BRPI0615968A2 - uso de um composto, composto, composição farmacêutica e método para o tratamento ou a prevenção de uma doença ou condição mediada pela gsk-3 com um inibidor de gsk-3 - Google Patents

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BRPI0615968A2
BRPI0615968A2 BRPI0615968-0A BRPI0615968A BRPI0615968A2 BR PI0615968 A2 BRPI0615968 A2 BR PI0615968A2 BR PI0615968 A BRPI0615968 A BR PI0615968A BR PI0615968 A2 BRPI0615968 A2 BR PI0615968A2
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Ana Fuertes Huerta
Maria Luisa Navarro Rico
Maria Jose Peres Puerto
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Abstract

USO DE UM COMPOSTO, COMPOSTO, COMPOSIçAO FARMACêUTICA E MéTODO PARA O TRATAMENTO OU A PREVENçAO DE UMA DOENçA OU CONDIçAO MEDIADA PELA GSK-3 COM UM INIBIDOR DE GSK-3 A invenção refere-se aos derivados de uréia da fórmula (1) como inibidores da cinase 3, da sintase de glicogênio, GSK- 3, aos processos de preparação de tais compostos, às composições farmacêuticas que compreendem os mesmos, e a seu uso para o tratamento e/ou a profilaxia de uma doença em que a GSK-3 está envolvida, tais como o mal de Alzheimer ou o diabetes meilitus não-dependente da insulina.

Description

USO DE UM COMPOSTO, COMPOSTO, COMPOSIÇÃOFARMACÊUTICA E MÉTODO PARA O TRATAMENTO OU A PREVENÇÃO DEUMA DOENÇA OU CONDIÇÃO MEDIADA PELA GSK-3 COM UM INIBIDORDE GSK-3
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a inibidores deenzimas e, mais particularmente, a derivados de uréia comoinibidores da cinase 3β da sintase de glicogênio, GSK-3,aos processos de preparação de tais compostos, àscomposições farmacêuticas que compreendem os mesmos, e aoseu uso para o tratamento e/ou a profilaxia de uma doençaem que a GSK-3 está envolvida, tais como o mal de Alzheimerou o diabetes mellitus não-dependente da insulina.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A busca por novos agentes terapêuticos tem sidobastante auxiliada nos últimos anos pela melhor compreensãoda estrutura das enzimas e de outras biomoléculasassociadas com as doenças alvo. Uma classe importante deenzimas que tem sido o objeto de estudo extensivo inclui ascinases de proteína. Muitas doenças estão associadas comrespostas celulares anormais provocadas por eventosmediados pela cinase de proteína. Essas doenças incluemdoenças autoimunes, doenças inflamatórias, doençasneurológicas e neurodegenerativas, câncer, doençascardiovasculares, alergias e asma, mal de Alzheimer oudoenças relacionadas aos hormônios. Conseqüentemente, temhavido um esforço substancial na química medicinal paraencontrar inibidores da cinase de proteína que sejameficazes como agentes terapêuticos.
A cinase-3 da sintase de glicogênio (GSK-3) é umacinase da proteína serina/treonina que compreende asisoformas α e β, cada uma das quais é codificada por genesdistintos (Coghlan et al. , Chemistry & Biologyl 7, 793-803(2000); Kim e Kimmel, Curr. Opinion Genetics Dev., 10, 508-514 (2000)). A cinase-3 da sintase de glicogênio (GSK-3) dacinase de treonina/serina desempenha um papel essencial emvários trajetos de sinalização ligados ao receptor (Doble,BW7 Woodgett, JR J. Cell Sei. 2003, 116:1175-1186). Adesregulação dentro desses trajetos é considerada um eventocrucial no desenvolvimento de diversos distúrbios humanospredominantes, tais como o diabetes tipo II (Kaidanovich O,Eldar-Finkelman H, Expert Opin. Ther. Targets, 2002, 6:555-561), o mal de Alzheimer (Grimes CA, Jope RS, Prog.Neurobiol. 2001, 65:391-426), distúrbios do SNC tais como odistúrbio maníaco-depressivo e doenças neurodegenerativas edistúrbios inflamatórios crônicos (Hoeflich KP, Luo J,Rubie EA, Tsao MS, Jin O, Woodgett J, Nature 2000, 406:86-90). Essas doenças podem ser causadas por, ou resultam daoperação anormal de determinados trajetos de sinalização decélulas em que a GSK-3 desempenha um papel.
Foi verificado que a GSK-3 fosforila e modula aatividade de uma série de proteínas reguladoras. Essasproteínas incluem a sintase de glicogênio que são asenzimas que limitam a taxa necessária para a síntese deglicogênio, a proteína associada ao microtúbulo Tau, ofator de transcrição do gene β-catenina, o fator deiniciação da tradução elF2B, bem como a liase do citrato deATP, a axina, o fator 1 de choque ao calor, c-Jun, c-Myc,c-Myb, CREB e CEPBa. Esses vários alvos da proteínaimplicam a GSK-3 em muitos aspectos do metabolismo, daproliferação, da diferenciação e do desenvolvimentocelular.
Atualmente, a inibição de GSK-3 pode representaruma estratégia viável para o desenvolvimento de novasentidades medicinais para o tratamento de tais doençasimpróprias (Martinez A, Castro A, Dorronsoro I, Alonso M,Med. Res. Rev., 2002, 22:373-384), desfosforilação de Tau eprocessamento amilóide ou modulação transcripcional,respectivamente.
No estado da técnica, qualquer composto quecontém um grupo uréia já foi descrito como dotado daspropriedades inibitórias de GSK-3. Este é o caso, porexemplo, das publicações de pedidos de patentesW003/004472, W003/004475 e W003/089419. Cada uma dessaspublicações refere-se a um número muito amplo de compostosdefinidos por uma estrutura de Markush, sendo que a ditaestrutura é grande e complexa, circunstância esta que tornaa sua preparação mais complicada e aumenta a probabilidadede reatividade dos compostos. Particularmente, essescompostos pertencem a subgrupos estruturais tais comocompostos substituídos por tiazol e aminas heterocíclicas.
