浆或血清壳三糖苷酶活性。历史数据是可接受的。

7.在进入试验前4个月内，未经GD的治疗或未曾接受治疗(研究性的或授权/批准的，诸如酶替代疗法或底物减少疗法，还包括诸如输血和脾切除术的程序)。

8.符合方案规定程序/评价和计划访视的能力(如果血小板计数<50000个血小板/微升的循环血液，则不进行腰椎穿刺)。

9.反复(筛选，基线，1、3、6、7、9和12个月，然后在扩展部分的剩余时间期间每6个月)前往研究临床试验机构以进行评价和随访的能力。

10.所有有生育能力(月经后)的性活跃女性患者必须在试验期间使用高效避孕，并且直至最后一次IMP给药之后1周。高效节育方法包括：与抑制排卵相关的组合(含雌激素和孕激素)激素避孕(口服、阴道内、或经皮)；与抑制排卵相关的仅孕激素的激素避孕(口服、可注射的、或可植入的)；宫内节育器；宫内激素释放系统；双侧输卵管闭塞；以及输精管切除术的伴侣(asectomized partner)。所有有生育能力(月经后)的女性伴侣的性活跃男性患者除了在试验期间由其伴侣使用节育之外，还必须使用含或不含杀精子剂的避孕套，直至最后一次IMP给药之后3个月。

排除标准

以下是主要排除标准：

1.在试验进程期间肝脏移植或计划肝脏移植的接受者。

2.进入试验4个月内进行脾切除术或在试验进程期间计划进行脾切除术。

3.大于对于年龄和性别的正常上限的3倍的天冬氨酸转氨酶和/或丙氨酸转氨酶[中心实验室评估])。

4.大于正常上限的1.5倍的血清肌酐水平(中心实验室评估)。

5.患者在进入试验前30天内已经接受了任何IMP(请注意，根据进入标准#7，GD的IMP不应当在入组前最后4个月内服用)。

6.患者怀孕和/或哺乳。

7.根据主要研究者的意见，患者是否具有与本方案的要求不相符的临床病症，诸如确认的对镇静或麻醉的严重不良反应史(如果腰椎穿刺需要镇静)、不受控制的严重癫痫发作、和/或严重营养不良。

8.体重<10kg

测试产品、剂量和剂型

将阿瑞洛莫以25mg、50mg和100mg的硬胶囊施用。

参考疗法、剂量和剂型

安慰剂：安慰剂胶囊在尺寸和外观上与阿瑞洛莫胶囊在视觉上难以区分。安慰剂以相同重量的胶囊填充在相同的白色硬胶囊中，并且如对于如关于阿瑞洛莫所描述的进行包装和标记。将安慰剂的赋形剂组成、质地、外观、溶解度、气味和香味仔细地匹配以掩盖活性胶囊(阿瑞洛莫)的身份。

在2℃至25℃下将IMP(阿瑞洛莫和安慰剂)运送至中心，并且在≤30℃下储存。

施用方式

每日三次(t.i.d)口服施用IMP(阿瑞洛莫或安慰剂)。如果需要，可以将IMP分散在20mL(即，2大勺)的液体(苹果汁、水、或奶)或1大勺的软食品(酸奶或苹果酱)中。在分散状态下，也可以将IMP经由胃管施用(如果适用的话)。对于完全施用，用5mL水冲洗管。

剂量和方案

对于在本方案的生效日期之前随机化的患者，基于患者重量每日三次(t.i.d.)给与以mg计的剂量(参见以下表1)。对于儿科患者，根据体重施用剂量，如以下表1中所示出的。向成年患者(≥18岁)提供固定剂量，如以下表1中所示出的。

表1–试验期间对于患者的剂量和方案(在本方案的生效日期之前随机化的患者)。

缩写：AUC_0-8＝从时间0至8小时的曲线下面积；d＝天；t.i.d＝每日3次。

所有患者，包括在本方案的生效日期之后随机化进入试验中的成年患者，被施用基于其体重的IMP剂量，如以下表2中所示出的。

表2–试验期间对于患者的剂量和方案(在本方案的生效日期之后随机化的患者)。

评价功效

主要终点

试验的主要功效终点是血清壳三糖苷酶活性(巨噬细胞活化的标志物)从基线至6个月的百分比变化，其中基线被定义为给药前访视(第1次访视和第2次访视)的平均值。

次要终点

生长和成熟测量

对于<18岁的患者：

·6个月时以及每年两次直至试验结束，重量/长度曲线的变化。

·筛选时尚未达到青春期的患者的青春期开始时(Tanner II期)的年龄。

·在基线和6个月时以及然后至少每12个月直至试验结束的Tanner分期(TannerI期至IV期)。

对于≥18岁的成年患者，临床功效结局指标是：

·在6个月时以及然后至少每12个月直至试验结束，重量从基线的变化。

成像终点

成像功效终点由6个月时以及每年两次直至试验结束的肝脏和脾脏的大小(厘米)的变化(通过超声评估)组成。

临床GD严重程度终点(所有患者)：

·戈谢病1型疾病严重程度评分系统(GD1-DS3)

