CN114984034A - 一种寡糖类化合物的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种寡糖类化合物的应用。具体公开了一种如式I所示的寡糖类化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防阿尔茨海默病或血管痴呆病的药物中的应用，所述如式I所示的寡糖类化合物对阿尔茨海默病或血管痴呆病有显著的保护作用，可用于制备抗阿尔茨海默病或血管痴呆病相关疾病的药物。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体地，本发明涉及一种寡糖类化合物的应用。
背景技术
阿尔茨海默疾病是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病，临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视觉空间技能损害、执行功能障碍，以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，迄今病因未明。65岁以前发病者称早老性痴呆，65岁以后发病者称老年性痴呆。病因目前尚不清楚，在诊断上是一个非常困难，金标准是病理诊断，但是很难在临床上获得病理学的诊断资料。在临床上应用很多诊断的标准，包括早期显著的场景记忆障碍，以及一些影像学，包括异常的脑脊液生物标志物明确诊断。据阿尔茨海默病(AD)国际联盟组织相关流行病学研究资料和世界卫生组织(WHO)提供的阿尔茨海默病的患病率，当今全球有2430万人患病，预计每年新增阿尔茨海默病病例460万，每隔20年增加1倍，如此，到2040年全球痴呆病例将达8110万。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于现有技术中记载的用于治疗和/或预防阿尔茨海默病或血管痴呆病的药物的结构较为单一，种类较少，为此，本发明提供了一种寡糖类化合物的应用，该寡糖类化合物对阿尔茨海默病或血管痴呆病有显著的保护作用，可用于制备抗AD或抗血管痴呆病(VD)相关疾病的药物。
本发明提供了一种如式I所示的寡糖类化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防阿尔茨海默病或血管痴呆病的药物中的应用；
所述的应用中，所述阿尔茨海默病例如Aβ1-42诱导的阿尔茨海默病或APP-PS1双敲除导致的阿尔茨海默病。所述的应用中，所述用于治疗和/或预防阿尔茨海默病或血管痴呆病的药物的施用频率可为1次/日。所述的应用中，所述用于治疗和/或预防阿尔茨海默病或血管痴呆病的药物的剂量可以根据患者的体重来施用，例如所述用于治疗和/或预防阿尔茨海默病或血管痴呆病的药物含有40mg/kg的所述如式I所示的寡糖类化合物，其中，40mg/kg是指患者每千克的体重施用如式I所示的寡糖类化合物的量为40mg。所述的应用中，所述用于治疗和/或预防阿尔茨海默病或血管痴呆病的药物可经口服施用。
本发明还提供了一种药物组合物，其由如式I所示的寡糖类化合物或其药学上可接受的盐和药用辅料组成。
本发明还提供了一种治疗和/或预防阿尔茨海默病或血管痴呆病的方法，其通过向患者施用治疗有效量的如式I所示的寡糖类化合物或其药学上可接受的盐。
所述的治疗和/或预防阿尔茨海默病或血管痴呆病的方法中，所述施用的频率可为1次/日。所述的治疗和/或预防阿尔茨海默病或血管痴呆病的方法中，所述施用的方式可为经口服施用。
所述的治疗和/或预防阿尔茨海默病或血管痴呆病的方法中，所述如式I所示的寡糖类化合物的用量可以根据患者的体重来施用，例如所述如式I所示的寡糖类化合物的施用剂量为一次40mg/kg。
所述的治疗和/或预防阿尔茨海默病或血管痴呆病的方法中，所述阿尔茨海默病例如Aβ1-42诱导的阿尔茨海默病或APP-PS1双敲除导致的阿尔茨海默病。
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。
术语“治疗有效量”是指给予患者的、足以有效治疗疾病的化合物的量。治疗有效量将根据化合物、疾病种类、疾病的严重度、患者的年龄等变化，但可由本领域技术人员视情况调整。
