CN116348557A - 防污化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明的实施方案涉及包含多个重复单元的防污聚合物。至少一部分的所述多个重复单元含有经由可水解的键共价结合至该重复单元的美托咪定或其对映体、碱或盐。防污聚合物可以包含在防污组合物中，所述防污组合物作为表面涂料施用到水下或潜水结构上以防止或至少抑制在这些结构的表面上的海洋生物结垢。
Description
技术领域
本发明的实施方案总体涉及防污化合物、制备这种防污化合物的方法及其在表面涂料中的用途。
背景
生物结垢对水下结构提出了几个问题。因此，通常需要防止和减少在这些结构上的生物结垢。当前采用了许多防污方法，包括使用阻止生物结垢的特定涂层，使用具有防污活性的毒素或杀生物剂作为表面涂层或油漆中的添加剂以及使用机械清洁表面。毒素或杀生物剂可以引起生物体的生理破坏或干扰，或导致杀死生物体。毒性或杀菌作用可以发生在生物体粘附之前、之中或之后，最终结果是生物体从涂层表面掉落。为此目的，根据生物体而使用许多不同的物质以防止结垢表面。某些涂层的表面以物理方式阻止生物体，使得生物体不容易粘附在表面上。这些类型的涂层通常是疏水的，平滑的，光滑的并且具有低摩擦，例如弹性体，包括硅橡胶。自抛光涂料(SPC)随着时间的流逝会缓慢降解，因此附着的生物体将从涂层表面上脱落或掉落。降解通常是由涂料中的组分的缓慢受控水解引起的，所述组分通常是粘合剂组分和水溶性颜料的溶液。
减少在海洋和淡水设施上的生物结垢具有经济和环境效益。例如，生物结垢降低了船舶的燃料效率，减少了船舶在生物结垢清洗过程中的有利运营时间，并且降低了冷却水设备的冷却能力，仅举几例。
US 7,531,581公开了防污漆的方法和应用，其特别且有效地阻止例如藤壶在水中结构体上的沉降，这通过在含咪唑的化合物(例如美托咪定)与被磺化的酸性硫酸酯、膦酸、羧酸或酸性磷酸酯改性的聚合物骨架之间形成离子对来实现，所述聚合物例如是聚苯乙烯或丙烯酸酯聚合物。
US 10,239,898公开了以与异氰酸酯的加合物为基础的化合物及其制备方法，此方法包括使3-异氰酸酯基丙基三甲氧基硅烷与美托咪定反应，还涉及这种化合物用作涂料或用于制备涂料的用途。
CZ 30 799公开了疏水性抗微生物聚合物体系，其包含反应性聚合物或反应性的可聚合单体与至少一种共价结合的在其结构中具有酸性氢原子的抗微生物物质和至少一种主要疏水性组分。主要疏水性组分是2,2,3,3-四氟-1-丙醇或2,2,3,3,4,4,5,5-八氟-1-戊醇，或其组合。疏水性抗微生物聚合物体系包含至少一种赋形剂，其是催化剂或pH稳定剂。
但是，仍然需要防污化合物，其除了防污能力之外还具有所需和改善的适合用于在水下或潜水设施和设备中所用涂料和材料的性能。
概述
本发明的总体目的是提供防污聚合物，其用作防污剂的聚合物载体，以及提供可以聚合成这种防污聚合物的单体。
一个特别的目的是提供防污聚合物和单体，它们可以用于在水下或潜水设施和设备中的表面涂料中。
通过本文所公开的实施方案实现了这些和其它目的。
本发明由独立权利要求限定。本发明的进一步实施方案由从属权利要求限定。
本发明的一个方面涉及包含多个重复单元的防污聚合物。至少一部分的所述多个重复单元含有经由可水解的键共价结合至该重复单元的美托咪定(medetomidine)或其对映体、碱或盐。
本发明的另一个方面涉及可聚合的单体，其含有经由可水解的键共价结合至所述可聚合的单体的美托咪定或其对映体、碱或盐。
本发明的再一个方面涉及制备美托咪定单体的方法。所述方法包括使含亲电位点的可聚合的单体与美托咪定或其对映体、碱或盐反应，由此将美托咪定或其对映体、碱或盐经由在该亲电位点与美托咪定或其对映体、碱或盐的咪唑环上的氮原子之间形成的可水解的键共价结合至所述单体。
本发明的另一个方面涉及制备防污聚合物的方法。此方法包括使含有经由可水解的键共价结合的美托咪定或其对映体、碱或盐的单体和任选地不含美托咪定或其对映体、碱或盐的单体进行聚合，由此形成包含衍生自所述单体的多个重复单元的防污聚合物。至少一部分的所述多个重复单元含有经由可水解的键共价结合至该重复单元的美托咪定或其对映体、碱或盐。
本发明的再一个方面涉及制备防污聚合物的方法。此方法包括将美托咪定或其对映体、碱或盐与包含多个重复单元的聚合物共价结合，以使至少一部分的所述多个重复单元含有经由可水解的键共价结合至该重复单元的美托咪定或其对映体、碱或盐。
与使用不含美托咪定的防污涂料相比，本发明的防污化合物、即防污聚合物和可聚合的单体具有优势。所述防污化合物通过使防污剂、即美托咪定均匀地分散在防污涂料中改善防污涂料的寿命，并控制美托咪定从防污涂料的防污化合物中的释放速率。结果，可以在防污涂料中使用与不含美托咪定的防污涂料相比更少的美托咪定，并且仍然实现相应的防污效果。防污化合物也使得防污涂料的配方不需要使用无机载体，例如金属氧化物粒子，从而可以配制不含金属的涂料。
附图简述
本发明的实施方案以及进一步的目标和优点可以更好地通过以下描述和附图来理解，其中：
图1显示根据一个实施方案制备1-{4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}-2-甲基丙-2-烯-1-酮(M1)、4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1-(丙-2-烯-1-磺酰基)-1H-咪唑(M2)和4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1-(甲磺酰基)-1H-咪唑(M0)的反应路线。
图2显示根据一个实施方案制备4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸丙-2-烯-1-基酯(M3)、4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-N-(丙-2-烯-1-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(M4)和丙-2-烯酸2-({4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-羰基}氨基)乙基酯(M5)的反应路线。
图3显示根据一个实施方案制备2-甲基丙-2-烯酸2-({4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-羰基}氨基)乙基酯(M6)和聚苯乙烯美托咪定(PSB)的反应路线。
图4显示用于制备根据各种实施方案的共聚物的甲基丙烯酸甲酯(MMA)、乙二醇二甲基丙烯酸酯(EGDMA)和偶氮二异丁腈(AIBN)的结构。
图5是显示从聚苯乙烯美托咪定(PSB)释放美托咪定的时间依赖性的图表。
图6显示在培养介质(0.05M磷酸盐缓冲剂，具有pH 8.0和3％NaCl)中的美托咪定浓度(nM)在以下三个培养温度下随着培养时间的变化：(A)：+5℃；(B)：室温(RT)；和(C)：+50℃。
图7显示美托咪定的释放量(pmol)随着从第1天(24小时)到第21天(504小时)的培养时间而变化的图，此时间段视为化合物释放的恒定时间段。计算斜率，并表示为pmol释放的美托咪定/小时。(A)：+5℃；(B)：室温(RT)；和(C)：+50℃。
图8示意性地显示含有美托咪定的聚合物以及经由水解释放出游离的美托咪定。A：聚合物，共聚物(粘合剂或聚合物粒子)，其中美托咪定共价结合至该聚合物；B：水溶性聚合物；C：游离的美托咪定，其可以用作防污剂；D：与水接触时发生水解，并释放出游离的美托咪定。相同的方法使得聚合物残余物更易溶于水，这进而帮助表面的抛光和更新。
图9显示浸没13星期后的环氧对照PMMA片。
图10显示浸没13星期的游离美托咪定配制剂PMMA片。
图11显示浸没13星期的配制剂#2PMMA片。
图12显示浸没13星期的配制剂#3PMMA片。
图13显示浸没13星期的配制剂#4PMMA片。
图14显示浸没13星期的配制剂#5PMMA片。
图15显示浸没13星期的配制剂#6PMMA片。
详细描述
下文将通过本文提供的描述和方法来更详细地描述实施方案的前述和其它方面。应当理解，本发明可以以不同的形式实施，并且不应被解释为限于在此阐述的实施方案。而是，提供这些实施方案以使得本公开内容是透彻和完整的，并且将本发明的范围充分传达给本领域的普通技术人员。
本领域的普通技术人员将理解，本文的描述中使用的术语仅出于描述特定实施方案的目的，而无意于限制本发明。除非另有定义，否则所有术语，包括说明书中使用的技术和科学术语，具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。
如实施方案的描述中所使用的，单数形式“一”，“一个”和“该”也意图包括复数形式，除非上下文另外明确指出。因此，可以用对相关组分或整数中的“一个(种)或多个(种)”(例如，一个(种))的引用来代替这样的引用。如本文中所使用的，对特定组分或整数的“一个(种)或多个(种)”的所有引用将被理解为是指这样的组分或整数的一个(种)至多个(种)，例如两个(种)，三个(种)或四个(种)。将理解的是，对特定组分或整数的“一个(种)或多个(种)”的引用将包括对一个这样的整数的特定引用。而且，如本文所使用的，“和/或”是指并且涵盖一个或多个相关联的所列项目的任何和所有可能的组合。此外，本文所用的术语“约”在指例如化合物的量、剂量、时间、温度等可测量值时，表示该指定量的20％、10％、5％、1％、0.5％或甚至0.1％的变化。当采用范围，例如从x至y的范围时，这意味着可测量值是从约x至约y的范围，或其中的任何范围或值，包括x和y。将进一步理解的是，当在本说明书中使用时，术语“包括”和/或“包含”指定存在所陈述的特征、整数、步骤、操作、元素、组分和/或组，但是不排除一个或多个其它特征、整数、步骤、操作、元素、组分和/或其组的存在或增加。
如本文所用，“有效量”是指足以产生所需效果的化合物、组合物和/或配制剂的量。
本文提及的所有专利、专利申请和出版物均通过引用全文并入。在术语冲突的情况下，以本说明书为准。
本发明的实施方案一般涉及防污化合物，制备所述防污化合物的方法，以及所述防污化合物在表面涂料中的用途。
美托咪定，也称为(±)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基)-1H-咪唑，参见式I，是高度选择性的α2-肾上腺素受体激动剂。美托咪定的咪唑基团有两种互变异构体，得到如式I所示的4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基)-1H-咪唑或其互变异构体5-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基)-1H-咪唑。