Esses compostos podem conter, entre muitos outros grupos,um grupo funcional uréia. Acredita-se que estes compostosgeralmente tenham efeitos inibitórios sobre a GSK-3 e,desse modo, atividade potencial no tratamento e naprevenção de uma série de doenças relacionadas à GSK-3,tais como demências, diabetes e distúrbios do humor. Nãoobstante, nenhum resultado a respeito da inibição de GSK-3para qualquer composto particular é incluído em nenhuma daspublicações acima mencionadas; isto é, para aqueles quecompreendem um grupo funcional uréia, não é mostrado nenhumresultado que prove realmente qualquer atividade destesderivados de uréia.
Por outro lado, a publicação de pedido de patenteW003/004478 e o artigo "Structural Insights and BiologicalEffects of GSK-3 Specific Inhibitor AR-A01441811, J. Biol.Chem., 278 (46), 2003 tratam de uma uréia particular, a 4-(4-metoxibenzil)-N1 -(5-nitro-l,3-tiazol-2-il)uréia; essauréia tem certamente uma estrutura bem menor e mais simplesdo que as uréias mencionadas acima. Ela é descrita comodotada de propriedades inibitórias da GSK-3 e, desse modo,como tendo uma atividade potencial para o tratamento e/ou aprevenção de numerosas condições associadas com a cinase 3da sintase de glicogênio. Não obstante, não está claro se oefeito inibitório da GSK-3 é devido à própria uréia ou aonitro-tiazol, uma vez que os compostos heterocíclicos foramdescritos como tendo propriedades inibitórias da GSK-3,vide, por exemplo, o pedido de pedido de patenteW003/089419 acima mencionado.
Algumas outras uréias foram descritas com relaçãoao tratamento de distúrbios neurológicos, com relação amétodos de ação completamente diferentes, por exemplo, opedido de patente W000/06156, em que as uréias sãodescritas como sendo potencializadoras da função doreceptor de glutamato.
Ainda há, portanto, a necessidade de encontrarbons inibidores de GSK-3, que sejam eficazes e seletivos etenham boas propriedades de "aplicação de droga", isto é,boas propriedades farmacêuticas relacionadas àadministração, distribuição, metabolismo e excreção. Umavantagem adicional seria encontrar compostos com estruturassimples, estáveis, que fossem fáceis de serem preparadospor meio de procedimentos comuns conhecidos pelo elementoversado na técnica.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Foi verificado agora que um grupo de derivados deuréia estável e pequeno exibe efeitos inibitórios na enzimada GSK-3.
Uso de um composto da fórmula (1)<formula>formula see original document page 6</formula>
ou qualquer sal, pró-medicamento ou solvatofarmaceuticamente aceitável do mesmo,em que:
Rb é selecionado entre alquila substituída ounão-substituída, cicloalquila substituída ou não-substituída, arila substituída ou não-substituída, em que aarila é selecionada do grupo fenila, naftila, fenantrila eantracila, aralquila substituída ou não-substituída, em quearalquila é benzila, o heterociclo é selecionado do grupoazepinas, benzimidazol, benzotiazol, furano, imidazol,indol, piperidina, piperazina, purina, tiadiazol,tetraidrofurano, benzodioxol, tiofeno, benzofurano,indazol, quinazolina, piridazina, pirimidina, pirazina,piridina, isoxazol, pirrol, pirano, -OR5 e -S(O)t-Rs/ em queRb compreende de oito a quinze átomos selecionados entre C,O, N e S,
com a condição que Rb não seja um heterociclosubstituído por um heterociclo,R3, R4, R12, R13, R14, R'5 e R16 são selecionadosindependentemente entre hidrogênio, alquila substituída ounão-substituída, cicloalquila substituída ou não-substituída, alquenila substituída ou não-substituída,arila substituída ou não-substituída, heterociclosubstituído ou não-substituído, -C(=0)R7, -C(=0)OR8,C (=0) NR9R10, -C=NR11, -CN, -OR12, -OC (=0) R13, -S (OJt-Ri4, -NR15R16, -NR17C (=0) R18, -NO2, -N=CR19R20 ou halogênio, em queR3 e R4 podem formar conjuntamente um grupo =0 e em quequalquer par de R3 R12, R3 R16, R4 R'2, R4 R16, R12 R13, R13R14, R14 R'5, R'5 R16/ Ris Rie, R17 Ris OU R19 R20 pode formarconjuntamente um substituinte cíclico;
t é 0, 1, 2, 3 ;
R5 é selecionado entre hidrogênio, alquila, arilae heterociclo;
R7, R8, R9, R10, R11, R12, R3.3, R14, R15, R16, R17, R18?R19 e R20 são selecionados independentemente entrehidrogênio, alquila substituída ou não-substituída,cicloalquila substituída ou não-substituída, alquenilasubstituída ou não-substituída, arila substituída ou não-substituída, heterociclo substituído ou não-substituído,alcóxi substituído ou não-substituído, arilóxi substituídoou não-substituído, halogênio, na manufatura de ummedicamento para o tratamento e/ou a prevenção de umadoença ou condição mediada pela GSK-3 em que a doença oucondição é selecionada do grupo de diabetes, condiçõesassociadas com o diabetes, condições neurodegenerativascrônicas incluindo demências tais como mal de Alzheimer,mal de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva,parkinsonismo panencefalitico esclerosante subagudo,parkinsonismo pós-encefalítico, encefalite pugilística,complexo de demência-parkinsonismo de Guam, mal de Pick,degeneração corticobasal, demência frontotemporal, mal deHuntington, demência associada à AIDS, esclerose lateralamiotrófica, esclerose múltipla e doenças neurotraumáticastais como acidente vascular cerebral agudo, epilepsia,distúrbios do humor tais como a depressão, a esquizofreniae os distúrbios bipolares, promoção de recuperaçãofuncional após acidente vascular cerebral, sangramentocerebral tal como devido à angiopatia amilóide cerebralsolitária, perda de cabelo, obesidade, hipertensão,síndrome do ovário policístico, sindrome X, isquemia, lesãocerebral, lesão cerebral traumática, câncer, leucopenia,sindrome de Down, doença com corpos de Lewy, inflamação,doenças inflamatórias crônicas, câncer e doençashiperproliferativas como as hiperplasias e aimunodeficiência.