术语“药用辅料”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。具体参见中华人民共和国药典(2020年版)或Handbook of Pharmaceutical Excipients(Raymond C Rowe,2009)。
术语“治疗”指治疗性疗法。涉及具体病症时，治疗指：(1)缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，或(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。
术语“预防”是指获得或发生疾病或障碍的风险降低。
术语“患者”已经或即将接受治疗的任何动物，哺乳动物为优，人类最优。术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人类为最优。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：提供了如式I所示的寡糖类化合物在制备用于治疗和/或预防阿尔茨海默病或血管痴呆病的药物中的应用，如式I所示的寡糖类化合物对阿尔茨海默病或血管痴呆病有显著的保护作用，作为单一化合物，效果明确，可以进一步进行新药研发。
附图说明
图1为体外Aβ1-42诱导的AD小鼠水迷宫行为学检测。
图2为用Western blot方法检测的海马区的体外Aβ1-42诱导的AD模型靶标蛋白表达水平。
图3为用Western blot方法检测的皮质区的体外Aβ1-42诱导的AD模型靶标蛋白表达水平。
图4为用Western blot方法检测的海马区的GPX-1/2蛋白表达水平(图A和图B)和皮质区的GPX-1/2蛋白表达水平(图C和图D)。
图5为海马区CA3、DG的HE染色结果。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
在以下实施例中，菊淀粉型六聚糖(Inulin-type hexasaccharide,ITH)即为如式I所示的寡糖类化合物。
实施例1ITH对体外Aβ1-42诱导的阿尔茨海默病(AD)小鼠具有保护作用
药物配置：临用前以无菌生理盐水将Aβ1-42(购自Sigma)稀释成8g/L，37℃孵育1周，使其老化，-20℃保存备用。
ITH用ddH2O溶解即可。
分组：体重21-24g雄性C57小鼠(购自南方模式生物)，随机分成3组，即：(1)假手术(Sham)组(n＝7)；(2)AD(Aβ1-42制备的AD模型)组(n＝7)；(3)AD+ITH组：药物治疗组(每天40mg/kg灌胃给药，n＝7)。
实验设计：1％戊巴比妥钠腹腔注射麻醉后俯卧固定，按文献(陈勤,胡雅儿,夏宗勤。知母皂甙元对脑内注射β-淀粉样肽痴呆模型大鼠的影响。上海第二医科大学学报,2001,21(5):401-403)报道的方法，使用脑立体定位仪在右侧脑室内定位注射Aβ1-42(5μL)，对照组注射等量无菌生理盐水。术后第一天起，连续灌胃给药ITH二周，每天一次。在定位注射完一周后进行水迷宫检测，14天后取材和皮质组织蛋白样本及切片样本，分别进行Western blot检测和HE染色。Western blot法主要检测βAPP、BACE、p-tau、GPX-1/2蛋白表达，GAPDH作为内参对照。
实验结果如下：
如表1和图1所示的水迷宫检测结果可知，ITH能显著改善AD小鼠认知障碍；
表1Sham组、AD组和AD+ITH组水迷宫行为学比较(X±s)
表1中，与Sham组相比，**示p<0.01；与AD组相比，&示p<0.05。
图1中“**”表示AD组与Sham组相比，p<0.01；“&”表示AD+ITH组与AD组相比，p<0.05。
如表2以及图2～图4可知，ITH能降低βAPP、BACE、p-tau蛋白表达，升高GPX-1/2蛋白表达；
表2Sham组、AD组和AD+ITH组Western Blot蛋白检测比较(X±s)
图2中，“***”表示AD组与Sham组相比，p<0.001；“&&&”表示AD+ITH组与AD组相比，p<0.001。图3中“***”表示AD组与Sham组相比，p<0.001；“&&&”表示AD+ITH组与AD组相比，p<0.001。图4中，图B和图D中的“&&&”表示AD+ITH组与AD组相比，p<0.001。
