CN101257900B - Gsk-3抑制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及通式(I)脲衍生物作为糖原合酶激酶3β，GSK-3的抑制剂，涉及制备这样的化合物的方法，涉及包含这样的化合物的药物组合物，并涉及它们在治疗和/或预防涉及GSK-3的疾病如阿尔茨海默病或非胰岛素依赖型糖尿病中的用途。

Description

GSK-3抑制剂

发明领域

本发明涉及酶抑制剂，并且更具体地涉及脲衍生物作为糖原合酶激酶3β，GSK-3抑制剂，涉及制备这样的化合物的方法，涉及包含这样的化合物的药物组合物，并涉及它们在治疗和/或预防涉及GSK-3的疾病如阿尔茨海默病或非胰岛素依赖型糖尿病中的用途。

发明背景

近年来，通过对与目标疾病相关的酶和其它生物分子的结构的更好的理解，极大帮助了新治疗剂的寻找。一类被广泛研究的重要的酶是蛋白激酶。很多疾病与由蛋白激酶介导的事件所触发的异常细胞响应有关。这些疾病包括自体免疫疾病、炎性疾病、神经病学和神经变性疾病、癌、心血管疾病、变态反应和哮喘、阿尔茨海默病或激素相关的疾病。因此，在医药化学中已进行了大量的努力以寻找可作为有效治疗剂的蛋白激酶抑制剂。

糖原合酶激酶-3(GSK-3)是包含由不同基因分别编码的α和β亚型的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(Coghlan et al.，Chemistry&Biology，7，793-803(2000)；Kim and Kimmel，Curr.Opinion Genetics Dev.，10，508-514(2000))。苏氨酸/丝氨酸激酶糖原合酶激酶-3(GSK-3)在多种受体连接的信号传递通道中起着关键的作用(Doble，BW，Woodgett，JR J.Cell Sci.2003，116：1175-1186)。这些通道中的调节异常被认为是引起数种流行的人类病症中关键的事件，所述病症例如II型糖尿病(Kaidanovich O，Eldar-Finkelman H，Expert Opin.Ther.Targets，2002，6：555-561)、阿尔茨海默病(Grimes CA，Jope RS，Prog.Neurobiol.2001，65：391-426)、CNS病症例如躁狂抑郁性障碍和神经变性疾病，以及慢性炎性病症(Hoeflich KP，Luo J，Rubie EA，Tsao MS，Jin O，Woodgett J，Nature 2000，406：86-90)。这些疾病可能是由某些GSK-3在其中起作用的细胞信号传递通道的异常运转引起的，或导致这些细胞信号传递通道的异常运转。

已发现GSK-3可对多种调节蛋白进行磷酸化并调节这些蛋白的活性。这些蛋白包括糖原合酶，其为糖原合成所必需的限速酶，微管相关的蛋白Tau，基因转录因子β-连环蛋白，翻译起始因子e1F2B以及ATP柠檬酸裂解酶，axin，热休克因子-1，c-Jun，c-Myc，c-Myb，CREB和CEPBα。这些不同的蛋白靶在细胞代谢、增殖、分化和发育的很多方面涉及GSK-3。

目前，GSK-3的抑制可以代表可行的开发新药的策略，这些药品用于分别通过胰岛素模拟、tau脱磷酸化和淀粉样处理或转录调节来治疗那些未应付的疾病(Martinez A，Castro A，Dorronsoro I，Alonso M，Med.Res.Rev.，2002，22：373-384)。

在现有技术中，描述了某些含有脲基团的化合物具有GSK-3抑制性质。例如，在WO03/004472、WO03/004475和WO03/089419中。这些出版物均提到通过马库什结构定义的大量的化合物，所述结构很大且复杂，这种情况使其制备更加复杂并且增加了所述化合物反应的可能性。具体地，这些化合物涉及诸如取代的三唑化合物和杂环胺的结构亚组。这些化合物可包含脲官能团以及其它基团。这些化合物通常被认为对GSK-3具有抑制效果，并因此对一系列与GSK-3相关的疾病具有潜在的治疗和预防活性，这些疾病例如痴呆、糖尿病和情绪障碍。然而，上述任一出版物中均没有包括关于任何具体化合物抑制GSK-3的结果；即，对于那些含有脲官能团的化合物没有任何结果真正证明这些脲衍生物的任何活性。