Os compostos preferidos são aqueles em que Rbcompreende um grupo aromático.
Em uma realização particular, Rb tem pelo menosdez átomos de carbono aromáticos.
Em um aspecto adicional, a invenção refere-se aum composto da fórmula
Em um outro aspecto, a invenção refere-se a umacomposição farmacêutica que compreende um composto dafórmula (I) tal como descrito acima ou um sal, pró-medicamento ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmoe um carreador, adjuvante ou veículo farmaceuticamenteaceitável.
De preferência, a doença ou condição mediada pelaGSK-3 é selecionada entre o mal de Alzheimer, o diabetestipo II, a depressão e a lesão cerebral.
De acordo com um outro aspecto, os compostos dafórmula (I) tal como definido acima podem ser utilizadoscomo reativos para ensaios biológicos, de preferência comoum para a inibição da GSK-3.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
Figura 1 - Representa os espectros de IH-NMR e 13C-NMR del-benzil-3-naftalen-l-il-uréia
Figura 2 - Representa os espectros de IH-NMR e 13C-NMR de1-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-benzil-uréia
Figura 3 - Diagrama que mostra a atividade de GSK-3 de 1-benzil-3-naftalen-l-il-uréia medida em concentraçõesdiferentes. Os resultados são refletidos em comparação como controle.
Figura 4 - Diagrama que mostra a atividade de GSK-3 de 1-Benzo[1,3]dioxol-5-il-3-benzil-uréia medida emconcentrações diferentes. Os resultados são refletidos emcomparação com o controle.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Os derivados de uréia da fórmula (I) de acordocom a presente invenção são as entidades químicas queexibiram surpreendentemente bons efeitos inibitórios sobrea enzima de GSK-3, juntamente com boa estabilidade e baixatoxicidade.
Conforme indicado acima, em um primeiro aspecto,a presente invenção refere-se ao uso de compostos dafórmula (I) ou qualquer sal, pró-medicamento ou solvatofarmaceuticamente aceitável dos mesmos, na preparação de ummedicamento para o tratamento de uma doença ou de umacondição mediada pela GSK-3. De preferência, Rb compreendeum grupo aromático e, ainda com mais preferência, Rb tempelo menos dez átomos de carbono aromáticos.
Em uma realização preferida, o composto dafórmula (I) tem um grupo aromático que é ligado diretamenteao átomo N do grupo uréia.
De acordo com uma outra realização particular, Rbé um grupo naftila substituído ou não-substituído, depreferência um grupo alfa-naftila não-substituído.
De preferência, Rb é selecionado entre:
<formula>formula see original document page 10</formula>
Em uma realização particular, R3 e R4 são H.Em uma outra realização particular, R12, R13, R'4,
R'5 e R'6 são selecionados independentemente entrehidrogênio, alquila substituída ou não-substituída,C(=0)R7, -C (=0) OR8, -ORi2, -NRi5Ri6 ou halogênio, em que R7,R8, Ri2, Ris e Ri6 são definidos tal como acima.
De preferência, R12, R'3, R'4, R's e R16 são H.Dois compostos preferidos da fórmula (I) são:
Dentro da presente invenção, a expressão "doençaou condição mediada pela GSK-3" significa qualquer doençaou outra condição ou estado deletério em que a GSK-3 éconhecida por desempenhar um papel. Essa doença ou condiçãopode ser, mas sem ficar a elas limitada, a diabetes,condições associadas com o diabetes, condiçõesneurodegenerativas crônicas incluindo demências tais comomal de Alzheimer, mal de Parkinson, paralisia supranuclearprogressiva, parkinsonismo panencefalitico esclerosantesubagudo, parkinsonismo pós-encefalitico, encefalitepugilistica, complexo de demência-parkinsonismo de Guam,mal de Pick, degeneração corticobasal, demênciafrontotemporal, mal de Huntington, demência associada àAIDS, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla edoenças neurotraumáticas tais como acidente vascularcerebral agudo, epilepsia, distúrbios do humor tais como adepressão, a esquizofrenia e os distúrbios bipolares,promoção de recuperação funcional após acidente vascularcerebral, sangramento cerebral tal como devido à angiopatiaamilóide cerebral solitária, perda de cabelo, obesidade,hipertensão, sindrome do ovário policistico, sindrome X,isquemia, lesão cerebral, lesão cerebral traumática,câncer, leucopenia, sindrome de Down, doença com corpos deLewy, inflamação, doenças inflamatórias crônicas, câncer edoenças hiperproliferativas como as hiperplasias e aimunodeficiência.
De preferência, a doença ou condição mediada pelaGSK-3 é o mal de Alzheimer, o diabetes tipo II, a depressãoou a lesão cerebral.
De acordo com aspectos adicionais da invenção, amesma refere-se a um composto da fórmulae ao seu uso como um medicamento.
