CN1181377A - 取代苄脲衍生物和含有该衍生物的药物 - Google Patents

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Abstract

公开了一种取代苄脲衍生物或其盐,如以下通式(1)所示:其中R1和R2可彼此相同或不同,分别为氢原子或卤原子、或烷基或烷氧基,R3是可以被取代的苯基或杂环基团,n是1—6的整数,R4是可以被取代的苯基,以及含该衍生物用作活性成分的药物。该衍生物或其盐能很强地并仅抑制巨噬细胞中的ACAT,从而可用作动脉硬化的防治药物。

Description

取代苄脲衍生物和含有该衍生物的药物
本发明涉及新的取代苄脲衍生物或其盐，以及含该衍生物用作活性成分的药物，本发明特别涉及取代苄脲衍生物或其盐，它们是有效的抗动脉硬化药，能选择性地抑制动脉壁内巨噬细胞中的酰基-辅酶A胆甾醇酰基转移酶(ACAT)，从而预防泡沫细胞的形成，也涉及含该衍生物用作活性成分的药物。
在日本，心脏病和脑血管疾病继癌症之后分列致死病因的第二位和第三位，并且如果将二者相加，占致死总数的一半以上。这些疾病多数都存在动脉硬化的最终症状。老化也会造成动脉硬化，对此并无常规诊断。另外，当时动脉硬化的病名还未出现。但已发现动脉硬化的死亡率非常高。
对于动脉硬化的致病机理，还有许多未知的方面。近年来，对该机理已进行了许多研究，并已很快发现了该机理。尤其发现，当发生动脉硬化时，形成动脉粥样硬化损害，其中积累了大量胆甾醇酯。随着该损害的发展，血管腔持续收缩，从而造成更糟的情况，即血管完全阻塞。如上文所述，动脉硬化是十分可怕的疾病。到目前为止，防治动脉硬化的方法主要是减轻其危险因素。该方法是一种消除与动脉硬化疾病发病有关的恶化因素的方法。特别是除饮食治疗外，还有许多有效的治疗和预防方法，如施用各种降血脂药和抗高血压药。但这些药并非直接作用于动脉硬化，因此亟需研制一种能直接作用于动脉硬化的药物。
ACAT抑制剂是具有直接作用的建议使用的药物之一。ACAT是一种胆甾醇酰化酶，从而能合成所积累的胆甾醇酯。动脉硬化的动脉粥样硬化损害中，胆甾醇酯过量积累。因此希望对ACAT的抑制能防止胆甾醇酯的过量积累，也能防止硬化损害的发展。
常用的ACAT抑制剂包括在日本公开特许公报117651/1990、234839/1992和7295/1992“H.Tawara等人，药物化学杂志，37，2079-2084(1994)”以及日本公开特许公报41006/1996和258200/1995中所述的化合物。这些文献研究了对小肠微粒体或肝微粒体中的ACAT的抑制活性，或者对血浆中胆甾醇的间接降低作用，但并未述及任何关于对巨噬细胞中ACAT的抑制活性的内容，而对抗动脉硬化作用的研究表明，对巨噬细胞中ACAT的抑制更为重要。
另外，在“Thomas P.Maduskuie，Jr等人，药物化学杂志，38，1067-1083(1995)”描述的化合物中，发现其中的某些化合物对巨噬细胞中ACAT的抑制比对肝微粒体中ACAT的抑制更强。但不能由此说明它们具有足够的选择性作用。
因此，本发明的目的是提供某些化合物，在全身(如，肝、内脏粘膜、动脉、肾上腺、卵巢和皮肤)所存在的ACAT中，它们尤其能有力地和选择性地抑制动脉壁内巨噬细胞中的ACAT，从而防止泡沫细胞的形成，并可用作防治动脉硬化的药物。
为此，本发明进行了大量研究。结果发现，下述的通式(1)所示的取代苄脲衍生物对巨噬细胞中ACAT的抑制比对肝中ACAT的抑制更强，因此可用作防治动脉硬化的药物，从而完成了本发明。
因此在本发明中，提供了如以下通式(1)所示的取代苄脲衍生物或其盐：其中R1和R2可彼此相同或不同，分别为氢原子或卤原子、或烷基或烷氧基，R3是可以被取代的苯基或杂环基团，n是1-6的整数，R4是可以被取代的苯基。
在本发明中，也提供了含取代苄脲衍生物(1)或其盐用作活性成分的药物。