另一方面，出版物WO03/004478以及论文“Structural Insights andBiological Effects of GSK-3 specific inhibitor AR-A014418(GSK-3特异性抑制剂AR-A014418的结构理解和生物效应)”，J.Biol.Chem.，278(46)，2003涉及一具体的脲——4-(4-甲氧基苄基)-N’-(5-硝基-1，3-噻唑-2-基)脲；该脲确实比上述的脲具有小得多且简单得多的结构。其被描述为具有GSK-3抑制性质，并因此对与糖原合酶激酶3相关的疾病状态具有潜在的治疗和/或预防活性。然而，并不清楚GSK-3抑制效果是由于脲本身还是由于硝基-噻唑引起的，因为杂环化合物已被描述为具有GSK-3抑制性质，参见例如上述的WO03/089419。

已描述了某些其它的脲与神经病学病症的治疗有关，但涉及完全不同的作用方式，例如WO00/06156，其中公开的脲被描述为谷氨酸盐受体功能的增效剂。

因此，仍然需要寻找好的GSK-3抑制剂，其应该是有效的且选择性的，并且具有好的“可作为药物”的性质，即良好的与给药、分布、代谢和排泄有关的药物性质。另外的优势是要寻找具有简单、稳定的结构、容易通过本领域技术人员已知的通常手段制备的化合物。

发明描述

现在已发现一组稳定的、小的、并且对GSK-3酶显示抑制效果的脲衍生物。

通式(I)化合物或其任何药物可接受的盐、前药或溶剂化物在制备用于治疗和/或预防GSK-3介导的疾病或疾病状态的药物中的用途，

其中：

R_B选自取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烃基，取代或未取代的芳基，其中芳基选自苯基、萘基、菲基和蒽基，取代或未取代的芳烷基，其中芳烷基为苄基，杂环，所述杂环选自氮杂卓、苯并咪唑、苯并噻唑、呋喃、咪唑、吲哚、哌啶、哌嗪、嘌呤、噻二唑、四氢呋喃、苯并二氧杂环戊烯、噻吩、苯并呋喃、吲唑、喹唑啉、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡啶、异噁唑、吡咯、吡喃，-OR₅和-S(O)_t-R₅，其中R_B包含选自C、O、N和S的8至15个原子，

条件是R_B不是被杂环取代的杂环，

R₃、R₄、R’₂、R’₃、R’₄、R’₅和R’₆均独立选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、-C(＝O)R₇、-C(＝O)OR₈、-C(＝O)NR₉R₁₀、-C＝NR₁₁、-CN、-OR₁₂、-OC(＝O)R₁₃、-S(O)_t-R₁₄、-NR₁₅R₁₆、-NR₁₇C(＝O)R₁₈、-NO₂、-N＝CR₁₉R₂₀或卤素，其中R₃和R₄一起可形成＝O基团，并且其中任一对R₃R’₂、R₃R’₆、R₄R’₂、R₄R’₆、R’₂R’₃、R’₃R’₄、R’₄R’₅、R’₅R’₆、R₁₅R₁₆、R₁₇R₁₈或R₁₉R₂₀一起可形成环状取代基；

t为0、1、2、3

R⁵选自氢、烷基、芳基和杂环；

R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉和R₂₀均独立选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、卤素，其中所述疾病或疾病状态选自糖尿病，与糖尿病相关的疾病状态，包括痴呆如阿尔茨海默病、帕金森病在内的慢性神经变性疾病状态，进行性核上性麻痹，亚急性硬化性全脑炎帕金森综合征，脑炎后帕金森综合征，拳击员脑炎，关岛帕金森综合征-痴呆复合征，匹克氏病，皮质基底节变性，额颞叶痴呆，亨廷顿舞蹈症，AIDS相关的痴呆，肌萎缩性侧索硬化，多发性硬化和神经外伤性疾病如急性中风、癫痫，情绪障碍如抑郁，精神分裂症和双相情感障碍，中风后功能恢复的促进，脑出血如由于单发性脑淀粉样血管病变，脱发，肥胖，高血压，多囊卵巢综合征，X综合征，缺血，脑损伤，外伤性脑损伤，癌，白细胞减少，唐氏综合征，卢伊体病，炎症，慢性炎症性疾病，癌和过度增殖疾病如增生和免疫缺陷。