·改良严重程度评分工具(mSST)

探索性终点

其他探索性终点包括血液和CSF生物标志物分析，以及IMP的患者可接受性/适口性。

如血液中所测量的，探索性生物标志物终点包括：

·6个月时以及每6个月直至试验结束，血浆葡糖基鞘氨醇(GlcSph)水平的变化*。

·6个月时以及每6个月直至试验结束，血红蛋白、铁蛋白和血小板水平的变化*。

·6个月时以及每6个月直至试验结束，GBA酶活性(白细胞)的变化*。

·6个月时以及每6个月直至试验结束，血清巨噬细胞炎症蛋白-1b(MIP-1β；用于骨受累的细胞因子)的变化*。

从基线的变化*，基线被定义为给药前访视(第1次访视和第2次访视)的平均值。

如CSF中所测量的，探索性生物标志物终点包括：

·在6个月和12个月时糖蛋白非转移性B的变化**。

·在6个月和12个月时GlcSph水平的变化**。

·在6个月和12个月时壳三糖苷酶活性(巨噬细胞活化的标志物)的变化**。

·在6个月和12个月时GBA酶活性水平的变化**。

·在6个月和12个月时热休克蛋白70水平的变化**。

从第2次访视至第2次访视之后6个月或12个月的变化**。

药代动力学

在以下时间点收集首次剂量(第2次访视)之后的血液样品：给药后0.5、1、2、4和8小时。使用首次剂量之后的AUC0-8来评估暴露水平是否是可接受的。在第5次访视时的给药前和给药后0.5小时时，以及在第7次访视时的给药前和给药后1.5小时，收集用于定量阿瑞洛莫血浆浓度的人群PK分析的另外的血液样品。

在第5次访视时的给药前，以及在第7次访视时的首次每日剂量后的给药后，收集用于定量阿瑞洛莫CSF浓度的人群PK分析的脑脊液样品。

统计学方法

使用ITT人群的协方差分析(ANCOVA)模型分析主要功效终点。在分析中使用壳三糖苷酶活性的对数。ANCOVA模型的响应变量是6个月时壳三糖苷酶活性的对数，并且独立变量包括随机化的IMP剂量(300mg/天、600mg/天、1200mg/天和0mg/天[对于安慰剂])作为连续变量、GD类型和基线壳三糖苷酶的对数。使用相同的模型进行支持性分析，但是采用基于第2次访视时的PK评估进行可能的剂量调整后在第3次访视时实际接受的剂量。

使用以下ANCOVA模型将血液和CSF中药物浓度的对数与血液/CSF人群中6个月时的壳三糖苷酶活性相关联。

·以如在第5次访视时所测量的CSF中的药物浓度的对数，GD类型和基线壳三糖苷酶的对数作为协变量，壳三糖苷酶活性的对数的ANCOVA模型

·以如在第5次访视时所测量的血液中的药物浓度的对数，GD类型和基线壳三糖苷酶的对数作为协变量，壳三糖苷酶活性的对数的ANCOVA模型

使用ANCOVA模型，用治疗组(在基于第2次访视时的PK评估进行可能剂量调整后在第3次访视时实际接受的剂量，或安慰剂)和相应基线值作为协变量，分析次要功效终点，包括相对于基线(在适当的情况下)，重量和身高的变化、肝脏大小的变化、脾脏大小的变化和生物标志物(血液和CSF)的变化。

对于生物标志物分析，如果需要的话，在统计学分析之前进行适当的数据转换。

由治疗组提供青春期开始时的年龄和Tanner分期的描述性统计。未进行推断分析。

安全性评价包括以下终点：AE(或治疗紧急AE[TEAE])的发生率和严重程度；C-SSRS；以及平均值，相对于基线的变化，以及潜在临床显著的临床安全性实验室测试和生命体征数据。未对安全性数据进行正式统计学分析。