在本发明中，还提供了一种药物组合物，该组合物包含取代苄脲衍生物(1)或其盐，以及可药用载体。
本发明还提供了取代苄脲衍生物(1)或其盐作为药物的用途。
在本发明中，还提供了一种防治动脉硬化的方法，该方法包括向人类或哺乳动物施用有效量的取代苄脲衍生物(1)或其盐。
本发明的化合物有选择性地并且很强地抑制巨噬细胞中ACAT，因此可用作防治动脉硬化的药物。
通过对本发明的以下优选实施方案的详细描述和所附的权利要求书，本发明的上述目的和其它目的、特点和优点都将是显而易见的。
本发明的取代苄脲衍生物如通式(1)所示。
通式(1)中，R1和R2的卤原子以及R3和R4的取代基的卤原子包括：氟、氯、溴和碘原子。烷基优选C1-6的烷基，尤其是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基以及直链或支链戊基和己基。烷氧基优选C1-6的烷氧基，特别包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基以及直链或支链戊氧基和己氧基。其中，卤原子中优选氟原子，烷基中优选甲基，烷氧基中优选甲氧基。
R3所代表的杂环基团的实例包括：呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、咪唑基、噻唑基、三唑基、恶唑基、异恶唑基、吲哚基、喹啉基和异喹啉基。
R3和R4所示的苯基或R3所示的杂环基团上的取代基的实例包含1-3个取代基，它们选自卤原子、卤代C1-6的烷基、直链或支链的C1-6烷氧基、氨基；单C1-6烷基氨基或二-C1-6烷基氨基、羟基、C7-16芳烷氧基、亚甲基二氧基、氰基、苯甲酰基、C1-6链烷酰基、氨基甲酰基、羧基、C1-6烷氧羰基、C1-6链烷酰氧基、硝基、磺酸基、磺酰氨基、巯基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、直链或支链C1-6烷基、C1-6烷酰氨基、苯甲酰氨基、羟基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷氧基、和C2-6链烯基。尤其包括卤原子；卤代C1-6的烷基，如氟甲基、氯甲基和1，1，1-三氟甲基；C1-6烷氧基，如甲氧基和乙氧基；氨基；单C1-6烷基氨基，如一甲基氨基和-乙基氨基；二-C1-6烷基氨基，如二甲基氨基和二乙基氨基；羟基；C7-16芳烷氧基，如苄氧基；亚甲基二氧基；氰基；苯甲酰基；C1-6链烷酰基，如乙酰基和丙酰基；氨基甲酰基；羧基；C1-6烷氧羰基，如甲氧羰基和乙氧羰基；C1-6烷酰氧基，如乙酰氧基和丙酰氧基；硝基；磺酸基；磺酰氨基；巯基；C1-6烷硫基，如甲硫基和乙硫基；C1-6烷基磺酰基，如甲磺酰基和乙磺酰基；直链或支链C1-6烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基；C1-6烷酰氨基，如乙酰氨基和丙酰氨基；苯甲酰氨基、羟基-C1-6烷基，如羟甲基和羟乙基；羧基-C1-6烷基，如羧甲基和羧乙基；羧基-C1-6烷氧基，如羧甲氧基和羧基二甲基甲氧基；和C2-6链烯基，如乙烯基和烯丙基。其中，优选该1-3个取代基选自卤原子、直链或支链的C1-6的烷基、C1-6烷氧基、硝基、羟基、亚甲基二氧基、单C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、氨基、和羧基，特别优选该1-3个取代基选自氟原子、甲基、异丙基、甲氧基、亚甲基二氧基、羟基、二甲基氨基和硝基。
另外，通式(1)中的n是1-6的整数，特别优选1-4的整数。
当R3的杂环基团选自吡啶基、咪唑基、噻唑基、三唑基、恶唑基、异恶唑基、喹啉基和异喹啉基，或采用氨基化合物、羧酸、磺酸等进行取代时，本发明的取代苄脲衍生物(1)可形成盐。这时对该盐并无特殊限制，只要它们是可药用盐。当氨基化合物被取代时其具体实例包括有机酸盐，如富马酸、马来酸、柠檬酸和酒石酸的盐，以及无机酸盐，如盐酸、氢溴酸和硫酸的盐；当羧酸或磺酸被取代时盐例如有钠盐、钾盐和钙盐。