美托咪定是一种高度有效的藤壶抑制剂，并已经在1-10nM的低浓度下阻止幼虫沉降。美托咪定与藤壶类幼虫中的章鱼胺受体相互作用，引起幼虫的脚踢，从而防止幼虫沉降到含有或释放美托咪定的表面上。美托咪定还显示出对其它硬污垢的影响，例如蠕虫。
美托咪定是两种光学对映体的外消旋混合物，即左旋和右旋旋光异构体(Journalof pharmacology and experimental therapeutics,259：848-854,1991；EuropeanJournal of Pharmacology,195：193–199,1991)，分别具有通用名称左美托咪定和右美托咪定。WO 2011/070069公开了制备美托咪定和相关中间体的外消旋混合物的方法。以前的许多美托咪定合成方法都使用昂贵的4-取代的咪唑衍生物作为起始原料。然而，WO 2011/070069提出的合成方法使用由可负担的商购原料进行，其中在合成过程中反而形成了咪唑环。WO 2013/014428描述了制备美托咪定的新方法，包括其新型中间体，从而避免咪唑衍生物用作起始原料的潜在不利之处。WO 2016/120635涉及制备可用于合成美托咪定的中间体的新方法，例如3-芳基丁醛。
除非另有说明，否则本文所用的术语美托咪定、右美托咪定和左美托咪定包括其盐、碱和溶剂化物。美托咪定、右美托咪定和左美托咪定的可接受的盐包括酸加成盐和碱加成盐。这样的盐可以通过常规方式形成，例如通过使美托咪定、右美托咪定和左美托咪啶的游离酸或游离碱形式与一或多个当量的合适的酸或碱反应，任选地在溶剂中或在盐不可溶的介质中进行，随后使用标准技术除去溶剂或介质，例如在真空中或通过冷冻干燥。盐也可以通过例如使用合适的离子交换树脂将盐形式的美托咪定、右美托咪定和左美托咪定的抗衡离子与另一种抗衡离子交换来制备。美托咪定的盐的示例性但非限制性的实例是盐酸美托咪定。为了避免疑问，在本发明的范围内包括美托咪定、右美托咪定和左美托咪定的其它可接受的衍生物，例如溶剂化物等。
美托咪啶的对映体可以通过使用本领域已知的手性拆分或手性柱色谱法分离对映体的外消旋或其它混合物而彼此分开和分离。或者，可以通过对映选择性合成来制备所需的对映体，也称为手性合成或不对称合成，其定义为化学反应或反应序列，其中在底物分子中形成一个或多个新的手性元素，并且得到数量不等的立体异构产物。
美托咪定的碱形式由I-Tech AB公司发行，产品名称为
已经建议在防污组合物中以游离形式使用美托咪定，即作为游离美托咪定分子使用，从而允许当用防污组合物涂布表面时，美托咪定分子在防污涂料中扩散。这可以引起防污涂料过快地脱除美托咪定并进而减少防污涂料的寿命时间，所以，已经建议美托咪定附着于载体上以减少此风险，并帮助控制浸出速率。迄今为止，在防污组合物中已经使用金属氧化物粒子形式的载体，特别是氧化锌(ZnO)或氧化铜(I)(Cu2O)或氧化铜(II)(CuO)粒子(US 2006/0201379)。但是，这种金属氧化物粒子限制了防污组合物的应用，因为可能期望获得不含锌或铜的防污组合物。
本发明基于使用可聚合的单体作为美托咪定的载体，和其中这些可聚合的单体可以进一步聚合成聚合物，所述聚合物起到防污剂美托咪定的聚合物载体的作用。这种美托咪定单体和聚合物解决了游离的美托咪定从防污涂料浸出过快的问题，从而改善防污涂料的寿命。另外，对美托咪定浸出速率的控制能在不需要使用金属氧化物粒子的情况下实现。
在一些防污组合物中，可能由于不相容性问题而无法直接添加美托咪定。例如，用于美托咪定的溶剂可能与防污组合物中的其它成分不相容，和/或用作美托咪定载体的任何金属氧化物粒子可能由于不相容性问题而限制额外成分的使用。相关的问题是在防污组合物中所用的某些粘合剂体系对加入的添加剂是敏感的，包括有机杀生物剂，例如游离的美托咪定，这可以触发防污组合物的胶凝。该问题可以通过使美托咪定连接至本发明所述的单体或聚合物来消除或至少减少。
在下文中，参考美托咪定进一步详细描述本发明的各个方面和实施方案。这些方面和实施方案还涵盖美托咪定的对映体，例如右美托咪定或左美托咪定，或美托咪定的盐，或右美托咪定的盐，或左美托咪定的盐，或美托咪定的碱，或右美托咪定的碱，或左美托咪定的碱，它们在本文中统称为美托咪定或其对映体、碱或盐。因此，除非另外指出，否则本文中提及的美托咪定应被视为与美托咪定、美托咪定的盐、美托咪定的碱、右美托咪定、右美托咪定的盐、右美托咪定的碱、左美托咪定、左美托咪定的盐和/或左美托咪定的碱有关。
本发明的一个方面涉及包含多个重复单元的防污聚合物。根据本发明，至少一部分的多个重复单元含有经由可水解的键共价结合至该重复单元的美托咪定或其对映体、碱或盐。
本发明的防污聚合物包含多个单体，在本领域中也称为单元或重复单元，其中至少一部分的所述单体是美托咪定的载体，即，含有经由可水解的共价键连接至该重复单元的美托咪定。所以，防污聚合物包含从单体衍生的多个重复单元。在美托咪定与防污聚合物中的至少一部分重复单元之间的共价键表示这些重复单元和进而防污聚合物用作美托咪定的载体。但是，该共价键是可水解的。这意味着美托咪定可以通过与水接触时发生水解而从防污聚合物中的重复单元释放出来，参见图8。这种共价键的水解使得能从由本发明防污聚合物制成且包含本发明防污聚合物的防污涂料受控释放和浸出游离的美托咪定。
美托咪定经由可水解的键共价结合至所述单体或从所述单体衍生的重复单元的另一个优点是：随着美托咪定从该重复单元水解，防污聚合物变得更加亲水和更易溶于水。由此，包含所述防污聚合物的防污涂层的表面由于水解而被抛光和更新。所以，由在美托咪定与防污聚合物中的重复单元之间的共价键水解所引起的这种抛光和更新作用将进一步对包含本发明防污聚合物的防污涂料的防污能力做出贡献。
本发明的防污聚合物可以是均聚物，即包含仅仅单种类型的含美托咪定的重复单元(即单体)的聚合物。所以，在这种实施方案中，防污聚合物是含有美托咪定或其对映体、碱或盐的重复单元的均聚物。
这种均聚物的示例性但非限制性的例子是由选自下组的重复单元或单体制成的均聚物：美托咪定甲基丙烯酸酯，例如1-{4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}-2-甲基丙-2-烯-1-酮(M1)或1-{5-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}-2-甲基丙-2-烯-1-酮，2-甲基丙-2-烯酸2-({4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-羰基}氨基)乙基酯(M6)或2-甲基丙-2-烯酸2-({5-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-羰基}氨基)乙基酯；烯丙基磺酰基美托咪定，例如4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1-(丙-2-烯-1-磺酰基)-1H-咪唑(M2)或5-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1-(丙-2-烯-1-磺酰基)-1H-咪唑；烯丙基美托咪定，例如4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸丙-2-烯-1-基酯(M3)或5-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸丙-2-烯-1-基酯，4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-N-(丙-2-烯-1-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(M4)或5-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-N-(丙-2-烯-1-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺；美托咪定丙烯酸酯，例如丙-2-烯酸2-({4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-羰基}氨基)乙基酯(M5)或丙-2-烯酸2-({5-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-羰基}氨基)乙基酯；和甲硅烷基美托咪定，例如丙-2-烯酸2-({4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-羰基}氨基)乙基酯(M10)或丙-2-烯酸2-({5-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-羰基}氨基)乙基酯，2-甲基丙-2-烯酸3-(4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-二甲基甲硅烷基)丙基酯(M11)或2-甲基丙-2-烯酸3-(5-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-二甲基甲硅烷基)丙基酯。
在一个实施方案中，均聚物选自由聚(美托咪定甲基丙烯酸酯)、聚(烯丙基磺酰基美托咪定)、聚(烯丙基美托咪定)、聚(美托咪定丙烯酸酯)和聚(甲硅烷基美托咪定)组成的组。
但是，本发明不限于均聚物形式的防污聚合物。所以，防污聚合物可以可选地是共聚物的形式，即，含有两种或更多种类型的重复单元(即，单体)的聚合物。所以，在一个实施方案中，防污聚合物是共聚物，其包含含有美托咪定或其对映体、碱或盐的第一种类型的重复单元，和包含不含美托咪定或其对映体、碱或盐的第一种类型的重复单元。进而，在该共聚物中，相同类型的重复单元用于聚合以形成防污聚合物。但是，一部分的这些重复单元含有经由可水解的键共价结合至该重复单元的美托咪定或其对映体、碱或盐；而在该共聚物中的其余重复单元不含任何美托咪定。
或者，防污聚合物可以是不同类型的重复单元的共聚物。在一个实施方案中，防污聚合物是共聚物，其包含含有美托咪定或其对映体、碱或盐的第一种类型的重复单元，包含含有美托咪定或其对映体、碱或盐的第二种不同类型的重复单元，和任选地包含不含美托咪定或其对映体、碱或盐的第一种类型的重复单元，和/或任选地包含不含美托咪定或其对映体、碱或盐的第二种不同类型的重复单元。在此实施方案中，第一种和第二种重复单元都含有经由可水解的键共价结合至该单元的美托咪定。在另一个实施方案中，防污聚合物是共聚物，其包含含有美托咪定或其对映体、碱或盐的第一种类型的重复单元，包含不含美托咪定或其对映体、碱或盐的第二种不同类型的重复单元，和任选地包含不含美托咪定或其对映体、碱或盐的第一种类型的重复单元。在此实施方案中，美托咪定仅仅共价结合至第一种类型的重复单元。而第二种类型的重复单元不含任何共价连接的美托咪定。