使用描述性统计汇总阿瑞洛莫血浆和CSF浓度，并且通过访视和时间点汇总。使用非房室方法评估第一剂量(第2次访视)之后的AUC0-8。列出了每例患者的估计AUC0-8。

探索了阿瑞洛莫血浆和CSF浓度与生物标志物之间的关系。将所有血浆和CSF阿瑞洛莫浓度以及给药数据与PK取样日期和时间合并，并且用于创建人群PK输入文件，用于人群PK建模分析中。另外，还使用人群PK/PD建模方法探索了阿瑞洛莫PK(血浆/CSF)与生物标志物之间的关系。

治疗的持续时间

试验的概念验证阶段的持续时间是6个月。开放标签扩展阶段将继续进行，直至阿瑞洛莫在印度获得上市许可(MA)，或直至来自本试验的概念验证阶段的数据分析或来自开发计划的信息(以先发生者为准)不再保证其继续。

患者参加试验的持续时间

筛选(第1次访视)之后7至35天进行随机化(第2次访视)。在试验的概念验证、双盲、安慰剂对照期期间，患者在第2次访视之后1个月(第3次访视)、3个月(第4次访视)和6个月(第5次访视[设盲期结束])出席了访视。在试验的开放标签扩展阶段期间，患者在第5次访视之后1个月(第6次访视)、3个月(第6.1次访视)，在第5次访视之后6个月(第7次访视)以及然后每6个月直至试验结束出席了试验访视。患者参与试验的总持续时间将取决于在印度授权MA的日期或来自开发计划的相关数据的可用性。

结果

治疗组和关键基线特征

39名受试者被随机化在意向治疗(ITT)人群中，然而，由于确认性GD基因型阴性分析(事后分析)，从ITT组中排除2名患者。

在ITT分析组中，31名儿童是儿童并且6名是成人。

每个治疗组中的患者数量及其基线特征总结于以下表3中。

表3–治疗组和关键基线特征的总结。

阿瑞洛莫的剂量依赖性血浆暴露

使用人群PK建模估计每个患者的血浆暴露(AUC)。在施用阿瑞洛莫之后观察到血浆暴露的剂量依赖性增加(参见图1)。

临床发现

主要终点

所有治疗组的壳三糖苷酶活性增加，其中阿瑞洛莫组的增加相对于安慰剂更低。与安慰剂相比，在所有剂量组中观察到壳三糖苷酶活性相对于基线的相对降低，尽管未达到显著性(p＝0.4)(参见图2)。

次要临床终点

观察到相对于安慰剂，肝脏大小(剂量趋势效应p<0.05)和脾脏大小(剂量趋势分析p<0.10)的临床上有意义的剂量依赖性减少(参见图3和4)。肝脏与脾脏大小之间的强相关性和治疗(相关系数：0.53)支持效应的一致性。

更高剂量组中在基线时贫血的患者示出血红蛋白的时间依赖性增加(时间趋势分析p<0.05)(参见图5)。

还观察到验证的戈谢病1型的临床综合指标(“临床GD1严重程度评分”)的定向剂量依赖性降低，然而未达到统计学显著性。

其他探索性生物标志物：

观察到糖基鞘氨醇(lyso-Gb1)的剂量依赖性增加的趋势(参见图6)，然而未达到统计学显著性。

Claims

1.一种选自N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物、其立体异构体及其酸加成盐的活性药物成分，用于在治疗戈谢病(GD)的方法中的用途。

2.一种选自N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物、其立体异构体及其酸加成盐的活性药物成分，用于在治疗戈谢病(GD)的方法中的用途，其中所述活性药物成分以100mg t.i.d，诸如200mg t.i.d.，诸如400mg t.i.d施用。

3.一种选自N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物、其立体异构体及其酸加成盐的活性药物成分，用于在治疗戈谢病(GD)的方法中的用途，其中所述活性药物成分以300mg/天，诸如600mg/天，诸如1200mg/天施用。

4.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中所述戈谢病(GD)是GD1型(GD1)或GD3型(GD3)。

5.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中所述戈谢病(GD)是具有低于正常下限的缺乏的GBA酶活性的GD1型(GD1)或GD3型(GD3)。

6.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中所述戈谢病(GD)是GD1型(GD1)。

7.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中所述戈谢病(GD)是具有脑受累体征、诸如具有脑受累的非临床体征的GD1型(GD1)。