优选的化合物是那些R_B包含芳香基团的化合物。在具体实施方案中，R_B具有至少10个芳香碳原子。另一方面，本发明涉及下式化合物

另一方面，本发明涉及包含上述通式(I)化合物或其药物可接受的盐、前药或溶剂化物，以及药物可接受的载体、佐剂或赋形剂的药物组合物。

优选地，由GSK-3介导的疾病或疾病状态选自阿尔茨海默病、II型糖尿病、抑郁和脑损伤。

根据另一方面，上文所定义的通式(I)化合物可被用作生物学测定的反应物，优选作为GSK-3抑制的反应物。

附图的简要说明

图1表示1-苄基-3-萘-1-基-脲的1H-NMR和13C-NMR谱图

图2代表1-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-3-苄基-脲的1H-NMR和13C-NMR谱图

图3显示在不同浓度下测定的1-苄基-3-萘-1-基-脲的GSK-3活性的图。结果反映了与对照的对比。

图4显示在不同浓度下测定的1-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-3-苄基-脲的GSK-3活性的图。结果反映了与对照的对比。

本发明的详细描述

本发明的通式(I)脲衍生物是令人惊奇地显示对GSK-3酶具有良好的抑制效果，同时具有良好的稳定性和低毒的化学品。

如上文所指出的，本发明的第一方面涉及通式(I)化合物或其任何药物可接受的盐、前药或溶剂化物在制备用于治疗由GSK-3介导的疾病或疾病状态的药物中的用途。优选地，R_B包含芳香基团，并且更优选地，R_B具有至少10个芳香碳原子。

在优选实施方案中，通式(I)化合物具有与脲基团的N原子直接连接的芳香基团。

根据另一具体实施方案，R_B是取代或未取代的萘基基团，优选未取代的α-萘基基团。

优选地，R_B选自：

在优选实施方案中，R₃和R₄是H。

在另一优选实施方案中，R’₂、R’₃、R’₄、R’₅和R’₆均独立选自氢、取代或未取代的烷基、-C(＝O)R₇、-C(＝O)OR₈、-OR₁₂、-NR₁₅R₁₆或卤素，其中R₇、R₈、R₁₂、R₁₅和R₁₆如上文所定义。

优选地，R’₂、R’₃、R’₄、R’₅和R’₆是H。

两个优选的通式(I)化合物是：

在本发明中，措辞“GSK-3介导的疾病或疾病状态”是指已知GSK-3在其中起作用的任何疾病或其它有害的疾病情况或状态。该疾病或疾病状态可以是，但不限于糖尿病，与糖尿病相关的疾病状态，包括痴呆如阿尔茨海默病、帕金森病在内的慢性神经变性疾病状态，进行性核上性麻痹，亚急性硬化性全脑炎帕金森综合征，脑炎后帕金森综合征，拳击员脑炎，关岛帕金森综合征-痴呆复合征，匹克氏病，皮质基底节变性，额颞叶痴呆，亨廷顿舞蹈症，AIDS相关的痴呆，肌萎缩性侧索硬化，多发性硬化和神经外伤性疾病如急性中风、癫痫，情绪障碍如抑郁，精神分裂症和双相情感障碍，中风后功能恢复的促进，脑出血如由于单发性脑淀粉样血管病变，脱发，肥胖，高血压，多囊卵巢综合征，X综合征，缺血，脑损伤，外伤性脑损伤，癌，白细胞减少，唐氏综合征，卢伊体病，炎症，慢性炎症性疾病，癌和过渡增殖疾病如增生和免疫缺陷。