本发明也涵盖包含多于两种类型的重复单元的共聚物。在这种实施方案中，全部的不同类型的重复单元可以含有经由可水解的键共价结合至该重复单元的美托咪定，或仅仅一种类型或一部分的不同类型的重复单元用作美托咪定的载体。
不含与之共价结合的美托咪定的那些单体或重复单元的示例性但非限制性实例可以选自上文所述的单体或重复单元，和也可以包括甲基丙烯酸甲酯(MMA)，丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸丁基酯(BMA)，丙烯酸丁基酯，丙烯酸2-甲氧基乙基酯(MEA)，甲基丙烯酸三-异丙基甲硅烷基酯，和/或丙烯酸三-异丙基甲硅烷基酯(TIPSA)。
共聚物的示例性但非限制性的例子包括上述的任何单体M0至M11与至少一种不含美托咪定的其它单体的共聚物，所述其它单体是MMA、BMA、丙烯酸丁基酯、MEA、甲基丙烯酸三-异丙基甲硅烷基酯和/或TIPSA。作为示例性例子，共聚物可以是M6与MMA的共聚物，例如本文所述的共聚物CP6R1或CP6R2；M5与MMA的共聚物，例如本文所述的共聚物CP5R1；M6、MMA与TIPS的共聚物，M5、MMA与TIPS共聚物，M6、MMA、TIPSA与MEA的共聚物；M6、MMA、TIPSA与BMA的共聚物；M5、MMA、TIPSA与MEA的共聚物；或M5、MMA、TIPSA与BMA的共聚物。
本发明的另一个方面涉及可聚合的单体，其含有经由可水解的键共价结合至所述可聚合的单体的美托咪定或其对映体、碱或盐。
在一个实施方案中，美托咪定或其对映体、碱或盐是经由在美托咪定或其对映体、碱或盐的咪唑环上的氮原子与该单体之间的可水解的键共价结合至该单体。
美托咪定的咪唑环含有位于1位和3位的两个氮原子，其中与氢原子相连的氮原子位于1位。在一个实施方案中，美托咪定或其对映体、碱或盐是经由在美托咪定或其对映体、碱或盐的咪唑环上的1位氮原子与该单体之间的可水解的键共价结合至该单体。
在一个具体的实施方案中，美托咪定或其对映体、碱或盐是经由在美托咪定或其对映体、碱或盐的咪唑环上的氮原子与在该单体上的碳、硅或硫原子之间的可水解的键共价结合至该单体。所以，在此具体实施方案中，可水解的键是N-C、N-Si或N-S键。
在一个实施方案中，含有美托咪定或其对映体、碱或盐的单体具有通式II或III：
在一个实施方案中，R1选自由羰基、磺酰基和二甲基甲硅烷基组成的组。进而，在一个具体的实施方案中，R1选自由式IV至VI组成的组：
在一个实施方案中，R2选自由氧和胺组成的组。进而，在一个具体的实施方案中，R2选自由式VII和VIII组成的组：
在一个实施方案中，n是0或1。
在一个实施方案中，R3选自由式IX至XIV组成的组：
在一个实施方案中，R独立地是H或烷基，优选C1-C6烷基，更优选C1-C4烷基。在一个具体的实施方案中，R独立地是H、甲基或乙基，优选H或甲基。在一个实施方案中，R4、R5和R6独立地是烷氧基，优选C1-C6烷氧基，更优选C1-C4烷氧基。在一个具体的实施方案中，R4、R5和R6独立地是甲氧基、乙氧基或丙氧基。在一个实施方案中，m是0、1、2或3。
在一个实施方案中，含有美托咪定或其对映体、碱或盐的单体选自下组：美托咪定甲基丙烯酸酯，例如1-{4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}-2-甲基丙-2-烯-1-酮(M1)或1-{5-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}-2-甲基丙-2-烯-1-酮，2-甲基丙-2-烯酸2-({4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-羰基}氨基)乙基酯(M6)或2-甲基丙-2-烯酸2-({5-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-羰基}氨基)乙基酯；烯丙基磺酰基美托咪定，例如4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1-(丙-2-烯-1-磺酰基)-1H-咪唑(M2)或5-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1-(丙-2-烯-1-磺酰基)-1H-咪唑；烯丙基美托咪定，例如4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸丙-2-烯-1-基酯(M3)或5-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸丙-2-烯-1-基酯，4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-N-(丙-2-烯-1-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(M4)或5-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-N-(丙-2-烯-1-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺；美托咪定丙烯酸酯，例如丙-2-烯酸2-({4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-羰基}氨基)乙基酯(M5)或丙-2-烯酸2-({5-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-羰基}氨基)乙基酯；和甲硅烷基美托咪定，例如丙-2-烯酸2-({4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-羰基}氨基)乙基酯(M10)或丙-2-烯酸2-({5-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-羰基}氨基)乙基酯，2-甲基丙-2-烯酸3-(4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-二甲基甲硅烷基)丙基酯(M11)，或2-甲基丙-2-烯酸3-(5-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-二甲基甲硅烷基)丙基酯。
本发明也涉及防污组合物，其包含溶剂和根据所述实施方案的聚合物和/或根据所述实施方案的单体。
在一个实施方案中，防污组合物包含溶剂和含有多个重复单元的防污聚合物，其中至少一部分的所述重复单元含有经由可水解的键共价结合至该重复单元的美托咪定或其对映体、碱或盐。
在另一个实施方案中，除了所述防污聚合物和溶剂之外，防污组合物还可以包含单体，至少一部分的所述单体含有经由可水解的键共价结合至该单体的美托咪定或其对映体、碱或盐。所以，在此实施方案中，防污组合物也包含未聚合的单体，其可以携带美托咪定。
在一个实施方案中，防污组合物也可以包含游离的美托咪定或其对映体、碱或盐，其没有共价结合至任何单体或重复单元。
在一个实施方案中，溶剂选自下组：二甲苯，甲苯，1-甲氧基-2-丙醇，1-甲氧基-2-丙酰基乙酸酯，甲基异丁基酮，溶剂石脑油，及其混合物。
防污组合物可以任选地包含其它成分，包括但不限于：一种或多种颜料，例如Cu2O、ZnO、TiO2和/或氧化铁(FexOy)，一种或多种填料或增量剂，例如滑石、CaCO3、BaSO4和/或云母(页硅酸盐)，一种或多种流变改进剂，例如热解法二氧化硅、二氧化硅和/或粘土，和/或一种或多种杀生物剂。
在一个实施方案中，防污组合物中包含除美托咪定以外的至少一种其它杀生物剂。至少一种其它杀生物剂可以是防污剂、杀藻剂、杀真菌剂、除草剂或其组合。
可根据实施方案使用的除美托咪定以外的此类杀生物剂的非限制性但示例性实例列于WO 2012/175469的第11页第16行至第12页第10行，以及WO 2013/182641的第10页第22行至第13页第2行，将其中关于可根据实施方案使用的杀生物剂的教导通过引用结合到本文中。
可以根据实施方案使用的其它非限制性杀生物剂包括但不限于：百菌清(2,4,5,6-四氯苯-1,3-二碳腈)，二氯氟苯胺(N-{[二氯(氟))甲基]硫烷基}-N',N'-二甲基-N-苯基硫基二酰胺)，DCOIT(4,5-二氯-2-正辛基-4-异噻唑啉-3-酮)，cybutryne(2-N-叔丁基-4-N-环丙基-6-甲基硫烷基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺)，DCMU(3-(3,4-二氯苯基)-1,1-二甲基脲)，甲苯氟磺胺(N-[二氯(氟)甲基]硫烷基-N-(二甲基磺酰基)-4-甲基苯胺)，吡啶硫酮锌(双(2-吡啶硫基)锌1,1'-二氧化物)，吡啶硫酮铜(双(2-吡啶硫基)铜1,1'-二氧化物)，cybutryne(2-N-叔丁基-4-N-环丙基-6-甲基硫烷基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺)，乙烷-1,2-二基双(二硫代氨基甲酸)锌，双(二甲基硫代氨基甲酸)锌，乙撑-1,2-双二硫代氨基甲酸锰聚合物，4-溴-2-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-甲腈(tralopyril)，及其混合物。
美托咪定对硬污垢、尤其藤壶介虫具有特殊的作用，但通常对藻类的生长没有影响。因此，至少一种其它杀生物剂，例如杀藻剂，也可以用于防止藻类生长。
根据本发明的防污组合物、聚合物和单体可以包含在制品的表面涂层中，例如防污涂层、防污膜或防污漆，所述制品例如是水下或潜水的装置或结构。防污组合物则可以视为防污涂料组合物或配制剂，防污膜组合物或配制剂，或者防污漆合物或配制剂。所以，在制品的至少一部分表面上具有包含本发明所述聚合物、本发明所述单体和/或本发明所述防污组合物的表面涂层以抑制表面的海洋生物结垢，该制品设计或构造成要浸没在水中。
例如，防污组合物或防污聚合物可以作为涂料、膜或漆施用到水下或潜水的装置或结构上，例如以喷涂的涂层、膜或油漆的形式施用。
作为说明性但非限制性示例，所述制品可以是螺旋桨隧道，导叶，护舷片，系泊设备，水下绳索，水下金属丝，水下网，船只或船舶的船体等。
当制品的表面涂层浸没并与水接触时，在美托咪定与聚合物中的重复单元之间的共价键和/或在美托咪定与表面涂层中的游离单体单元之间的共价键发生水解，由此从表面涂层释放出美托咪定，参见图8。游离的美托咪定可以随后起到防污剂的作用，并抑制在制品的浸没表面上的海洋生物结垢。