本发明的取代苄脲衍生物(1)可以是溶剂化物，典型的如水合物。
例如，可根据以下的制备方法1-3中的任一方法来制备本发明的取代苄脲衍生物(1)。
制备方法1：
Figure A9712155600071
Figure A9712155600081
其中，R1至R4以及n的定义如上，X是卤原子。
更具体地如上述的反应方案所示，羟基苯甲醛化合物(2)与卤素化合物(3)反应(第一步)，将所得的化合物(4)与化合物(5)反应(第二步)，得到O-甲基肟衍生物(6)。然后还原该化合物(6)得到苄胺衍生物(7)(第三步)，然后将苄胺衍生物(7)与异氰酸酯(8)反应(第四步)，从而得到本发明的化合物(1)。
以下分别对各步骤进行详细说明。
一般在适宜的碱和溶剂存在下进行第一步反应。适用的碱的实例包括氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾。对这里适用的溶剂并无特殊限制，只要其不会影响该反应。其实例包括：醚，如四氢呋喃、二恶烷和乙醚；酰胺，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基-α-吡咯烷酮；烃，如苯、甲苯和二甲苯；醇，如乙醇、丁醇、甲氧基乙醇和乙氧基乙醇；亚砜，如二甲亚砜；酮，如丙酮和甲乙酮。
优选在0℃至加热回流温度下反应1-48小时。特别优选在室温下反应8-24小时，其中是将等摩尔量的卤素化合物(3)加入溶于二甲基甲酰胺的羟基苯甲醛(2)中，然后加入基本等摩尔量的碳酸钾。
一般是在适宜的碱和溶剂存在下反应形成第二步的O-甲基肟。这里适用的碱包括三乙胺、吡咯烷、哌啶和吡啶。对这里适用的溶剂并无特殊限制，只要其不会影响该反应。其实例包括醇，如甲醇和乙醇。吡啶既可用作碱，也可用作溶剂。
优选在0℃至加热回流温度下反应1-24小时。特别优选在室温下反应6-12小时，其中是将等摩尔量的0-甲基羟铵一盐酸盐(5)加入溶于吡啶的苯甲醛化合物(4)中。
优选在氢气氛下进行第三步的还原反应，该反应所采用的醇有甲醇或乙醇，加入与醇等量的乙酸溶解其中的肟化合物(6)，然后加入以化合物(6)为基础计算的5-25重量％的10％载钯碳。
优选在室温下反应1-24小时。特别优选在室温下反应1小时，其中加入以在1∶1的乙醇和乙酸的混合溶剂中的肟化合物(6)为基础计算的20％(重量)的10％载钯碳。
也可采用三氟乙酸基硼氢化钠〔NaBH3(OCOCF3)〕进行第三步还原反应。特别是将硼氢化钠悬浮于四氢呋喃中。在悬浮液中加入与硼氢化钠等摩尔量的三氟乙酸，然后加入相当于硼氢化钠1/2至1/7的肟化合物(6)，在室温下反应1-6小时，然后加热回流1-6小时，从而得到苄胺衍生物(7〕〔可依据“N.Umine等人，药物化学公报，第26卷，2897(1987)”所述的方法进行该合成〕。
在适宜的溶剂中进行第四步反应。对这里适用的溶剂并无特殊限制，只要其不会影响该反应。其实例包括：烃，如苯、甲苯和二甲苯；和醚，如乙醚、四氢呋喃和二恶烷。特别优选在室温至150℃下反应1-24小时，采用与苄胺衍生物(7)等摩尔量的异氰酸酯(8)，用苯或甲苯作溶剂。
制备方法2：
Figure A9712155600091
其中R1至R4的定义如上，X是卤素。
如上述的反应方案所示，羟基苯甲醛化合物(2)先与化合物(5)反应(第一步)，得到0-甲基肟衍生物(9)。然后还原化合物(9)得到苄胺衍生物(10)(第二步)。或者也可直接还原羟基苯甲醛化合物(2)得到苄胺衍生物(10)(第三步)。然后，将苄胺衍生物(10)与异氰酸酯(8)反应(第四步)得到脲衍生物(11)。此后将脲衍生物(11)与卤素化合物(3)或醇(3’)反应(第五步)，从而得到本发明的化合物(1)。
以下分别对各步骤进行详细说明。