Um outro aspecto da presente invenção é umacomposição farmacêutica que compreende um composto tal comodefinido acima ou qualquer sal, pró-medicamento ou solvatofarmaceuticamente aceitável do mesmo e um carreador,adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável; depreferência, a dita composição farmacêutica é para aadministração oral. As doenças ou condições preferidas quepodem ser tratadas com esta composição farmacêutica podemser, mas sem ficar a elas limitadas a diabetes, condiçõesassociadas com o diabetes, condições neurodegenerativascrônicas incluindo demências tais como mal de Alzheimer,mal de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva,parkinsonismo panencefalítico esclerosante subagudo,parkinsonismo pós-encefalítico, encefalite pugilística,complexo de demência-parkinsonismo de Guam, mal de Pick,degeneração corticobasal, demência frontotemporal, mal deHun.tington, demência associada à AIDS, esclerose lateralamiotrófica, esclerose múltipla e doenças neurotraumáticastais como acidente vascular cerebral agudo, epilepsia, osdistúrbios do humor tais como a depressão, a esquizofreniae os distúrbios bipolares, promoção de recuperaçãofuncional após acidente vascular cerebral, sangramentocerebral tal como devido à angiopatia amilóide cerebralsolitária, perda de cabelo, obesidade, hipertensão,síndrome do ovário policístico, síndrome X, isquemia, lesãocerebral, lesão cerebral traumática, câncer, leucopenia,síndrome de Down, doença com corpos de Lewy, inflamação,doenças inflamatórias crônicas, câncer e doençashiperproliferativas como as hiperplasias e aimunodeficiência.
Um outro aspecto da presente invenção refere-se aum método para o tratamento ou a prevenção de uma doença oucondição mediada pela GSK-3 com um inibidor de GSK-3, sendoque o método compreende a administração a um paciente comnecessidade de tal tratamento de uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) talcomo definido acima ou de uma composição farmacêutica domesmo.
Em um outro aspecto, a invenção refere-se àinibição da atividade de GSK-3 em uma amostra biológica comos compostos da fórmula (I), sendo que o método compreendea colocação da amostra biológica em contato com um inibidorde GSK-3 da fórmula (I). O termo "amostra biológica", talcomo empregado na presente invenção, inclui, sem limitação,culturas de células ou extratos das mesmas; preparados deuma enzima apropriada para ensaio in vitro; materialbiopsiado obtido de um mamífero ou extratos do mesmo; esangue, saliva, urina, fezes, sêmen, lágrimas ou outrosfluidos corpóreos ou extratos dos mesmos. Desse modo, em umaspecto, a invenção refere-se ao uso dos compostos dafórmula I como reativos para ensaios biológicos, emparticular como um reativo para a inibição de GSK-3.
Na definição acima dos compostos da fórmula (I)os seguintes termos têm o significado indicado:
"Alquila" refere-se a um radical da cadeia dehidrocarboneto linear ou ramificada que consiste em átomosde carbono e hidrogênio, não contendo nenhuma saturação,contendo um a oito átomos de carbono e que é unido aorestante da molécula por uma única ligação, por exemplo,metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, t-butila, n-pentila, etc. Os radicais alquila podem ser opcionalmentesubstituídos por um ou mais substituintes tais como halo,hidróxi, alcóxi, carbóxi, ciano, carbonila, acila,alcoxicarbonila, amino, nitro, mercapto e alquiltio.
"Alcóxi" refere-se a um radical da fórmula -ORaem que Ra é um radical alquila tal como definido acima, porexemplo, metóxi, etóxi, propóxi, etc.
"Alcóxi carbonila" refere-se a um radical dafórmula -C(O)ORa em que Ra é um radical alquila tal comodefinido acima, por exemplo, metóxi carbonila, etóxicarbonila, propóxi carbonila, etc.
"Alquiltio" refere-se a um radical da fórmula -SRa em que Ra é um radical alquila tal como definido acima,por exemplo, metiltio, etiltio, propiltio, etc.
"Amino" refere-se a um radical da fórmula -NH2, -NHRa ou -NRaRb, em que Ra e Rb são independentemente umradical alquila tal como definido acima.
"Arila" refere-se a um radical fenila, naftila,indenila, fenantrila ou antracila, de preferência umradical fenila ou naftila. 0 radical arila pode seropcionalmente substituído por um ou mais substituintes taiscomo hidróxi, mercapto, halo, alquila, fenila, alcóxi,haloalquila, nitro, ciano, dialquilamino, aminoalquila,acila e alcoxicarbonila, tal como definido na presenteinvenção.
"Aralquila" refere-se a um grupo arila ligado aum grupo alquila. Os exemplos preferidos incluem benzila efenetila.
"Acila" refere-se a um radical da fórmula -C(O)-Rc e -C(O)-C(O)-Rd em que Rc é um radical alquila tal comodefinido acima e Rd é um radical arila tal como definidoacima, por exemplo, acetila, propionila, benzoila, e outrosainda.
"Arilalquila" refere-se a um grupo alquilasubstituído por -Ra-C(O)-Rd, em que Ra é um radical alquilacomo definido acima e Rd é um radical arila tal comodefinido acima. Os exemplos preferidos incluembenzoilmetila.
"Carbóxi" refere-se a um radical da fórmula -C(O)OH.
"Cicloalquila" refere-se a um radical monocíclicoou bicíclico de três a dez elementos estável que é saturadoou parcialmente saturado e que consiste unicamente emátomos de carbono e de hidrogênio. A menos que estejaindicado de alguma outra maneira especificamente norelatório descritivo, o termo "cicloalquila" se presta aincluir os radicais cicloalquila que são substituídosopcionalmente por um ou por mais tais como alquila, halo,hidróxi, amino, ciano, nitro, alcóxi, carbóxi ealcoxicarbonila.
"Halo" refere-se ao bromo, cloro, iodo ou fluoro.