美托咪定的释放速率可以通过各种方式来控制，包括在表面涂料中的防污聚合物的浓度。较高浓度的防污聚合物一般导致美托咪定的较高的释放速率和延长的美托咪定释放。另外，带有美托咪定的重复单元在防污聚合物中的比例影响从表面涂层释放美托咪定的释放速率。所以，在防污聚合物中的较高比例的携带美托咪定的重复单元一般导致美托咪定的较高的释放速率和延长的美托咪定释放。另外，通过在防污聚合物中使用不同类型的携带美托咪定的重复单元，可以控制从表面涂层释放美托咪定的释放速率并设计成满足目标释放速率。另外，美托咪定从防污聚合物的释放取决于防污聚合物和包含防污聚合物的漆膜的亲水性或疏水性。
游离的美托咪定分子将自由地扩散在表面涂层中，与其它涂料成分相互作用，这取决于配方。这可以引起表面涂层过快地脱除美托咪定和减少表面涂层的防污寿命。美托咪定连接在聚合物或单体载体上，这减少了此风险，并且另外能控制释放或浸出的速率。另外，美托咪定连接至防污聚合物中的重复单元，这使得美托咪定在配制过程中更均匀地分散在防污组合物中。
在某些防污组合物中，可能由于不相容性而不能直接添加美托咪定。例如，用于美托咪定的溶剂不能与防污组合物中的至少一些其它成分相容。
另外，通过将美托咪定连接到聚合物中的重复单元，聚合物可以用作防污剂的载体。该聚合物可以然后作为粘合剂用于防污组合物中，例如单独地或与其它聚合物组合使用，或用作载体粒子以将美托咪定固定在表面涂层中直至需要使用。另外，当表面涂层与水接触时，水会穿透入表面涂层，并触发水解以释放美托咪定。同时，这些聚合物变得更易溶于水，这进而抛光和更新该表面涂层。
本发明的防污聚合物可以用作美托咪定的无金属载体，从而与先前使用的金属氧化物型载体相比能防止锌和铜释放到水中。所以，本发明的防污组合物可以是不含锌和铜的组合物的形式。
美托咪定连接到防污聚合物的重复单元，这另外抑制了与某些粘合剂体系相关的问题，例如甲硅烷基丙烯酸酯，这种体系对游离美托咪定分子敏感，导致出现不需要的胶凝。
本发明的另一个方面涉及制备美托咪定单体的方法。该方法包括使含亲电位点的可聚合的单体与美托咪定或其对映体、碱或盐进行反应，以将美托咪定或其对映体、碱或盐经由在该亲电位点与美托咪定或其对映体、碱或盐的咪唑环上的氮原子之间的可水解的键共价结合到所述单体。
在一个实施方案中，此方法还包括将美托咪定或其对映体、碱或盐溶解在溶剂中以形成美托咪定溶液，并向该美托咪定溶液加入可聚合的单体。
在一个具体的实施方案中，将美托咪定或其对映体、碱或盐和二异丙基乙基胺溶解在二氯甲烷中以形成美托咪定溶液。在此具体实施方案中，将氯甲酸烯丙基酯作为可聚合的单体加入美托咪定溶液中。
在另一个具体的实施方案中，将美托咪定或其对映体、碱或盐和任选地吡啶溶解在二氯甲烷中以形成美托咪定溶液。在此具体实施方案中，将异氰酸烯丙基酯作为可聚合的单体加入美托咪定溶液中。
在另一个具体的实施方案中，将美托咪定或其对映体、碱或盐和三甲基胺溶解在二氯甲烷中以形成美托咪定溶液。在此具体实施方案中，将2-丙烯基磺酰氯作为可聚合的单体加入美托咪定溶液中。
在另一个具体的实施方案中，将美托咪定或其对映体、碱或盐和N,N-二甲基-4-氨基吡啶溶解在二氯甲烷中以形成美托咪定溶液。在此具体实施方案中，将甲基丙烯酸酐或甲基丙烯酰氯作为可聚合的单体加入美托咪定溶液中。
在另一个具体的实施方案中，将美托咪定或其对映体、碱或盐溶解在二氯甲烷中以形成美托咪定溶液。在一个任选的实施方案中，吡啶可以作为催化剂加入美托咪定溶液中。在此具体实施方案中，将甲基丙烯酸异氰酸酯基乙基酯作为可聚合的单体加入美托咪定溶液中。
在再一个具体的实施方案中，将美托咪定或其对映体、碱或盐溶解在二氯甲烷中以形成美托咪定溶液。在一个任选的实施方案中，吡啶可以作为催化剂加入美托咪定溶液中。在此具体实施方案中，将丙烯酸异氰酸酯基乙基酯作为可聚合的单体加入美托咪定溶液中。
在上述实施方案中，如果存在的话，任何二氯甲烷、吡啶和二甲苯可以用作溶剂。
本发明的再一个方面涉及制备防污聚合物的方法。此方法包括使含有经由可水解的键共价结合的美托咪定或其对映体、碱或盐的单体和任选地不含美托咪定或其对映体、碱或盐的单体进行聚合，由此形成防污聚合物，该聚合物包含衍生自所述单体的多个重复单元，其中至少一部分的所述多个重复单元含有经由可水解的键共价结合至该重复单元的美托咪定或其对映体、碱或盐。
本发明的另一个方面涉及制备防污聚合物的方法。此方法包括将美托咪定或其对映体、碱或盐与包含多个重复单元的聚合物共价结合，从而至少一部分的所述多个重复单元含有经由可水解的键共价结合至该重复单元的美托咪定或其对映体、碱或盐。
实施例
实施例1
基于可聚合的部分与美托咪定的咪唑之间的偶联来设计一组单体。在美托咪定与该分子的可聚合部分之间的可水解的连接是由以下键/官能团之一形成：酰胺键，磺酰胺，脲，或氨基甲酸酯。在开始时，吡啶、DMAP和/或Et3N用作反应中的催化剂，但是发现通常不需要催化剂。
制备1-{4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}-2-甲基丙-2-烯-1-酮(M1)：
通过咪唑和一些酰化剂的酰化反应来制备化合物M1，并研究此反应。甲基丙烯酸酐和甲基丙烯酰氯都获得M1，如图1所示。
将甲基丙烯酸酐或甲基丙烯酰氯(1.12mL,7.5mmol,1.5当量)滴加到美托咪定(I)(1g,5.0mmol,1.0当量)和N,N-二甲基-4-氨基吡啶(DMAP；0.061g,0.5mmol,10mol％)在无水二氯甲烷(DCM；10mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌24小时。所得的混合物用饱和碳酸氢钠洗涤两次，然后在硅胶上使用石油醚:丙酮(8:2)作为洗脱剂进行快速柱色谱法，由此得到作为无色液体的酰化美托咪定M1。1H NMR(500MHz,氯仿-d)：δ8.00(d,J＝1.4Hz,1H),7.27(s,1H),7.13–7.10(m,1H),7.10–7.02(m,3H),5.83(d,J＝1.6Hz,1H),5.64(d,J＝1.4Hz,1H),4.39(q,J＝8.1,7.2Hz,1H),2.30(s,3H),2.27(s,3H),2.11(s,3H),1.60(d,J＝7.1Hz,3H)。13C NMR(126MHz,氯仿-d)：δ166.75,149.61,142.24,138.37,137.49,136.90,134.20,128.15,125.58,125.38,124.37,113.07,35.12,21.06,20.42,19.47,14.96。使用甲基丙烯酰氯时的收率是69％，而使用甲基丙烯酸酐时的收率较低。
也使用N,N’-二环己基碳二酰亚胺(DCC)作为偶联剂代替DMAP重复进行如图1所示的合成，获得基本相同的M1收率。
制备4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1-(丙-2-烯-1-磺酰基)-1H-咪唑(M2)：
将美托咪定(200mg,1mmol)和三乙基胺(202mg,2mmol)在-78℃下溶解在二氯甲烷(10ml)中。在-78℃下30分钟之后，加入2-丙烯基磺酰氯，并且该反应在-78℃下搅拌4小时。加入盐酸(1M)和乙醚。有机层进行干燥(Na2SO4)，经由硅藻土(celite)过滤并蒸发溶剂。粗品的量是259mg。NMR显示存在两种区域异构体和其它杂质。这表明获得两种可聚合的单体，其含有经由两个咪唑氮原子中的任一个连接至丙烯基磺酰基的美托咪定。图1显示用于制备这种含有美托咪定的可聚合的单体之一的反应路线。
制备4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸丙-2-烯-1-基酯(M3)：
将美托咪定(200mg，1mmol)和二异丙基乙基胺(194mg,1.5mmol)在-78℃下溶解在二氯甲烷(10ml)中。加入氯甲酸烯丙基酯，并将该溶液在-78℃下搅拌3小时。加入水和乙醚。有机层进行干燥(Na2SO4)，经由硅藻土过滤并蒸发溶剂。粗品的量是240mg，收率是85％。1H-NMR(CDCl3)：1.59(d,3H),2.25(s,3H),2.30(s,3H),4.37(q,1H),4.84(d,2H),5.36(dd,1H),5.43(dd,1H),5.99(m,1H),6.99(d,1H),7.02-7.09(b,3H),8.08(d,1H)。图2显示用于制备这种含有美托咪定的可聚合的单体的反应路线。
制备4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-N-(丙-2-烯-1-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(M4)–合成I：
将美托咪定(200mg,1mmol)和异氰酸烯丙基酯(88ml,1mmol)在室温(20-25℃)下加入二氯甲烷中。该反应搅拌3小时。加入水和乙醚。有机层进行干燥(Na2SO4)，经由硅藻土过滤并蒸发溶剂。粗品的量是280mg，收率是99％。1H-NMR(CDCl3)：1.50(d,3H),2.14(s,3H),2.25(s,3H),3.75(m,2H),4.26(q,1H),5.08(d,1H),5.14(d,1H),5.75(m,1H),6.89-7.01(m,3H),7.14(b,1H),8.05(b,1H)。图2显示用于制备这种含有美托咪定的可聚合的单体的反应路线。
制备4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-N-(丙-2-烯-1-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(M4)–合成II：
根据图2所示的反应路线从I和异氰酸烯丙基酯制备烯丙基美托咪定M4。
将异氰酸烯丙基酯(1.91mL,21.6mmol,2.94当量)分三份加入I(1.47g,7.36mmol,1.0当量)和吡啶(1.8mL,22.3mmol,3.04当量)在无水二氯甲烷(7.5mL)中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌24小时。通过在减压下的旋转干燥除去溶剂。粗产物再溶解在甲苯中，并再次在减压下除去溶剂。将粗产物溶解在乙酸乙酯中，并在硅胶上使用乙酸乙酯/庚烷(1∶1)乙酸乙酯作为洗脱剂进行快速柱色谱法，由此提供纯的烯丙基美托咪定M4(经由LC-MS和TLC分析测定)。在除去溶剂后，将经提纯的M4溶解在乙腈/H2O(1∶1)中，并冷冻干燥得到1.96g(94％)的纯结晶性M4。