可根据制备方法1的第二步合成法进行制备方法2的第一步合成。同样可分别根据制备方法1的第三、四、五步的合成来进行本制备方法中的第二步、第四步的合成反应以及第五步的脱氢卤化反应。
优选采用如下方法进行第三步反应，其中是将羟基苯甲醛化合物(2)溶于10％的氨水，加入占化合物(2)重量30％的Raney镍(W-2)，在35-40℃、氢氛围下搅拌该混合物12小时。由该方法可直接得到该苄胺衍生物(10)(可依据日本公开特许公报310653/1993所述的方法进行该合成)。
优选在常规的Mitsunobu反应条件下采用醇(3’)进行第五步的脱水缩合反应。特别优选在惰性气氛如氮气或氩气存在下进行该反应，其中是将1-2当量的偶氮二羧酸二乙酯和三苯膦用作脱水缩合剂。
对这里适用的溶剂并无特殊限制，只要其不会影响该反应。其实例包括：醚，如四氢呋喃和乙醚；卤代烃，如氯仿和二氯甲烷。优选在0-100℃下反应1-24小时。
制备方法3： 其中R1至R4的定义如上，R5是低级烷基。
如上述的反应方案所示，卤素化合物(3)先与羟基苯乙酸酯(12)反应(第一步)。所得的化合物(13)经水解(第二步)制备得到羧酸(14)。羧酸(14)与化合物(15)反应得到叠氮化合物(16)(第三步)，然后经Curtius重排得到异氰酸酯(17)(第四步)。然后将异氰酸酯(17)与胺(18)反应(第五步)，从而得到本发明的化合物(1)。
以下分别对各步骤进行详细说明。
可根据制备方法1的第一步合成法进行制备方法3的第一步合成。
根据常规的水解方法进行第二步的水解反应。更具体地说，其中仅需在1-10N的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液中进行该反应。有时由于化合物(13)的溶解性问题，还可加入甲醇、乙醇或二恶烷等溶剂。在室温至100℃下反应0.5-24小时。
第三步的叠氮化反应和第四步的Curtius重排可经单釜法反应进行，而无需对反应混合物进行常规的后处理。一般在适宜的碱和溶剂存在下进行第三步和第四步的反应。对这里适用的溶剂并无特殊限制，只要其不会影响该反应。其实例包括：烃，如苯、甲苯和二甲苯。
适用的碱包括三乙胺、吡咯烷、哌啶、吡啶，其中最优选三乙胺。
优选在室温至加热回流的温度下反应0.5-8小时。特别优选在80℃下经搅拌反应1-3小时，其中采用的是溶于甲苯的化合物(15)，它与羧酸(14)等摩尔，并加入1-2当量的三乙胺。
第五步反应是由第三步和第四步反应得到的反应混合物所进行的单釜法反应。优选在第五步中采用相当于羧酸(14)1-2当量的氨基化合物(18)。优选在室温至150℃下反应1-24小时。
可根据现有技术中本身已知的方法分离和纯化上述反应方案中所得的化合物(1)，例如洗涤、提取、重结晶和/或色谱法。也可经现有技术中本身已知的方法将该化合物(1)转化为盐或溶剂化物。
由此得到的本发明的化合物(1)可用于防治动脉硬化和各种有关的疾病，例如脑梗塞、暂时性局部缺血、心绞痛、外周血栓和外周闭塞。
当将本发明的化合物(1)用作药物时，仅需将化合物(1)与该技术领域中所熟知的固体或液体载体混合，从而制备出适用于非胃肠给药、口服给药或外用的药物组合物(药物制剂)。药物制剂的实例包括：液体制剂如注射剂、吸入剂、糖浆和乳剂，固体制剂如片剂、胶囊和颗粒剂，以及外用制剂，如油膏剂和栓剂。如需要，这些制剂中可包含常用的添加剂，如辅料、稳定剂、润湿剂、乳化剂、表面吸收剂和表面活性剂。添加剂的具体实例包括注射用蒸馏水、林格溶液、葡萄糖、蔗糖浆、明胶、食用油、可可脂、硬脂酸镁和滑石粉。
当本发明的化合物(1)用作动脉硬化的防治药物时，其剂量根据不同的给药方法、患者的年龄、体重和病症情况而定。但优选该化合物(1)经口服给药时，成人所用剂量为0.1-1000mg/天。
将通过以下参考实施例、实施例和实验实施例来进一步说明本发明。但本发明并非仅限于这些实施例。参考实施例1：3-(4-硝基苄氧基)苄胺的合成：