优选地，GSK-3介导的疾病或疾病状态是阿尔茨海默病、II型糖尿病、抑郁或脑损伤。

根据本发明的其它方面，其涉及下式化合物及其作为药物的用途。

本发明的另一方面是包含如上文所定义的化合物或其任何药物可接受的盐、前药或溶剂化物，以及药物可接受的载体、佐剂或赋形剂的药物组合物；优选地，所述药物组合物用于口服给药。可使用这种药物组合物治疗的优选的疾病或疾病状态可以是，但不限于糖尿病，与糖尿病相关的疾病状态，包括痴呆如阿尔茨海默病、帕金森病在内的慢性神经变性疾病状态，进行性核上性麻痹，亚急性硬化性全脑炎帕金森综合征，脑炎后帕金森综合征，拳击员脑炎，关岛帕金森综合征-痴呆复合征，匹克氏病，皮质基底节变性，额颞叶痴呆，亨廷顿舞蹈症，AIDS相关的痴呆，肌萎缩性侧索硬化，多发性硬化和神经外伤性疾病如急性中风、癫痫，情绪障碍如抑郁，精神分裂症和双相情感障碍，中风后功能恢复的促进，脑出血如由于单发性脑淀粉样血管病变，脱发，肥胖，高血压，多囊卵巢综合征，X综合征，缺血，脑损伤，外伤性脑损伤，癌，白细胞减少，唐氏综合征，卢伊体病，炎症，慢性炎症性疾病，癌和过度增殖疾病如增生和免疫缺陷。

本发明另一方面涉及用GSK-3抑制剂治疗或预防GSK-3介导的疾病或疾病状态的方法，该方法包括对需要这样治疗的患者给予治疗有效量的如上文所定义的通式(I)化合物或其药物组合物。

本发明的另一方面涉及用通式(I)化合物抑制生物样品中GSK-3活性，该方法包括使生物样品与通式(I)的GSK-3抑制剂接触。本文所用的术语“生物样品”包括，但不限于细胞培养物或其提取物；适用于体外测定的酶制剂；得自哺乳动物的活组织检查物质及其提取物；以及血液、唾液、尿液、粪便、精液、泪液或其它体液或其提取物。因此，本发明的一方面涉及通式I化合物作为生物学测定的反应物的用途，尤其是作为GSK-3抑制的反应物的用途。

在上述通式(I)化合物的定义中，下列术语具有以下的含义：

“烷基”是指由碳和氢原子组成的直链或支链的烃链基团，其不含有不饱和键，具有1至8个碳原子，并且通过单键与分子的其余部分相连，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等。烷基基团可被一个或多个取代基任选取代，所述取代基例如卤素、羟基、烷氧基、羧基、氰基、羰基、酰基、烷氧基羰基、氨基、硝基、巯基和烷基硫代。

“烷氧基”是指通式-OR_a基团，其中R_a是如上文所定义的烷基基团，所述烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基等。

“烷氧基羰基”是指通式-C(O)OR_a基团，其中R_a是如上文所定义的烷基基团，所述烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基等。

“烷基硫代”是指通式-SR_a基团，其中R_a是如上文所定义的烷基基团，所述烷基硫代如甲基硫代、乙基硫代、丙基硫代等。

“氨基”是指式-NH₂、-NHR_a或-NR_aR_b基团，其中R_a和R_b独立为如上文所定义的烷基基团。

“芳基”是指苯基、萘基、茚基、菲基或蒽基基团，优选为苯基或萘基基团。芳基基团可被一个或多个取代基任选取代，所述取代基如本文所定义的羟基、巯基、卤素、烷基、苯基、烷氧基、卤代烷基、硝基、氰基、二烷基氨基、氨基烷基、酰基和烷氧基羰基。

“芳烷基”是指与烷基基团连接的芳基基团。优选的实例包括苄基和苯乙基。

“酰基”是指通式-C(O)-R_c和-C(O)-R_d基团，其中R_c是如上文所定义的烷基基团并且R_d是如上文所定义的芳基基团，所述酰基如乙酰基、丙酰基、苯甲酰基等等。

“芳酰基烷基”是指被-R_a-C(O)-R_d取代的烷基基团，其中R_a是如上文所定义的烷基基团并且R_d是如上文所定义的芳基基团。优选的实例包括苯甲酰基甲基。

“羧基”是指式-C(O)OH基团。

“环烃基”是指稳定的3至10元单环或二环基团，其是饱和的或部分饱和的，并且其仅由碳和氢原子组成。除非在说明书中另外明确指明，术语“环烃基”旨在包括被一个或多个如烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、烷氧基、羧基和烷氧基羰基的取代基任选取代的环烃基基团。