制备丙-2-烯酸2-({4-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-羰基}氨基)乙基酯(M5)和2-甲基丙-2-烯酸2-({4-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-羰基}氨基)乙基酯(M6)：
进行几个反应/制备，并且表示为相应的单体M5或M6R以及R和随后的数字。在初始合成中，吡啶用作催化剂以帮助异氰酸酯与美托咪定的共轭反应。甲基丙烯酸异氰酸酯基乙基酯(IEM)或丙烯酸异氰酸酯基乙基酯(IEA)按照5％摩尔过量与美托咪定组合，参见图2和3。在初始合成中，吡啶按照美托咪定的三倍摩尔量加入。在随后的合成中，吡啶减少到与美托咪定相等的摩尔比率，或不使用吡啶。这种减少使用或不使用吡啶简化了后续提纯操作。
表1汇总了用于各种合成中的摩尔比率和反应时间。
表1-摩尔比率和反应时间的汇总
| 美托咪定 | 吡啶 | IEM或IEA＊ | DCM(g：mL) | 反应时间(h) | |
| M6R1 | 1 | 3 | 1.05 | 5 | 4.5 |
| M6R2 | 1 | 3 | 1.05 | 5 | 4.5 |
| M6R3 | 1 | 0 | 1.05 | 5 | 72 |
| M6R4 | 1 | 3 | 1.05 | 5 | 4.5 |
| M6R5 | 1 | 1 | 1.05 | 5 | 24 |
| M6R6 | 1 | 0 | 1.05 | 5 | 44 |
| M5R1 | 1 | 0 | 1.05 | 6 | 24 |
＊IEM在M6R1-M6R6中用作异氰酸酯，IEA在M5R1中用作异氰酸酯
M6R1、M6R2和M6R4的合成工序
将100mL三颈圆底烧瓶浸没在配备温度调节的油浴中。在最左侧的颈部中吹入氮气。在中间的颈部中放置玻璃塞子，其可以取出和重置以在不同时间提取反应样品。在最右侧的颈部中，布置带有活动冷水作为冷却剂的冷凝器，由此防止二氯甲烷(DCM)溶剂的溢出。
将美托咪定(M6R1：5.0781g；M6R2：5.3057g；M6R4：5.03225g)先溶解在25mL的DCM中。然后，将作为催化剂的6.03mL吡啶加入美托咪定溶液中。随后滴加3.71mL的IEM，同时从热电偶传感器中的温度升高到高于设置温度而观察到放热反应。该反应运行4.5小时，在4小时的时候从傅里叶-变换红外光谱(FTIR)的读数发现异氰酸酯峰显著下降。
提纯
在第二个制备上述M4的方式中，美托咪定共轭的异氰酸烯丙基酯通过将粗混合物溶解在甲苯中、并在旋转蒸发器中在室温下从该混合物共同蒸发吡啶来提纯。此工序也用于M6R1、M6R2、M6R4。
下一步是使用快速色谱柱从该加合物分离未反应的美托咪定和异氰酸酯。原始工序使用乙酸乙酯和庚烷的梯度，先将产物溶解在50：50共混物中。M6R1立即沉淀并形成固体块状物，但其先前是与一些甲苯一起的粘性液体混合物。M6R2和M6R4在不经过快速色谱法提纯的情况下储存。
储存M6R2和M6R4，并且在不提纯的情况下用于进行化学表征和释放研究，从而防止未反应的异氰酸酯链发生不需要的沉淀/交联。
M6R5的合成
将美托咪定(5.03830g)加入在100mL三颈圆底烧瓶中的25mL DCM中以溶解。加入吡啶(2.01mL)。油浴中的起始温度是31.7℃。将IEM(3.71mL)按照200μL分段加入。合成进行24小时。第二天，该反应混合物直接用于CP6R1聚合。
M6R3和M6R6的合成
从M6R4的HPLC分析确定该反应具有90±2％效率。为了减少除去吡啶所需的时间，在不使用吡啶的情况下尝试合成M6R3、M6R6和M10R1。
先将美托咪定(M6R3：1.0013g；M6R6：4.02450g)在反应烧瓶内溶解在DCM溶剂(M6R3：5mL；M6R6：20.53mL)中。然后滴加IEM，并密封烧瓶。在不同的时间间隔提取样品以监控反应程度。此合成运行更长的时间(参见表6)以允许有充足的时间进行加成反应。
M5R1的合成
将美托咪定(5.03104g)加入在100mL三颈圆底烧瓶中的30mL DCM中以溶解。油浴中的起始温度是31.7℃。将IEA(3.36mL)按照200μL分段加入。
M5R1在庚烷中沉淀。对M6的先前观察显示该单体保持在室温下以加热使用时会导致其不溶于丙酮和溶剂，而先前是可溶的。但是M5R1并不是这种情况。将单体/庚烷浆液在通风橱中放置两天以蒸发出剩余的有机溶剂。加入丙酮进行再溶解，并且M5R1单体成功地再溶解。
制备4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1-(甲磺酰基)-1H-咪唑(M0)
将美托咪定(200mg,1mmol)和三乙基胺(152mg,1.5mmol)在-78℃下加入二氯甲烷(10ml)中。在30分钟后，在-78℃下加入甲磺酰氯。将反应混合物在-78℃下搅拌3小时。加入乙醚和水。有机层进行干燥(Na2SO4)，经由硅藻土过滤并蒸发溶剂。产量是270mg，收率是97％。NMR显示比率为1：1的两种区域异构体。这表明获得两种可聚合的单体，其含有经由两个咪唑氮中的任一个键连至丙烯基磺酰基的美托咪定。图1显示制备这种含有美托咪定的磺酰胺化合物M0的反应路线。
实施例2
在下述两个测试中检测单体的稳定性/水解速率。
测试1
在乙醇和磷酸盐缓冲的盐水(PBS)缓冲剂中研究美托咪定的氨基甲酸酯(M3)、脲(M4)和磺酰基衍生物(M2和M0)的稳定性。薄层色谱(TLC)用于跟踪衍生物分解成游离美托咪定的情况。这需要大约两星期的时间直到储存在室温下的大多数衍生物发生分解。如果储存温度是+6℃，则没有观察到分解。
材料和方法
准备九个管形瓶。管形瓶1含有溶解在乙醇(1ml)中的参比化合物美托咪定。将物质M2(25mg)加入管形瓶2和3中。将物质M3(25mg)加入管形瓶4和5中。将物质M4(25mg)加入管形瓶6和7中，并将物质M0加入管形瓶8和9中。在管形瓶2至9中的固体材料溶解在乙醇(1ml)和PBS缓冲剂pH 7.4(1ml)中以模拟含有不同盐和具有轻微碱性pH的海水。选择乙醇作为溶剂以提高这些物质的溶解性。在研究期间，管形瓶1、3、5、7和9在室温下储存，而管形瓶2、4、6和8在+6℃下储存在冰箱中。在0、1、2、5、6、9、13和15天后使用TLC和二氯甲烷-甲醇(95-5)作为洗脱剂来研究这些化合物的稳定性。
结果
样品M2具有Rf值≈0.6，样品M3具有Rf值≈0.8，样品M4具有0.55-0.60的Rf值，且样品M0具有0.7的Rf值。美托咪定具有0.1的Rf值。在第2天后，在所有管形瓶中仅仅目测看到原料(含有美托咪定的单体)，这表明没有发生分解。在1星期后，衍生物的分解更可见，主要是在室温储存的管形瓶中。在2星期后，样品M2显示在室温下储存的管形瓶中仅仅有美托咪定，而在冰箱中储存的管形瓶显示美托咪定和原料的混合物。样品M3显示在室温下储存的管形瓶中仅有美托咪定，而在冰箱中储存的其它管形瓶中显示美托咪定和原料的混合物。样品M2和M3看来具有十分相似的稳定性。样品M4在冰箱中储存2星期之后是稳定的，但是在室温下储存的管形瓶显示分解成美托咪定以及未水解的M4。样品M0在室温下和在冰箱中储存2星期之后是稳定的。从稳定性试验的结果可见，脲衍生物是最稳定的，氨基甲酸酯衍生物不太稳定。磺酰胺衍生物的稳定性非常取决于烷基的尺寸。
测试2
材料和方法
M1和M4的稳定性经由对I向人造海水(3％NaCl，pH 8.0)的释放进行定量来检测。在这些实验中，将化合物M1(0.023g)悬浮在5mL人造海水中，而将M4(0.044g)悬浮在10mL人造海水中。将这些溶液在环境温度下搅拌(300rpm)，并在10、15、20和25天时收集样品。这些样品在进行LC-MS分析之前在冷冻器中储存2-2.5个月。
LC-MS分析
使用LC-MS分析来自释放研究试验的样品。LC-MS系统由Acquity I-等级UPLC和Waters Xevo G2-S Qtof组成。色谱分离在带有梯度洗脱(洗脱剂A，0.1％NH4在MQ-水中；洗脱剂B，100％乙腈)的C18柱上进行。样品(来自冷冻器)用己烷萃取，有机萃取物进行LC-MS分析。用于化合物I、M1和M4的三个外校准曲线按照与样品相同的方式准备并用于定量。
研究单体在人造海水中的稳定性和I的潜在释放，并使用LC-MS定量，结果汇总在表2中。
表2–从M1和M4释放的I的浓度(ng/mL)
*由于分析期间的技术问题，没有结果。
来自化合物M1和M4的稳定性研究的所有样品获得接近恒定量的I。这表明在第10天时在第一个数据点之前发生快速水解，或在单体制剂中存在I的污染。M1的浓度是～9μg/mL，M4的浓度是～5μg/mL。这两种单体的完全水解将达到3.3mg/mL的I浓度，这可以表明M1和M4合成中的未反应的I的低残余污染。在单体样品中的浓度为0.16-0.27％时，这种少量污染还无法用NMR或LC-MS检测到，从单体稳定性研究测得的I可能实际上是污染。也不能排除在样品储存(冷冻器)期间的低程度水解。
实施例3
将单体聚合成均聚物和聚合成共聚物，然后如下所述进行表征。
使用经由UV辐照引发的自由基聚合从M1和M4制备聚合物，参见AnalyticaChimica Acta 2001,435：19-24；用于聚合的一般方法如下所述。
M1和M4的均聚：
进一步制备M1和M4的均聚物以评价各单体的反应性。在制备均聚物中，将M1和M4(0.26g)溶解在CHCl3(2mL)中，并加入偶氮二异丁腈(AIBN)(0.026g)。该溶液用N2(g)吹扫5分钟，并置于UV小室中，在这里固化初始的24小时。在24小时后观察，显示低的聚合度(透明的非粘性溶液)，所以再继续聚合24小时。在48小时后终止此试验，所得的粘性溶液在环境温度下静置至干以除去溶剂。
M1和M4与MMA和EGDMA一起共聚：
使用甲基丙烯酸甲酯(MMA)和作为交联剂的乙二醇二甲基丙烯酸酯(EGDMA)制备M1和M4的共聚物，使用AIBN作为自由基聚合引发剂，如图4所示。
在20mL玻璃闪烁管形瓶中，将1.32mL(7mmol)和745μL MMA(7mmol)溶解在CHCl3(5mL)中。向该溶液加入89mg的M4和AIBN(24mg,0.15mmol)，随后用N2(g)吹扫5分钟以从反应容器除氧。密封该容器，并在UV小室中在室温下放置24小时以在365nm下固化，这在该瓶内得到固体白色聚合物整料。
在聚合之后，该固体聚合物整料用丙酮(10mL,丢弃)洗涤，用研钵和研杵粉碎(在丙酮浆液中)，并从筛子(60μm)通过以产生均匀的聚合物粒子分布以用于释放研究。聚合物粒子从丙酮(丢弃)沉淀出来，并在进一步研究之前在室温下干燥。
仅用MMA作为共聚单体制备的共聚物没有形成固体聚合物，而是形成透明的凝胶，这是由于缺少交联单体。这些聚合物也在分析之前用丙酮洗涤。