8.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中所述戈谢病(GD)是GD3型(GD3)。

9.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中所述戈谢病(GD)是具有脑受累体征、诸如具有脑受累的临床体征的GD3型(GD3)。

10.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中所述戈谢病(GD)是具有至少1个神经学症状的GD3型(GD3)。

11.一种选自N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物、其立体异构体及其酸加成盐的活性药物成分，用于在治疗肝肿大和/或减小肝脏大小的方法中的用途。

12.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中所述方法用于治疗患有戈谢病的患者中的肝肿大和/或减小肝脏大小。

13.一种选自N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物、其立体异构体及其酸加成盐的活性药物成分，用于在治疗脾肿大和/或减小脾脏大小的方法中的用途。

14.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中所述方法用于治疗患有戈谢病的患者中的脾肿大和/或减小脾脏大小。

15.一种选自N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物、其立体异构体及其酸加成盐的活性药物成分，用于在治疗肝脾肿大和/或减小肝脏大小和减小脾脏大小的方法中的用途。

16.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中所述方法用于治疗患有戈谢病的患者中的肝脾肿大和/或减小肝脏大小和减小脾脏大小。

17.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中所述脾肿大是伴有贫血症和血小板减少症的脾肿大。

18.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中所述肝脾肿大是伴有贫血症和血小板减少症的肝脾肿大。

19.一种选自N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物、其立体异构体及其酸加成盐的活性药物成分，用于在治疗贫血症和/或血小板减少症的方法中的用途。

20.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中所述方法用于治疗患有戈谢病的患者中的贫血症和/或血小板减少症。

21.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中所述患有戈谢病的患者是患贫血症的。

22.一种选自N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物、其立体异构体及其酸加成盐的活性药物成分，用于在增加血红蛋白的方法中的用途。

23.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中所述方法用于在患有戈谢病的患者中增加血红蛋白。

24.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中所述方法用于增加血红蛋白，包括以600mg/天(200mg t.i.d.)或以上的剂量；诸如以600–900mg/天(200-300mg t.i.d.)或900-1200mg/天(300-400mg t.i.d.)的剂量施用所述活性药物成分。

25.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中所述方法用于增加血红蛋白，包括以600mg/天(200mg t.i.d.)或1200mg/天(400mg t.i.d.)的剂量施用所述活性药物成分。

26.一种选自N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物、其立体异构体及其酸加成盐的活性药物成分，用于在降低血清壳三糖苷酶活性的方法中的用途。

27.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中所述方法用于降低患有戈谢病的患者中的血清壳三糖苷酶活性。

28.一种选自N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物、其立体异构体及其酸加成盐的活性药物成分，用于在增加糖基鞘氨醇(lyso-Gb1)的方法中的用途。

29.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中所述方法用于在患有戈谢病的患者中增加糖基鞘氨醇(lyso-Gb1)。

30.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中所述治疗剂量依赖性地减小肝脏大小。

31.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中所述治疗剂量依赖性地减小脾脏大小。

32.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中所述治疗剂量依赖性地降低壳三糖苷酶活性。

33.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中所述治疗时间依赖性地增加血红蛋白。

34.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中个体在前4个月内尚未被治疗戈谢病，诸如用酶替代疗法和/或底物替代疗法；或其中待治疗的所述个体先前尚未被治疗戈谢病，诸如用酶替代疗法和/或底物替代疗法；诸如其中待治疗的所述个体未经使用酶替代疗法和/或底物替代疗法的治疗。

35.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中所述治疗是预防性的、治愈性的或改善性的。

36.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中所述活性药物成分是N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物的外消旋体。

37.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中所述活性药物成分是N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物的光学活性立体异构体。

38.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中所述活性药物成分是N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物的对映异构体。

39.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中所述活性药物成分选自由以下组成的组：

(+)-(R)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物，和

(-)-(S)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物。

40.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中所述活性药物成分选自由以下组成的组：

(Z)-(R)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物，(E)-(R)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物，

(Z)-(S)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物；和

(E)-(S)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物。

41.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中所述活性药物成分是N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物的酸加成盐。