"Heterociclo" refere-se a um radicalheterociclila. 0 heterociclo refere-se a um anel de três aquinze elementos estável que consiste em átomos de carbonoe um a cinco heteroátomos selecionados do grupo queconsiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, de preferênciaum anel de quatro a oito elementos com um ou maisheteroátomos, com mais preferência um anel de cinco ou seiselementos com um ou mais heteroátomos. Para as finalidadesda presente invenção, o heterociclo pode ser um sistema deanel monocíclico, bicíclico ou tricíclico, que pode incluirsistemas de anel fundidos; e os átomos de nitrogênio,carbono ou enxofre no radical heterociclila podem seropcionalmente oxidados; o átomo de nitrogênio pode seropcionalmente quaternizado; e o radical heterociclila podeser parcialmente ou inteiramente saturado ou aromático. Osexemplos de tais heterociclos incluem, mas sem ficar a eleslimitados, azepinas, benzimidazol, benzotiazol, furano,isotiazol, imidazol, indol, piperidina, piperazina, purina,quinolina, tiadiazol, tetraidrofurano, tiadiazol,tetraidrofurano, benzodioxol, tiofeno, benzofurano,indazol, quinazolina, piridazina, pirimidina, pirazina,piridina, isoxazol, pirrol, pirazol, pirano.
As referências na presente invenção aos grupossubstituídos nos compostos da presente invenção referem-seã porção especificada que pode ser substituída em uma oumais posições disponíveis por um ou mais gruposapropriados, por exemplo, halogênio, tal como o fluoro, ocloro, o bromo e o iodo; ciano; hidroxila; nitro; azido;alcanoíla tal como um grupo alcanoíla Ci-6 tal como acila eoutros ainda, carboxamido; grupos alquila incluindo aquelesgrupos que têm um a aproximadamente doze átomos de carbonoou de um a aproximadamente seis átomos de carbono e commais preferência um a três átomos de carbono; gruposalquenila e alquinila incluindo os grupos que têm um oumais enlaces insaturados e de dois a aproximadamente dozeátomos de carbonos ou de dois a aproximadamente seis átomosde carbono; grupos alcóxi que têm um ou mais enlaces deoxigênio e de um a aproximadamente doze átomos de carbonoou de um a aproximadamente seis átomos de carbono; arilóxital como fenóxi; grupos alquiltio incluindo as porções quetêm um ou mais enlaces de tioéter e de um a aproximadamentedoze átomos de carbono ou de um a aproximadamente seisátomos de carbono; grupos alquilsulfinila incluindo asporções que têm uma ou mais ligações sulfinila e de um aaproximadamente doze átomos de carbono ou de um aaproximadamente seis átomos de carbono; gruposalquilsulfonila incluindo aquelas porções que têm um oumais ligações sulfonila e de um a aproximadamente dozeátomos de carbono ou de um a aproximadamente seis átomos decarbono; grupos aminoalquila tais como os grupos que têm umou mais átomos de N e de um a aproximadamente doze átomosde carbono ou de um a aproximadamente seis átomos decarbono; cicloalquila não-substituída, em que acicloalquila é tal como descrito acima; arila não-substituída, em que a cicloalquila é tal como descritoacima, particularmente fenila ou naftila; e aralquila talcomo benzila. A menos que esteja indicado de alguma outramaneira, um grupo opcionalmente substituído pode ter umsubstituinte em cada posição substituível do grupo e cadasubstituição é independente da outra.
A menos que esteja indicado de alguma outramaneira, os compostos da invenção também se prestam aincluir os compostos que diferem somente na presença de umou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, oscompostos que têm as presentes estruturas, com exceção dasubstituição de um hidrogênio por um deutério ou por umtrítio ou a substituição de um carbono por um carbonoenriquecido 13C ou 14C ou por um nitrogênio enriquecido 15N,estão dentro do âmbito da presente invenção.
Os termos "sais, derivados, solvatos, pró-medicamentos farmaceuticamente aceitáveis" referem-se aqualquer sal, éster, solvato farmaceuticamente aceitável oua qualquer outro composto que, quando da administração aoreceptor, possa prover (direta ou indiretamente) umcomposto tal como descrito na presente invenção. Noentanto, deve ser apreciado que os sais não-farmaceuticamente aceitáveis também estão dentro do âmbitoda invenção, uma vez que eles podem ser úteis na preparaçãode sais farmaceuticamente aceitáveis. A preparação dossais, das pró-medicamentos e dos derivados pode serrealizada pelos métodos conhecidos no estado da técnica.
Por exemplo, os sais farmaceuticamente aceitáveisdos compostos apresentados na presente invenção sãosintetizados a partir do composto original que contém umaporção básica ou ácida por meio de métodos químicosconvencionais. Geralmente, tais sais são preparados, porexemplo, ao reagir às formas ácidas ou básicas livresdestes compostos com uma quantidade estequiométrica da baseou do ácido apropriado em água ou em um solvente orgânicoou em uma mistura dos dois. Geralmente, os meios não-aquosos como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ouacetonitrilo são os preferidos. Os exemplos de sais deadição ácida incluem sais minerais de adição de ácido taiscomo, por exemplo, cloridreto, bromidreto, hidroiodeto,sulfato, nitrato, fosfato e sais orgânicos de adição deácido tais como, por exemplo, acetato, maleato, fumarato,citrato, oxalato, succinato, tartarato, malato, mandelato,metanossulfonato e p-toluenossulfonato. Os exemplos de saisde adição alcalinos incluem sais inorgânicos tais como, porexemplo, sais de sódio, potássio, cálcio, amônio, magnésio,alumínio e lítio e sais orgânicos alcalinos tais como, porexemplo, sais de etilenodiamina, etanolamina, N, N-dialquilenoetanolamina, trietanolamina, glucamina e sais deaminoácidos básicos.
Os derivados ou os pró-medicamentosparticularmente favorecidos são aqueles que aumentam abiodisponibilidade dos compostos da presente invençãoquando tais compostos são administrados a um paciente (porexemplo, permitindo que um composto oral administrado sejaabsorvido mais facilmente pelo sangue) ou intensificam aaplicação do composto original a um compartimento biológico(por exemplo, o cérebro ou o sistema linfático)relativamente à espécie original.