根据表3制备一系列聚合物，其具有不同组成的EGDMA和MMA与引入的化合物I、M1和M4(一次仅引入一种，而不是组合引入)。
表3–聚合物的组成比率
也按照表1所示的比率制备引入约0.3％的单体M1和M4的聚合物。另外，也采用关于纯EGDMA聚合物的组成来制备引入10％M4的聚合物。
聚合物的表征：
制得的聚合物采用FTIR表征以定量在共聚物中共价引入的M1和M4。这些单体和I的参比光谱与经研磨和洗涤的聚合物的IR-光谱进行比较。也通过FTIR分析用10％M4制备的聚合物。
单体M1和M4按照0.3-10％范围内的摩尔比率与EGDMA和MMA一起引入不同的共聚物体系中。目测此聚合反应是成功的，并且该材料用于进行释放研究。同时，采用FTIR评价这些聚合物。M1和M4也都显示位于～1750cm-1的强的羰基信号，这不幸地与EGDMA和MMA的羰基信号重叠，使用该信号不能清晰地评价单体的引入。
尝试通过以较高的摩尔比率引入来提高M4的比率。但是，结果显示聚合引入的程度对于“3％”和“10％”聚合物而言是相同的。
茚三酮试验
使用茚三酮染色伯胺和仲胺的方式也用于所制得的聚合物，从而评价是否存在共价引入的美托咪定单体。通过将100mg茚三酮溶解在5mL丙酮(2％w/v)中制得茚三酮溶液。将悬浮在0.5mL丙酮中的聚合物样品(5-10mg)与0.5mL茚三酮溶液在1mL透明的高效液相色谱(HPLC)管形瓶中混合。将样品在90℃加热5分钟，然后评价样品的颜色变化以指示胺在聚合物中的存在。另外，从聚合物稳定性研究(实施例4)得到的“第30天”海水也经由潜在检测在该海水中的胺来分析是否存在释放出的I。
与正对照品I和M4相比，一些聚合物样品产生弱的正响应，这暗示在聚合物基质内存在胺。来自聚合物释放研究的水样品都没有显示在水中存在I。
凝胶渗透色谱(GPC)
为了研究单体(M1和M4)产生线型均聚物的能力，对聚合物样品进行凝胶渗透色谱(折射率检测)分析，其中将聚合物样品溶解在四氢呋喃(THF)中，使用Styragel HR(Waters)柱和使用THF以1mL/min进行等度洗脱。聚苯乙烯标样(Mw：480、1050和2200g/mol)用于建立所制得的聚合物的大致分子量。
结果显示所制得的材料用接近500g/mol标样的停留时间洗脱，这表明聚合条件可以进一步优化以提高聚合物的收率。
M5或M6与MMA的共聚：
CP6R1共聚物的合成(M6和MMA)：
从M6R5合成CP6R1，且M6R5单体没有进行任何提纯。向M6R5反应产物加入溶解在5mL二甲基甲酰胺(DMF)中的偶氮二异丁腈(AIBN)(0.82118g)、甲基丙烯酸甲酯(MMA)(26.6mL)和额外的35mL DMF。此混合物用氩气吹扫，然后密封。反应进行5小时。
粗产物混合物在400mL二羟甲基氨基甲烷缓冲液(Tris buffer)中沉淀，然后用纯水洗涤，随后用乙腈洗涤。将乙腈/聚合物浆液静置至干，并获得硬的白色聚合物作为最终产物。
CP6R2共聚物的合成(M6和MMA)：
从M6R6合成CP6R2，且M6R6单体没有进行任何提纯。向M6R6反应产物加入溶解在5mL DMF中的AIBN(1.65376g)、MMA(8.54mL)和额外的78mL DMF。此混合物用氩气吹扫，然后密封。反应进行4小时。
CP6R1具有AIBN：MMA：M6比率为0.5：10：1，而CP6R2具有AIBN：MMA：M6比率为1：8：2。所得的共聚物CP6R2能溶于丙酮中，并能在水中沉淀。
CP5R1共聚物的合成(M5和MMA)：
从M5R1合成CP5R1，其中M5R1单体经过提纯。将粘性的M5R1(4.0090g)溶解在45mLDMF中。然后加入AIBN(0.96481g)和MMA(5.010mL)，并且此混合物用氩气吹扫。反应进行4.5小时。
M5或M6与多于一种其它单体的共聚：
发现M5和M6与其它单体的共聚反应最好使用新鲜制备的单体进行和在同一个容器中进行聚合。所以，单体的合成和聚合物的合成都如以下实施例所述进行。
表4显示所有合成的聚合物的分组(PoC、CP5、CP6和MS)，其中在每组内采用相同的方法。在一组内的合成之间的唯一区别是所用试剂和单体的比率。所以，下面从每组给出仅一个详细实施例。对于所有聚合物的反应温度是65℃，但是PoC_R2和PoC_R3例外，其具有70℃的反应温度。
PoC-组含有M5或M6、丙烯酸三-异丙基甲硅烷基酯(TIPSA)和MMA。
CP5-和CP6-组含有M5或M6、TIPSA和MMA，和可以含有丙烯酸2-甲氧基乙基酯(MEA)或甲基丙烯酸丁酯(BMA)以提高亲水性或疏水性。
MS-组是非-RAFT合成，其基于用相似的CP6单体比率制成的相应聚合物，但是MS_R13a、MS_R13b和MS_R13c例外。MS-合成是以较小规模在闪烁管形瓶中进行。使用四种单体：M6，TIPSA，MMA，和MEA或BMA。
表4-聚合物合成量的汇总(质量或体积)
PoC_R2(M6 10mol％、IPSA 45mol％和MMA 45mol％)
在100mL三颈圆底烧瓶中，将美托咪定I(1.07068g)在磁力搅拌下溶解在10ml DCM中，设置为室温。滴加IEM(750μl)。在3小时之后加入MMA(2.81mL)和TIPSA(6.08mL)。加入AIBN(0.14472g)和丁酮(40mL)，均化该混合物，并用橡胶塞子和石蜡在氩气气氛下密封。此反应在搅拌下于70℃进行5.5小时。从油浴取出该烧瓶、打开烧瓶并利用氧气终止自由基，由此终止反应。
CP6_R4(M6 6mol％、TIPSA 21.15mol％、MMA 63.45mol％和9.4mol％MEA)
在三颈圆底烧瓶中，在磁力搅拌下用10ml DCM溶解美托咪定I(0.6808g)。然后滴加IEM(480μl)，并且烧瓶保持未密封以最后蒸发DCM过夜。将MMA(2.81mL)、TIPSA(6.11mL)和MEA(0.68mL)、二甲苯(20mL)加入烧瓶并混合均化。
将AIBN(0.15206g)和DSDA(0.19585g)加入各个闪烁管形瓶中。在含有AIBN的闪烁管形瓶中,加入丁酮(1ml)以溶解AIBN。一旦溶解，加入二甲苯(9ml)。然后将此AIBN溶液加入反应烧瓶中。在含有DSDA的闪烁管形瓶中，加入二甲苯(10mL)以溶解。然后，将DSDA溶液加入反应烧瓶中。此反应烧瓶用氩气吹扫，并用橡胶塞子和石蜡膜密封。通过使反应烧瓶下降到65℃油浴中以开始反应。反应在该浴中进行6.5小时，然后从该浴中取出烧瓶、打开烧瓶并利用氧气终止自由基，由此终止反应。
MS_R12(M6 6mol％、TIPSA 21.15mol％、MMA 63.45mol％和9.4mol％MEA)
在闪烁管形瓶中，在磁力搅拌下用4ml DCM溶解美托咪定I(0.31741g)。然后滴加IEM(220μL)，并且管形瓶保持未密封以最后蒸发DCM过夜。
向管形瓶加入AIBN(0.06865g)、MMA(1.96mL),TIPSA(1.42mL)和MEA(0.32mL)。管形瓶用橡胶塞子密封，并用石蜡膜包裹。使用玻璃注射器加入6mL的丁酮。管形瓶的内容物在室温下混合。管形瓶用氩气吹扫20分钟，然后下降到油浴中以开始聚合反应，并在65℃下保持5小时。从该浴取出管形瓶、打开容器并利用氧气终止自由基，由此终止反应。
实施例4
在人造海水中从M4共聚物释放美托咪定
根据单体释放研究，也在人造海水中研究从所选聚合物释放I的情况。在该研究中，将0.5g的聚合物(来自表3的三种聚合物体系，引入M4作为美托咪定单体)加入20mL人造海水中，并在环境温度下搅拌(300rpm)。在2、10和15天后收集1mL样品。这些样品经由0.22μm注射器驱动的过滤器过滤以在使用LC-MS分析之前除去任何固体残余物。这些样品在分析之前储存在冷冻器中(约2个月)。
聚合物PSB显示时间依赖性的低线性释放I，如图5所示。
选择的聚合物(表3)也在海水中培养，并分析从该材料释放I的情况。在LC-MS分析中从任何聚合物样品都没有检测到I的释放。“没有释放”表明单体引入聚合物中的程度低或没有引入聚合物中，或者所引入的单体在所用的试验条件下没有水解。先前的结果(单体释放和FT-IR研究)也表明这两种情况，并且无法在它们各自对效果的潜在贡献方面进行区分。来自聚合物合成的潜在残余的游离I已经在后处理期间被洗掉，所以不会导致如在单体释放研究中观察到的“恒定”释放。
实施例5
美托咪定也连接到异氰酸酯官能化的聚苯乙烯珠(来自Biotage)以用作模板聚合物体系(如图3所示)，从而研究美托咪定从聚合物的释放。
制备负载美托咪定的聚苯乙烯珠(PSB)：
聚苯乙烯固定的美托咪定(PSB)通过采用与用于制备M4相同的偶联条件使I与聚苯乙烯甲基异氰酸酯反应而制得，参见图3。
PSB的合成在注射器(20mL)中进行，该注射器配备滤纸以保留聚苯乙烯珠。将1g的聚苯乙烯甲基异氰酸酯珠(Biotage 800261批次04446，容量1.48mmol/g)加入注射器中，然后添加溶解在无水二氯甲烷(10mL)中的I(446mg,2.23mmol,1.5当量)和吡啶(0.36mL,4.46mmol,3当量)。使注射器在室温下搅拌过夜。在24小时后，排干注射器，并且这些珠用二氯甲烷洗涤三次，然后该材料进行冷冻干燥。取出5mg的PSB并在声波作用下暴露于1mL的TFA/二氯甲烷(1：1)。液相色谱–质谱(LC-MS)分析显示I的释放，这表明与聚苯乙烯珠连接的脲键断裂。在两个批次中制得总共2g的PSB。
经洗涤和干燥的珠使用傅里叶-变换红外光谱(FTIR)分析，并且PSB与未反应的聚苯乙烯甲基异氰酸酯之间进行比较，显示完全失去在2259cm-1处的异氰酸酯峰，并且出现在1720cm-1处的弱羰基信号，这可以是连接在PSB中的脲键羰基。
实施例6
在海水模拟型缓冲剂中培养负载美托咪定的聚合物
称量三份的每份各5mg的来自实施例5的负载美托咪定的聚苯乙烯珠(PSB)，将其加入三个带有螺帽的50mL玻璃瓶中。加入20mL的海水模拟型缓冲剂，即具有pH 8和3％NaCl的0.05M磷酸盐缓冲剂，使得这些聚合物位于这些溶液的表面上。将三个玻璃瓶在黑暗中在+5℃(冷室)、室温(RT)和+50℃(水浴)下在温和搅拌下培养，保持该聚合物仍然位于表面上。这些溶液在+5℃和RT下用磁力搅拌器温和地搅拌，并使瓶子在+50℃水浴中温和地振动。
在1和4小时后和在1、4、7、11、14、18和21天后从培养中取出各个小份。样品中的美托咪定的浓度使用校准曲线定量。具体而言，将取样体积(100μL)直接加入带有塞子的LC玻璃管形瓶中，并原样注射溶液。在随后的时间点时，从+50℃培养得到的样品在注射之前分别稀释1：10(10μL+90μL缓冲剂)或1：20(10μL+190μL缓冲剂)。