将3.783g(0.100mol)硼氢化钠悬浮于160毫升无水四氢呋喃中，在室温下向该悬浮液中滴加溶于20毫升无水四氢呋喃的11.402(0.100mol)三氟乙酸溶液。搅拌所得的混合物10分钟。向该混合物中滴加溶于20毫升无水四氢呋喃的5.726g(0.02mol)0-甲基-3-(4-硝基苄氧基)苯甲醛肟。在室温下搅拌该混合物3小时，并加热回流2小时。冷却该混合物，在冰水混合物冷却下加入20毫升水，经减压蒸馏除去溶剂。用氯仿提取残留物，经减压蒸馏除去所得的提取物中的溶剂，从而得到粗产品。将粗产品溶于800毫升2N的盐酸中，用氯仿洗涤该溶液，然后用50％氢氧化钠进行中和，然后用氯仿提取。经减压蒸馏除去所得的提取物中的溶剂，从而得到4.234g(产率：82％)标题化合物。MS(FAB，Pos.)m/z 259(M+1)实施例1：
将2.58g(10.0mmol)3-(4-硝基苄氧基)苄胺悬浮于110毫升甲苯中，在室温下向该悬浮液中滴加溶于10毫升甲苯的2.03g(10.0mmol)异氰酸2，6-二异丙基苯基酯溶液。然后将该混合物加热回流l小时。然后冷却该混合物，经过滤收集沉积的结晶，用甲苯洗涤，经减压干燥，从而得到3.90g(产率：84.6％)所需的化合物，1-(2，6-二异丙基苯基)-3-〔3-(4-硝基苄氧基)苄基〕脲(化合物1)，为无色结晶。化合物1的数据见表1。参考实施例2：1-(2，6-二异丙基苯基)-3-(3-羟基-4-甲氧苄基)脲的合成：
将600mg(3.92mmol)3-羟基-4-甲氧苄胺和810mg(3.90mmol)异氰酸2，6-二异丙基苯基酯加入40毫升甲苯中，将该混合物加热回流8小时。
冷却该反应混合物，然后经过滤收集沉积的结晶，用乙醚洗涤并风干，从而得到1.03g(产率：74.1％)所需的化合物结晶。
MS(FAB，Pos.)m/z 357(M+1)实施例2：
将270mg(0.758mmol)l-(2，6-二异丙基苯基)-3-(3-羟基-4-甲氧苄基)脲、160mg(0.804mmol)1-溴-3-苯基丙烷以及250mg(1.8lmmol)碳酸钾加入15毫升二甲基甲酰胺中，在室温下搅拌该混合物24小时。经减压蒸馏除去所得的反应混合物中的二甲基甲酰胺，残余物溶于氯仿，用水洗涤该溶液，然后用无水硫酸钠进行干燥。此后经减压蒸馏除去该干燥产品中的氯仿。加入乙醚研磨该沉积结晶，然后经过滤收集，得到263mg(产率：、73.3％)所需的化合物，1-(2，6-二异丙基苯基)-3-〔4-甲氧基-3-(3-苯基丙氧基)苄基〕脲(化合物8)，为无色结晶。化合物8的数据见表2。参考实施例3：4-(4-硝基苄氧基)苯基乙酸的合成：
将3.15g(10.0mmol)4-(4-硝基苄氧基)苯基乙酸乙酯溶于50毫升甲醇和50毫升1，4-二恶烷的混合溶剂中，然后加入70毫升1N的氢氧化钠水溶液，将所得的混合物在室温下搅拌2小时。反应结束后，用稀盐酸酸化该反应混合物，并用氯仿提取。用无水硫酸钠干燥所得的提取物。经减压蒸馏除去氯仿，加入乙醚研磨该沉积结晶，得到2.64g(产率：92.0％)所需的化合物，为无色结晶。
MS(FAB，Pos.)m/z 288(M+1)实施例3：
向350mg(1.22mmol)4-(4-硝基苄氧基)苯基乙酸、340mg(1.24mmol)二苯基磷酰基叠氮化物和30毫升甲苯的混合物中加入0.50毫升(3.59mmol)三乙胺。将所得的混合物在内温为80℃下搅拌3小时。然后，向该反应混合物中加入250mg(1.41mmol)2，6-二异丙胺，在相同温度下搅拌该混合物6小时。冷却反应混合物，经减压蒸馏除去反应混合物中的甲苯。将反应混合物溶于氯仿和甲醇的混合溶剂中，用水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。经减压蒸馏除去氯仿，在硅胶上对残留物进行柱色谱纯化。减压浓缩氯仿洗脱馏分，从而得到194mg(产率：34.5％)所需的化合物，1-(2，6-二异丙基苯基)-3-〔4-(4-硝基苄氧基)苄基〕脲(化合物17)，为无色结晶。化合物17的数据见表5。实施例4：