Qualquer composto que é um pró-medicamento de umcomposto da fórmula (I) está dentro do âmbito da invenção.O termo "pró-medicamento" é utilizado em seu sentido maisamplo e engloba o derivados que são convertidos in vivo noscompostos da invenção. Tais derivados devem ocorrerfacilmente aos elementos versados na técnica e devemincluir, dependendo dos grupos funcionais presentes namolécula e sem limitação, os seguintes derivados dospresentes compostos: ésteres, ésteres de aminoácido,ésteres de fosfato, sais de metal, ésteres de sulfonato,carbamatos e amidos. Os exemplos de métodos bem conhecidospara produzir uma pró-medicamento de um determinadocomposto ativo são conhecidos pelos elementos versados natécnica e podem ser encontrados, por exemplo, emKrogsgaard-Larsen et al. "Textbook of Drugdesign andDiscovery" Taylor & Francis (abril de 2002).
Os compostos da invenção podem estar na formacristalina ou como compostos livres ou como solvatos (porexemplo, hidratos) e pretende-se que ambas as formasestejam dentro do âmbito da presente invenção. Os métodosde solvatação são geralmente conhecidos no estado datécnica. Os solvatos apropriados são solvatosfarmaceuticamente aceitáveis. Em uma realização particular,o solvato é um hidrato.
Os compostos da fórmula (I) ou os seus sais ousolvatos estão de preferência na forma farmaceuticamenteaceitável ou substancialmente puros. Por "formafarmaceuticamente aceitável" entenda-se, inter alia, quetem um nível farmaceuticamente aceitável de purezaexcluindo aditivos farmacêuticos normais tais comodiluentes e veículos e não incluindo nenhum materialconsiderado tóxico em níveis de dosagem normais. Os níveisde pureza para a substância da droga estão de preferênciaacima de 50%, com mais preferência acima de 70%, e com amáxima preferência acima de 90%. Em uma realizaçãopreferida, está acima de 95% do composto da fórmula (I) oude seus sais, solvatos ou pró-medicamentos.
Os compostos da presente invenção representadospela fórmula acima descrita (I) podem incluir enantiômeros,dependendo da presença de centros quirais, ou isômeros,dependendo da presença de ligações múltiplas (por exemplo,Ζ, E). Os isômeros, enantiômeros ou diastereoisômerossozinhos e as misturas dos mesmos estão dentro do âmbito dapresente invenção.
Os compostos da fórmula (I) definidos acima podemser obtidos por meio de procedimentos sintéticosdisponíveis, por exemplo, ao reagir:
<formula>formula see original document page 20</formula>
em um solvente apropriado, tal como Ν,Ν-dimetil formamida,sulfóxido de dimetila, dioxano, diclorometano outetraidrofurano, a uma temperatura dentro da faixa de +20 a+ 150 ° C.
Uma forma farmaceuticamente preferida aceitável éa forma cristalina, incluindo tal forma em uma composiçãofarmacêutica. No caso de sais e solvatos, as porçõesiônicas e de solventes adicionais também devem seratóxicas. Os compostos da invenção podem apresentar formaspolimórficas diferentes; pretende-se que a invenção englobetodas tais formas.
Os exemplos de composições farmacêuticas incluemqualquer composição sólida (comprimidos, pílulas, cápsulas,grânulos etc.) ou líquida (soluções, suspensões ouemulsões) para a administração oral, tópica ou parenteral.
Em uma realização preferida, as composiçõesfarmacêuticas estão na forma oral. As formas de doseapropriadas para a administração oral podem incluircomprimidos e cápsulas e podem conter os excipientesconvencionais conhecidos no estado da técnica como agentesde ligação, por exemplo, xarope, acácia, gelatina,sorbitol, tragacanto ou polivinil pirrolidona; cargas, porexemplo, lactose, açúcar, amido de milho, fosfato decálcio, sorbitol ou glicina; lubrificantes para a formaçãode comprimidos, por exemplo, estearato de magnésio;desintegrantes, por exemplo, amido, polivinil pirrolidona,glicolato de amido de sódio ou celulose microcristalina; ouagentes de umidificação farmaceuticamente aceitáveis, talcomo o lauril sulfato de sódio.
As composições orais sólidas podem ser preparadaspor meio de métodos convencionais de misturação,preenchimento ou formação de comprimidos. Operações demisturação repetidas podem ser utilizadas para distribuir oagente ativo em todas essas composições que empregamgrandes quantidades de cargas. Tais operações sãoconvencionais no estado da técnica. Os comprimidos podem,por exemplo, ser preparados por meio de granulação a úmidoou a seco e podem ser opcionalmente revestidos de acordocom os métodos bem conhecidos na prática farmacêuticanormal, em particular com um revestimento entérico.
As composições farmacêuticas também podem seradaptadas para a administração parenteral, tais comosoluções estéreis, suspensões ou produtos liofilizados naforma de dosagem unitária apropriada. Excipientes adequadospodem ser utilizados, tais como agentes de avolumação,agentes de tamponamento ou tensoativos.
As formulações mencionadas serão preparadasempregando métodos padrão tais como aqueles descritos oucitados nas Farmacopéias Espanholas ou Norte-americanas eem textos de referência similares.
A administração dos compostos ou das composiçõesda presente invenção pode ser feita por meio de qualquermétodo apropriado, tal como por infusão intravenosa, porpreparações orais e pela administração intraperitoneal eintravenosa. A administração oral é preferida para fins deconveniência para o paciente e pelo caráter crônico demuitas das doenças a serem tratadas.
Geralmente, uma quantidade eficaz administrada deum composto da invenção irá depender da eficácia relativado composto escolhido, da gravidade do distúrbio a sertratado e do peso do indivíduo. No entanto, os compostosativos serão administrados tipicamente uma vez ou maisvezes ao dia, por exemplo, uma, duas, três ou quatro vezesao dia, com doses diárias totais típicas na faixa de 0,1 a1.000 mg/kg/dia.