在水/乙醇(75/25,v/v)中制备一系列的六个美托咪定操作标准溶液，其浓度是在海水模拟型缓冲剂中的最终浓度的100倍(参见表5)。开始时，美托咪定在EtOH中的10mM原始溶液通过将5μL该溶液加入495μL的水/乙醇(75/25,v/v)中而稀释1：100，得到100μM的浓度：
S1：将60μL的100μM加入540μL的水/乙醇(75/25,v/v)中，
S2：将300μL的S1加入700μL的水/乙醇(75/25,v/v)中，
S3：将300μL的S2加入600μL的水/乙醇(75/25,v/v)中，
S4：将300μL的S3加入700μL的水/乙醇(75/25,v/v)中，
S5：将300μL的S4加入600μL的水/乙醇(75/25,v/v)中，
S6：将300μL的S5加入700μL的水/乙醇(75/25,v/v)中。
将10μL体积的操作标准溶液分别掺加到990μL的海水模拟型缓冲剂中，该缓冲剂具有pH 8和3％NaCl。将稀释液直接加入LC玻璃管形瓶中。空白样品通过将10μL的水/乙醇(75/25,v/v)加入990μL的海水模拟型缓冲剂中制得。
表5–在操作标准溶液中的浓度(nM)和在海水模拟型缓冲剂中在校准样品中的最终浓度
预先进行一些注射以确保仪器保持均衡。在分析序列的开始和结束时注入校准曲线，未知样品置于括号内。
所有样品在取样后的24小时内与三点校准曲线一起进行分析，从而跟踪浓度的变化。然后，将这些样品在室温下在黑暗中储存在LC管形瓶中直到最后一次取样，当所有样品进行分析/再分析和相对于新鲜得到的校准曲线进行定量时。再分析的样品显示很好地符合初始分析，其中在27个样品中，大多数样品的差异小于10％，两个样品的差异>20％。所有计算是基于最终分析情况的数据。
在最终分析序列中注射样品的顺序如下所示：空白，校准样品S1至S6，空白，1小时(+5℃，RT，+50℃)，4小时(+5℃,RT,+50℃)，24小时(+5℃，RT，+50℃)，96小时(+5℃，RT，+50℃1：10)，168小时(+5℃,RT,+50℃1：10)，264小时(+5℃，RT，+50℃1：20)，336小时(+5℃，RT，+50℃1：20)，432小时(+5℃，RT,+50℃1：20)，504小时(+5℃,RT,+50℃1：20)，空白，校准样品S1至S6，空白。
数据表明美托咪定在初始阶段期间较快地释放，直到大约24小时，这潜在地对应于未结合的美托咪定从聚合物被洗出的阶段。随后，跟随另一个释放阶段，其特征在于在3个星期培养时间的最后20天显示较慢的恒定速率。所有三个升高的温度(+5℃、RT和+50℃)都经历这种情况，参见图6A至6C。但是，美托咪定的释放速率在三个升高的温度时是不同的。计算美托咪定的总释放量，单位是皮摩尔(pmol)，并相对于在恒定化合物释放期间(第1天到第21天)的时间绘图，参见图7A至7C，和作为pmol/h/mg聚合物计算释放速率。假定线性关系，美托咪定的释放速率在+5℃下培养时是约0.007pmol/h/mg聚合物，在RT下培养时是0.18pmol/h/mg聚合物，和在+50℃下培养时是约4.6pmol/h/mg聚合物。
表6汇总了图6和7中绘制的结果。
表6–随着时间测得的美托咪定浓度(nM)和计算的美托咪定释放量(pmol)
实施例7
美托咪定(I)从共聚物的浸出速率
来自MS_R7和MS_R13a的粗制聚合物产物在甲醇中沉淀，并且将甲醇/单体/反应残留物混合物滗析出去。“湿聚合物”含有一些丁酮和甲醇。将湿聚合物在用于浸出速率研究之前立即再次溶解到丁酮中。
在已称重的闪烁管形瓶中，使200-500μl的聚合物溶液流延到管形瓶的底部上(该管形瓶的内直径是25mm)并静置2天至干。再次称量管形瓶的重量以确定聚合物的质量。
将人造海水(1.5ml)加入管形瓶中，并用盖子关闭。在1个月之后，取出管形瓶中的所有海水，并加入新鲜的人造海水。此操作重复进行3个月。在每个月后采用HPLC检测在人造海水中的美托咪定浓度。
表7–在海水中随着时间和面积从聚合物释放的美托咪定(I)
在初始爆发之后，随着时间缓慢地释放美托咪定。这些结果显示聚合物发生水解并随着时间释放美托咪定。
实施例8
漆料配制剂和在测试片上的船舶漆料配制剂中的含美托咪定的共聚物在海水中的性能。
漆料配制剂以及在测试片上的施用
在表8中，显示配制剂1-6的美托咪定、Cu-Pt和Cu2O的含量。关于制备对照配制剂的一般描述如下。使用速度混合器(Synergy Devices Ltd,UK)将8g的氢化松香((2E)-3-苯基丙-2-烯-1-基β-D-葡萄糖苷)在3000rpm下在28ml二甲苯中溶解2分钟。然后添加0.5g的大豆卵磷脂、作为5+4g小份的9g丙烯酸树脂、2g增塑剂、8g氧化铁、2g的
粘土、0.5g云母、作为5+5g小份的10g硫酸钡、作为5+4g小份的9g滑石和10g Cu2O。在每个添加步骤之后，在3000rpm下进行2-5分钟的混合步骤，这取决于各组分的分散(目测观察)。在这些步骤之间，通过添加3-16ml二甲苯、并混合直至温度达到40℃来调节粘度，这显示漆料组分的良好分散。在制备配制剂#2的过程中，在滑石添加步骤之前加入Cu-Pt(1g)和美托咪定(0.1g)。在配制剂#3-6的情况下，先加入与美托咪定共轭(conjugated)的聚合物，然后溶解松香。加入约1.5g的该聚合物，其是作为粗产物(溶解在丁酮中)或作为沉淀物(然后用MeOH洗涤)加入，获得结合的美托咪定的最终浓度在0.10-0.18重量％的范围内(表8)。丙烯酸树脂减少到8g以补偿含美托咪定的粘合剂的添加。
表8-漆料配制剂
先用环氧清漆涂布3个PMMA片(25×15cm)。然后使用辊筒施用两层的配制剂#1-6，获得干重为约5g的涂层/片。漆料在环境湿度和温度下进行干燥。
实地研究
在瑞典西海岸的Kristineberg中心进行实地研究(58°25'01.0″N11°44'45.3″E,波罗的海过渡区)。使用在片角上预先钻取的孔，用扎带将经涂布的PMMA片(25×15cm)悬挂在铝框架上(190×91cm)。这些片无规地分布在框架上，呈现无规的垂直和侧向分布。未涂布的片(环氧清漆)以及不含任何美托咪定的对照涂料(配制剂#1)用作负对照品。含有游离美托咪定的涂料(配制剂#2)用作正对照品。水的深度在25cm至205cm的范围内。当知道结垢压力最高时，6月份开始进行实地研究(2021年6月23日)，并在夏季期间的每个月目测观察和照相记录，2021年9月9日进行最后一次观察。基于目测观察和照片评价结垢程度和物种。
结果
环氧对照品和对照配制剂(配制剂#1)都显示在浸没13星期之后出现高度的结垢累积(图9和10)。在环氧对照品上的结垢物种包括例如藤壶、贻贝、苔藓、被囊动物、绿藻、丝状藻和管虫(图9)。在对照配制剂(配制剂#1)上，生物结垢主要是藤壶(图10)。几种被囊动物是可见的，但是对照配制剂原则上具有针对藤壶累积的选择性，所以与研究添加美托咪定的影响的应用有关，其中美托咪定是游离的或与聚合物结合的。通过加入0.1％的分散在涂料(配制剂#2)中的美托咪定(游离的)，观察到没有出现藤壶累积，这显示美托咪定在防止藤壶沉降方面的潜力(图11)。当研究在含有与受浸蚀的聚合物粘合剂结合的美托咪定的配制剂(配制剂#3-6)上的藤壶沉降情况时，观察到相当的结果。配制剂#3显示一些藤壶沿着测试片的周边沉降，但是该配制剂在原则上是可行的。配制剂#3含有0.1％的未提纯的聚合物(合成得到的粗产物直接用于该配制剂中)(图12)。令人感兴趣的是，当在配制剂#4中以略微较高的浓度加入该聚合物(0.18％)时，性能得到改善(图13)，并且在该配制剂中没有出现藤壶沉降。在配制剂#5(图14)和配制剂#6(图15)中，聚合物中的摩尔组成通过在聚合期间的进料中减少MMA摩尔浓度和增加TIPSA摩尔浓度而改变。在配制剂#5中使用通过自由基聚合得到的聚合物，和在配制剂#6中使用通过RAFT聚合得到的聚合物。从图14和15可见，这两种配制剂都具有与配制剂#2(游离的美托咪定)相当的性能，且显示没有藤壶沉降。但是，在配制剂#6上观察到一些被囊动物和丝状藻(图15)。总之，含有与聚合物结合的美托咪定的配制剂根据用于释放的水解，可以实现与含有分散(游离)的美托咪定的配制剂相当的性能。
表9–在每个测试片上被各种结垢生物体覆盖的区域
*单个
**数个
上述实施方案应被理解为本发明的一些说明性示例。本领域技术人员将理解，在不脱离本发明范围的情况下，可以对实施方案进行各种修改、组合和改变。特别地，在技术上可能的情况下，不同实施方案中的不同部分解决方案可以组合成其它配置。但是，本发明的范围由所附权利要求书限定。
Claims (25)
1.一种防污聚合物，其包含多个重复单元，其中至少一部分的所述多个重复单元含有经由可水解的键共价结合至该重复单元的美托咪定或其对映体、碱或盐。
2.根据权利要求1所述的聚合物，其中所述聚合物是：
共聚物，其包含含有美托咪定或其对映体、碱或盐的第一种类型的重复单元，和包含不含美托咪定或其对映体、碱或盐的第一种类型的重复单元；
共聚物，其包含含有美托咪定或其对映体、碱或盐的第一种类型的重复单元，和包含含有美托咪定或其对映体、碱或盐的第二种不同类型的重复单元，和任选地包含不含美托咪定或其对映体、碱或盐的第一种类型的重复单元，和/或任选地包含不含美托咪定或其对映体、碱或盐的第二种不同类型的重复单元；或
共聚物，其包含含有美托咪定或其对映体、碱或盐的第一种类型的重复单元，和包含不含美托咪定或其对映体、碱或盐的第二种不同类型的重复单元，和任选地包含不含美托咪定或其对映体、碱或盐的第一种类型的重复单元。
3.根据权利要求2所述的聚合物，其中所述聚合物是共聚物，其包含含有美托咪定或其对映体、碱或盐的第一种类型的重复单元，和包含不含美托咪定或其对映体、碱或盐的第一种类型的重复单元。
4.根据权利要求1所述的聚合物，其中所述聚合物是含有美托咪定或其对映体、碱或盐的重复单元的均聚物。
5.根据权利要求4所述的聚合物，其中所述均聚物选自由聚(美托咪定甲基丙烯酸酯)、聚(烯丙基磺酰基美托咪定)、聚(烯丙基美托咪定)、聚(美托咪定丙烯酸酯)和聚(甲硅烷基美托咪定)组成的组。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的聚合物，其中美托咪定或其对映体、碱或盐经由在美托咪定或其对映体、碱或盐的咪唑环上的氮原子与所述单体之间的可水解的键共价结合至该重复单元。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的聚合物，其中所述含有美托咪定或其对映体、碱或盐的重复单元具有通式II或III：
其中
R1选自由式IV至VI组成的组：
R2选自由式VII至VIII组成的组：
n是0或1；
R3选自由式IX至XIV组成的组：
m是0、1、2或3；
R独立地是H或烷基，其中烷基优选是C1-C6烷基，更优选C1-C4烷基，例如甲基或乙基，优选甲基；和