“卤素”是指溴、氯、碘或氟。

“杂环”是指杂环基团。杂环是指稳定的3至15元的环，其由碳原子和1至5个杂原子组成，所述杂原子选自氮、氧和硫，所述杂环优选为具有一个或多个杂原子的4至8元环，更优选为具有一个或多个杂原子的5或6元环。为了本发明的目的，所述杂环可以是单环的、二环的或三环的环体系，其可以包括稠合环体系；并且杂环基团中的氮、碳或硫原子可被任选地氧化；氮原子可被任选地季铵化；并且所述杂环基团可以是部分或全部饱和的或芳香的。这样的杂环的实例包括，但不限于氮杂卓、苯并咪唑、苯并噻唑、呋喃、异噻唑、咪唑、吲哚、哌啶、哌嗪、嘌呤、喹啉、噻二唑、四氢呋喃、噻二唑、四氢呋喃、苯并二氧杂环戊烯、噻吩、苯并呋喃、吲唑、喹唑啉、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡啶、异噁唑、吡咯、吡唑、吡喃。

本文中本发明化合物中的取代基团的参考是指可在一个或多个可用的位置被一个或多个适当的基团取代的指定部分，所述适当的基团例如卤素，如氟、氯、溴和碘；氰基；羟基；硝基；叠氮基；烷酰基，如C1-6烷酰基基团如酰基等等；酰胺基；烷基基团包括那些具有1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的基团，并且更优选1至3个碳原子的基团；烯基和炔基基团包括具有一个或多个不饱和键并且具有2至约12个碳原子或2至约6个碳原子的基团；烷氧基基团具有一个或多个氧键和1至约12个碳原子或1至约6个碳原子；芳氧基如苯氧基；烷基硫代基团包括那些具有一个或多个硫醚键和1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的部分；烷基亚磺酰基基团包括那些具有一个或多个亚磺酰基键和1至12个碳原子或1至约6个碳原子的部分；烷基磺酰基基团包括那些具有一个或多个磺酰基键和1至12个碳原子或1至约6个碳原子的部分；氨基烷基基团如具有一个或多个N原子和1至12个碳原子或1至约6个碳原子的基团；未取代的环烃基，其中环烃基如上文所述；未取代的芳基，其中芳基如上文所述，尤其是苯基或萘基；以及芳烷基如苄基。除非另外指明，任选取代的基团可在所述基团的每一可取代位置具有取代基，并且每一取代基是互相独立的。

除非另外指明，本发明化合物还旨在包括其惟一不同是存在一个或多个同位素富集的原子的化合物。例如具有该结构，而氢被氘或氚取代或者碳被¹³C-或¹⁴C-富集的碳或¹⁵N-富集的氮取代的化合物落在本发明的范围内。

术语“药物可接受的盐、衍生物、溶剂化物、前药”是指任何药物可接受的盐、酯、溶剂化物或任何在被给予受者时能够提供(直接或间接地)本文所述化合物的其它化合物。然而，应该理解，非药物可接受的盐也落在本发明的范围内，这是因为它们可能被用于制备药物可接受的盐。能够通过本领域已知的方法进行盐、前药和衍生物的制备。

例如，本文所提供的化合物的药物可接受的盐可通过常规的化学方法从含有碱性或酸性基团的母体化合物合成。通常，通过例如在水或有机溶剂或二者的混合物中使游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量量的适当的碱或酸反应制备这样的盐。通常，优选非水介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。酸加合盐的实例包括矿物酸加合盐如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐和有机酸加合盐如乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬素盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐。碱加合盐的实例包括无机盐如钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、镁盐、铝盐和锂盐，以及有机碱盐如乙二胺、乙醇胺、N，N-二烷基乙醇胺、三乙醇胺、葡糖胺和碱性氨基酸盐。

尤其优选的衍生物或前药是相对于母体物质，那些当被给予患者时可以增加本发明化合物的生物利用度(例如允许口服给药的化合物更容易被吸收入血液)的衍生物或前药或那些可以增强母体化合物传输至生物腔室(如脑或淋巴系统)的衍生物或前药。