Os compostos e as composições da presenteinvenção podem ser utilizados com outras drogas para obteruma terapia de combinação. As outras drogas podem fazerparte da mesma composição ou ser fornecidas como umacomposição separada para a administração ao mesmo tempo ouem tempos diferentes.
A seguir, a presente invenção é ilustradaadicionalmente por meio de exemplos. Os exemplos não devem,em nenhum caso, ser interpretados como uma limitação doâmbito da invenção, tal como definido nas reivindicações.
EXEMPLOS
Preparação dos compostos da fórmula II
Os compostos da fórmula II de acordo com apresente invenção foram preparados ao reagir um isocianatoconveniente com uma amina conveniente a fim de obter auréia correspondente, tal como descrito acima.
Exemplo 1
Preparação de l-benzil-3-naftalen-l-il-uréia
0,44 ml (4 mmol) de benzilamina é reagido com0,58 ml (4 mmol) de 2-isocianato-naftaleno em diclorometanoà temperatura ambiente até a manhã seguinte:
<formula>formula see original document page 23</formula>
o precipitado branco resultante é filtrado elavado com éter dietílico. É obtido 1,18 g de um pó brancocom um peso molecular igual a 276. Os espectros de IH-NMR e13C-NMR correspondentes são indicados na Figura 1. Elesmostram o composto branco como sendo l-benzil-3-naftalen-l-il-uréia .
Exemplo 2
Preparação de 1-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-benzil-uréia0,44 ml (4 mmol) de benzi lamina é reagido com654,5 mg (4 mmol) de 5-isocianato-benzo[1,3]dioxol emdiclorometano à temperatura ambiente até a manhã seguinte:
O precipitado branco resultante é filtrado elavado com éter dietílico. É obtido 1 g de um pó branco comum peso molecular igual a 276. Os espectros de IH-NMR e13C-NMR correspondentes são mostrados na Figura 2. Elesmostram o composto branco como sendo l-benzil-3-naftalen-l-il-uréia.
Métodos Biológicos
Inibição de GSK-3 S
A atividade de GSK-3b foi determinada pelaincubação de uma mistura de enzima recombinante da GSK-3humana, uma fonte de fosfato e substrato de GSK-3 napresença e na ausência do composto de teste correspondente,e ao medir a atividade de GSK-3 desta mistura.
A cinase 3S da sintase de glicogênio humanarecombinante foi testada em 8 mM de MOPS ao pH 7,3, 0,2 mMde EDTA, 10 mM de MgCl2 e 0,25 mM de ortovanadato de sódiona presença de 62,5 μΜ do Peptídio 2 da Sintase de Fosfo-Glicogênio (GS-2) , 0,5 pCi γ-33Ρ-ΑΤΡ e ATP não-etiquetadoem uma concentração final de 12,5 μΜ. O volume final doensaio era de 20 μl. Após a incubação por trinta minutos a30°C alíquotas de 15 μl foram tingidas em papéis defosfocelulose P81. Cada um dos filtros foi lavado quatrovezes por pelo menos dez minutos e eles foram contados com1,5 ml do coquetel de cintilação em um contador decintilação.
Os valores para a atividade de GSK-3 na presençados compostos de acordo com a presente invenção forammedidos em concentrações diferentes; os resultados,refletidos em comparação com o controle, são mostrados nasFiguras 3 e 4.
Os valores de IC50 dos compostos foram calculadosao analisar as curvas de inibição por meio de regressãonão-linear usando GraphPad Prism. Os valores de IC50(concentração em que 50% da inibição de enzima é mostrada)estão reunidos na Tabela 1:
Tabela 1
<table>table see original document page 25</column></row><table>

Claims (21)

1. USO DE UM COMPOSTO, caracterizado pelo fato deapresentar a fórmula (I)<formula>formula see original document page 26</formula>ou qualquer sal, pró-medicamento ou solvato farmaceuticamenteaceitável do mesmo,em que:Rb é selecionado entre alquila substituída ou não-substituída, cicloalquila substituída ou não-substituída,arila substituída ou não-substituída, em que a arila éselecionada do grupo fenila, naftila, fenantrila e antracila,aralquila substituída ou não-substituída, em que a aralquilaé benzila, o heterociclo é selecionado do grupo das azepinas,benzimidazol, benzotiazol, furano, imidazol, indol,piperidina, piperazina, purina, tiadiazol, tetraidrofurano,benzodioxol, tiofeno, benzofurano, indazol, quinazolina,piridazina, pirimidina, pirazina, piridina, isoxazol, pirrol,pirano, -OR5 e -S(0)t-R5, em que Rb compreende 8 a 15 átomosselecionados entre C, O, N e S,com a condição que Rb não seja um heterociclosubstituído por um heterociclo,R3, R4, R'2, R'3, R'4, R'5 e R'6 são selecionadosindependentemente entre hidrogênio, alquila substituída ounão-substituída, cicloalquila substituída ou não-substituída,alquenila substituída ou não-substituída, arila substituídaou não-substituída, heterociclo substituído ou não-substituído, -C(=0)R7, -C (=0) OR8, -C (=0) NR9Ri0 , -C=NR11, -CN, -OR12, -0C(=0)Ria, -S(O) t-Ri4, -NR15R16, -NR17C (=0) R18, -NO2, -N=CR19R2O ou halogênio, em que R3 e R4 podem formar juntos umgrupo =0 e em que qualquer par de R3 R12, R3 R' 6, R4 R12 / R4R16, R12 R13, R13 R14, R14 R15, R15 R16, R15 R16, R17 Ri8 ou R19 R20podem formar conjuntamente um substituinte cíclico;t é 0, 1, 2, 3;R5 é selecionado entre hidrogênio, alquila, arila eheterociclo;R7, R8, Rg, R1O/ Rlli Rl3 i Rl4 / Rl5 / 16/ &17 / 18/ 19SR20 são selecionados independentemente entre hidrogênio,alquila substituída ou não-substituída, cicloalquilasubstituída ou não-substituída, alquenila substituída ou não-substituída, arila substituída ou não-substituída,heterociclo substituído ou não-substituído, alcóxisubstituído ou não-substituído, arilóxi substituído ou não-substituído, halogênio,R12 é selecionado entre hidrogênio, alquila não-substituída, cicloalquila substituída ou não-substituída,alquenila substituída ou não-substituída, arila substituídaou não-substituída, heterociclo