此外，如图5所示的HE染色图可知，假手术(Sham)组的神经元排列规则、紧密、轮廓清晰结构完整；AD模型组的神经元则排列紊乱、密度减小，有明显的神经元缺失、残留空泡；经ITH给药13天后，可见药物治疗组较AD模型组病理状态减轻，神经元增多、排列整齐、胞浆清楚。
实验结果证明，所述的ITH对Aβ1-42诱导的体外AD模型有显著的保护作用，可制备抗AD相关疾病的药物，其机制可能与抗氧化有关。
实施例2ITH对APP-PS1双敲除导致的阿尔兹海默病(AD)小鼠具有保护作用
药物配置：ITH用ddH2O溶解即可。
分组：APP-PS1双敲除的4个月，体重23-25g的雄性C57小鼠，随机分成3组，即：1)Sham组(n＝11)；2)APP/PS1组(n＝11))；3)APP/PS1+ITH组：药物治疗组(每天40mg/kg灌胃给药,n＝11)。
实验设计：从第一天起，连续灌胃给药ITH五个月，每天一次。到小鼠9个月时进行水迷宫和避暗箱行为学检测。
实验结果如下：所述的ITH对APP-PS1双敲除小鼠的AD模型有显著的保护作用，可以促进其行为学的恢复。
表3Sham组、APP/PS1组和APP/PS1+ITH组避暗箱行为学比较(X±s)
表4Sham组、APP/PS1组和APP/PS1+ITH组水迷宫行为学比较(X±s)
实施例3ITH对双侧颈总结扎诱导的血管痴呆病(VD)小鼠具有保护作用
药物配置：ITH用ddH2O溶解即可。
分组：体重22-25g雄性C57小鼠，随机分成3组，即：1)Sham组(n＝10)；2)VD(双侧颈总结扎诱导的VD模型)组(n＝10)；3)VD+ITH组：药物治疗组(每天40mg/kg灌胃给药，n＝10)。
实验设计：1％戊巴比妥钠腹腔注射麻醉后仰卧固定，消毒，打开颈部，暴露双侧颈总，用6.0的线结扎双侧颈总30min，随后再灌注1个月。术后第一天起，连续灌胃给药ITH一个月，每天一次。一个月后，进行水迷宫和避暗箱行为学检测。
实验结果如下：
所述的ITH对双侧颈总结扎诱导的VD模型有显著的保护作用，可以促进其行为学的恢复。
表5Sham组、VD组和VD+ITH组避暗箱行为学比较(X±s)
表6Sham组、VD组和VD+ITH组水迷宫行为学比较(X±s)
Claims (10)
1.一种如式I所示的寡糖类化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防阿尔茨海默病或血管痴呆病的药物中的应用：
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述阿尔茨海默病为Aβ1-42诱导的阿尔茨海默病或APP-PS1双敲除导致的阿尔茨海默病。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述用于治疗和/或预防阿尔茨海默病或血管痴呆病的药物的施用频率为1次/日。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，每次施用所述用于治疗和/或预防阿尔茨海默病或血管痴呆病的药物时，所述用于治疗和/或预防阿尔茨海默病或血管痴呆病的药物含有40mg/kg的所述如式I所示的寡糖类化合物。
5.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述用于治疗和/或预防阿尔茨海默病或血管痴呆病的药物经口服施用。
6.一种药物组合物，其特征在于，其由如式I所示的寡糖类化合物或其药学上可接受的盐和药用辅料组成，
7.一种治疗和/或预防阿尔茨海默病或血管痴呆病的方法，其特征在于，其通过向患者施用治疗有效量的如式I所示的寡糖类化合物或其药学上可接受的盐，
8.如权利要求7所述的治疗和/或预防阿尔茨海默病或血管痴呆病的方法，其特征在于，所述施用的频率为1次/日；
和/或，所述施用的方式为经口服施用。
9.如权利要求7所述的治疗和/或预防阿尔茨海默病或血管痴呆病的方法，其特征在于，所述如式I所示的寡糖类化合物的施用剂量为一次40mg/kg。
10.如权利要求7所述的治疗和/或预防阿尔茨海默病或血管痴呆病的方法，其特征在于，所述阿尔茨海默病为Aβ1-42诱导的阿尔茨海默病或APP-PS1双敲除导致的阿尔茨海默病。
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