42.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中所述活性药物成分选自由以下组成的组：

N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物柠檬酸盐，和

N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物马来酸盐。

43.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中所述活性药物成分选自由以下组成的组：

(+)-(R)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物柠檬酸盐；

(-)-(S)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物柠檬酸盐；

(+)-(R)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物马来酸盐；和

(-)-(S)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物马来酸盐。

44.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中所述活性药物成分选自由以下组成的组

(Z)-(R)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物柠檬酸盐；

(E)-(R)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物柠檬酸盐；

(Z)-(S)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物柠檬酸盐；

(E)-(S)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物柠檬酸盐；

(Z)-(R)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物马来酸盐；

(E)-(R)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物马来酸盐；

(Z)-(S)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物马来酸盐；和

(E)-(S)-N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物马来酸盐。

45.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中所述活性药物成分是阿瑞洛莫。

46.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中所述活性药物成分是阿瑞洛莫柠檬酸盐。

47.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中将所述活性药物成分口服施用。

48.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中所述活性药物成分被配制用于口服施用，诸如以片剂或胶囊的形式，或诸如口服粉剂，诸如适用于在液体中混悬的口服粉剂，或诸如作为用于口服施用的混悬剂。

49.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中将所述活性药物成分每天施用，诸如每天一次，诸如每天两次，诸如每天三次。

50.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中将所述活性药物成分每天三次(t.i.d)施用。

51.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中将所述活性药物成分以约100mg至约400mg，诸如约100mg、200mg或400mg的每次施用剂量施用。

52.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中将所述活性药物成分以100mg t.i.d.，诸如200mg t.i.d.，诸如400mg t.i.d施用。

53.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中将所述活性药物成分以200mg t.i.d施用。

54.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中将所述活性药物成分以100mg t.i.d施用。

55.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中将所述活性药物成分以400mg t.i.d施用。

56.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中将所述活性药物成分以约100mg/天至约200mg/天，诸如约200mg/天至约300mg/天、诸如约300mg/天至约400mg/天、诸如约400mg/天至约500mg/天、诸如约500mg/天至约600mg/天、诸如约700mg/天至约800mg/天、诸如约800mg/天至约900mg/天、诸如约900mg/天至约1000mg/天、诸如约1000mg/天至约1100mg/天、诸如约1100mg/天至约1200mg/天的每日剂量施用。

57.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中将所述活性药物成分以300mg/天，诸如600mg/天，例如1200mg/天的每日剂量施用。

58.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中将所述活性药物成分以300mg/天的每日剂量施用。

59.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中将所述活性药物成分以600mg/天的每日剂量施用。

60.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中将所述活性药物成分以1200mg/天的每日剂量施用。

61.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中将所述活性药物成分以25mg、50mg和100mg的硬胶囊施用。

62.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中将所述活性药物成分施用给具有≥10kg的体重的患有戈谢病的患者。

63.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中将所述活性药物成分以重量调节的剂量施用给患有戈谢病的患者。

64.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中将所述活性药物成分施用给具有10kg至≤30kg的体重的患有戈谢病的患者。

65.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中将所述活性药物成分以相当于75mg/天的剂量的25mg t.i.d.的剂量施用给具有10kg至≤30kg的体重的患有戈谢病的患者。

66.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中将所述活性药物成分以相当于150mg/天的剂量的50mg t.i.d.的剂量施用给具有10kg至≤30kg的体重的患有戈谢病的患者。

67.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中将所述活性药物成分以相当于300mg/天的剂量的100mg t.i.d.的剂量施用给具有10kg至≤30kg的体重的患有戈谢病的患者。

68.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中将所述活性药物成分施用给具有30kg至≤50kg的体重的患有戈谢病的患者。

69.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中将所述活性药物成分以相当于150mg/天的剂量的50mg t.i.d.的剂量施用给具有30kg至≤50kg的体重的患有戈谢病的患者。

70.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中将所述活性药物成分以相当于300mg/天的剂量的100mg t.i.d.的剂量施用给具有30kg至≤50kg的体重的患有戈谢病的患者。

71.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中将所述活性药物成分以相当于600mg/天的剂量的200mg t.i.d.的剂量施用给具有30kg至≤50kg的体重的患有戈谢病的患者。

72.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中将所述活性药物成分施用给具有50kg至≤70kg的体重的患有戈谢病的患者。

73.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中将所述活性药物成分以相当于225mg/天的剂量的75mg t.i.d.的剂量施用给具有50kg至≤70kg的体重的患有戈谢病的患者。

74.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中将所述活性药物成分以相当于450mg/天的剂量的150mg t.i.d.的剂量施用给具有50kg至≤70kg的体重的患有戈谢病的患者。

75.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中将所述活性药物成分以相当于900mg/天的剂量的300mg t.i.d.的剂量施用给具有50kg至≤70kg的体重的患有戈谢病的患者。