在氮气氛下，将356mg(1.00mmol)1-(2，6-二异丙基苯基)-3-(4-羟基-3-甲氧基苄基)脲，147mg(1.50mmol)3-呋喃甲醇和393mg(1.50mmol)三苯膦溶于20毫升THF(四氢呋喃)中。在室温和搅拌下向该溶液中滴加溶于5毫升THF的261mg(1.50mmol)偶氮二羧酸二乙酯。搅拌该混合物4小时，经减压浓缩反应混合物，在硅胶上对残留物进行柱色谱纯化。减压浓缩用氯仿-甲醇(100∶1)洗脱的馏分，从而得到409mg(产率：93.6％)所需的化合物，1-(2，6-二异丙基苯基)-3-〔4-(3-呋喃甲氧基)-3-甲氧基-苄基〕脲(化合物33)，为无色结晶。化合物33的数据见表9。实施例5：
将252mg(0.50mmol)1-(2，6-二异丙基苯基)-3-〔3-甲氧基-4-(4-甲氧基羰基苄氧基)苄基〕脲(化合物27)溶于5毫升二恶烷和5毫升甲醇中。然后，在该溶液中加入3毫升1N的氢氧化钠水溶液，将该混合物在室温下搅拌4小时。然后用2N盐酸将反应混合物的pH调节至3-4。经减压蒸馏除去溶剂，用氯仿提取所得的残留物。过滤该氯仿提取物，经减压蒸馏除去滤液中的溶剂，从而得到238mg(产率：97.0％)所需的化合物，1-(2，6-二异丙基-苯基)-3-〔4-(4-羧基苄氧基)-3-甲氧苄基〕脲(化合物34)，为无色结晶。化合物34的数据见表9。实施例6-36：
采用与实施例1、2、3或4类似的方法制备化合物2-7、化合物9-16、化合物18-32以及化合物35和36。上述化合物的数据见表1-10。
Figure A9712155600181
Figure A9712155600201
Figure A9712155600241
实验实施例1：
测定本发明的化合物(1)的药理作用。结果如下。i)测定对J774细胞中ACAT的抑制活性：
将〔14C〕油酸和胆甾醇加入培养液中，从而产生油酸胆甾醇酯，通过对其放射性的测定来测定J774细胞中ACAT的活性。
具体地说是将经培养的J774细胞置于含无血清RPMI1640培养基的24F培养板中，从而使1×10-6个细胞/孔。在细胞中加入〔14C〕油酸、脱脂BAS(牛血清白蛋白)、再生核糖体(0.3M葡萄糖溶液，其中含重量比为2∶1的胆甾醇和磷脂酰胆碱)和25-羟基胆甾醇，在37℃、5％CO2存在下培养细胞4小时。培养完成后，采用1％SDS(十二烷基硫酸钠)溶液使所培养的细胞破裂，用己烷提取破裂溶液中的脂。减压使提取液干燥成固体。经薄层色谱法展开所得的剩余物(展开溶剂：乙醚/己烷/乙酸＝80/20/1)，采用成像板(imaging plate)测定所形成的油酸胆甾醇酯的量。
在培养液中加入1％各试样的DMSO(二甲亚砜)溶液，测定其与DMSO对照组相比，对酶催化活性的抑制率。
                    表11
化合物   对J774细胞中ACAT活性的抑制率(％)
化合物1     86.29±1.58
TMP-153     36.94±11.93
Dup128     66.37±6.17
每一被测化合物的浓度均为100nM。(平均值±标准误差；n＝3)TMP-153〔H.Tawada等人，药物化学杂志，37，2079-2084(1994)〕
Figure A9712155600261
Dup128〔T.P.Maduskuie，Jr等人，药物化学杂志，38，1067-1083(1995) 〕ii)测定对大鼠肝微粒体中ACAT的抑制活性：
通过对〔14C〕油酸和内源胆甾醇形成的油酸胆甾醇酯的放射性的测定来测定鼠肝微粒体中ACAT的活性。