任何通式(I)化合物的前药化合物均在本发明的范围内。术语“前药”以其最广泛的含义使用，并涵盖那些在体内转变为本发明化合物的衍生物。这样的衍生物对本领域技术人员是显而易见的，并根据存在于分子中的官能团，所述衍生物包括但不限于本发明化合物的下列衍生物：酯、氨基酸酯、磷酸酯、金属盐磺酸酯、氨基甲酸酯和酰胺。给定的起作用化合物的前药的公知制备方法的实例对本领域技术人员是已知的，并可在例如Krogsgaard-Larsen et al.“Textbook ofDrugdesign and Discovery(药物设计和发现教科书)”Taylor&Francis(April 2002)中找到。

本发明化合物可以是游离化合物或溶剂化物(如水合物)的结晶形式，并且旨在将两种形式均包含在本发明的范围内。溶剂化方法是本领域公知的。适当的溶剂化物是药物可接受的溶剂化物。在具体实施方案中，溶剂化物是水合物。

通式(I)化合物或其盐或溶剂化物优选为药物可接受的或基本纯的形式。药物可接受的形式的一个意思是具有药物可接受的纯度水平，排除了通常的药物添加剂，例如稀释剂和载体，并且不包括在正常剂量水平被认为有毒性的物质。药物物质的纯度水平优选超过50％，更优选超过70％，最优选超过90％。在优选实施方案中，为超过95％的通式(I)化合物或其盐、溶剂化物或前药。

由上述通式(I)表示的本发明化合物根据手性中心的存在可包括对映异构体或者根据多重键的存在可包括异构体(如Z、E)。单独的异构体、对映异构体或非对映异构体及其化合物均落在本发明的范围内。

能够通过可得的合成方法得到上文所定义的通式(I)化合物，例如通过在适当的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氧六环、二氯甲烷或四氢呋喃中，在+20℃至+150℃的温度下进行下列反应：

一优选的药物可接受的形式是结晶形式，包括那些药物组合物中的形式。在盐和溶剂化物的情况下，其它的离子和溶剂部分也必须是无毒的。本发明化合物可以不同的多晶型形式存在，旨在使本发明涵盖所有这样的形式。

药物组合物的实例包括用于口服、局部或肠胃外给药的任何固体(片剂、丸剂、胶囊、颗粒剂等)或液体(溶液、混悬液或乳剂)组合物。

在优选实施方案中，所述药物组合物是口服形式。用于口服给药的适当的剂型可以是片剂和胶囊并且可含有本领域已知的常规赋形剂，例如粘合剂，如糖桨、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄芩胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，如乳糖、食糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸；压片润滑济，如硬脂酸镁；崩解剂，如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸钠或微晶纤维素；或药物可接受的润湿剂，如十二烷基硫酸钠。

可通过常规的混合、填充或压片方法制备固体口服组合物。可使用重复混合操作通过应用大量填充剂使活性试剂分布在整个组合物中。这样的操作是本领域中常规的。可通过例如湿法或干法造粒并任选地根据通常的药物实践中公知的方法，特别是用肠溶衣进行包衣而制备片剂。

还可为肠胃外给药而对药物组合物进行改变，例如适当单位剂型的无菌溶液、混悬液或冻干产物。能够使用足够的赋形剂，例如填充剂、缓冲剂或表面活性剂。

可使用标准方法制备所提到的制剂，例如在西班牙和美国药典以及类似的参考文献中描述或提到的的那些方法。

本发明的化合物和组合物的给药可通过任何适当的方法，例如静脉内输注、口服制剂以及腹膜内和静脉内给药。优选口服给药，这是由于对患者的方便性以及许多待治疗疾病的慢性特征。

通常，本发明化合物的有效给药量取决于所选化合物的相对功效、待治疗疾病的严重性以及患者的体重。然而，通过将活性化合物以每天一次或多次给药，例如每天1、2、3或4次，通常，每天总剂量为0.1至1000mg/kg/天。

本发明化合物和组合物可与其它药物共同使用以提供联合治疗。所述其它药物可形成同一组合物的一部分，或以单独的给药组合物同时或不同时提供。

下文将通过实施例对本发明进一步说明。它们不应该被解释为对由权利要求所定义的本发明范围的限制。

实施例

通式II化合物的制备

本发明的通式II化合物的制备是如上文所述的通过使适宜的异氰酸酯与适宜的胺反应以得到相应的脲。

实施例1

1-苄基-3-萘-1-基-脲的制备

使0.44ml(4mmol)的苄胺与0.58ml(4mmol)的2-异氰酸基萘在室温下于二氯甲烷中反应过夜：

将得到的白色沉淀过滤并用二乙醚洗涤。得到1.18g的白色粉末，其分子量为276。相应的1H-NMR和13C-NMR谱图示于图1。其显示白色化合物是1-苄基-3-萘-1-基-脲。