76.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中将所述活性药物成分施用给具有≥70kg的体重的患有戈谢病的患者。

77.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中将所述活性药物成分以相当于300mg/天的剂量的100mg t.i.d.的剂量施用给具有≥70kg的体重的患有戈谢病的患者。

78.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中将所述活性药物成分以相当于600mg/天的剂量的200mg t.i.d.的剂量施用给具有≥70kg的体重的患有戈谢病的患者。

79.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中将所述活性药物成分以相当于1200mg/天的剂量的400mg t.i.d.的剂量施用给具有≥70kg的体重的患有戈谢病的患者。

80.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中所述患有戈谢病的患者具有≥4岁且≤60岁的年龄。

81.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中所述患有戈谢病的患者具有4至6岁、诸如6至8岁、诸如8至10岁、诸如10至12岁、诸如12至14岁、诸如14至16岁、诸如16至18岁的年龄。

82.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中将所述活性药物成分以年龄调节的剂量施用给患有戈谢病的患者。

83.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中将所述活性药物成分施用给年龄>18岁的患有戈谢病的患者。

84.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中将所述活性药物成分以相当于300mg/天的剂量的100mg t.i.d.的剂量施用给年龄>18岁的患有戈谢病的患者。

85.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中将所述活性药物成分以相当于600mg/天的剂量的200mg t.i.d.的剂量施用给年龄>18岁的患有戈谢病的患者。

86.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中将所述活性药物成分以相当于1200mg/天的剂量的400mg t.i.d.的剂量施用给年龄>18岁的患有戈谢病的患者。

87.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中在单次剂量的施用之后，最大预测AUC_0-8小时(高剂量)在6至9μg·h/mL的AUC_0-8小时的约80.00％至约125.00％内，在单次剂量的施用之后，在诸如约6至6.5、诸如约6.5至7、诸如约7至7.5、诸如约7.5至8、诸如约8至8.5、诸如约8.5至9μg·h/mL的AUC_0-8小时的约80.00％至约125.00％内。

88.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中在300mg/天的施用之后，AUC_{0-8小时，稳态}在约1000h·ng/mL的AUC_{0-8小时，稳态}的约80.00％至约125.00％内；诸如在300mg/天的施用之后，在约700至1300h·ng/mL、诸如约800至1200h·ng/mL、诸如约900至1100h·ng/mL的约80.00％至约125.00％内。

89.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中在600mg/天的施用之后，AUC_{0-8小时，稳态}在约2000h·ng/mL的AUC_{0-8小时，稳态}的约80.00％至约125.00％内，诸如在600mg/天的施用之后，在约1700至2300h·ng/mL、诸如约1800至2200h·ng/mL、诸如约1900至2100h·ng/mL的约80.00％至约125.00％内。

90.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中在1200mg/天的施用之后，AUC_{0-8小时，稳态}在约5100h·ng/mL的AUC_{0-8小时，稳态}的约80.00％至约125.00％内，诸如在1200mg/天的施用之后，在约4500至5700h·ng/mL、诸如4500至4600h·ng/mL、诸如4600至4700h·ng/mL、诸如4700至4800h·ng/mL、诸如4800至4900h·ng/mL、诸如4900至5000h·ng/mL、诸如5000至5100h·ng/mL、诸如5100至5200h·ng/mL、诸如5200至5300h·ng/mL、诸如5300至5400h·ng/mL、诸如5400至5500h·ng/mL、诸如5500至5600h·ng/mL、诸如5600至5700h·ng/mL的约80.00％至约125.00％内。

91.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中将所述活性药物成分施用持续1周诸如超过1周、诸如2周或超过2周、诸如3周或超过3周、诸如4周或超过4周，

诸如持续1个月或超过1个月、诸如2个月或超过2个月、诸如3个月或超过3个月、诸如4个月或超过4个月、诸如5个月或超过5个月、诸如6个月或超过6个月，

或诸如持续1年或超过1年。

92.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的所述活性药物成分，其中将所述活性药物成分施用持续至少6个月、诸如持续至少9个月、诸如持续至少1年、诸如持续至少18个月、诸如持续至少2年、诸如持续至少3年、诸如持续至少4年、诸如持续至少5年或更长。

93.一种治疗戈谢病(GD)的方法，所述方法包括将选自N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-吡啶-1-氧化物-3-甲酰亚胺基氯化物、其立体异构体及其酸加成盐的活性药物成分施用给需要其的个体的一个或多个步骤。