更具体地说，将〔14C〕油酸-CoA和脱脂BSA加入鼠肝微粒体组分中，在37℃下，反应5分钟，该鼠肝微粒体组分是采用现有技术中本身已知的方法制备而成的。反应结束后，用己烷提取该反应混合物中的脂，减压将该提取物干燥成固体。用TLC将所得的剩余物展开(展开溶剂：乙醚/己烷/乙酸＝80/20/1)，采用成像板测定所形成的油酸胆甾醇酯的量。向反应混合物中以1％的量加入各试样的DMSO(二甲亚砜)溶液，测定其与DMSO对照组相比的对酶活性的抑制率。
                      表12
  化合物   对鼠肝微粒体中ACAT活性的抑制率(％)
  化合物1     0
  TMP-153    82.29±2.79
  Dup128    79.32±7.01
每一被测化合物的浓度均为100nM。(平均值±标准误差；n＝3)
由试验i)和ii)的结果表明，本发明的化合物(1)对大鼠的类巨噬细胞(macrophage-like cell)中的ACAT的抑制活性比对肝微粒体中ACAT的抑制活性强。这表明本发明的化合物可直接降低胆甾醇酯在动脉壁上的沉积和贮存，从而能预防动脉粥样硬化损害的形成和发展。因此，该化合物可用于防治动脉硬化，以及各种有关的疾病，例如，脑梗塞、暂时性局部缺血、心绞痛、外周血栓和外周闭塞。

Claims (7)

1.一种取代苄脲衍生物或其盐，如以下通式(1)所示：其中R1和R2彼此相同或不同，分别为氢原子或卤原子、或烷基或烷氧基，R3是可以被取代的苯基或杂环基团，n是1-6的整数，R4是可以被取代的苯基。
2.权利要求1的取代苄脲衍生物或其盐，其中在通式(1)中，R1和R2彼此相同或不同，分别为氢原子、卤原子、C1-6的直链或支链烷基、或C1-6的直链或支链烷氧基，R3是苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、咪唑基、噻唑基、三唑基、恶唑基、异恶唑基、吲哚基、喹啉基或异喹啉基，它可被1-3个取代基取代，所述取代基选自卤原子、卤代C1-6烷基、直链或支链的C1-6烷氧基、氨基、单C1-6烷基氨基或二-C1-6烷基氨基、羟基、C7-16芳烷氧基、亚甲基二氧基、氰基、苯甲酰基、C1-6链烷酰基、氨基甲酰基、羧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷酰氧基、硝基、磺酸基、磺酰氨基、巯基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6的直链或支链烷基、C1-6烷酰氨基、苯甲酰氨基、羟基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷氧基、和C2-6链烯基，R4是苯基，它可被1-3个取代基取代，所述取代基选自卤原子、卤代C1-6的烷基、直链或支链的C1-6烷氧基、氨基、单C1-6烷基氨基或二-C1-6烷基氨基、羟基、C7-16芳烷氧基、亚甲基二氧基、氰基、苯甲酰基、C1-6链烷酰基、氨基甲酰基、羧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷酰氧基、硝基、磺酸基、磺酰氨基、巯基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6的直链或支链烷基、C1-6烷酰氨基、苯甲酰氨基、羟基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷氧基、和C2-6链烯基。
3.一种药物，含有权利要求1或2的取代苄脲衍生物或其盐用作活性成分。
4.权利要求3的药物，它是一种防治动脉硬化的药物。
5.一种药物组合物，该组合物包含权利要求1或2的取代苄脲衍生物或其盐以及一种可药用载体。
6.将权利要求1或2的取代苄脲衍生物或其盐用作药物的用途。
7.一种防治动脉硬化的方法，该方法包括向人类或哺乳动物施用有效量的权利要求1或2的取代苄脲衍生物或其盐。
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