实施例2

1-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-3-苄基-脲的制备

使0.44ml(4mmol)的苄胺与654.5mg(4mmol)的5-异氰酸基-苯并[1，3]二氧杂环戊烯在室温下于二氯甲烷中反应过夜：

将得到的白色沉淀过滤并用二乙醚洗涤。得到1g白色粉末，其分子量为276。相应的1H-NMR和13C-NMR谱图示于图2。其显示白色固体为1-苄基-3-萘-1-基-脲。

生物学方法

GSK-3β抑制

通过将重组人GSK-3酶、磷酸盐源和GSK-3底物的混合物在存在或不存在相应的待测化合物时进行孵育，并且通过测量该混合物中的GSK-3活性而测定GSK-3β活性。

在8mM pH7.3 MOPS、0.2mM EDTA、10mM MgCl₂和0.25mM中原钒酸钠中，在62.5μM的磷酸糖原合酶肽-2(GS-2)、0.5μCiγ-³³P-ATP以及未标记的最终浓度为12.5μM的ATP的存在下测定重组人糖原合酶激酶3β。最终测定体积为20μl。于30℃下孵育30分钟后，将15μl等份点在P81磷酸纤维素纸上。将过滤器洗涤四次，每次至少10分钟，并在闪烁计数器中用1.5ml的闪烁混合剂计数。

在不同的浓度下测量本发明化合物存在下的GSK-3活性值；结果与对照进行比较，示于图3和4。

使用GraphPad Prism通过非线性回归分析抑制曲线以计算化合物的IC50值。IC50(示出50％酶抑制的浓度)值列于表1：

表1

化合物	IC50
		1-苄基-3-萘-1-基-脲	17.1
1-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-3-苄基-脲	38.4

Claims (16)

1.选自以下的化合物或其任何药物可接受的盐在制备用于治疗和/或预防GSK-3介导的疾病或疾病状态的药物中的用途，

其中所述疾病或疾病状态选自糖尿病，慢性神经变性疾病状态，神经外伤性疾病，癫痫，情绪障碍，脱发，肥胖，高血压，多囊卵巢综合征，X综合征，缺血，脑损伤，白细胞减少，唐氏综合征，卢伊体病，炎症，癌，过度增殖疾病和免疫缺陷。

2.如权利要求1所述的用途，其中所述慢性神经变性疾病状态为痴呆。

3.如权利要求1所述的用途，其中所述慢性神经变性疾病状态选自阿尔茨海默病、帕金森病、进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎帕金森综合征、脑炎后帕金森综合征、拳击员脑炎、关岛帕金森综合征-痴呆复合征、匹克氏病、皮质基底节变性、额颞叶痴呆、亨廷顿舞蹈症、AIDS相关的痴呆、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化。

4.如权利要求3所述的用途，其中所述慢性神经变性疾病状态是阿尔茨海默病。

5.如权利要求3所述的用途，其中所述慢性神经变性疾病状态是 进行性核上性麻痹。

6.如权利要求1所述的用途，其中所述疾病是II型糖尿病。

7.如权利要求1所述的用途，其中所述神经外伤性疾病是急性中风。

8.如权利要求1所述的用途，其中所述情绪障碍选自抑郁、精神分裂症和双相情感障碍。

9.如权利要求8所述的用途，其中所述情绪障碍是抑郁。

10.如权利要求1所述的用途，其中所述疾病是脑损伤。

11.如权利要求10所述的用途，其中所述疾病是外伤性脑损伤。

12.如权利要求1所述的用途，其中所述疾病是慢性炎症性疾病。

13.如权利要求1所述的用途，其中所述过度增殖疾病是增生。

14.下式化合物

15.药物组合物，其包含权利要求14所定义的化合物或其药物可接受的盐和药物可接受的载体或赋形剂。 

16.用于口服给药的权利要求15所述的药物组合物。 

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