substituído ou não-substituído, alcóxi substituído ou não-substituído, arilóxisubstituído ou não-substituído, halogênio,na manufatura de um medicamento para o tratamentoe/ou a prevenção de uma doença ou condição mediada pela GSK-3em que a doença ou condição é selecionada do grupo dediabetes, condições associadas com o diabetes, condiçõesneurodegenerativas crônicas incluindo demências tais como malde Alzheimer, mal de Parkinson, paralisia supranuclearprogressiva, parkinsonismo panencefalítico esclerosantesubagudo, parkinsonismo pós-encefalitico, encefalitepugilística, complexo de demência-parkinsonismo de Guam, malde Pick, degeneração corticobasal, demência frontotemporal,mal de Huntington, Demência associada à AIDS, escleroselateral amiotrófica, esclerose múltipla e doençasneurotraumáticas tais como acidente vascular cerebral agudo,epilepsia, distúrbios do humor tais como a depressão, aesquizofrenia e os distúrbios bipolares, promoção derecuperação funcional após acidente vascular cerebral,sangramento cerebral tal como devido à angiopatia amilóidecerebral solitária, perda de cabelo, obesidade, hipertensão,síndrome do ovário policístico, síndrome X, isquemia, lesãocerebral, lesão cerebral traumática, câncer, leucopenia,síndrome de Down, doença com corpos de Lewy, inflamação,doenças inflamatórias crônicas, câncer e doençashiperproliferativas como as hiperplasias e aimunodeficiência.
2. USO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que Rb compreende um grupoaromático.
3. USO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que Rb tem pelo menos dez átomosde carbono aromáticos.
4. USO, de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de que o grupo aromático é ligadodiretamente ao átomo de N do grupo uréia.
5. USO, de acordo com a reivindicação 3,caracterizado pelo fato de que Rb é um grupo naftilasubstituído ou não-substituído.
6. USO, de acordo com a reivindicação 5,caracterizado pelo fato de que Rb é um grupo alfa-naftilanão-substituído.
7. USO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que Rb é um grupo selecionadoentre:<formula>formula see original document page 29</formula>
8. USO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que R3 e R4 são H.
9. USO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que R'2, R13, R14, R15 e R16 sãoselecionados independentemente entre hidrogênio, alquilasubstituída ou não-substituída, -C(=0)R7, -C(=0)0R8, -ORi2, -NR15Ri6 ou halogênio, em que R7, R8, Ri2, Ri5 e Ri6 são tal comodefinido na reivindicação 1.
10. USO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que R12, R13, R14, R15 e R16 são H.
11. USO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (I) éselecionado entre:<formula>formula see original document page 30</formula>
12. USO, de acordo com acaracterizado pelo fato de que a doença é
13. USO, de acordo com acaracterizado pelo fato de que a doença é
14. USO, de acordo com acaracterizado pelo fato de que a doença é
15. USO, de acordo com acaracterizado pelo fato de que a doença é
16. COMPOSTO, caracterizadoapresentar a fórmula<formula>formula see original document page 30</formula>
17. COMPOSTO, caracterizado pelo fato de apresentara fórmula<formula>formula see original document page 31</formula>para ser utilizado como um medicamento.
18. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada pelofato de compreender um composto da fórmula tal como definidoem qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal, um pró-medicamento ou um solvato farmaceuticamente aceitável domesmo e um carreador, um adjuvante ou um veículofarmaceuticamente aceitável.
19. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com areivindicação 18, caracterizada pelo fato de servir para aadministração oral.
20. USO DE UM COMPOSTO, da fórmula (I) tal comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11,caracterizado pelo fato de servir como reativo para ensaiosbiológicos, de preferência como um reativo para a inibição daGSK-3.
21. MÉTODO PARA O TRATAMENTO OU A PREVENÇÃO DE UMADOENÇA OU CONDIÇÃO MEDIADA PELA GSK-3 COM UM INIBIDOR DE GSK--3, em que a doença ou a condição é selecionada do grupo dediabetes, condições associadas com o diabetes, condiçõesneurodegenerativas crônicas incluindo demências tais como malde Alzheimer, mal de Parkinson, paralisia supranuclearprogressiva, parkinsonismo panencefalítico esclerosantesubagudo, parkinsonismo pós-encefalítico, encefalitepugilística, complexo de demência-parkinsonismo de Guam, malde Pick, degeneração corticobasal, demência frontotemporal,mal de Huntington, demência associada à AIDS, escleroselateral amiotrófica, esclerose múltipla e doençasneurotraumáticas tais como acidente vascular cerebral agudo,epilepsia, distúrbios do humor tais como a depressão, aesquizofrenia e os distúrbios bipolares, promoção derecuperação funcional após acidente vascular cerebral,sangramento cerebral tais como devido à angiopatia amilóidecerebral solitária, perda de cabelo, obesidade, hipertensão,síndrome do ovário policistico, sindrome X, isquemia, lesãocerebral, lesão cerebral traumática, câncer, leucopenia,síndrome de Down, doença com corpos de Lewy, inflamação,doenças inflamatórias crônicas, câncer e doençashiperproliferativas como as hiperplasias e aimunodeficiência, caracterizado pelo fato de que o métodocompreende a administração a um paciente em necessidade detal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz deum composto da fórmula (I) como definido nas reivindicações 1a 11 ou de uma composição farmacêutica do mesmo.
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