R4、R5和R6独立地是烷氧基，优选C1-C6烷氧基，更优选C1-C4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的聚合物，其中所述含有美托咪定或其对映体、碱或盐的重复单元选自下组：1-{4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}-2-甲基丙-2-烯-1-酮，1-{5-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}-2-甲基丙-2-烯-1-酮，2-甲基丙-2-烯酸2-({4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-羰基}氨基)乙基酯，2-甲基丙-2-烯酸2-({5-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-羰基}氨基)乙基酯，4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1-(丙-2-烯-1-磺酰基)-1H-咪唑，5-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1-(丙-2-烯-1-磺酰基)-1H-咪唑，4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸丙-2-烯-1-基酯，5-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸丙-2-烯-1-基酯，4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-N-(丙-2-烯-1-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺，5-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-N-(丙-2-烯-1-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺，丙-2-烯酸2-({4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-羰基}氨基)乙基酯，丙-2-烯酸2-({5-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-羰基}氨基)乙基酯，丙-2-烯酸2-({4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-羰基}氨基)乙基酯，丙-2-烯酸2-({5-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-羰基}氨基)乙基酯，2-甲基丙-2-烯酸3-(4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-二甲基甲硅烷基)丙基酯，和2-甲基丙-2-烯酸3-(5-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-二甲基甲硅烷基)丙基酯。
9.一种可聚合的单体，其含有经由可水解的键共价结合至所述可聚合的单体的美托咪定或其对映体、碱或盐。
10.根据权利要求9所述的单体，其中美托咪定或其对映体、碱或盐经由在美托咪定或其对映体、碱或盐的咪唑环上的氮原子与所述单体之间的可水解的键共价结合至所述单体。
11.根据权利要求9或10所述的单体，其中所述含有美托咪定或其对映体、碱或盐的单体具有通式II或III：
其中
R1选自由式IV至VI组成的组：
R2选自由式VII和VIII组成的组：
n是0或1；
R3选自由式IX至XIV组成的组：
m是0、1、2或3；
R独立地是H或烷基，其中烷基是优选C1-C6烷基，更优选C1-C4烷基，例如甲基或乙基，优选甲基；和
R4、R5和R6独立地是烷氧基，优选C1-C6烷氧基，更优选C1-C4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基。
12.根据权利要求9-11中任一项所述的单体，其中所述含有美托咪定或其对映体、碱或盐的单体选自下组：1-{4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}-2-甲基丙-2-烯-1-酮，1-{5-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}-2-甲基丙-2-烯-1-酮，2-甲基丙-2-烯酸2-({4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-羰基}氨基)乙基酯，2-甲基丙-2-烯酸2-({5-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-羰基}氨基)乙基酯，4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1-(丙-2-烯-1-磺酰基)-1H-咪唑，5-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1-(丙-2-烯-1-磺酰基)-1H-咪唑，4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸丙-2-烯-1-基酯，5-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸丙-2-烯-1-基酯，4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-N-(丙-2-烯-1-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺，5-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-N-(丙-2-烯-1-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺，丙-2-烯酸2-({4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-羰基}氨基)乙基酯，丙-2-烯酸2-({5-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-羰基}氨基)乙基酯，丙-2-烯酸2-({4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-羰基}氨基)乙基酯，丙-2-烯酸2-({5-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-羰基}氨基)乙基酯，2-甲基丙-2-烯酸3-(4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-二甲基甲硅烷基)丙基酯，和2-甲基丙-2-烯酸3-(5-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-二甲基甲硅烷基)丙基酯。
13.一种防污组合物，其包含溶剂和根据权利要求1-8中任一项所述的聚合物和/或根据权利要求9-12中任一项所述的单体。
14.根据权利要求13所述的组合物，所述组合物还包含没有与任何重复单元或单体共价结合的游离的美托咪定或其对映体、碱或盐。
15.一种制品，其中在该制品的至少一部分表面上包含表面涂层，所述表面涂层包含根据权利要求1-8中任一项所述的聚合物、根据权利要求9-12中任一项所述的单体和/或根据权利要13或14所述的防污组合物以抑制该表面的海洋生物结垢，所述制品设计成要浸没在水中。
16.一种制备美托咪定单体的方法，此方法包括使含亲电位点的可聚合的单体与美托咪定或其对映体、碱或盐进行反应，由此将美托咪定或其对映体、碱或盐经由在所述亲电位点与美托咪定或其对映体、碱或盐的咪唑环上的氮原子之间形成的可水解的键共价结合至所述单体。
17.根据权利要求16所述的方法，还包括：
将美托咪定或其对映体、碱或盐溶解在溶剂中以形成美托咪定溶液；和
向所述美托咪定溶液添加可聚合的单体。
18.根据权利要求17所述的方法，其中：
溶解美托咪定或其对映体、碱或盐的操作包括将美托咪定或其对映体、碱或盐和二异丙基乙基胺溶解在二氯甲烷中以形成美托咪定溶液；和
添加可聚合的单体的操作包括将氯甲酸烯丙基酯加入美托咪定溶液中。
19.根据权利要求17所述的方法，其中：
溶解美托咪定或其对映体、碱或盐的操作包括将美托咪定或其对映体、碱或盐和任选地吡啶溶解在二氯甲烷中以形成美托咪定溶液；和
添加可聚合的单体的操作包括将异氰酸烯丙基酯加入美托咪定溶液中。
20.根据权利要求17所述的方法，其中：
溶解美托咪定或其对映体、碱或盐的操作包括将美托咪定或其对映体、碱或盐和三甲基胺溶解在二氯甲烷中以形成美托咪定溶液；和
添加可聚合的单体的操作包括将2-丙烯基磺酰氯加入美托咪定溶液中。
21.根据权利要求17所述的方法，其中：
溶解美托咪定或其对映体、碱或盐的操作包括将美托咪定或其对映体、碱或盐和N,N-二甲基-4-氨基吡啶溶解在二氯甲烷中以形成美托咪定溶液；和
添加可聚合的单体的操作包括将甲基丙烯酸酐或甲基丙烯酰氯加入美托咪定溶液中。
22.根据权利要求17所述的方法，其中：
溶解美托咪定或其对映体、碱或盐的操作包括将美托咪定或其对映体、碱或盐溶解在二氯甲烷中以形成美托咪定溶液；和
添加可聚合的单体的操作包括将甲基丙烯酸异氰酸酯基乙基酯加入美托咪定溶液中。
23.根据权利要求17所述的方法，其中：
溶解美托咪定或其对映体、碱或盐的操作包括将美托咪定或其对映体、碱或盐溶解在二氯甲烷中以形成美托咪定溶液；和
添加可聚合的单体的操作包括将丙烯酸异氰酸酯基乙基酯加入美托咪定溶液中。
24.一种制备防污聚合物的方法，此方法包括使含有经由可水解的键共价结合的美托咪定或其对映体、碱或盐的单体和任选地不含美托咪定或其对映体、碱或盐的单体进行聚合，由此形成包含衍生自所述单体的多个重复单元的防污聚合物，其中至少一部分的所述多个重复单元含有经由可水解的键共价结合至该重复单元的美托咪定或其对映体、碱或盐。
25.一种制备防污聚合物的方法，此方法包括将美托咪定或其对映体、碱或盐与包含多个重复单元的聚合物共价结合，以使至少一部分的所述多个重复单元含有经由可水解的键共价结合至该重复单元的美托咪定或其对映体、碱或盐。
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